27/05/59

1

Molecular Diagnosis andManagement of Viral Hepatitis

27 พฤษภาคม 2559

หวัหน้าหน่วยปฏบิตักิารวจิัยโรคตับอักเสบและมะเร็งตับ

คณะแพทยศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวทิยาลัย

ศ.นพ.พสิิฐ ตัง้กจิวานิชย์ HBV DNA quantification

ความสาํคัญของไวรัสตับอักเสบ

ไวรัสตับอักเสบบี – ที่สุดของที่สุด

ไวรัสตับอักเสบซี – ไวรัส

HCV RNA quantificationHCV genotyping 

โรคมะเร็ง

จากการตดิเชือ้

HBV/HCV

Gulley ML, et al. J Mol Diag 2014

ที่สุดของที่สุด

เยอะที่สุด

เก่าที่สุด

น่ากลัวที่สุด

รักษายากที่สุด

27/05/59

2

ไวรัสตับอักเสบบี 350 ล้านคนทั่วโลก

ไวรัสตับอักเสบซี 175 ล้านคน

ไวรัสเอชไอวี 35 ล้านคน

เยอะที่สุด

ประชากรชาวไทย อายุ 1-60 ปี ที่มารับบริการจากโรงพยาบาลของรัฐ 5,964 คน

อุตรดติถ์

พิษณุโลก

ขอนแก่น

ลพบุรี

อยุธยา

ตรัง

นราธิวาส

Prevalence of HBV (year 2014) = 2.2%

ความชุกของไวรัสตับอักเสบบีในประเทศไทย ปี พ.ศ. 2557

Yimnoi P, et al. J Med Virol 2016

0.36 0.661.17

3.013.92

4.71

6.11

0

1

2

3

4

5

6

7

<5 5-10 11-20 21-30 31-40 41-50 >51

Percen

t HBsAg

‐positive

Age (years)

เริ่มมีการใช้วัคซีน

Prevalence of HBV (year 2004) = 4.0%

Baruch Blumberg

การค้นพบไวรัสตบัอักเสบบ ี

ไวรัสตับอักเสบบีเป็นดีเอนเอไวรัสชนิดหนึ่งถูกค้นพบในปี พ.ศ. 2509

Australia antigenหรือปัจจุบนัคือ HBsAg

เก่าที่สุด

Fatty Liver

Alcohol

น่ากลัวที่สุด

27/05/59

3

สถานการณ์มะเร็งตับในปัจจุบนัอยู่ในภาวะที่น่าเป็นห่วง เนื่องจากคนไทยป่วย

เป็นโรคมะเร็งตับจาํนวนมาก จากสถิตขิององค์การอนามัยโลก หรือ WHO

พบว่าในปี 2553 ประเทศไทยมีผู้ป่วยมะเร็งตับ 23,410 ราย และเสียชีวติ

20,334 ราย คิดเป็นอัตราการเสียชีวติวันละ 55 คน หรือเฉลี่ยชั่วโมงละ 2 คน

มะเร็งตบัปัจจัยที่ทาํให้ความรุนแรงของโรคในแต่ละคนต่างกัน

Host Factors 

Virus Factors 

Environmental  Factors 

อายุ

ปัจจยัของแต่ละคน

เพศ

พันธุกรรม

สูงอายุ

เพศชาย

ประวัตคิรอบครัว

ปัจจยัของไวรัส

ปริมาณไวรัสในเลือด

การกลายพันธุ์ของไวรัส

สายพันธุ์ของไวรัส

ปัจจยัทางสิ่งแวดล้อม

การสูบบุหรี่

การดื่มสุรา

การได้รับสารก่อมะเร็ง

(เช่นสารอะฟลาทอกซนิ)

Chen CJ, et al. JAMA 2006

ปริมาณไวรัสในเลือดที่สูงสัมพันธ์กับการเป็นมะเร็งตับในอนาคต

การศกึษาที่ประเทศไต้หวันที่ตดิตามผู้ตดิเชือ้มากกว่า 3,000 คนเป็นเวลานานกว่า10 ปี

พบว่าผู้ที่มีเชือ้ไวรัสในเลือดสูงกว่า 2,000 IU/ml (หรือสูงกว่า 10,000 copies/ml)

มีโอกาสเสี่ยงที่จะเป็นมะเร็งตับมากขึน้ 3-15 เท่าเมื่อเทยีบกับผู้ที่มีปริมาณไวรัสตํ่ากว่านี ้

การเกิด

มะเร็งตบั

(เปอร์

เซนต์)

ปริมาณไวรัส (HBV DNA, copies/ml)

27/05/59

4

ยากที่สุด

รักษาให้หายขาดยากมากไวรัสตับอักเสบบมีีความสามารถในการ “ลับ ลวง พราง”

และหลบซ่อนอยู่ในส่วนกลางคือนิวเคลียสของเซลล์ตับ

ทาํให้รักษาค่อนข้างยาก

cccDNAข้อมูลล่าสุดพบว่าถ้ารักษาด้วยยากนิต้องใช้เวลาเฉลี่ย 52 ปีจงึจะหายขาด

Covalently Closed Circular DNA

ทาํไมต้องรักษาไวรัสตับอักเสบบี

ทาํไมต้องรักษาไวรัสตับอักเสบบี?

ได้รับเชือ้ไวรัส

ตับอักเสบบี

ตับอักเสบ

แบบเฉียบพลัน

หาย มีภมูิคุ้มกันโรค

ไม่หาย

ตดิเชือ้แบบเรือ้รัง

ตับอักเสบเรือ้รัง

ตับแขง็

มะเร็งตับ

X

X

ใครควรรักษาด้วยยา?

1. ผู้ที่อยู่ในระยะที่มีเชือ้ไวรัสมากและมีการอักเสบของตับ

(จากการตรวจเลือดหรือชิน้เนือ้ตับหรือไฟโบร-สแกน)

2. ผู้ที่มีความรุนแรงของตับมากเช่นเป็นตับแขง็หรือใกล้เป็นตับ

แขง็แล้ว แม้เชือ้ไวรัสจะไม่มากนักกต็าม

3. ผู้ที่มีประวัตคิรอบครัว เช่น พ่อ แม่หรือพี่น้องเป็นมะเร็งตับ

จะมีความเสี่ยงสูงต่อการเป็นมะเร็งตับมากกว่าคนทั่วๆไป

4. ผู้มีอายุมากกว่า 40 ปีและมีระดับเชือ้ไวรัสในเลือดสูง

มีโอกาสเป็นตับแขง็และมะเร็งตับสูงขึน้

ดังนัน้ควรตรวจให้ละเอียดว่ามีการอักเสบของตับมากหรือไม่

27/05/59

5

HBV DNAQuantification

– Assess disease activity (active vs. inactive)– Pre‐treatment evaluation– Determine therapeutic response– Detecting viral resistance on treatment

Serum HBV DNA Levels

Serum quantitative tests for HBV DNA มีประโยชน์ดงันี ้

Lok. Gastroenterology 2007; 132: 1586

1 2 3 4

HBV DNA<2,000 IU/ml

HBV DNA >2,000 IU/mlHBV DNA 

>20,000 IU/ml

Active Active

การดาํเนินโรคของการตดิเชือ้ไวรัสตับอักเสบบีแบบเรือ้รัง

ผู้ตดิเชือ้ไวรัสตับอักเสบบแีบบเรือ้รัง ควรได้รับการ

รักษาด้วยยาต้านไวรัสเมื่อ ‐ ระดับ ALT สูงกว่าค่าปกติ

- ระดับ HBV DNA  2,000 IU/ml

ผู้ที่มีความรุนแรงมากเช่นเป็นตับแขง็แล้วควรได้รับการ

รักษาด้วยยาต้านไวรัสแม้ว่าระดับ ALT หรือ HBV DNA 

ไม่ถงึเกณฑ์ดังกล่าว

การรักษาการตดิเชือ้ไวรัสตับอักเสบบีแบบเรือ้รัง

27/05/59

6

วิธีการรักษาไวรัสตบัอักเสบบีในปัจจุบัน

ยาฉีดหรือยากนิ?

ยบัยัง้การแบ่งตัวของไวรัส

= ยาคุม(กาํเนิด)ไวรัส

กระตุ้นภมูิต้านทานของ

ร่างกายให้แขง็แรงขึน้

=ยากระตุ้นภมูิต้านทาน

ภมูติ้านทาน เชือ้ไวรัส

ยาที่รักษาไวรัสตับอักเสบบีมี 2 แบบคือ ยาฉีดหรือยากนิ

ยาฉีด

เป็นยาช่วยกระตุ้นการสร้างภมูิต้านทานของร่างกายให้

แขง็แรงขึน้ ถ้าได้ผลการตอบสนองที่ดีจะสบายไปนาน

เพราะสามารถควบคุมไวรัสไว้ได้เป็นเวลานานๆหลายปีหรือ

หายขาดได้

ผู้ที่รักษาด้วยยาฉีดมีโอกาสได้ผลดี (ควบคุมไวรัส) ได้

ประมาณร้อยละ 30-40 และมีโอกาสหายขาดประมาณร้อยละ 5

ยาฉีดที่ใช้ในปัจจุบัน คือ เพคอินเตอร์เฟอรอน (peginterferon)

[ทเูอ (2a) และ ทบูี (2b)] ฉีดสัปดาห์ละ 1 เขม็ จนครบ 48 สัปดาห์

ยาฉีดไม่เหมาะกับผู้สูงอายุหรือมีสุขภาพร่างกายไม่แขง็แรง

ส่วนผู้ที่เป็นโรคตับแขง็มากๆแล้วไม่ควรใช้ยาฉีดเพราะอาจทาํ

ให้ตับทรุดลงได้

ออกฤทธิ์โดยการยบัยัง้การแบ่งตัวของไวรัส

ดังนัน้จงึต้องใช้ยาตดิต่อกันนานหลายๆปี

เพื่อควบคุมและลดจาํนวนไวรัสในเซลล์ตับ

ให้น้อยลงเรื่อยๆจนหมดไป

ยากนิ

cccDNA

27/05/59

7

ยากินมี 5 ชนิดคือ ลามิวูดีน (lamivudine),

อะดีโฟเวีย (adefovir), เอนเทคคาเวีย (entecavir),

เทลบวิูดีน (telbivudine) และ ทนีอฟโฟเวีย (tenofovir)

ยากินมีข้อดคีือไม่ค่อยมีผลข้างเคียงดังนัน้เวลาใช้ยาจงึค่อนข้างสบาย และใช้ได้กับ

คนไข้ทั่วๆไปไม่ว่าจะมีสุขภาพร่างกายหรือจติใจ

เป็นอย่างไร

ยาทุกอย่างต้องกินทุกวันวันละเม็ดตดิต่อกันโดยไม่ควร

ขาดยา ส่วนใหญ่แพทย์จะให้ยาชนิดเดียวแต่บางครัง้อาจ

ให้ยาร่วมกัน 2 ชนิด เพื่อลดการดือ้ยา

ยากนิ

ยากินมีข้อด้อยคือต้องกินเป็นเวลานานหลายปีและหยุดยายากมาก

เปรียบเทยีบการรักษาด้วย

ยาฉีดและยากนิ

ใช้เวลารักษา 1 ปี (48 สัปดาห์)

ใช้เวลารักษาหลายปี

ถงึเส้นชัย

ร้อยละ 30-40เหมือนการวิ่ง

เหมือนการเดนิช้าๆ

การรักษาได้ผลดี

หายขาดร้อยละ 5

Prevention

การป้องกันการตดิเชือ้ไวรัสตับอักเสบบี

วัคซีนไวรัสตับอักเสบ เอ

วัคซีนไวรัสตับอักเสบ บี

วัคซีนไวรัสตับอักเสบ ซีx

วัคซีนป้องกันไวรัสตับอักเสบ

27/05/59

8

• ความเสี่ยงของการตดิเชือ้ไวรัสตับอักเสบแบบเรือ้รังขึน้กับอายุตอนที่ได้รับเชือ้ไวรัส

• ยิ่งตดิตอนอายุน้อย ยิ่งมีโอกาสเป็นโรคตับอักเสบแบบเรือ้รังสูงขึน้Pr

ogre

ssio

n to

C

hron

ic In

fect

ion

(%)

100

80

60

40

20

0Newborns Infants/Children Adults

วัคซีนป้องกันไวรัสตบัอักเสบบี

ตดิตอนแรกเกิด หายได้เองร้อยละ 10

ตดิตอนเป็นผู้ใหญ่ หายได้เองร้อยละ 90

การฉีดวัคซีนในเดก็

แรกเกดิป้องกันการตดิ

เชือ้จากแม่ได้เพียง

ร้อยละ 90

เพราะถ้าแม่มีเชือ้ไวรัส

มาก การฉีดวัคซีนอาจ

ไม่ได้ผล

HBV DNA

Positive, single‐stranded RNA virus 

ไวรัสตับอักเสบซี

27/05/59

9

ไวรัสตับอักเสบซีถูกค้นพบโดยทมีวิจัยสหรัฐอเมริกา

ในปี พ.ศ. 2532 จากเลือดของผู้ป่วยที่เป็นตับอักเสบ

จากการได้รับเลือด

ไวรัสตับอักเสบซี ไวรัสตับอักเสบซี

ไวรัสตับอักเสบบี 350 ล้านคนทั่วโลก

ไวรัสตับอักเสบซี 175 ล้านคน

ไวรัสเอชไอวี 35 ล้านคน

ประชากรชาวไทย อายุ 1-60 ปี ที่มารับบริการจากโรงพยาบาลของรัฐประมาณ 6000 คน

อุตรดติถ์

พิษณุโลก

ขอนแก่น

ลพบุรี

อยุธยา

ตรัง

นราธิวาส

0.24 0.330.53 0.6

1.04

2.88

1.49

0

0.5

1

1.5

2

2.5

3

3.5

<5 5-10 11-20 21-30 31-40 41-50 >51

Percen

t anti‐H

CV‐positive

Age (years)

Prevalence of HCV (year 2014) = 1%

Poovorawan Y, et al. 2016

Prevalence of HCV (year 2004) = 2%

การศกึษาระบาดวทิยาในประเทศไทย 2557

Genotype 1 (G1)    30‐40%Genotype 2 (G2)    <1%Genotype 3 (G3)   40‐50%Genotype 6 (G6)   10‐20%  

ไวรัสตับอักเสบซีแบ่งเป็น 7 สายพันธุ์ (genotypes 1‐7)

การศกึษาระบาดวทิยาในประเทศไทย 2557

27/05/59

10

1. มีประวัตไิด้รับเลือด โดยเฉพาะก่อนปี 2533

2. มีประวัตกิารฉีดยาเสพตดิเข้าเส้น

3. มีประวัตกิารสัก เจาะหดู้วยเครื่องมือที่ไม่สะอาด

4. มีประวัตกิารฉีดยากับหมอเถื่อน

5. มีเพศสัมพันธ์อันตราย เช่นมีคู่นอนหลายคน

การตดิต่อของไวรัสตับอักเสบซี

ผู้ที่เสี่ยงต่อการตดิเชือ้ไวรัสตบัอักเสบ ซี

ตับปกต ิ ตับอักเสบเรือ้รังน้อย

ตับอักเสบเรือ้รังมาก ตับแขง็ มะเร็งตับ

เมื่อตดิเชือ้ไวรัสตับอักเสบซีแล้ว จะเป็นอย่างไร?

การตดิเชือ้วัสตับอักเสบซีร่วมกับเอชไอวี

จะทาํให้โรคตับมีความรุนแรงมากขึน้

การวนิิจฉัยไวรัสตับอักเสบซี

ตรวจเลือด

• การตรวจเบือ้งต้น (Anti-HCV)

• ระดับไวรัสในเลือด (HCV RNA)

• สายพันธุ์ไวรัส (HCV genotype)

ตรวจอัลตราซาวด์

ตรวจชิน้เนือ้ตับ

ตรวจไพโบรสแกน

เพื่อดูความรุนแรงของโรคตับ

เครื่องไฟโปรสแกน

ตรวจวัดความแข็งของตบั

การวนิิจฉัยความรุนแรงของโรคตับ

27/05/59

11

ผู้ที่มีปัจจัยเสี่ยงผู้ที่มีระดับ ALT สูงกว่าปกติ

Anti‐HCVPositive

QauntitativeHCV RNA Genotype Liver Biopsy/

fibroscan

ตรวจยืนยันว่ามีการตดิเชือ้จริง

และบอกปริมาณไวรัสในเลือด

ทาํนายผลการรักษาและ

ประเมนิระยะเวลาของการรักษา

ประเมนิความรุนแรง

ของโรคตับ

สรุปแนวทางการวนิิจฉัยไวรัสตับอักเสบซี เป้าหมายของรักษาไวรัสตับอักเสบซี

• กาํจัดเชือ้ไวรัสให้หมดไป=หายขาดจากโรค

• ลดการอักเสบของตับให้กลับสู่ปกต ิ

• ลดความเสี่ยงของการเป็นมะเร็งตับ

• มีชีวิตยืนยาว และมีคุณภาพชีวิตดีขึน้

• ตับแข็งของผู้ป่วยบางรายอาจหายได้

ไรบาไวริน(Ribavirin)

ระยะเวลารักษา 24-48 สัปดาห์

การรักษาไวรัสตับอักเสบซี

สายพันธุ์ 1

รักษายาก รักษานาน 48

สัปดาห์ โอกาสหาย 50-60 %

สายพันธุ์ 2, 3

รักษาง่าย รักษานาน 24

สัปดาห์ โอกาสหาย 80-90%

1 4

2 5

3 6

สายพันธุ์ 6

รักษาไม่ง่ายไม่ยาก

รักษานาน 24-48

สัปดาห์ โอกาสหาย

70-80%

ประมาณ 70% รักษาให้หายขาดได้

ผลการรักษาขึน้กับสายพนัธุ์ของไวรัส (Genotype)

27/05/59

12

ผลข้างเคียงของการรักษา

• อาการคล้ายเป็นไข้หวัดใหญ่ ปวดศีรษะ ปวดกล้ามเนือ้

• เบื่ออาหาร นํา้หนักลด คลื่นไส้ อาเจียน

• โลหติจาง เหนื่อยง่าย

• หงุดหงดิ ซมึเศร้า นอนไม่หลับ

• ผมร่วงชั่วคราว

• ผื่นคัน ผิวหนังแห้ง

การรักษาไวรัสตับอักเสบซี

โอกาสหายขาด

การตรวจ HCV RNA เป็นระยะๆระหว่างการรักษา (สายพันธุ์ 1)

การตดิตามระหว่างการรักษาไวรัสตับอักเสบซี

Direct‐Acting Antiviral Agents (DAAs)

การรักษาไวรัสตับอักเสบซีในอนาคตอันใกล้

ระยะเวลารักษาประมาณ 3 เดือน

ไม่จาํเป็นต้องฉีดยาและมีผลข้างเคียงน้อย

การรักษาไวรัสตับอักเสบซีในอนาคต

เพคอนิเตอร์เฟอรอน ไรบาไวริน ยาอีกหนึ่งชนิด

เช่น โซฟอส-บูเวียร์

โซฟอส-บูเวียร์ ยาอีกหนึ่งหรือสองชนิด

27/05/59

13

MEASURING SIGMA PERFORMANCE LEVELS IN VIRAL LOAD ASSAYS

For HBV and HCV viral load assays, precision (CV %) and bias are the leading contributors to differences in Sigma performance. 

Six Sigma is a measure used to improve quality and reduce variability or defects in processes. 

In clinical settings‐including laboratory testing‐a 3 Sigma (3 σ) is considered the minimum performance level for a process to be managed effectively.

METHOD DECISION CHART Sigma Level

Comparator Precision (CV) Sigma Metric Sigma Performance

Abbott 27% 6 σ zone World Class

Roche 53% 3 σ zone Marginal

HCV Viral Load Assay Sigma metric at 25 IU/mL

HBV Viral Load Assay Sigma metric at 2000 IU/mL Abbott RealTime HCV viral load assay: 25 IU/mL

Abbott RealTime HCV precisely quantitated HCV levels at clinical decision points. Coefficient of variation at 25 IU/mL, was 27% for Abbott RealTimeHCV  and 53% for Roche CAP/CTM HCV v2.0.

Adapted from Wiesmann F et al. Med Microbiol Immunol. DOI 10.1007/s00430‐014‐0364‐z. Epub 2014 Nov 15.

AT CLINICALLY RELEVANT RANGES FOR THESE TESTS, ABBOTT ASSAYS ARE OPERATING AT THE HIGHER END OF THE SIGMA PERFORMANCE RANGE