abbvie’nin yeni nesil daa klinik programı karşılanmamış ... · gt4-6 sirotik olmayan: 12...
TRANSCRIPT
Glekaprevir/Piprentasvir
Dr. Mustafa Kemal ÇELEN
Beklenti????
Aşağıdakiler dahil olmak üzere pek çok popülasyonda oldukça etkili:DAA tedavi başarısızlıkları; siroz ile birlikte olan GT3 ile enfekte; şiddetli
böbrek yetmezliği ve SDBY; kompanse siroz; transplantasyon sonrası; HIV / HCV eş zamanlı enfeksiyonu
Sınırlıilaç-ilaç etkileşimleri
Kombinasyon halinde formüle edilen
haplarla rahat doz uygulaması
Daha az RBV kullanımıPan-genotipik (GT1–6)
Yüksek dirençbariyeri
Daha kısa tedavi süreleri (tedavisi daha kolay olanlar için 8 hafta;
tedavisi güç hastalar için 12 hafta)
Glekaprevir / pibrentasvir (G / P) içerenuygun oral DAA tedavisi
AbbVie’nin Yeni Nesil Kombinasyonu
Glekaprevir: daha önce ABT-493;Pibrentasvir: daha önce ABT-530;Glekaprevir/pibrentasvir kombinasyonunu içeren formülasyon G/P olarak bilinmektedir.
NS3/4AProteaz inhibitörü
NS5Ainhibitörü
Glekaprevir(GLE)
Pibrentasvir(PIB)
Diğer NS5A İnhibitörleriyle Karşılaştırıldığında, İn Vitro Koşullarda Pibrentasvirin HCV GT1–6'da Gösterdiği Antiviral Aktivite*
1. Ng T, ve ark. Hepatology 2014; 60(suppl):1142A (poster presentation);2. Wang C, ve ark. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58:5155–5163;
3. Harvoni US Prescribing Information (accessed November 2017);4. Lui R, ve ark. J Hepatol 2012; 56(Suppl):S334–S335 (poster presentation);
5. Cheng G, ve ark. J Hepatol 2013; 58(Suppl):S484–S485 (poster presentation).
Replikon hücre dizisi EC50 (pM)
1a 1b 2a 2b 3a 4a 5a 6a
Pibrentasvir1 2 4 2 2 2 2 1 3
Ombitasvir1 14 5 12 4 19 2 3 366
Daclatasvir2 22 3 13,000 530 13 5 74
Ledipasvir3 31 4 21,000 16,000 168,000 390 150 1,100
Elbasvir4 4 3 3 3.000 20 3
Velpatasvir5 12 15 9 8 12 9 75 6
Pibrentasvir GT1–6'ya karşı güçlüantiviral aktivite göstermektedir
N/A
<10 kat kayıp
>100 kat kayıp10 ila 100 kat kayıp
GT1a ile karşılaştırıldığında potens:
Kayıp yok
* Kontrollü olmayan araştırmalar (özdeş olmayan analizler kullanarak
geçmişte elde edilen verilerle karşılaştırma).
Replikon hücre dizisi EC50 (nM)
1a 1b 2a 3a 4a 5a 6a
Glekaprevir1 0,85 0.94 2,7 1.6 2,8 0.12 0,86
Paritaprevir2 1,0 0.21 5.3 19 0.09 0,42 0.68
Grazoprevir3,4 0,4 0,5 1.2 35 1.2 0.9 0,89
Simeprevir5 13 9,4 15 472 36
Asunaprevir6 4 1.2 230 1162 52
Voxilaprevir7 3,9 3.3 3.7 6.1 2,9 1,9 1.5
Diğer NS3/4A İnhibitörleriyle Karşılaştırıldığında, İn Vitro Koşullarda Glekaprevirin HCV GT1–6'da Gösterdiği Antiviral Aktivite*
1. Ng T, ve ark. Hepatology 2014; 60(suppl):1142A (poster presentation);2. AbbVie verileri on file;
3. Lahser F, ve ark. Hepatology 2014; 60 (suppl):1168A (poster presentation);4. Chase R, ve ark. IVHD 2013: OA25 (oral presentation);
5. Olysio US Prescribing Information (accessed November 2017);6. McPhee F, ve ark. Antimicrob Agents Chemother 2012;56:5387–96;
7. Taylor JG, ve ark. J Hepatol 2015; 62(suppl):S681 (poster presentation).
Glecaprevir, diğer NS3A / 4A inhibitörlerinin düşük potense sahip
olduğu GT3a'ya karşı güçlüdür.
* Kontrolsüz çalışmalar (tarihsel karşılaştırma, özdeş olmayan analizler kullanarak).
1. Lawitz EJ, et al. Hepatology 2014; 60(Suppl):1148A (poster presentation);2. Krishnan P, et al. Antimicrob Agents Chemother 2015; 59:979–987;
3. Pilot-Matias et al. Antimicrob Agents Chemother 2015; 59:988–997.
Kırmızı oklar monoterapi uygulamasını göstermektedir.Her grup için sırasıyla 1, 2 ve 3. günlerdeki doz uygulamasından sonra gözlenen ortalama minimum HCV değerleri gösterilmektedir; değerler ortalama ± SD olarak sunulmaktadır.
HCV virüs yükündeki ortalama değişiklik: GLE monoterapisi
HCV virüs yükündeki ortalama değişiklik: PIB monoterapisi
PTV/r ve OBV tedavileri uygulandığında görülen sırasıyla ~3 log10 IU/mL ve ~4 log10 IU/mL düşüşle2,3 karşılaştırıldığında, 3 günlük GLE ya da PIB monoterapisinden sonra başlangıçtaki viral yükte ortalama olarak ~ 4 log10 IU/mL
düşüş elde edilmiştir1
M13-595: Sirotik veya Non-Sirotik Tedavi NaifGT1 HCV Hastalarında Üç Gün Süreli GLE ya da PIB Monoterapisi
Yeni Nesil Doğrudan Etkili Antiviral Moleküller
Glekaprevir(ABT-493)
pangenotipik NS3/4A proteaz inhibitörü
Pibrentasvir(ABT-530)
pangenotipik NS5A inhibitörüGLE PIB
In vitro:1,2
• Yüksek direnç bariyeri
• Yaygın NS3 polimorfizmlerine (ör. 80, 155 ve 168 konumları) ve NS5A polimorfizmlerine (ör. 28, 30, 31 ve 93 konumları) karşı güçlüdür.
• Sinerjik antiviral aktivite
Klinik PK ve metabolizma:
• Günde bir kez oral kullanım
• Minimal metabolizma ve primer biliyer atılım
• Önemsiz düzeyde renal atılım (<% 1)
G / P eş zamanlı formüle edilmekte ve 300 mg / 120 mg toplam doz için üç 100 mg / 40 mg hap şeklinde günde bir kez dozlanırGlecaprevir, AbbVie ve Enanta tarafından tanımlanmıştır.
1. Ng TI, ve ark. Antimicrob Agents Chemother 2017; 61:e02558–16;2. Ng TI, ve ark. CROI 2014; Abstract 636.
(G/P)
G/P Dozlama ve Yönetim
Maviret SMPC (erişim Temmuz 2018).
GLE100 mg
GLE100 mg
GLE100 mg
PIB40 mg
PIB40 mg
PIB40 mg
Faz 3 formülasyonu, gıda ile aynı zamanda alınan 100 mg / 40 mg'lık 3 tablettir.
Gıda ile alımın ilaç maruziyetini optimize etmesi ve daha yüksek SVR oranlarıyla sonuçlanması beklenir
CKD, Kronik Böbrek yetmezliği; PWID, damar içi madde kullanıcısı;DAA: Direk etkili antiviral• * Tüm GT3 hastalar tedavi naifdi.• ** mITT analiz ile değerlendirilmemiştir.
AraştırmaKVY, % (n/N)
GT1 GT2 GT3 GT4 GT5 GT6
Birleştirilmiş Etkililik(Puoti M, ve ark. 2017),
TN/TD, NC8 hft G/P12 hft G/P
99.8 (470/471)
100 (400/400)
99 (202/204)
100 (232/232)
97 (198/204)*
98 (258/262)*
100 (59/59)
100 (111/111)
100 (2/2)
100 (28/28)
100 (12/12)
100 (31/31)
Birleştirilmiş Etkililik: **
CKD1–5 (Pol S, et al. 2017), TN/TDNC/CC, 8, 12, or 16 hft G/P 99 (525/530) 99 (456/462) 95 (601/632) 98 (171/175) GT5–6: 99 (79/80)
Birleştirilmiş Etkililik:
CKD1–5 Japon Hastalar (Atsukawa
M, et al. 2017), TN/TD NC/CC, 8 or 12 hft G/P
Birleştirilmiş Etkililik: Kompanse Siroz
(Gane E, et al. 2017), TN/TD (DAA’de dahil) CC, 12/16 hft G/P
96 (119/124) 100 (35/35) 97 (112/115) 100 (22/22) 100 (2/2) 100 (7/7)
Birleştirilmiş Etkililik: HCV GT1–6 aktif madde kullanımı
(Foster GR, et al. 2017), TN/TD NC/CC, GP 8 or 12 hft
Birleştirilmiş Faz 2 ve 3 Çalışmaları KVY Özet Tablosu
CKD1 100 (31/31)CKD2 99 (214/217)
CKD3 99 (68/69)CKD4 100 (7/7)CKD5 100 (5/5)
GT1–6 PWID: 98 (62/63)GT1–6 non-PWID: 99 (1576/1578)
Birleştirilmiş Faz 2 ve 3 Çalışmaları KVY Özet Tablosu
AraştırmaKVY, % (n/N)
GT1 GT2 GT3 GT4 GT5 GT6
Birleştirilmiş Etkililik: GT3 (Flamm SL, ve ark. 2017), TN NC/CC
8 hafta G/P TN NC
12 hafta G/P TN NC
12 hafta G/P TN CC
– – 98 (198/203)
99 (280/284)
100 (67/67)
– – –
≥65 yaşındaki HCV GT1–6 hastalarında Birleştirilmiş Etkililik (Foster SL, ve ark. 2017), **TN/TD NC/CC, GP 8, 12 veya 16 hafta
≥65 yaşında
<65 yaşında
97 (137/142)
98 (841/856)
100 (108/108)
98 (352/358)
97 (36/37)
95 (576/606)
96 (23/24)
98 (155/158)
100 (12/12)
100 (20/20)
100 (5/5)
98 (42/43)
Tedavi Uyumuna Göre HCV GT1-6'daki Birleştirilmiş Etkililik (Brown SL, ve ark. 2017), TN/TD NC/CC, G/P 8, 12 ya da 16 hafta
Bağlı kalmayan (<%80 – >120)
Bağlı kalan (≥%80 – ≤120)
99 (1814/1851)
99 (227/240)
TN: Tedavi naif TD: Tedavi deneyimli NC: Non-sirotik CC: Kompanse sirotik** mITT analiz ile değerlendirilmemiştir.
AraştırmaKVY, % (n/N)
GT1 GT2 GT3 GT4 GT5 GT6
Birleştirilmiş Etkililik **Psikiyatrik bozukluklar ile GT1-6 HCV (Back D, et al. 2018), TN/TD NC/CC, G/P 8, 12 or 16 hft
97 (768/789)
Birleştirilmiş Faz 2 ve 3 Çalışmaları KVY Özet Tablosu
TN: Tedavi naif TD: Tedavi deneyimli NC: Non-sirotik CC: Kompanse sirotik** mITT analiz ile değerlendirilmemiştir.
G/P Klinik Çalışmaları
EXPEDITION ÇALIŞMALARI
GT1, 2, 4-6 sirotikGT1–6 HIV/HCV eş zamanlı
enfekte olmuşGT1–6 şiddetli böbrek
yetmezliği
ENDURANCE ÇALIŞMALARI
GT1 sirotik olmayan, şunlar dahildirHIV eş zamanlı enfeksiyonu: 8'e karşılık 12 hafta
GT2 plasebo kontrollü: 12 haftaGT3 aktif karşılaştırıcı: 12 haftaGT4-6 sirotik olmayan: 12 hafta
G / P geliştirme programı, DAA tedavisi başarısız olan hastalar, siroz ile birlikte GT3-enfeksiyonu ve kronik böbrek hastalığı dahil olmak üzere karşılanmamış tıbbi ihtiyaç alanlarına odaklanmaktadır.
MAGELLAN ÇALIŞMALARI
GT1, 4–6 önceki DAA başarısızlıkları:
12'ye karşılık 16 haftaGT1–6 transplant sonrası
SURVEYOR ÇALIŞMALARI
GT2, 4–6 sirotik olmayan: 8 Hafta
GT3 sirotik ve/veya TD: 12'ye karşılık 16 hafta
CERTAIN ÇALIŞMALARI
Japon hastalar;GT1–3, şiddetli böbrek
yetmezliği ve DAA başarısızlıkları dahil olmak
üzere
TD:, tedavi denenyimli DAA: Direk etkili
antiviral
NC:Non-Sirotik CC: kompanse siroz; TD, tedavi deneyimli; TN, tedavi naif. DAA: Direk etkili antiviral
MAGELLAN: öncesinde DAA başarısız, 12 vs 16 hafta / post-transplant
EXPEDITION: CC/HCV/HIV-koenfekte /ciddi renal yetmezlik
ENDURANCE: NC HIV koenfeksiyon dahil, 8 vs 12 hafta
CERTAIN: Japon hastalar, öncesinde DAA başarısız ve şiddetli renal yetmezlik.
MAGELLAN: post-transplant
SURVEYOR: NC, 8 haftaENDURANCE: plasebo kontrollü 12 haftaEXPEDITION: CC/HCV/HIV- koenfeksiyon
ciddi reanl yetmezlikCERTAIN: Japon hastalar, öncesinde DAA
başarısız ve şiddetli renal yetmezlikMAGELLAN: post-transplant
SURVEYOR: CC ve/veya TD12 vs 16 hafta
ENDURANCE: aktif karşılaştırma 12 haftaEXPEDITION: HCV/HIV-koinfeksiyon
şiddetli renal yetmezlikCERTAIN: Japon hastalar, öncesinde DAA
başarısız ve şiddetli renal yetmezlikMAGELLAN: post-transplant
SURVEYOR: NC 8 haftaENDURANCE: NC: 12
EXPEDITION: CC/HCV/HIVkoenfeksiyon şiddetli renal yetmezlik.MAGELLAN: öncesinde DAA başarısız,
12 vs 16 hafta/post-transplant
SURVEYOR: NC 8 haftaENDURANCE: NC: 12
EXPEDITION: CC/HCV/HIV koenfeksiyon şiddetli renal yetmezlik.MAGELLAN: öncesinde DAA başarısız,
12 vs 16 hafta/post-transplant
SURVEYOR: NC 8 haftaENDURANCE: NC: 12
EXPEDITION: CC/HCV/HIV koenfeksiyon şiddetli renal yetmezlik.MAGELLAN: öncesinde DAA başarısız,
12 vs 16 hafta/post-transplant
GT1
GT4
GT2
GT5
GT3
GT6
G/P Genotiplere Göre Klinik Çalışmalar
G / P'nin günde bir kez, tümü oral, RBV içermeyen rejimi >2200 hastada değerlendirilmiştir.
98 99 98 95 95100
9299 99,8 99 97 100 100 100
0
20
40
60
80
100
Overall GT1 GT2 GT3 GT4 GT5 GT6
KV
Y1
2 (
%)
Tüm Hastalar
2 BT7 RL
5 D/C8 LTFU
1 BT 2 BT 1 BT5 RL
Devam eden ENDURANCE-5,6 çalışmasında, 8 veya 12 hafta
boyunca G / P ile tedavi edilen HCV GT5-6 ile enfekte hastalar % 97'lik
bir KVY12 elde etti (68/70) 2
G/P ile 8 Haftada GT1–6 HCV ile Enfekte Non-Sirotik Hastalarda Yüksek KVY12 Oranları
1. Puoti M, et al. J Hepatol 2018; doi: 10.1016/j.jhep.2018.03.007 (Epub ahead of print);
2. Asselah T, et al. J Hepatol 2018; 68(Suppl):S3–S4 (oral presentation GS-012).
BT, alevlenme; D/C, tedaviye devamsızlık; LTFU, takipte kayıp; RL, nüks* Tedavi deneyimli hastalar IFN/pegIFN ± RBV or SOF + RBV ± pegIFN; deneyimlileri kapsar** Tüm GT3 hastalar tedavi naifdi.
470471
202204
198204
5959
22
1212
943952
nN
**
470474
202206
198208
5962
22
1213
943965
ITT mITT
G/P, 8 haftaTN/TD* non-sirotik
Puoti M, et al. J Hepatol 2018; doi: 10.1016/j.jhep.2018.03.007
(Epub ahead of print).
IDU, enjektabl madde kullanımı; mITT, modifiye intent-to-treat, (virolojik başarısızlık dışındakiler); OST, opioid replasman tedavisi; PPI, proton pompa inhibitörü; TD, tedavi deneyimli; TN, tedavi-naif. * IFN/pegIFN ± RBV or SOF + RBV ± pegIFN ile deneyimlileri kapsar#Treatment adherence of <80% or >120% by pill count.
99 100 99 100 98 100 99,6 97 96100 100 99 99
0
20
40
60
80
100
mIT
T, K
VY
12
(%
)
521528
8989
169171
6363
194197
151151
111112
785788
5658
99103
7070
7272
414418
nN
Fibroz Düzeyi
8 haftalık G/P Tedavisi ile Başlangıç Hasta Özelliklerinden Bağımsız Yüksek KVY12 Oranları
G/P, 8 haftaTN/TD* non-sirotik
Başlangıç NS3/4A veya NS5A RAS’lar veya başlangıç viral yük G/P 8 hafta tedavisinde KVY12 oranlarını etkilememiştir.
8 Haftalık G/P Tedavisi ile Non-İnvaziv Testler ile Tanımlanmış Sirozu Olmayan GT1–6 HCV ile Enfekte Tedavi Naif veya Deneyimli hastalarda Yüksek KVY12
Oranları
1. Puoti M, et al. J Hepatol 2018; doi: 10.1016/j.jhep.2018.03.007 (Epub ahead of print);
2. Asselah T, et al. GHS 2018; (oral presentation).
APRI, aspartat aminotransferazın trombosit oran indeksi; mITT, modifiiye intent-to-treat, (virolojik başarısızlık dışındakiler); TD, tedavi deneyimli; TN, tedavi-naif. * IFN/pegIFN ± RBV or SOF + RBV ± pegIFN ile deneyimlileri kapsar.
99 99 99,7
0
20
40
60
80
100
APRI FibroScan FibroTest
mIT
T, K
VY
12
(%
)
778784
nN
G/P, 8 haftaTN/TD* Non-sirotik1
APRI <1 FibroScan <9.6 FibroTest <0.59
583588
318319
APRI, sirozun dışlanması ve 8 haftalık G / P tedavisi için uygunluğun diğer teşhis yöntemlerinegerek duyulmadan gösterilmesi için klinik olarak kullanılabilir.
G/P ile 8 veya 12 Haftada GT5-6 HCV ile Enfekte Tedavi Naif veya Deneyimli*Sirotik veya Non-sirotik Hastalarda Yüksek KVY12 Oranları
Asselah T, et al. J Hepatol 2018; 68(Suppl):S3–S4 (oral presentation GS-012).
EOT, Teadvi sonu; ITT, intent-to-treat; OTVF, Teadvi sırasında virolojik başarısızlık; PTW, Teadvi sonrası hafta; TD, Tedavi deneyimli TN, tedavi naif* IFN, pegIFN ± RBV deneyimli hastaları kapsat (SOF deneyimli hastalar dahil edilmemiştir.).
97 96 98
0
20
40
60
80
100
Overall GT5 GT6
ITT,
KV
Y1
2 (
%)
4647
2223
6870
1 OTVF1 relapse
nN
1 relapse 1 OTVF
G/P, 8 veya 12 haftaTN/TD* ± siroz
14 hasta PTW12 haftaya henüz erişmemişti.(100%’ünde viral süpresyon gerçekleşti.)
Bu çalışmada ki 84 hastanın 9’unda (%11) kompanse siroz vardı ve G/P ile 12 hafta tedavi edildi.
Nüks gelişen bir hasta GT5 ile enfekte TN non-sirotikdi ve 8 haftalık G/P tedavisi almıştı.
Tedavi sırasında başarısızlık görülen bir hasta GT6 ile enfekte TN, kompanse sirotik bir hastaydı ve 12
haftalık G/P tedavisi aldı.
98 97 97 98 100
0
20
40
60
80
100
Tüm Hastalar GT1 GT2 GT3 GT4–6
ITT,
KV
Y1
2 (
%)
12 Haftalık G/P Tedavisi ile GT1–6 HCV ile Enfekte Tedavi naif veya Deneyimli* Kompanse Sirotik Hastalarda Yüksek KVY12 Oranları
1. Maviret Summary of Product Characteristics (erişim Temmuz 2018);2. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03089944 (erişim Temmuz 2018).
ITT, intent-to-treat; non-VF, virolojik başarısızlık dışında(AE nedeniyle devamsızlık, takipte kayıp veya çalışmadan çekilme)RL, nüks TD, tedavi nedeyimli; TN: tedavi naif.* IFN/pegIFN ± RBV or SOF + RBV ± pegIFN ile deneyimlileri kapsar# Tüm GT3 hastalar tedavi naifdi.
108111
3536
3940
3030
212217
nN
#
1 RL2 non-VF
1 non-VF 1 non-VF
G/P, 12 haftaTN/TD* Kompanse Sirotik1
1 RL4 non-VF
16 Haftalık G/P Tedavisi ile HCV GT3 ile Enfekte Tedavi Deneyimli* Sirotik veya Non-Sirotik Hastalarda Yüksek KVY12
Oranları
1. Maviret Summary of Product Characteristics (erşim Temmuz 2018);2. Wyles DL, et al. Hepatology 2018; 67:514 – 523;
3. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C, 2018. web adres http://www.easl.eu/research/our-contributions/clinical-practice-guidelines/detail/easl-recommendations-on-treatment-of-hepatitis-c-2018 (erişim Temmuz 2018).
ITT, intent-to-treat; OTVF, tedavi sırasında başarısızlık; RL, nüksTD tedavi deneyimli. * Tedavi deneyimi IFN/pegIFN ve/veya RBV ve/veya SOF;deneyimini kapsar.
96 96 96
0
20
40
60
80
100
Tüm Hastalar Non-sirotik Sirotik
ITT,
KV
Y1
2 (
%)
6669
1 OTVF2 RL
2122
4547
G/P, 16 hafta1
GT3, TD* ± sirotik
Non-sirotik ancak F3 fibrozisi olan hastalarda KVY12 oranı
100% (5/5)2
1 RL1 OTVF
1 RL
Pol S, et al. J Hepatol 2017; 66:S738 (poster presentation SAT273).
CKD, kronik böbrek yetmezliği; TD, Tedavi deneyimli TN, tedavi naif.* Tedavi deneyimi pegIFN/RBV or SOF + RBV ± pegIFN.deneyimlileri kapsar
G/P, 8/12/16 haftaTN/TD* ± sirotik, GT1–6
98 98 98 97 98
0
20
40
60
80
100
Tüm Hastalar CKD1 CKD2 CKD3 CKD4-5
KV
Y1
2 (
%)
nN
21882238
10241045
3536
101103
10281054
8/12/16 Haftalık G/P Tedavisi ile GT1-6 HCV ile Enfekte Hastalarda Böbrek Yetmezliği Derecesinden Bağımsız Yüksek KVY12 Oranları
Diyaliz hastaları da dahil olmak üzere herhangi bir derecede böbrek yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması gerekmez.
12 Haftalık G/P Tedavisi ile GT1-4,6 HCV ile enfekte Non-sirotik Karaciğer veya Böbrek Nakilli Hastalarda Yüksek KVY12 Oranları
Reau N, et al. Hepatology 2018; doi: 10.1002/hep.30046 (Epub ahead of print).
CI, güvenlik aralığı; ITT, Intent-to-Treat; LTFU, takipte kayıpmITT virolojik başarısızlık dışındakileri hariç tutar.* HCV GT3a ile enfektete tedavi naif F0–F1 fibrozisi olanhastada tedavi sonrası 4. haftada nüks gelişmiştir.
98 99
0
20
40
60
80
100
ITT mITT
SVR
12
(%
)
9899
98100
1 relapse*1 LTFU
nN
• Karaciğer nakilli hastalarda KVY12; 98% (78/80) ITT
• Böbrek nakilli hastalarda KVY12; 100% (20/20) ITT
G/P, 12 haftaTN/TD*non-sirotik
Karaciğer veya böbrek nakilli hastalarda
Reau N, et al. Hepatology 2018; doi: 10.1002/hep.30046 (Epub ahead of print).
12 Haftalık G/P Tedavisi ile GT1-4,6 HCV ile Enfekte Non-sirotik Karaciğer veya Böbrek Nakilli Hastalarda Immunsupresan Dozları
G/P Tedavisi ile Madde Bağımlılığı ve Psikiyatrik Bozukluğu olan Hastalarda Yüksek KVY12 Oranları
1. Foster GR, et al. Hepatology 2017; 66(Suppl):636A–637A (Poster presentation 1182);2. Back D, et al. J Hepatol 2018; 68(Suppl):S280–S281 (poster presentation THU-338).
d/c, devamsızlık; LTFU, takipte kayıp; PWUD, madde kullanan kişi.* Taramadan önceki 12 ay içinde kendisi tarafından bildirilen ilaç kullanımı ve / veyareçeteli ilaçlarla açıklanamayan pozitif ilaç taraması;#Psikiyatrik veya nörolojik bozukluk öyküsü veya eşlik eden antidepresan veya antipsikotik kullanımı
97 97
0
20
40
60
80
100
Psikiyatrik BozukluğuOlan
Psikiyatrik BozukluğuOlmayan
ITT,
KV
Y1
2 (
%)
16891733
768789
nN
26 VF7 d/c
11 LTFU
8 VF6 d/c
7 LTFU
9399
0
20
40
60
80
100
PWUD Non-PWUD
ITT,
KV
Y1
2 (
%)
15761599
6267
nN
11 VF5 d/c
7 LTFU
1 VF2 d/c
2 LTFU
G/P, 8/12 hafta, GT1–61
Aktif madde kullanımı olan veyaolmayan hastalar*
G/P, 8/12/16 hafta, GT1–62
Psikiyatrik bozukluğu olan veyaolmayan hastalar#
G/P Tedavisi ile PPI veya Anti-asit İlaçlar Kullanan Hastalarda Yüksek KVY12 Oranları
Flamm S, et al. ACG 2017 (poster presentation).
ITT, intent-to-treat; PPI = proton pompa inhibitorü.* Standard doz PPI omeprazole 20 mg, dexlansoprazole 60 mg, esomeprazole 20 mg, ilaprazole 10 mg, lansoprazole 30 mg, pantoprazole 20 mg, and rabeprazole 20 mg.olarak tanımlanmıştır.
98 95 9797 98 97
0
20
40
60
80
100
H2 blokör Anti-asit PPI
ITT
KV
Y1
2 (
%)
97 97
0
20
40
60
80
100
PPI
Kullanan Kullanmayan Yüksek doz
Düşük doz
106108
22012261
8084
22272285
255263
20522106
6466
191197
nN n
N
ITT
KV
Y1
2 (
%)
G/P, 8/12/16 hafta, GT1–6Eşlik eden anti-asit
kullanan/kullanmayan hastalar
G/P, 8/12/16 hafta, GT1–6Dozlamaya göre ayrılmış PPI
kullanan hastalar*
Lok A, et al. J Hepatol 2018; 68(Suppl):S104 (oral presentation LBO-008).
BT, alevlenme; CC, kompanse sirotik NC, non-sirotik; hft, hafta.* En az 4 hafta boyunca alınan rejimin belgelenmiş tedavi başarısızlığı; # G/P + RBV 12 hafta kolu yüksek alevlenme nedeniyle askıya alınmıştır.
96 9686
100
0
20
40
60
80
100
G/P 12 hft G/P 16 hft G/P + RBV 12 hft G/P 16 hft
KV
Y4
(%
)
6568n
N
2829
1821
2 relaps1 BT
3 BT(Kol askıya alındı#)
Non-sirotik Kompanse Sirotik
1 relaps
2121
G/P ± RBV, 12/16 hafta, GT1veya GT4NS5A inhibitörü + SOF ± RBV rejimi* başarısız hastalar
G/P Tedavisi ile Öncesinde NS5A İnhibitörü ile Başarısız GT1 veya GT4 HCV ile Enfekte Hastalarda Yüksek KVY12 Oranları
G/P Tedavisi ile Öncesinde DAA’ler* ile Başarısız GT1 veya GT4 HCV ile Enfekte Hastalarda Yüksek KVY12 Oranları
Poordad F, et al. Hepatology 2017; 66:389–397;Poordad F, et al. J Hepatol 2017; 66:S83–S84 (oral presentation PS-156).
OTVF, tedavi sırasında ki başarısızlık; PI, proteaz inhibitörü; RL, nüks.* Öncesinde NS3 / 4A proteaz ve / veya NS5A inhibitör içeren rejim başarısızlığı ;† SmPC bir NS3 / 4A proteazı ve / veya NS5A inhibitörü içeren rejime daha önce başarısızlığı olan hastalar için hiçbir öneri içermemektedir..
89 91
0
20
40
60
80
100
G/P12 hafta
G/P16 hafta
KV
Y1
2 (
%)
3944
4347
1 OTVF4 RL
4 OTVF
nN
12 hafta G/P tedavisi ile öncesinde bir PI (NS5A inhibitörü-naif)†
ile başarısız hastalarda %100 KVY12 elde edilmiştir.
16 hafta G/P tedavisi ile öncesinde bir NS5A inhibitörü (PI-naif)† ile başarız hastalarda %94 KVY12’ye ulaşılmıştır.
100 100
8894
79 81
0
20
40
60
80
100
G/P 12 hafta G/P 16 hafta
KV
Y1
2 (
%)
Sadece PI Sadece NS5A PI + NS5A
1414
1416
1114
1313
1718
1316
nN
G/P ile Gerçek Yaşam Deneyiminde Yüksek KVY Oranları
96 99
0
20
40
60
80
100
PP PP-VF
KV
Y1
2 (
%)
200209
nN
200202
2 NR2 D/C5 LTFU
99,7 99,798 98
0
20
40
60
80
100
Tüm Hastalar G/P,8 hafta
KV
Y(%
)
4849
nN
4344
313314
346347
SVR4 SVR12
G/P, 8/12/16 hafta1
TN/TD* Alman hastalar± sirotik, GT1–6
G/P, 8/12/16 hafta2
TN/TD† İtalyan Hastalar± sirotik, GT1–4
1 relaps
100 100
0
20
40
60
80
100
Tüm Hastalar
KV
Y(%
)
1. Cornberg M, et al. GHS 2018; (poster presentation);2. D’Ambrosio R, et al. J Hepatol 2018;
68(Suppl):S65 (oral presentation GS-013);3. Gschwalter M, et al. Z Gastroenterol 2018;
56:e45 (poster presentation).
SVR4 SVR12
4040
5151
G/P, 8/12/16 hafta3
TN/TD‡ Avusturyalı hastalar± sirotik± OST, GT1, 3, 4
1 relaps
§
D/C, devamsızlık; LTFU, takipte kayıp; NR, yanıtsız; OST, opioid replasmantedavisi; PP, per protocol (KVY12 datası olan hastalarda); PP-VF, PP virolojik başarısızlık dışındaki hastaları hariç tutar;TD, tedavi deneyimli; TN, tedavi naif.* pegIFN + RBV ± SOF or SOF + RBV; † IFN-deneyimli hastalar; ‡ pegIFN/RBV-deneyimli; § Hastalar ya standart olarak ya da hasta OST tedavisindeykenHekim değerlendirmesine göre doğrudan gözlemlenen bir ortamda tedavi edildi.
2 NR
nN
HCV GT1-6 ile Enfekte Sirotik veya Non-Sirotik Hastalarda G/P Tedavisi Güvenliliği.: Birleştirilmiş Analiz
Dufour J-F, et al. J Hepatol 2017; 66:S515 (poster presentation FRI-238).
* Toplam sekiz hastanın üçünde, abdominal ağrı, diyare, dispepsi, bulantı, yorgunluk, halsizlik, baş dönmesi, baş ağrısı ve geçici iskemik atağı içeren ve araştırma ilacının bırakılmasına yol açan toplam dokuz DAA ile ilişkili AE ortaya çıkmıştır; † Dört (%0,2) hastada, üst abdominal ağrı, asteni, migren ve ALT, AST ve GGT artışını içeren DAA ile ilişkili ≥ derece 3 AE bildirilmiştir; ‡ Ölüm nedenleri pnömoni, yanlışlık sonucu doz aşımı, adenokarsinom, metastatik karaciğer kanseri, serebral hemoraji, alkol zehirlenmesi ve çeşitli ajanlara bağlı toksisiteyi (hiçbiri tedaviyle ilişkili olarak değerlendirilmemiştir) içermiştir; § Olay derecesinde başlangıçtaki sonuca kıyasla artış; **Bir hastada tedaviden 1 gün sonra total bilirubin (>2 × ULN) artışlarıyla eş zamanlı derece 3 ve daha yüksek dereceli ALT (>5 × ULN) artışı ortaya çıkmıştır. Laboratuvar anormallikleri, büyük olasılıkla geçici bir süre için safra taşı geçişi nedeniyle obstrüktif modelle tutarlılık göstermiştir; ¶ Gilbert sendromu olan hastalarda artışların çoğu, ağırlıklı olarak bağlantılı bir ALT artışı olmaksızın ortaya çıkan indirekt bilirubin artışlarını içermiştir.
Olay, n (%)
Sirotik olmayanN = 1977
Kompanse sirozN = 288
Toplam N = 2265
Herhangi bir AE 1316 (67) 213 (74) 1529 (68)
Hastaların ≥%10'unda ortaya çıkan AEBaş ağrısıYorgunluk
363 (18)272 (14)
47 (16)58 (20)
410 (18)330 (15)
SAE 31 (2) 17 (6) 48 (2)
DAA ile ilişkili SAE 1 (<1) 0 1 (<1)
Tedavinin bırakılmasına yol açan AE* 8 (<1) 0 8 (<1)
DAA ile ilgili AE ≥ derece 3† 4 (<1) 0 4 (<1)
Ölüm‡ 5 (<1) 1 (<1) 6 (<1)
AE'lerin sıklığı ve şiddeti sirotik olmayan hastalarla sirotik hastalar arasında benzerlik
göstermiştir
Laboratuvar anormallikleri,
n (%)
Sirotik olmayanN = 1977
Kompanse sirozN = 288
Toplam N = 2265
ALT ≥ derece 3 (>5 × ULN)§ 2/1975 (<1) 0 2/2263 (<1)**
Total bilirubin ≥ derece 3 (>3 × ULN) §
6/1975 (<1) 2/288 (<1) 8/2263 (<1)¶
Başlangıca göre daha ciddi olan derece ≥3 anormallikler
nadiren ortaya çıkmıştır
ÖZET
mITT, modifiye intent-to-treat; PPI, proton pompa inhibitörü.* NS3/4A proteaz ve/veya NS5A inhibitörü-içeren rejim.
8 haftalık G / P tedavisi non-sirotik GT1–6 hastalarda% 98 KVY12 oranı sağladı1
8 haftalık G / P tedavisi başlangıç hasta veya viral özelliklerden bağımsız olarak yüksek KVY12 oranı sağladı1
G/P herhangi bir derece böbrek yetmezliği olan, karaciğer veya böbrek nakilli HCV ile enfekte hastalarda etkili olmuştur3–5
12 haftalık G / P tedavisi kompanse sirotik GT1–6 hastalarda%98 KVY12 oranı sağladı2
8 haftalık G / P tedavisi maade kullanan, psikiyatrik bozukluğu olan, PPI kullanan hastalarda ve gerçek yaşam verilerinde yüksek KVY12 oranı sağlamıştır.6–11
G/P daha öncesinde DAA* tedavisi başarısız hastalarda yüksek etkinlik göstermiştir.12
KÜB
Gebelik kategorisi C. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlara ve doğum kontrolüne yönelik veri bulunmamaktadır. Gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir .
G/P ve metabolitlerinin, insanda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirilen bebeklerde tıbbi üründen
kaynaklanan advers reaksiyonlar potansiyeli nedeniyle, terapinin anne için önemi dikkate alınarak, emzirmenin kesilmesi veya G/P
ile tedavinin kesilmesi yönünde bir karar alınmalıdır.
Gebelik
Emziren anneler
1 Maviret KÜB Şubat 2018
Geriyatrik hastalarda, G/P’nin doz ayarlamasına gerek duyulmamıştır.
KÜB
G/P 'nın, pediyatrik hastalardaki farmakokinetiği belirlenmemiştir.
Pediyatrik kullanım
Geriyatrik kullanım
1 Maviret KÜB Şubat 2018
KÜB
Hafif şiddette, orta şiddette veya şiddetli böbrek yetmezliği* olan kişiler için,G/P’nin doz ayarlaması gerekli değildir.
Hafif şiddette karaciğer yetmezliği (Child-Pugh A) olan hastalarda, G/P’nin doz ayarlaması gerekli değildir.
Orta şiddette karaciğer yetmezliği (Child-Pugh B) olan hastalarda, önerilmemektedir.
G/P şiddetli karaciğer yetmezliği (Child Pugh C) olan kontrendikedir.
Renal yetmezlik
Hepatik yetmezlik
1 Maviret KÜB Şubat 2018
KÜB
Bir G/P dozunun kaçırılması halinde, reçete edilendoz, 18 saat içerisinde alınabilir.
Kaçırılan dozlar
G/P alınması gereken zamanın üzerinden 18 saatten fazla geçmesi halinde, kaçırılan doz, alınmamalıdır ve
hasta bir sonraki dozu, olağan doz uygulama takvimine göre almalıdır.
1 Maviret KÜB Şubat 2018
Türkiye G/P Endikasyon Özeti 1
GT1 GT2 GT3 GT4 GT5 GT6
Non-Sirotik Kompanse
Sirotik
Non-Sirotik Kompanse
Sirotik
Non-Sirotik Kompanse
Sirotik
Non-Sirotik Kompanse
Sirotik
Non-Sirotik Kompanse
Sirotik
Non-Sirotik Kompanse
Sirotik
Tedavi Naif Hastalar 8 hafta 12 hafta 8 hafta 12 hafta 8 hafta 12 hafta 8 hafta 12 hafta 8 hafta 12 hafta 8 hafta 12 hafta
NS5A* inhibitörü
dışında herhangi bir
tedavi deneymi olan
hastalar
8 hafta 12 hafta 8 hafta 12 hafta 16 hafta 16 hafta 8 hafta 12 hafta 8 hafta 12 hafta 8 hafta 12 hafta
NS5A* inhibitörü içeren
herhangi bir tedavi
deneymi olan hastalar
16 hafta 16 hafta 16 hafta 16 hafta 16 hafta 16 hafta 16 hafta 16 hafta 16 hafta 16 hafta 16 hafta 16 hafta
Hiçbir tedavi grubu için RBV gerekli değildir
EASL Klavuzu 2018
EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C, 2018.
web adres http://www.easl.eu/research/our-contributions/clinical-practice-guidelines/
detail/easl-recommendations-on-treatment-of-hepatitis-c-2018 (erişim Temmuz 2018).
EASL Klavuzu 2018
(Non-sirotik hastalar)
EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C, 2018.
web adres http://www.easl.eu/research/our-contributions/clinical-practice-guidelines/
detail/easl-recommendations-on-treatment-of-hepatitis-c-2018 (erişim Temmuz 2018).
EASL Klavuzu 2018
(Sirotik hastalar)
EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C, 2018.
web adres http://www.easl.eu/research/our-contributions/clinical-practice-guidelines/
detail/easl-recommendations-on-treatment-of-hepatitis-c-2018 (erişim Temmuz 2018).
Kronik Hepatit C
Tedavisine İlişkin Sağlık
Uygulama Talimatı
02.OCAK.2019
Genel Prensipler1
• HCV RNA'sı pozitif hastalarda genotip tayini yapılır. Genotip ve subtipi (Laboratuvar
testinde genotip 1 subtipi belirlenemediği olgular genotip 1a olarak kabul edilir) sağlık
raporunda belirtilir.
• Kronik Hepatit C'ye bağlı Child-Pugh A karaciğer sirozu olan hastalarda; trombosit
sayısının 100.000/mm3'ün altında veya protrombin zamanının 3 saniye ve/veya üzerinde
olması koşulu aranır.
• Kronik Hepatit C'ye bağlı Child-Pugh B veya Child-Pugh C karaciğer sirozu olan
hastalarda; asit sıvısının varlığı veya hepatik ensefalopati veya özefagus varis kanaması
olması koşulları aranır.
• Tedavide kullanılan ilaçlar, üçüncü basamak sağlık kurumlarında gastroenteroloji veya
enfeksiyon hastalıkları uzman hekimlerinden biri tarafından düzenlenen, ekinde Child-Pugh
sınıflamasını kanıtlayıcı bilgi/belgelerin yer aldığı ve tedavi şemasının belirtildiği uzman
hekim raporuna dayanılarak, bu uzman hekimler ile çocuk sağlığı ve hastalıkları uzman
hekimi tarafından reçete edilir. Bu tedaviler, bir defaya mahsus kullanılabilir.
• 56
Tam SUT metnine 28.12.2018 tarihli resmi gazeteye www.resmigazete.gov.tr adresinden ulaşabilirsiniz.
Ref: 1.28.12.2018 tarhli resmi gazatede yayınlanan SUT www.resmigazete.gov.tr
Tedavi naif, Kronik Hepatit C hastalarında geri ödenen
tedaviler1
CP A CP B, CP C
Viekirax ve Exviera +RBV Viekirax ve Exviera +RBV Sof/led + RBV
12 hafta 24 hafta 12 hafta
Viekirax ve Exviera Viekirax ve Exviera Sof/led + RBV
8 veya 12 hafta 8 veya 12 hafta 12 hafta
GT 2Maviret 8 hafta Maviret 12 hafta
-
GT 3Maviret 8 hafta Maviret 12 hafta
-
Viekirax +RBV Viekirax +RBV Sof/led + RBV
12 hafta 12 hafta 12 hafta
Sof/led + RBV
12 haftaMaviret 12 hafta
Non-sirotikSirotik
NA
İF*
GT 1a
GT 1b
GT 4
GT 5-6Maviret 8 hafta
*Daha önce P/PR tedavisi alan ve komplikasyonlar nedeniyle tedavisine 12. haftadan önce son son verilmiş olan hastalar naif gibi tedavi
edilir
SUT koşulları ile ürün bilgileri arasında farklılıklar olabilir. Detaylı bilgi için ürün bilgilerine başvurunuz.
Ref: 1.28.12.2018 tarhli resmi gazatede yayınlanan SUT www.resmigazete.gov.tr
Tedavi deneyimli, Kronik Hepatit C hastalarında geri ödenen
tedaviler1
*P/PR/BOC/TLV deneyimli hastaları kapsar.**Sadece P/PR deneyimli hastaları kapsar.NS5A inhibitörleri2:ledipasvir, daklatasvir, velpatasvir, elbasvir, ombitasvir
SUT koşulları ile ürün bilgileri arasında farklılıklar olabilir. Detaylı bilgi için ürün bilgilerine başvurunuz.
Ref: 1.28.12.2018 tarhli resmi gazatede yayınlanan SUT www.resmigazete.gov.tr, 2.Gitto et al NS5A inhibitorsfot the treatment of hepatitis c infection. J Viral Hepatitis 2017;
24: 180-186.
CP A CP B, CP C
GT 1a
Viekirax ve Exviera +RBV
12 hafta**
Viekirax ve Exviera +RBV
24 hafta**
Sof/led + RBV
12 hafta
GT 1b
Viekirax ve Exviera
12 hafta**
Viekirax ve Exviera
12 hafta**
Sof/led + RBV
12 hafta
GT 2 (NS5A naif)Maviret 8 hafta Maviret 12 hafta
-
GT 2 (NS5A deneyimli)Maviret 16 hafta Maviret 16 hafta
-
GT 3 (NS5A naif / deneyimli)Maviret 16 hafta Maviret 16 hafta
-
GT 4
Viekirax + RBV
12 hafta**
Viekirax + RBV
12 hafta**
Sof/led + RBV
12 hafta
GT 5-6 (NS5A naif)Maviret 8 hafta Maviret 12 hafta
Sof/led + RBV
12 hafta
GT 5-6 (NS5A deneyimli)Maviret 16 hafta Maviret 16 hafta
Sof/led + RBV
12 hafta
TED
AV
İ DEN
EYİM
Lİ*
Non-sirotikSirotik
Organ nakli olmuş Kronik Hepatit C hastalarında geri ödenen
tedaviler1
SUT koşulları ile ürün bilgileri arasında farklılıklar olabilir. Detaylı bilgi için ürün bilgilerine başvurunuz.
*Raporda hangi organ naklinin yapılmış olduğu belirtilmelidir.
Ref: 1.28.12.2018 tarhli resmi gazatede yayınlanan SUT www.resmigazete.gov.tr
Maviret 12 hafta
Viekirax ve Exviera +RBV 24 hafta
Sof/led + RBV 12 haftaOR
GA
N N
AK
Lİ
OLM
UŞ
HA
STA
LAR
*