a tápanyag forgalom endokrin szabályozása (tp.:76) · atp; k ir6.2): kapcsolat az intra-...
TRANSCRIPT
![Page 1: A tápanyag forgalom endokrin szabályozása (tp.:76) · ATP; K ir6.2): kapcsolat az intra- (extra-) celluláris glükóz koncentráció és az inzulinszekréció között (gátlószer:](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041122/5d1d8c3988c993512b8bb129/html5/thumbnails/1.jpg)
2019.02.25.
1
A tápanyag forgalom endokrin
szabályozása (tp.:76)
Kristályos inzulin polarizációs fénybenSántha Péter2019.02.25.
Tápanyagforgalom hormonális szabályozása
A szabályozás „kihívásai”:
•Periódikus tápanyagfelvétel - folyamatos tápanyag felhasználás•A felvett és a felhasznált tápanyag mennyiség között különbség lehet•Tápanyagok szerv- és sejtspecifikus felvétele, anyagcseréje és tárolása
A szervezet stratégiái:
•Csak néhány anyag szolgál alapvető energiaforrásként-“transzport tápanyag“ [(glükóz (Glu), zsírsavak (FFA-Free Fatty Acid), aminosavak (AA), ketontestek] •Energiaraktárak felhalmozása és lebontása (zsír, glikogén, struktúrfehérjék)
•Endogén tápanyagok szintézise: FFA→ketontestek; aminosav → glükóz•A tápanyagok felvételét, felhasználását és tárolását endokrin és neurálismechanizmusok szabályozzák
![Page 2: A tápanyag forgalom endokrin szabályozása (tp.:76) · ATP; K ir6.2): kapcsolat az intra- (extra-) celluláris glükóz koncentráció és az inzulinszekréció között (gátlószer:](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041122/5d1d8c3988c993512b8bb129/html5/thumbnails/2.jpg)
2019.02.25.
2
Máj:
glikogén szintézis/lebontásglükoneogenezis
(AA, laktát, glicerát)
zsírsavszintézis/lebontás
lipoproteinek ketogenezis
(acetyl- CoA > ketontest)lipoprotein szintézis
(VLDL)
fehérjeszintézis/lebontás
Vázizomrostok:
fehérje szintézis/lebontás
glikogén szintézis/lebontás
tejsav termelés
Zsírsejtek:
trigliceridek szintézise/lebontása zsírsav szintézis
Agy:
glükózfüggés(ketontestek)
Vörösvértest:
glükózfüggés tejsav termelés
Béltraktus:
Tápanyag felszívódás
GluZsírok (CM)AA
AAGluFFA(VLDL, CM)
Ket.Lac
Lac
Glic.
Glu
Ket.
FFA
Glu
Lac
AA
A tápanyagforgalom fázisai
Abszorptív fázis (posztprandiális fázis: étkezések után kb. 2,5 óráig)
Interdigesztív (posztabszorptív) fázis
Különleges állapotok: fokozott fizikai terhelés (munka); éhezés; betegségek
A tápanyagforgalom szabályozó tényezői:
Hormonális szabályozás: direkt hatások: inzulin, glukagon, adrenalin,növekedési hormonglükokortikoidokPermisszív hatás: pajzsmirigy h. (T3/T4)
Neurális szabályozás: vegetatív idegrendszer (Sy/Psy)motoros idegekszenzoros idegek (?)hypothalamusz (éhség/jóllakottság)
![Page 3: A tápanyag forgalom endokrin szabályozása (tp.:76) · ATP; K ir6.2): kapcsolat az intra- (extra-) celluláris glükóz koncentráció és az inzulinszekréció között (gátlószer:](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041122/5d1d8c3988c993512b8bb129/html5/thumbnails/3.jpg)
2019.02.25.
3
Az endokrin pancreas
J. v. Mering, O. Minkowsky (1889) - pancreas irtás - experimentális diabetes mellitus
A pancreas funkcionális morfológiája: A hormontermelő sejtek: Langerhans szigetek (Paul Langerhans; 1869)kb. 1 millió sziget, a szerv össztömegének 2%-a
Sejttípusok: αααα sejtek: glukagon (10%, sziget periféria)ββββ sejtek: inzulin (80% centrális) (amylin)δδδδ sejtek: somatostatin (5-10%, diffúz)F (PP) sejtek: pankreatikus polypeptid
Langerhans szigeteken belül a sejtek közötti kommunikáció :parakrin-kommunikáció , direkt elektromos kapcsolat (gap junction)GABA – GAD (glutamát dekarboxiláz) aktivitás a szigetsejtekben
(anti GAD antitest – autoimmun folyamatra utal)
vérellátás: artériás vér: nagyvérkör - vénás elfolyás: v. portae (máj!)
beidegzés: szimpatikus, paraszimpatikus (n. X.) és szenzoros idegek
A Langerhans szigetek mikroszkópos struktúrája
![Page 4: A tápanyag forgalom endokrin szabályozása (tp.:76) · ATP; K ir6.2): kapcsolat az intra- (extra-) celluláris glükóz koncentráció és az inzulinszekréció között (gátlószer:](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041122/5d1d8c3988c993512b8bb129/html5/thumbnails/4.jpg)
2019.02.25.
4
Unique Arrangement of α- and β-Cells in Human Islets of
Langerhans (Bosco et al. Diabetes, 2010.)
α-cells/ß-cells
Charles Best, Frederic Banting és a kutya, Toronto, 1920 körül(Barron: ductus pancreaticus lekötés – az endokrin pancreas megmarad!)
![Page 5: A tápanyag forgalom endokrin szabályozása (tp.:76) · ATP; K ir6.2): kapcsolat az intra- (extra-) celluláris glükóz koncentráció és az inzulinszekréció között (gátlószer:](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041122/5d1d8c3988c993512b8bb129/html5/thumbnails/5.jpg)
2019.02.25.
5
Inzulin: fehérje hormon (51 AA) – inzulin-IGF család(Banting és Macleod, NP 1923; Best, Collip; Struktúra: Sanger NP 1958)szintézis/szekréció: preproinzulin(-szignál peptid)→proinzulin (-C-peptid) →inzulin
citoplazmatikus granulomok (tárolás- Zn 2+ komplex )kalcium-függő szekréció
C-peptid (31 AA) jelentősége: az endogén inzulin termelés igazolása, a máj nemextrahálja (nincs first pass effektus) – jobban tükrözi a β-sejt szekréciót mint a se. inzulin
A lánc (21 aa.)
B lánc (30 aa.)
Inzulin – IGF hormoncsalád
![Page 6: A tápanyag forgalom endokrin szabályozása (tp.:76) · ATP; K ir6.2): kapcsolat az intra- (extra-) celluláris glükóz koncentráció és az inzulinszekréció között (gátlószer:](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041122/5d1d8c3988c993512b8bb129/html5/thumbnails/6.jpg)
2019.02.25.
6
Az inzulin szekréció mechamizmusa I.
Inzulin - glukagon (funkcionális antagonizmus) A glükóz koncentráció szinten tartása a fiziológiás tartományon belül
Plazma glükóz koncentráció
euglycaemia
Szekréciós küszöb: ~4,6 mmol/L
10 20 30 mM
veseküszöb„agy” küszöb
Sze
kré
ció r
elatí
v m
érté
ke
Az inzulinszekréció szabályozása
Metabolitok: Glükóz (arginin, lizin, leucin, alanin, fruktóz, zsírsavak, ketontestek)
Parakrin faktorok: glukagon fokozza a felszabadulástszomatosztatin (és a pankreatikus polypeptid) gátolja
Inkretin hatás: (per os adott glükóz jobban fokozza az inzulin elválasztástmint az intravénásan adott) – gasztrointesztinális hormonok közvetítik Gastric Inhibitory Peptide (GIP)= Glucose-dependent Insulinotrop PeptideGlucagon-Like Peptide (GLP-1), Cholecystokinin- DPP-4 (dipeptidil peptidáz)gátlók: orális antidiabetikumok egyik típusa
Neurotranszmitterek:Acetilkolin - fokozás; n. X.Noradrenalin: direkt gátlás (α2 receptorok);
indirekt fokozás (αααα-sejtek β rec.)Sy aktivitás szerepe a fizikai munka során
Neuropeptidek: Gastrin-releasing peptid (GRP), Galanin, CGRP(?)
!
!
![Page 7: A tápanyag forgalom endokrin szabályozása (tp.:76) · ATP; K ir6.2): kapcsolat az intra- (extra-) celluláris glükóz koncentráció és az inzulinszekréció között (gátlószer:](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041122/5d1d8c3988c993512b8bb129/html5/thumbnails/7.jpg)
2019.02.25.
7
Az inzulin szekréciós válasz fázisai a táplálékfelvétel során:
•kefalikus fázis: neurális szabályozás (n. X.): antecipátoros hatás
•intesztinális fázis: inkretin hatás (GIT hormonok - GIP stb.)
•pankreatikus fázis: emelkedett plazma glükóz (és más metabolit) szint direkt
hatása
Az első két fázis szerepe az alimentáris hyperglikaemia (táplálék felvételt/felszívódást követő glükóz szint kiugrás) csökkentése Gastrectomia – dumping szindróma veszélye (korai – késői)
Az inzulin szekréció mechamizmusa II. – a glükóz-szenzor mechanizmus
Plazma glükóz↑ → Intracelluláris glükóz↑ (GLUT2) → glükokináz→ATP szintézis↑ → K+ATP csatorna zárása→ a β-sejt depolarizációja→feszültségfüggő
Ca2+ csatornák aktiválása→ a szekretoros granulumok (inzulin) exocitózisa+ a hyperglikémia fokozza az inzulin szintézisét isAz ATP függő K+ csatorna (K+
ATP ; Kir6.2): kapcsolat az intra- (extra-) celluláris glükózkoncentráció és az inzulinszekréció között (gátlószer: szulfonilurea - szekretogóg)
![Page 8: A tápanyag forgalom endokrin szabályozása (tp.:76) · ATP; K ir6.2): kapcsolat az intra- (extra-) celluláris glükóz koncentráció és az inzulinszekréció között (gátlószer:](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041122/5d1d8c3988c993512b8bb129/html5/thumbnails/8.jpg)
2019.02.25.
8
KATP csatornát 4 db Kir6 fehérje alegységből és 4 db SUR1(szulfonilurea receptor) alegységből álló oktamer építi fel
Egyéb funkciók: kemoreceptorok, cardiomiociták, (agyi) keringés
FIGURE 2. Simplified model outlining potential cellular mechanisms of ß-cell adaptation to insulin resistance. Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetesSteven E. Kahn, Rebecca L. Hull and Kristina M. Utzschneider Nature 444, 840-846(14 December 2006)
Az inzulin szekréció „finomhangolása” a ß-sejtekre ható szabályozó folyamatok integrálásának a következménye
EP
AC
: exc
hang
e fa
ctor
dir
ectly
act
ivat
ed b
y cA
MP
NEFA: Non-Esterified Fatty Acid(szabad zsírsavak)
![Page 9: A tápanyag forgalom endokrin szabályozása (tp.:76) · ATP; K ir6.2): kapcsolat az intra- (extra-) celluláris glükóz koncentráció és az inzulinszekréció között (gátlószer:](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041122/5d1d8c3988c993512b8bb129/html5/thumbnails/9.jpg)
2019.02.25.
9
A bifázisos szekréciós válasz a ß sejtek akut stimulációjáraA napi inzulin elválasztás kb. 25-40 NE
AIRG = Acute Insulin Response (a maximális inzulin szekréció)Lehetséges jelentőssége: ß-sejt „stressz”, kimerülés első következménye az 1. fázis csökkenése/kiesése
Az inzulin receptor és az intracelluláris szignalizáció:
Heterotetramer transzmembrán molekula (2α-2β alegységek)tirozin-kináz aktivitás – a receptor autoaktivációját (Tyr-foszforilálást az inzulin kötéseváltja ki)- szerteágazó szignalizáció (ld. biokémia)
![Page 10: A tápanyag forgalom endokrin szabályozása (tp.:76) · ATP; K ir6.2): kapcsolat az intra- (extra-) celluláris glükóz koncentráció és az inzulinszekréció között (gátlószer:](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041122/5d1d8c3988c993512b8bb129/html5/thumbnails/10.jpg)
2019.02.25.
10
Az inzulin hatásai
azonnali hatások: a sejtmembrán glükóz permeabilitásának fokozódása, inzulin-érzékeny enzimek aktiválódása (gátlása)
késői hatások: a fehérjeszintézis szabályozása (genom szintű hatás)
1. A sejtek glükózfelvételének fokozása: glükóztranszporterek (facilitált diffúzió)transzlokációja; inzulin érzékeny a GLUT-4 glükóztranszporter
GLUT molekulacsalád
GLUT-1: agy, retina, here, VVT, (zsírsejt- „house keeping”)
GLUT-2: pancreas β-sejtek , hepatocya, VVT (kis affinitású)GLUT-3: neuron, placenta (chorion), enterocyta (bazolaterális)GLUT-4: váz-/szívizom rostok, zsírsejtek
GLUT-5 (fruktóz) : enterocyta (apikális), agy, spermium
Inzulin független glükózfelvétel:neuronok, VVT, hepatocyta, pancreas β-sejtek,
vesetubulus és vese hám (SGLT)
!
!
Inzulin kötés indukáltatranszlokáció
A glükóz permeabilitás szabályozása
– GLUT4 transzlokáció
Izomsejtek: a GLUT4 a munkavégzés hatására is transzlokálódik!
GLUT4-GFP
![Page 11: A tápanyag forgalom endokrin szabályozása (tp.:76) · ATP; K ir6.2): kapcsolat az intra- (extra-) celluláris glükóz koncentráció és az inzulinszekréció között (gátlószer:](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041122/5d1d8c3988c993512b8bb129/html5/thumbnails/11.jpg)
2019.02.25.
11
Inzulin hatások - enzim aktivitás szabályozása:
máj: glikogén szintézis fokozása (glükokináz, glikogénszintáz)– az alimentaris hyperglikémia megakadályozásatriglicerid szintézis (zsírsavak/glicerin → triglicerid, VLDL)fehérje szintézis (pl. plazma fehérjék)katabolikus folyamatok gátlása glükoneogenezis, ketogenezis gátlása
zsírszövet: glükóz felvétel↑ (foszfoglicerát)lipoprotein lipáz↑lipid lebontás gátlása (hormon-szenzitív lipáz↓)
izom: glükóz felvétel és felhasználás/glikogénszintézisaminosav felvétel nő, izomfehérjék lebontásának gátlása de: izomaktivitás önmagában is fokozza a glükóz felvételt
Általában az ic. cAMP csökkentése a foszfodiészteráz aktiválásával – az antagonista hatású (katabolikus) hormonok hatását gátolja
Hosszútávú hatások:
•Fokozott glükóz felhasználás (glükolízis, glikogén szintézis, FFA/TG szintézis)•Fokozott zsírsav (FFA) felhasználás/eliminálás: lipoprotein-lipáz (CM,VLDL - FFA); antiketogén hatás (direkt – máj; indirekt – zsír)•GLUT4 expresszió fenntartása a zsírejtekben
Egyéb hatások:
•csökkenti a glukagon felszabadulást•Éhség érzet gátlása, jóllakottság kiváltása: anorexigén (hypothalamus)•Növekedés, testi fejlődés (gyermekkori diabétesz problémája)•Az Ic/Ec K+ megoszlás befolyásolása: inzulin hatás alatt az Ec K+ egy része belép a sejtekbe - hipokalémia veszélye akut nagy dózisú inzulin adás esetén! (hatás – a Na+-K+ ATPáz-aktivitás fokozása)
![Page 12: A tápanyag forgalom endokrin szabályozása (tp.:76) · ATP; K ir6.2): kapcsolat az intra- (extra-) celluláris glükóz koncentráció és az inzulinszekréció között (gátlószer:](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041122/5d1d8c3988c993512b8bb129/html5/thumbnails/12.jpg)
2019.02.25.
12
A B-sejtek inzulin termelő képességének és a perifériás szövetek inzulin érzékenységének klinikai vizsgálata:
OGTT: Orális Glükóz Tolerancia Teszt
károsodott glükóz toleranciamanifesztálódott diabetes mellitus: Tip. I. (inzulin hiányos/függő)
Tip. II. („időskori“)
Hiperglikémia,Glükózúria (>10 mM) -mézédes húgyár-Ketonaemia, ketoacidózis (Typ. I.)Hiperozmózis, dehidrációKrónikus szövődmények
Túlzott inzulin hatás:
Hipoglikémia (<3 mM): CNS tünetek (+szimpatikus aktiváció!)hipoglikémiás kóma
75g glükóz per os
A éhgyomri- és az orális glükózterhelést követő plazma vércukorszintek értékelése a Magyar Diabétesz Társaság ajánlása
szerint
• Éhgyomri értékek (fasting glucose; – 12 órás éhezés):
normál < 6,1 mM < károsodott FG < 7 mM < diabétesz
• Glükóz terhelés: OGTT (75 g glükóz p.o.) - 2 órás értékek:
Normál < 7,8 mM < károsodott tol.< 11,1 mM <diabétesz
Tovább segítheti a diagnózist a HgbA1c arány mérése(nem enzimatikus glikoziláció)
![Page 13: A tápanyag forgalom endokrin szabályozása (tp.:76) · ATP; K ir6.2): kapcsolat az intra- (extra-) celluláris glükóz koncentráció és az inzulinszekréció között (gátlószer:](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041122/5d1d8c3988c993512b8bb129/html5/thumbnails/13.jpg)
2019.02.25.
13
A szervezet inzulin érzékenységének (rezisztenciájának)
meghatározásához használt további módszerek
Glucose clamp: (euglikémiás – hiperinzulinémiás)Tartós inzulin infúzió mellett (szuprabazális plazma szint)
változtatható sebességű glükóz infúzióval beállítanak egy cél plazmaglükóz értéket.steady state: a szervezet glükóz felhasználását az exogén glükóz fedeziKimenet: sensitivity index (Si) = Ginf/i
ahol Ginf az infundált glükóz és i= plazma inzulin szint-------------------------------------------------------------------------------FSIGT: frequent sampling intravenous glucose tolerance test
Egyéb módszerek:
HOMA (Homeostasis Modell Assesement): SiHOMA=22.5/g*i
QUICKI (Quantitative Insulin-sensitivity Check Index):= 1/[log(I0)+ log(G0)] (I0= fasting insulin; G0=fasting glucose)
Radzuk; The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism; Vol. 85, No. 12, 2000.
A glükóz tolerancia, az inzulin érzékenység (rezisztencia)
és az inzulin szekréció összefüggése
A glükóz tolerancia (szénhidrát homeosztázis) helyreállítható:1. Az inzulin érzékenység fokozásával (pl. metformin, PPARγ agonisták)2. Az inzulin szekréció fokozásával (pl. sulfonylurea)
1.
2.
Ahren and Pacini, EUROPEAN JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY (2004)
![Page 14: A tápanyag forgalom endokrin szabályozása (tp.:76) · ATP; K ir6.2): kapcsolat az intra- (extra-) celluláris glükóz koncentráció és az inzulinszekréció között (gátlószer:](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041122/5d1d8c3988c993512b8bb129/html5/thumbnails/14.jpg)
2019.02.25.
14
Példa különböző hatóidejű inzulinkészítmények terápiás alkalmazására
Hypoglikaemia tünetei:
Éhségérzet
Gyengeség, tudatzavar
Eszméletvesztés, görcsök
Sy aktiváció (tachycardia, verejtékezés, sápadtság)
-coma
Okai: terápiás („jatrogén”) - inzulin vagy OAD túladagolás; inzulinoma, veleszületett zavar
Kezelés: glukóz pótlás (per os/parenterrális)
(glukagon injekció)
![Page 15: A tápanyag forgalom endokrin szabályozása (tp.:76) · ATP; K ir6.2): kapcsolat az intra- (extra-) celluláris glükóz koncentráció és az inzulinszekréció között (gátlószer:](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041122/5d1d8c3988c993512b8bb129/html5/thumbnails/15.jpg)
2019.02.25.
15
Continous Glucose Monitoring System+ Inzulin pumpa
Sense and Sensibility of Insulin Pumps
Sci Transl Med 16 October 2013:
Vol. 5 no. 207 pp. 207ec171DOI:10.1126/scitranslmed.3007758
Glukagon
α-sejtek termelik: egyláncú polypeptid (29 AA; a szekretin család tagja)
Glukagon receptor: 7 transzmembrán hélix G-fehérje kapcsolt - cAMP↑
funkció: hipoglikémia elleni védelem (interdigesztív fázis, éhezés)
Az inzulin funkcionális antagonistája (inzulin/glukagon arány)
Plazma glükóz koncentráció
![Page 16: A tápanyag forgalom endokrin szabályozása (tp.:76) · ATP; K ir6.2): kapcsolat az intra- (extra-) celluláris glükóz koncentráció és az inzulinszekréció között (gátlószer:](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041122/5d1d8c3988c993512b8bb129/html5/thumbnails/16.jpg)
2019.02.25.
16
A glukagon elválasztás szabályozása:
szekréció fokozása: szekréció gátlása:
plazma glükóz szint csökkenése inzulinaminosavak plazma szintjének emelkedése (Arg, Ala, Glu) szomatosztatinszimpatikus aktiváció (noradrenalin)növekedési hormonglükokortikoidok (permisszív hatás)
Hogyan befolyásolja a táplálék összetétele az inzulin/glukagon arányt?
Szénhidrát gazdag táplálék: magas inzulin – alacsony glukagon (hiperglikémia elleni védelem)
Szénhidrát szegény - fehérjedús táplálék:alacsonyabb inzulin – relatív fokozott glukagon (aminosavak hatása)
(a glukagon kismértékben fokozza az inzulin elválasztást)
Glukagon hatásai:
máj: (a glukagon elsődleges célszerve) glikogenolízis ↑ (foszforiláz↑)glükoneogenezis↑ (aminosavak felvétele↑)glükóz leadása↑ (glükóz-6-foszfát - foszfatáz↑)ketogenezis↑
izom: fehérjelebontás↑ (AA - májban ketogenezis)
zsírszövet: triglicerid lebontás↑ (hormon-szenzitív lipáz)
Pancreas: inzulinszekréció enyhe fokozása
Szomatosztatin
D-sejtek termelikaz inzulin- és a glukagon szekréció tónusos gátlásaa szekréciós túllövések kivédése pl. posztalimentaris hipoglikémia (elhúzódóinzulin hatás az abszorptív fázis végén) (ld. dumping-szindrómák!)
![Page 17: A tápanyag forgalom endokrin szabályozása (tp.:76) · ATP; K ir6.2): kapcsolat az intra- (extra-) celluláris glükóz koncentráció és az inzulinszekréció között (gátlószer:](https://reader030.vdocuments.net/reader030/viewer/2022041122/5d1d8c3988c993512b8bb129/html5/thumbnails/17.jpg)
2019.02.25.
17
Abszorptív fázis – inzulin dominancia
A számok a becsült glükóz forgalmat jelölik (g/h)
Postabszorptív/interdigesztív fázis – glukagon dominancia
Glcg
Glcg
A számok a becsült glükóz forgalmat jelölik (g/h)