ภาพรวมผลงานวิจัยร่วมของ hvtn / hptn...fc receptor...
TRANSCRIPT
![Page 1: ภาพรวมผลงานวิจัยร่วมของ HVTN / HPTN...FC receptor (FcRn), ซ งร ไซเค ล mAb กล บส กระแสเล อด เซร](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041902/5e6162a0c277d3606a6e5a49/html5/thumbnails/1.jpg)
1
ภาพรวมผลงานวจยรวมของ HVTN / HPTN
Theresa Gamble, PhDHPTN LOC
May 15, 2018
![Page 2: ภาพรวมผลงานวิจัยร่วมของ HVTN / HPTN...FC receptor (FcRn), ซ งร ไซเค ล mAb กล บส กระแสเล อด เซร](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041902/5e6162a0c277d3606a6e5a49/html5/thumbnails/2.jpg)
2
พอรทโฟลโอmAbรวมของ HVTN / HPTN
AMP (VRC01)
VRC07-523LS (>VRC01)
เจาะจงสามแบบ(1 mAb, 3 เปาหมาย)
mAbs คอมโบ (หลาย
mAbs/เปาหมาย)
HVTN 703/HPTN 081 HVTN 704/HPTN 084
HVTN 127/HPTN 087
HVTN 129/HPTN 088
HVTN 130/HPTN 089
![Page 3: ภาพรวมผลงานวิจัยร่วมของ HVTN / HPTN...FC receptor (FcRn), ซ งร ไซเค ล mAb กล บส กระแสเล อด เซร](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041902/5e6162a0c277d3606a6e5a49/html5/thumbnails/3.jpg)
3
แอนตบอดคออะไร?▪ โมเลกลโปรตนทซบซอนสรางโดยระบบภมคมกน
▪ลอยอยในกระแสเลอดและระบบน าเหลองหรอตดอย กบเซลลบ
▪ มความ“เหนยว” ทงสองปลาย – ปลายหนงตดอย กบวตถแปลกปลอมเชนไวรส อกปลายหนงตดกบตวรบของเซลล
แอนตบอด
ตวรบของเซลล
ไวรส
เซลลภมคมกน
![Page 4: ภาพรวมผลงานวิจัยร่วมของ HVTN / HPTN...FC receptor (FcRn), ซ งร ไซเค ล mAb กล บส กระแสเล อด เซร](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041902/5e6162a0c277d3606a6e5a49/html5/thumbnails/4.jpg)
4
แอนตบอดท าอะไรบาง?
▪ปกตแลวรางกายมนษยผลตแอนตบอดเพอตอสกบโรคตางๆ
▪นอกจากนยงสามารถใหแอนตบอดแกคนอนเพอปองกนหรอรกษาโรค
ไวรส ค ำอธบำยผลตภณฑ บงบอก
โรคหด เกมมาโกลบลนของมนษยเขมขน ปองกน
โปลโอ เกมมาโกลบลนขของมนษยเขมขน ปองกน
ไซโตเมกาโลไวรส โกลบลนทมภมคมกนจากไซโตเมกาไวรส ปองกน
โรคตบอกเสบ A Immune serum globulin (ISG) โกลบลนเซร มภมคมกน ปองกน (เดนทาง)
โรคตบอกเสบ B โกลบลนทมภมคมกนจากโรคตบอกเสบ B หลงไดรบ
โรคพษสนขบา โกลบลนทมภมคมกนจากโรคพษสนขบา หลงไดรบ
RSVmAb (palivizumab) ส าหรบ prophylaxis ของเดกทารกทม
ความเสยงสง
ปองกนในเดกทารกความ
เสยงสง
VZ ทมภมคมกนจาก VZ หลงไดรบ
![Page 5: ภาพรวมผลงานวิจัยร่วมของ HVTN / HPTN...FC receptor (FcRn), ซ งร ไซเค ล mAb กล บส กระแสเล อด เซร](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041902/5e6162a0c277d3606a6e5a49/html5/thumbnails/5.jpg)
5
การแขงขนทยงใหญแหงความเมตตา
▪ในป 1925 คนขบเลอนสนข 20 คนและสนขลอกเลอน 150 ตวเดนทาง 674 ไมลในเวลา 5.5 วนเพอน าแอนตบอดแชแขงไปเมองโนม อลาสกา และไดชวยประชากรเมองนนใหรอดจากโรคระบาดโรคคอตบ
นคอโทโก สนขลากเลอนน า
![Page 6: ภาพรวมผลงานวิจัยร่วมของ HVTN / HPTN...FC receptor (FcRn), ซ งร ไซเค ล mAb กล บส กระแสเล อด เซร](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041902/5e6162a0c277d3606a6e5a49/html5/thumbnails/6.jpg)
6
แอนตบอดและ HIV
▪Antibody Mediated Prevention
▪ นคอแนวคดในการใชแอนตบอดทสรางในหองปฏบตการมาใหกบผคนโดยตรงเชนการฉดแบบIV เพอปองกนการตดเชอ HIV
![Page 7: ภาพรวมผลงานวิจัยร่วมของ HVTN / HPTN...FC receptor (FcRn), ซ งร ไซเค ล mAb กล บส กระแสเล อด เซร](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041902/5e6162a0c277d3606a6e5a49/html5/thumbnails/7.jpg)
7
แอนตบอดสามารถตอสเชอ HIV ไดอยางไร?การท าใหเปนกลาง
แอนตบอดเชอมตอกบ HIV และกดขวางไมใหเชอโรคไปตอกบเซลลรางกาย
การท าใหเปนกลาง
HIV gp120 แอนตบอด แอนตบอดตอกบ HIV gp120
ขอบคณ Lisa Donohue ส าหรบรป
![Page 8: ภาพรวมผลงานวิจัยร่วมของ HVTN / HPTN...FC receptor (FcRn), ซ งร ไซเค ล mAb กล บส กระแสเล อด เซร](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041902/5e6162a0c277d3606a6e5a49/html5/thumbnails/8.jpg)
8
แอนตบอดสามารถตอสเชอ HIV ไดอยางไร?
การปรบกระบวนการ(“ทาเนยขนมปง”)
แอนตบอดจะเชอมตอกบเชอ HIV จากนนจะเกาะตดกบ มาโครฟาจ; หลงจากนนมาโครฟาจ จะกน HIV
แอนตบอดตดอยกบ HIV
มาโครฟาจ
![Page 9: ภาพรวมผลงานวิจัยร่วมของ HVTN / HPTN...FC receptor (FcRn), ซ งร ไซเค ล mAb กล บส กระแสเล อด เซร](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041902/5e6162a0c277d3606a6e5a49/html5/thumbnails/9.jpg)
9
แอนตบอดสามารถตอสเชอ HIV ไดอยางไร?
ท าใหออนแอ(“คนชเปา”)
แอนตบอดเกาะกบ HIV แลวจากนนไปเกาะกบเซลล NK เซลล NK จะปลอยสารพษทฆาเชอ HIV
แอนตบอด
เซลล NK
HIV
![Page 10: ภาพรวมผลงานวิจัยร่วมของ HVTN / HPTN...FC receptor (FcRn), ซ งร ไซเค ล mAb กล บส กระแสเล อด เซร](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041902/5e6162a0c277d3606a6e5a49/html5/thumbnails/10.jpg)
10
Neutralizing Antibodies Preventing HIV Infectionแอนตบอดท าให HIV เปนกลาง
![Page 11: ภาพรวมผลงานวิจัยร่วมของ HVTN / HPTN...FC receptor (FcRn), ซ งร ไซเค ล mAb กล บส กระแสเล อด เซร](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041902/5e6162a0c277d3606a6e5a49/html5/thumbnails/11.jpg)
11
อะไรคอ broadly neutralizing antibody (bnAb)?
แอนตบอดทท าให HIV หลายสายพนธกลายเปนกลาง
ABCDF, G, H, J, KCRF01_AE
other
CRF02_AGCRF03_AB
แบบยอย
มความหลากหลาย
Global Diversity
![Page 12: ภาพรวมผลงานวิจัยร่วมของ HVTN / HPTN...FC receptor (FcRn), ซ งร ไซเค ล mAb กล บส กระแสเล อด เซร](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041902/5e6162a0c277d3606a6e5a49/html5/thumbnails/12.jpg)
12
bnAbs มาจากไหน?
▪ รางกายบางคนผลต bnAbs เองตามธรรมชาตแตสายเกนทจะปองกนการตดเชอ HIV
▪BnAbs ทมนษยสรางขนเหลานสามารถใชงานไดตามทเปนอยหรอสามารถปรบเปลยนเพอปรบปรงความกวางและความแรงได (ดกวาการผกตดกบตวแปรของไวรส)
![Page 13: ภาพรวมผลงานวิจัยร่วมของ HVTN / HPTN...FC receptor (FcRn), ซ งร ไซเค ล mAb กล บส กระแสเล อด เซร](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041902/5e6162a0c277d3606a6e5a49/html5/thumbnails/13.jpg)
13
อะไรคอ monoclonal antibody (mAb)?
gp41 MPER:
2F5, 4E10, 10e8
V1V2 Glycan:
PG6, PG16, CH01-04, PGT141-45, PGDM1400, CAP256-VRC26
จดเชอมตอ CD4 :
VRC01, PG04, CH31, VRC07-523LS,
3BNC117, 12A12, CH103
N332 Glycan Supersite:
PGT121, PGT128, 10-1074
Trimer (gp120/41)
8ANC195, PGT151, 35022
ขอบคณ Subramaniam, Kwong, and Wilson กรป.
▪ "โคลน“ ชนดหนงของแอนตบอดทมกพบในเลอดของผปวยทไมเปนโรคประสาทระยะยาว สามารถผลตในหองทดลองได
▪ เกาะกบสวนตางๆของ HIV gp120 envelope protein
HIV gp160 โปรตนลอมรอบ
![Page 14: ภาพรวมผลงานวิจัยร่วมของ HVTN / HPTN...FC receptor (FcRn), ซ งร ไซเค ล mAb กล บส กระแสเล อด เซร](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041902/5e6162a0c277d3606a6e5a49/html5/thumbnails/14.jpg)
14
การศกษา AMP : VRC01
องคประกอบส าคญ ขอมลส าคญ
เปาหมาย•ความปลอดภยและความทนทาน
•ประสทธภาพ
สงพเศษ •การศกษาประสทธภาพครงแรกทใช mAbs ในการปองกน HIV
ดไซนการทดลอง • สมตวอยาง ควบคม ทดลองแบบอ าพราง, 10 โดส (1 ทก 8 สปดาห) ผานทาง IV (10-30 มก / กก)
ผเขารวม • ผหญง 1900 คน หรอ MSM 2700 คน หรอทรานส (เสยงตอโรค HIV)
สถานท •46 ททวโลก
ระยะเวลาการศกษา: 60 เดอน (รวมการลงทะเบยนเรยนและการตดตามผล)
ในหองปฏบตการ VRC01 สามารถบลอกเอชไอวไดประมาณ 90% ของชนดตางๆโดยการผกมดกบสถานททมผลผกพน CD4
![Page 15: ภาพรวมผลงานวิจัยร่วมของ HVTN / HPTN...FC receptor (FcRn), ซ งร ไซเค ล mAb กล บส กระแสเล อด เซร](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041902/5e6162a0c277d3606a6e5a49/html5/thumbnails/15.jpg)
15
HVTN 127/HPTN 087: VRC07-523LS
VRC01 VRC07-523LS
ประสทธภาพมากขน ~10 เทา(เกาะดขน ใชนอยลง)
ท าให 96% ของสายพนธไวรสไมเปนภย
อายการใชงานทเพมขน (การกลายพนธของ LS) - จงอยไดนานขนในกระแสเลอด
![Page 16: ภาพรวมผลงานวิจัยร่วมของ HVTN / HPTN...FC receptor (FcRn), ซ งร ไซเค ล mAb กล บส กระแสเล อด เซร](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041902/5e6162a0c277d3606a6e5a49/html5/thumbnails/16.jpg)
16
HVTN 127/HPTN 087: VRC07-523LS
การกลายพนธ LS เกดขนทนตอนน mAb สามารถจบตวกบneonatal FC receptor (FcRn), ซงรไซเคล mAb
กลบสกระแสเลอด
เซรม
โปรตน
ดอ ลเ(pH ยากงา ร ตกป)
IgG แยกตวท pH
ปกตของรางกายการน าเอโด
โซมมาใชไหมถงเอนโด
ไซตก
ในเอนโดโซมท
เปนกรด
FcRn เกาะ
กบ IgG ใน
เอนโดโซม
ทเปนกรด
โมโนโซตของเอน
โดตเลยลเซลล
การคดแยก
FcRn – IgG
คอมเพลกซโปรตนทไมไดตดอยกบตวรบ
สญญาณถกยอยสลายในไลโซโซม
ไลโซโซม
![Page 17: ภาพรวมผลงานวิจัยร่วมของ HVTN / HPTN...FC receptor (FcRn), ซ งร ไซเค ล mAb กล บส กระแสเล อด เซร](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041902/5e6162a0c277d3606a6e5a49/html5/thumbnails/17.jpg)
17
สถานทเชอมตอ gp120 CD4
gp120
สถานทเชอมตอ CD4
การกลายพนธเกดขนทน
![Page 18: ภาพรวมผลงานวิจัยร่วมของ HVTN / HPTN...FC receptor (FcRn), ซ งร ไซเค ล mAb กล บส กระแสเล อด เซร](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041902/5e6162a0c277d3606a6e5a49/html5/thumbnails/18.jpg)
18
รอยของ VRC01
gp120VRC01 mAb
![Page 19: ภาพรวมผลงานวิจัยร่วมของ HVTN / HPTN...FC receptor (FcRn), ซ งร ไซเค ล mAb กล บส กระแสเล อด เซร](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041902/5e6162a0c277d3606a6e5a49/html5/thumbnails/19.jpg)
19
รอยของ VRC07-523LS
gp120VRC07-523LS
mAb
![Page 20: ภาพรวมผลงานวิจัยร่วมของ HVTN / HPTN...FC receptor (FcRn), ซ งร ไซเค ล mAb กล บส กระแสเล อด เซร](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041902/5e6162a0c277d3606a6e5a49/html5/thumbnails/20.jpg)
20
การคลมของ VRC01 ตอ VRC07-523LS
VRC07-523LS mAbVRC01 mAb
![Page 21: ภาพรวมผลงานวิจัยร่วมของ HVTN / HPTN...FC receptor (FcRn), ซ งร ไซเค ล mAb กล บส กระแสเล อด เซร](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041902/5e6162a0c277d3606a6e5a49/html5/thumbnails/21.jpg)
21
HVTN 127/HPTN 087: VRC07-523LS
องคประกอบส าคญ ขอมลส าคญ
เปาหมาย
• ความปลอดภยและความทนทาน
• ความเขมขนของเซรม (pK, การเกาะ, การท าใหเปนกลาง) และการพฒนาแอนตบอดตอตานยา (ADA)
สงพเศษ• กวางขน (ท าให HIV-1 isolatesหลากชนดไม เปนภย) มพลงมากขนและชวตยาวนานกวา VRC01
ดไซนการ
ทดลอง
• สมตวอยาง ยาหลายขนาด (5 โดส หางกน 16 อาทตย ) ขนาดโดสจาก IV (2.5 – 20 มก/กก) SC (2.5-5.0 มก/กก) ถง IM (2.5มก/กก)
ผเขารวม • ผใหญสขภาพดทมความเสยงตดเชอ HIV ต า 124 คน
สถานท •7 ท (สวตเซอรแลนด แอตแลนตา เบอรมงแฮม บอสตน แฉเปลฮล และ นวยอรก)
ระยะเวลาการศกษา: 32 เดอน (รวมการลงทะเบยนเรยนและการตดตามผล)
![Page 22: ภาพรวมผลงานวิจัยร่วมของ HVTN / HPTN...FC receptor (FcRn), ซ งร ไซเค ล mAb กล บส กระแสเล อด เซร](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041902/5e6162a0c277d3606a6e5a49/html5/thumbnails/22.jpg)
22
VRC01 and VRC07-523LS เกาะกบ CD4
V1/V2 Glycan
สถานทเชอมตอ CD4
N332 V3 Glycan Supersite
โปรตนลอมรอบHIV gp160
![Page 23: ภาพรวมผลงานวิจัยร่วมของ HVTN / HPTN...FC receptor (FcRn), ซ งร ไซเค ล mAb กล บส กระแสเล อด เซร](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041902/5e6162a0c277d3606a6e5a49/html5/thumbnails/23.jpg)
23
SAR441236 (trispecific mAb)
หนา หลง
CD4 MPER
V1/V2 glycan
• ท าจากชนสวนจากสาม mAbs ทแตกตางกน• เชอมโยงกบ HIV ในสามสถานททไมซ ากน
![Page 24: ภาพรวมผลงานวิจัยร่วมของ HVTN / HPTN...FC receptor (FcRn), ซ งร ไซเค ล mAb กล บส กระแสเล อด เซร](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041902/5e6162a0c277d3606a6e5a49/html5/thumbnails/24.jpg)
24
SAR441236 (trispecific mAb) เชอมโยงกบ ในสามสถานททไมซ ากน
V1/V2 Glycan
สถานทเชอมตอ CD4
N332 V3 Glycan Supersite
โปรตนลอมรอบHIV gp160
![Page 25: ภาพรวมผลงานวิจัยร่วมของ HVTN / HPTN...FC receptor (FcRn), ซ งร ไซเค ล mAb กล บส กระแสเล อด เซร](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041902/5e6162a0c277d3606a6e5a49/html5/thumbnails/25.jpg)
25
HVTN 129/HPTN 088: Trispecific mAb
องคประกอบส าคญ ขอมลส าคญ
เปาหมาย• ความปลอดภยและความทนทาน (ในมนษย)
• ความเขมขนของเซรม (pK, การเกาะ) และการพฒนาแอนตบอดตอตานยา (ADA)
สงพเศษ• mAb เดยวทออกแบบมาเพอผกตดเชอเอชไอวในสามต าแหนง (ต าแหนงทม CD4 แบบเกาะ,
epitope MPER และ epitope V1 / V2)
ดไซนการ
ทดลอง
•Part A: สมตวอยาง การเพมจ านวนครงเดยว (1-30 มก. / กก. IV และ 3 มก. / กก. SC) ไมมยาหลอก (30 คน)
•Part B: สมตวอยาง สามโดส (หางกน12 อาทตย) ขนาด 3 และ 30 มก/กก (IV), รวมยาหลอก (48 คน)
ผเขารวม • ผใหญสขภาพดทมความเสยงตดเชอ HIV ต า 78 คน
สถานท•6 สถานทในอเมรกา (ลอสแองเจลส แอตแลตา นวอารค ฟลาเดลเฟย แซนแฟรนซสโก และ โรเชสเตอร)
ระยะเวลาการศกษา:: Part A: ตดตามผล 12 เดอน, Part B: ตดตามผล
18 เดอน
![Page 26: ภาพรวมผลงานวิจัยร่วมของ HVTN / HPTN...FC receptor (FcRn), ซ งร ไซเค ล mAb กล บส กระแสเล อด เซร](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041902/5e6162a0c277d3606a6e5a49/html5/thumbnails/26.jpg)
26
อกวธหนงในการเชอมตอพนท HIV มากขนคอการใช mAbs มากขน
CD4 MPERN332 glycan
supersite (V3)
![Page 27: ภาพรวมผลงานวิจัยร่วมของ HVTN / HPTN...FC receptor (FcRn), ซ งร ไซเค ล mAb กล บส กระแสเล อด เซร](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041902/5e6162a0c277d3606a6e5a49/html5/thumbnails/27.jpg)
27
หลาย mAbs เชอมตอในหลายต าแหนง
V1/V2 Glycan
สถานทเชอมตอ CD4
N332 V3 Glycan Supersite
โปรตนลอมรอบHIV gp160
![Page 28: ภาพรวมผลงานวิจัยร่วมของ HVTN / HPTN...FC receptor (FcRn), ซ งร ไซเค ล mAb กล บส กระแสเล อด เซร](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041902/5e6162a0c277d3606a6e5a49/html5/thumbnails/28.jpg)
28
ขอดทเปนไปไดในการใชวธ trispecific และวธผสมผสาน mAb
▪สามารถเลอก mAbs หรอ mAb fragments เพอใหเชอเอชไอวมความทนทานตอเชอโรคอน ๆ
▪ความกวางทเพมขน – ตามทฤษฏแลว วธนสามารถตอสกบ สายพนธเชอ HIV 99%
▪ อาจปองกนไวรสหลบหน (ไวรสกลายพนธและ mAbs ไมท างาน)
![Page 29: ภาพรวมผลงานวิจัยร่วมของ HVTN / HPTN...FC receptor (FcRn), ซ งร ไซเค ล mAb กล บส กระแสเล อด เซร](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041902/5e6162a0c277d3606a6e5a49/html5/thumbnails/29.jpg)
29
HVTN 130/HPTN 089: Triple Combo
องคประกอบส าคญ
ขอมลส าคญ
เปาหมาย
• ความปลอดภยและความทนทานของสอง (VRC07 -523LS with PGT121, PGDM1400 or
10-1074) หรอสาม (ครงแรกในมนษยส าหรบชดคาผสมทงหมด)
• ความเขมขนของเซรม (pK, การเกาะ และการท าใหเปนกลาง) ของชดคและชดสามผาน IV และ SC
สงพเศษ• สายพนธเอชไอวหลายสายททนตอสายพนธหนงมความออนไหวตอเชออน ๆ•ตามทฤษฏแลว สามารถตอสกบ สายพนธเชอ HIV 99%
ดไซนการ
ทดลอง
•Part A: การทดลองแบบอ าพราง สมตวอยาง การผสมคแบบเดยว (20 + 20 มก/กก), เพยง IV (ผเขารวม 18 คน)
•Part B: การทดลองแบบเปดฉลาก การผสมแบบคสาม สองโดส (หางกน 4 เดอน) (10+10+10 [IV],
20+20+20 [IV] หรอ 5+3+3 [SC]) (ผเขารวม 36 คน)
ผเขารวม • ผใหญสขภาพดทมความเสยงตดเชอ HIV ต า 54 คน
สถานท •4 สถานทในอเมรกา(นวยอรก (x2) แนชวลล และ บอสตน )
ระยะเวลาการศกษา:: Part A: ตดตามผล 12 เดอน, Part B: ตดตามผล
16 เดอน
![Page 30: ภาพรวมผลงานวิจัยร่วมของ HVTN / HPTN...FC receptor (FcRn), ซ งร ไซเค ล mAb กล บส กระแสเล อด เซร](https://reader033.vdocuments.net/reader033/viewer/2022041902/5e6162a0c277d3606a6e5a49/html5/thumbnails/30.jpg)
30
ค าถามและการสนทนา