a raas-gátlás vérnyomáscsökkentéstől független terápiás hatásai
DESCRIPTION
A RAAS-gátlás vérnyomáscsökkentéstől független terápiás hatásai. Prof. Dr. Sonkodi Sándor. egyetemi tanár. Szegedi Tudományegyetem ÁOK I. sz. Belgyógyászati Klinika, Szeged. A RAAS-GÁTLÁS VÉRNYOMÁS CSÖKKENTÉSTŐL FÜGGETLEN TERÁPIÁS HATÁSAI. Sonkodi Sándor SzTE, ÁOK, I.sz. Belklinika - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
A RAAS-gátlás vérnyomáscsökkentéstőlA RAAS-gátlás vérnyomáscsökkentéstőlfüggetlen terápiás hatásaifüggetlen terápiás hatásai
Prof. Dr. Sonkodi Sándoregyetemi tanáregyetemi tanár
Szegedi Tudományegyetem ÁOK I. sz. Belgyógyászati Klinika, Szeged Szegedi Tudományegyetem ÁOK I. sz. Belgyógyászati Klinika, Szeged
A RAAS-GÁTLÁS VÉRNYOMÁS A RAAS-GÁTLÁS VÉRNYOMÁS CSÖKKENTÉSTŐL FÜGGETLEN CSÖKKENTÉSTŐL FÜGGETLEN
TERÁPIÁS HATÁSAITERÁPIÁS HATÁSAI
Sonkodi SándorSonkodi Sándor
SzTE, ÁOK, I.sz. BelklinikaSzTE, ÁOK, I.sz. Belklinika
Nephrologia-Hypertonia CentrumNephrologia-Hypertonia Centrum
Gradman, A. H. et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:519-528
The Renin-Angiotensin Cascade and the 3 Available Approaches to Pharmacologic Inhibition of Production or
Action of Angiotensin II
RAS-gátlás terápiás hatásaiRAS-gátlás terápiás hatásaiVérnyomás csökkentésen túlVérnyomás csökkentésen túl
AntiproteinuriásAntiproteinuriás
Új diabetes kialakulását csökkentikÚj diabetes kialakulását csökkentik
BKH-t csökkentőBKH-t csökkentő
AntiatherogenAntiatherogen
Pitvar-fibrillatio kialakulását védőPitvar-fibrillatio kialakulását védő
Anti-tumorAnti-tumor
PROTEINURIA AND RISK OF DEVELOPING ESRD
Iseki et al., Kidney Int, 2003
Community-based screening in 106,177 general population
Follow-up: 17 years
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Cum
ulat
ive
inci
denc
e of
ES
RD
(%
)
Proteinuria
Number of screened
Number of ESRD
-
86,253
185
+
10,000
38
+
4,007
55
2+
1,072
76
>3+
357
55
Proteinuria Is an Independent Risk Factor Proteinuria Is an Independent Risk Factor for All-Cause Mortality in Type 2 Diabetesfor All-Cause Mortality in Type 2 Diabetes
1.0
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0 1 2 3 4 5 6
Years
Pro
bab
ility
of
Su
rviv
al Normoalbuminuria
(n=191)
Microalbuminuria(n=86)
Macroalbuminuria(n=51)
Gall MA et al. Diabetes. 1995;44:1303-1309.
P<0.01 normoalbuminuria vs microalbuminuria and macroalbuminuria.P<0.05 microalbuminuria vs macroalbuminuria.
-70
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
10
24 hrs Uprot excretion
MAP
VALSARTAN(160 mg/day)
BENAZEPRIL(20 mg/day)
BENAZEPRIL + VALSARTAN
(10 + 80 mg/day)
p = 0.002
p = 0.022
p = 0.024
Per
cen
t ch
ang
e fr
om
bas
elin
e
EFFECTS ON PROTEINURIA OF 8 WEEKS COMPARABLE BLOOD PRESSURE CONTROL ACHIEVED BY COMBINED THERAPY IN 63 PATIENTS WITH CHRONIC NON-DIABETIC NEPHROPATHIES
Campbell et al., 2002
COOPERATE TrialCOOPERATE TrialHypertensive and Diabetic Nephropathy Hypertensive and Diabetic Nephropathy
Patinents (n=383)Patinents (n=383)
0
60
70
80
90
100
110
120
130
140
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Months after randomization
Blo
od
pre
ssu
re (
mm
Hg
)
Combination Trandolapril Losartan
Baseline
Nakao N, Yoshimura A, Morita H, Takada M, Kayano T, Ideura T. Lancet. 2003;361(9352):117-124.
COOPERATE TrialCOOPERATE TrialHypertensive and diabetic nephropathy Hypertensive and diabetic nephropathy
patientspatients
0
1
2
3
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Months after randomization
Med
ian
urin
ary
prot
ein
exc
retio
n (
g/d
ay) Combination Trandolapril Losartan
Baseline
Nakao N, Yoshimura A, Morita H, Takada M, Kayano T, Ideura T. Lancet. 2003;361(9352):117-124.
Aliskiren Prevents Albuminuria andAliskiren Prevents Albuminuria andInhibits Renal Inflammation in dTGRInhibits Renal Inflammation in dTGR
RAS-GÁTLÁS - PROTEINURIARAS-GÁTLÁS - PROTEINURIAARB-k és ACE-gátlók mono-terápiában egyformán ARB-k és ACE-gátlók mono-terápiában egyformán csökkentik a prooteinuriát, erősebben, mint a CCB-k, v. csökkentik a prooteinuriát, erősebben, mint a CCB-k, v. beta-blokkolókbeta-blokkolók
Az ARB és ACE-gátló kombinációja erősebben csőkkenti, Az ARB és ACE-gátló kombinációja erősebben csőkkenti, mint a két szeré külön-különmint a két szeré külön-külön
Az Aliskerin legalább olyan erős csökkentő, mint a Az Aliskerin legalább olyan erős csökkentő, mint a
két másik szer, valószínűleg erősebbenkét másik szer, valószínűleg erősebben
Th.: - valamelyik RAS- blokkoló adásaTh.: - valamelyik RAS- blokkoló adása
- dózisnövelés (!) (jobban az ARB-vel, valószínűleg - dózisnövelés (!) (jobban az ARB-vel, valószínűleg
még jobban az Aliskerinnel tehető megmég jobban az Aliskerinnel tehető meg
- RAS-blokkoló kombinálása más vérnyomás - RAS-blokkoló kombinálása más vérnyomás
csökkentővelcsökkentővel
- kettő, esetleg három RAS-blokkoló kombinációja - kettő, esetleg három RAS-blokkoló kombinációja
RAAS-gátlás terápiás hatásaiRAAS-gátlás terápiás hatásaiVérnyomás csökkentésen túlVérnyomás csökkentésen túl
Antiproteinuriás Antiproteinuriás
Új diabetes kialakulását csökkentikÚj diabetes kialakulását csökkentik
BKH-t csökkentőBKH-t csökkentő
AntiatherogenAntiatherogen
Pitvar-fibrillatio kialakulását védőPitvar-fibrillatio kialakulását védő
Anti-tumorAnti-tumor
RAAS-gátlás terápiás hatásaiRAAS-gátlás terápiás hatásaiVérnyomás csökkentésen túlVérnyomás csökkentésen túl
Antiproteinuriás Antiproteinuriás
RAS-gátlók csökkentik új diabetes RAS-gátlók csökkentik új diabetes kialakulásátkialakulását
BKH-t csökkentőBKH-t csökkentő
AntiatherogenAntiatherogen
Pitvar-fibrillatio kialakulását védőPitvar-fibrillatio kialakulását védő
Anti-tumorAnti-tumor
RAS-GÁTLÁS - BKH RAS-GÁTLÁS - BKH
Vérnyomás csökkentésen túl csökkentik a Vérnyomás csökkentésen túl csökkentik a
BKH-t:BKH-t:
ACE-gátlókACE-gátlók
ARB-kARB-k
AliskerinAliskerin
RAAS-gátlás terápiás hatásaiRAAS-gátlás terápiás hatásaiVérnyomás csökkentésen túlVérnyomás csökkentésen túl
Antiproteinuriás Antiproteinuriás
RAS-k gátlők csökkentik új diabetes RAS-k gátlők csökkentik új diabetes kialakulásátkialakulását
BKH-t csökkentőBKH-t csökkentő
AntiatherogenAntiatherogen
Pitvar-fibrillatio kialakulását védőPitvar-fibrillatio kialakulását védő
Anti-tumorAnti-tumor
RAS-ATHEROSCLEROSISRAS-ATHEROSCLEROSIS
AII fokozza az atherosclerosis progressióját:AII fokozza az atherosclerosis progressióját: - Weiss D et al Circulation 2001; 103: 448-454- Weiss D et al Circulation 2001; 103: 448-454 - Daugherty et al J Clin Invest 2000; 105: 1605-12- Daugherty et al J Clin Invest 2000; 105: 1605-12
RAS-gátlók fékezik az atherosclerosis progressiójátRAS-gátlók fékezik az atherosclerosis progressióját - Schiffrin ELet al Circulation 2000; 101: 1653-59- Schiffrin ELet al Circulation 2000; 101: 1653-59 (losartan az endothelialis dysfunctio javításával)(losartan az endothelialis dysfunctio javításával) - Koh KK et al J Am Coll Cardiol 2003: 42: 905-10- Koh KK et al J Am Coll Cardiol 2003: 42: 905-10 (az endothelialis függő vasomotor válasz javításával, a plasminogen (az endothelialis függő vasomotor válasz javításával, a plasminogen
activator inhibitor Type 1 csökkentésével)activator inhibitor Type 1 csökkentésével)
Th: Fokozott atherosclerosis jelei eseténTh: Fokozott atherosclerosis jelei esetén - Anti.atherogen terápia mellett - Anti.atherogen terápia mellett + RAS-gátlás v. RAS-gátlással kombinálás+ RAS-gátlás v. RAS-gátlással kombinálás
RAAS-gátlás terápiás hatásaiRAAS-gátlás terápiás hatásaiVérnyomás csökkentésen túlVérnyomás csökkentésen túl
Antiproteinuriás Antiproteinuriás
Új diabetes kialakulását csökkentikÚj diabetes kialakulását csökkentik
BKH-t csökkentőBKH-t csökkentő
AntiatherogenAntiatherogen
Pitvar-fibrillatio kialakulását védőPitvar-fibrillatio kialakulását védő
Anti-tumorAnti-tumor
RAS-GÁTLÁS – RAS-GÁTLÁS – PITVARFIBRILLATIOPITVARFIBRILLATIO
PREVENTIO PREVENTIO RAS-gátlással a pitvarfibrillatio jelentkezése RAS-gátlással a pitvarfibrillatio jelentkezése csökkenthető:csökkenthető: - Salehian O et al. Am Heart J 2007; 154:448-53 - Salehian O et al. Am Heart J 2007; 154:448-53
- Healy J ET AL. J Am Coll Cardiol 2005;45 1832- Healy J ET AL. J Am Coll Cardiol 2005;45 1832
ACE-gátlők:ACE-gátlők: enalapril (SOLVD), lisinopril (Van Der Berg), enalapril (SOLVD), lisinopril (Van Der Berg),
trandolapril (TRACE)trandolapril (TRACE)
ARBk:ARBk: irbesartan (MADRID), losartan(LIFE), irbesartan (MADRID), losartan(LIFE), valsartan (Val Heft)valsartan (Val Heft)
RAAS-gátlás terápiás hatásaiRAAS-gátlás terápiás hatásaiVérnyomás csökkentésen túlVérnyomás csökkentésen túl
Antiproteinuriás Antiproteinuriás
Új diabetes kialakulását csökkentikÚj diabetes kialakulását csökkentik
BKH-t csökkentőBKH-t csökkentő
AntiatherogenAntiatherogen
Pitvar-fibrillatio kialakulását védőPitvar-fibrillatio kialakulását védő
Anti-tumorAnti-tumor
Kaplan-Meier curves for incident and fatal cancer Each patient on ACEinhibitors (captopril, enalapril, lissinopril és mások) matched for age and sex with two patients on other antihypertensive drugs. p=0.02 for both comparisons. Note that scales on y axis differ. n összes= 5207
ACE gátlók= 3648
Többi szer= 1559
Lever AF et al. Lanecet 1998; 352: 179-84
IV. Hámori Napok, Pécs 2010.03.26-27.
RAAS-GÁTLÓK HATÁSA MALIGNOMÁKBAN
Kedvező hatás: tüdő cc-ben vese cc-ben pancreas cc-ben melanomában leukemiában leiomyomában mamma cc-ban
IV. Hámori Napok, Pécs 2010.03.26-27.
TUMOR ÉS RAAS GÁTLÁSTUMOR ÉS RAAS GÁTLÁS• Mind az ACE-gátlóknak, mind az ARB-knak van antitumor
hatásuk, az ARB-k hatása erősebb• A RAAS-gátlók az angiotensin-receptorok gátlásán
keresztül fejtik ki fő tumor-genesist csökkentő hatásaikat:
- antiproliferativ sejthatás
- antiangiogenikus hatás
Th.: Daganatok kezelésében kombinációs szerként
jöhetnek szóba
Az összefüggésben nincsenek kontrollált vizsgálatok
IV. Hámori Napok, Pécs 2010.03.26-27.
A RAS-gátlás vérnyomás csökkentéstől A RAS-gátlás vérnyomás csökkentéstől független terápiás hatásaifüggetlen terápiás hatásai
KövetkeztetésekKövetkeztetések
Antihypertensiv hatástól függetlenűl cardiovasculo-Antihypertensiv hatástól függetlenűl cardiovasculo-nephroprotectív hatásúnephroprotectív hatású
Bizonyos betegségekben, vagy hypertonia nélkül is Bizonyos betegségekben, vagy hypertonia nélkül is előforduló kórállapotokban kedvező terápiás hatása előforduló kórállapotokban kedvező terápiás hatása van (tumor, pitvarfibrillatio, stb.)van (tumor, pitvarfibrillatio, stb.)
Ezek a kedvező terápiás hatások legalább részben az Ezek a kedvező terápiás hatások legalább részben az az AII antagonizálásán alapúlnakaz AII antagonizálásán alapúlnak
glomerular capillarypermeabilityMicrocirculatory changesGlomerulosclerosis
Ang II AT1
Atherosclerosis
afterloadLVH*FibrosisVentricular Dilatation
Stroke
Death
*LVH = left-ventricular hypertrophy.
Heart Failure
Renal Failure
Willenheimer R, et al. Eur Heart J. 1999;20:997-1008; Scheidegger KJ, Wood JM. J Vasc Res. 1997;34:436-446; Daugherty A et al. J Clin Invest. 2000;105:1605-1612; Hornig B et al. Circulation. 2001;103:799-805; Nickenig G, Harrison DG. Circulation. 2002;105:393-396; Sironi L et al. Hypertension. 2001;37:961-966; Oubina MP et al. J Hypertens. 2002;20:183-186; Jamali AH et al. Arch Intern Med. 2001;161:667-672; Dzau VJ. Arch Intern Med. 1993;153:937-942; Remuzzi G, Bertani T. N Engl J Med. 1998;339:1448-1456; Ruggenenti P et al. Lancet. 2001;357:1601-1608; Viberti G et al. Circulation. 2002;106:672-678.
Atherosclerosis Abnormal coronary vasomotionThrombosis
MI
Angiotensin II Plays a Central Angiotensin II Plays a Central Role in Organ DamageRole in Organ Damage
Köszönöm a figyelmet!
DUAL RENIN-ANGIOTENSIN SYSTEM BLOCKADE IS HIGHLY EFFECTIVE TO IN NON-DIABETIC PROTEINURICS
Laverman et al., Kidney Int, 2002
9 non-diabetic renal patients (6 weeks treatment per dose)
Cha
nge
of p
rote
inur
ia (
%)
-100
-75
-50
-25
0
0 10 20 40
0 50 100 150 50 - 150
10 - 40
Losartan
LisinoprilCombined
COOPERATE Trial ProfileCOOPERATE Trial Profile
Nakao N, Yoshimura A, Morita H, Takada M, Kayano T, Ideura T. Lancet. 2003;361(9352):117-124.
336 patients screened
35 excluded 35 excluded 10 needed immediate 10 needed immediate
dialysis 25 dialysis 25 no consentno consent
301 took part in 18-week run-in301 took part in 18-week run-in38 excluded 38 excluded 24 24 dry cough dry cough
1 1 angioedema angioedema
1 1 skin rashskin rash
263 randomly allocated263 randomly allocated
86 trandolapril and placebo86 trandolapril and placebo89 losartan and placebo89 losartan and placebo
1 lost in follow-up 1 lost in follow-up (discontinuation)(discontinuation)
3 lost in follow-up 3 lost in follow-up 1 moved away 1 moved away
2 discontinuation 2 discontinuation
85 could be analyzed for 85 could be analyzed for primary endpointprimary endpoint
86 could be analyzed for 86 could be analyzed for primary endpointprimary endpoint
88 losartan and trandolapril88 losartan and trandolapril
3 lost in follow-up 1 3 lost in follow-up 1 protocol invalidation protocol invalidation
2 discontinuation2 discontinuation
85 could be analyzed for 85 could be analyzed for primary endpointprimary endpoint
COOPERATE: Primary COOPERATE: Primary EndpointEndpoint
Reprinted with permission from Nakao N et al. Lancet. 2003;361:117–124.
Doubling of Serum Creatinine or Progression to ESRD
0
5
10
15
0 5 12 18 24 30 36
20
25
30
Pro
po
rtio
n R
eac
hin
g
En
dp
oin
t, %
Months After Randomization
6767737376768383868687878888CombinationCombination5858636372727575838385858686TrandolaprilTrandolapril4747595965657979848488888989LosartanLosartan
Number at RiskNumber at Risk
Trandolapri
Losartan
Losartan Tr
Combinatio
n
P = 0.02
THE EFFECT OF LOSARTAN ON BLOOD PRESSURE AND URINARY PROTEIN EXCRETION
Blood pressure
Urinary protein excretion
Gansevoort et al., Kidney Int, 1994
Clinical Trials and RenalClinical Trials and Renal Outcomes Outcomes Based on Proteinuria ReductionBased on Proteinuria Reduction
Amlodipine (IDNT)Amlodipine (IDNT)
Amlodipine (AASK)Amlodipine (AASK)
Isradipine (STENO)Isradipine (STENO)
Nifedipine Nifedipine
CaptoprilCaptopril
Ramipril (AASK/REIN)Ramipril (AASK/REIN)
Losartan (RENAAL)Losartan (RENAAL)
Irbesartan (IDNT)Irbesartan (IDNT)
No ProtectionNo ProtectionProtectionProtection
Lewis EJ et al. N Engl J Med. 1993;329:1456-1462; Wright JT et al. JAMA. 2002; 288(19):2421-2431; Ruggenenti P et al. Lancet. 1999;354(9176):359-364; Brenner BM et al. N Engl J Med. 2001;345(12):861-869; Lewis EJ et al. N Engl J Med. 2001;345(12):851-860; Norgaard K et al. Blood Press.1993;2(4):301-308; Abbott K et al. J Clin Pharmacol. 1996;36;274-279.
ESRD = End Stage Renal Disease
30-35% proteinuria No proteinuria
Progression of diabetic nephropathy/ESRD
StudyStudy Treatment 1Treatment 1 Increase Increase in NODin NOD
Treatment 2Treatment 2
HOPEHOPE Placebo ± Placebo ± BB/diureticBB/diuretic
52%52% vs ACE-I ± vs ACE-I ± BB/diureticBB/diuretic
ALLHATALLHAT DiureticDiuretic 43%43% vs ACE-Ivs ACE-I
INSIGHTINSIGHT Diuretic ± BBDiuretic ± BB 43%43% vs DHP-CCBvs DHP-CCB
LIFELIFE BB + diureticBB + diuretic 32%32% vs ARBvs ARB
VALUEVALUE DHP-CCB-basedDHP-CCB-based 25%25% vs ARB-basedvs ARB-based
ALLHATALLHAT DiureticDiuretic 18%18% vs DHP-CCBvs DHP-CCB
INVESTINVEST BB-based + diureticBB-based + diuretic 17%17% vs NDHP-CCB-vs NDHP-CCB-basedbased
CHARMCHARM Placebo ± Placebo ± BB/diureticBB/diuretic
17%17% vs ARB ± vs ARB ± BB/diureticBB/diuretic
CAPPPCAPPP Diuretics, BBDiuretics, BB 13%13% vs ACE-Ivs ACE-I
NOD = New-onset diabetes; BB = beta-blocker
Relative Risk of New Onset DiabetesRelative Risk of New Onset Diabetes
Lancet. 1999;353:611-616; Lancet. 2003;362:759-766; JAMA. 2003;290:2805-2816; Lancet. 2000;356:366-372; Lancet 2004;363:2022-2031; JAMA. 2002;288:2981-2997; N Engl J Med. 2000;342:145-153; J Hypertension. 2002;20:1879-1886; Am J Hypertens. 2003;16:544-548.
Clinical Trials and RenalClinical Trials and Renal Outcomes Outcomes Based on Proteinuria ReductionBased on Proteinuria Reduction
Amlodipine (IDNT)Amlodipine (IDNT)
Amlodipine (AASK)Amlodipine (AASK)
Isradipine (STENO)Isradipine (STENO)
Nifedipine Nifedipine
CaptoprilCaptopril
Ramipril (AASK/REIN)Ramipril (AASK/REIN)
Losartan (RENAAL)Losartan (RENAAL)
Irbesartan (IDNT)Irbesartan (IDNT)
No ProtectionNo ProtectionProtectionProtection
Lewis EJ et al. N Engl J Med. 1993;329:1456-1462; Wright JT et al. JAMA. 2002; 288(19):2421-2431; Ruggenenti P et al. Lancet. 1999;354(9176):359-364; Brenner BM et al. N Engl J Med. 2001;345(12):861-869; Lewis EJ et al. N Engl J Med. 2001;345(12):851-860; Norgaard K et al. Blood Press.1993;2(4):301-308; Abbott K et al. J Clin Pharmacol. 1996;36;274-279.
ESRD = End Stage Renal Disease
30-35% proteinuria No proteinuria
Progression of diabetic nephropathy/ESRD
ARB DECREASES THE ARB DECREASES THE ATHEROSCLEROTIC ATHEROSCLEROTIC
PROCESSESPROCESSESCompared with Compared with placebo, candesartan placebo, candesartan therapy significantly therapy significantly lowered plasma levels lowered plasma levels of plasminogen of plasminogen activator inhibitor activator inhibitor type-1 (PAI-1) from type-1 (PAI-1) from the respective the respective baseline levels (p < baseline levels (p < 0.001). 0.001). Open circlesOpen circles = mean values. = mean values.