accident vasculaire cerebral : quelle place pour la fibrinolyse ? magali bisbal desc réanimation...
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ACCIDENT VASCULAIRE ACCIDENT VASCULAIRE CEREBRAL :CEREBRAL :
QUELLE PLACE POUR LA QUELLE PLACE POUR LA FIBRINOLYSE ?FIBRINOLYSE ?
Magali Bisbal
DESC Réanimation Médicale
Clermont Ferrand juin 2008
AVC - pathologieAVC - pathologie
• Fréquente120 000 à 150 000 AVC par an en france
• Grave25% décès dans les jours ou semaines suivants50% handicapés25% sans séquelles50% dépression dans l’année25% de démence dans les 5 ans
• Complexe: hémorragie, infarctus artériel et veineux
• Urgente
80 % AVC ischémique
5 % des patients candidats à la fibrinolyse
À Marseille: 104 patients en 2007
Ischémie cérébrale : phénomène dynamiqueIschémie cérébrale : phénomène dynamique
InfarctusInfarctus: ischémie irréversible, nécrose
PénombrePénombre: ischémie réversible, tissu à risque de nécrose
OligémieOligémie: tissu à risque si hypotension, hyperglycémie, hyperthermie…
30% des IC s’aggravent au cours des 3 premières heures
La tomodensitométrie ne permet pas une La tomodensitométrie ne permet pas une cartographie de la pénombrecartographie de la pénombre
IRM: « Mismatch » DWI/PWIIRM: « Mismatch » DWI/PWI
PerfusionPerfusionDiffusionDiffusion
Infarctus cérébral = une course contre la montreInfarctus cérébral = une course contre la montre« TIME IS BRAIN »« TIME IS BRAIN »
Jeffrey L et al. Stroke 2006;37
• Perte neuronale lors d’un AVC ischémique supratentoriel
Rationnel de l’ActilyseRationnel de l’Actilyse®®
• Système fibrinolytique physiologique
• Actilyse® (Alteplase):Molécule recombinante synthétisée par génie génétique identique à l’activateur du plasminogène (rt-PA)
• 3 études testant la Streptokinase: arrêt prématuré devant une surmortalité précoce
Plasminogène Plasmine
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Fibrine Fibrinogène
t-PAt-PA
Fibrinolyse intraveineuse: Fibrinolyse intraveineuse: étude NINDSétude NINDS
• Etude randomisée en double aveugle contre placebo• 17324 patients screenés, 624 inclus ( 3,6%)• Critères d’inclusion: clinique + TDM
– Délai d’administration < 3h• Traitement
– Rt-PA 0,9mg/kg IV bolus 10% puis perfusion de 60min (maximum 90mg)
– Pas d’antiagrégant ou anticoagulant pendant 24h• Etude en 2 parties
– Part.1: diminution du NIHSS ≥4 points ou régression complète à H24
– Part.2: déficit minime ou absent à 3 mois
NINDS. NEJM 1995;333:1581
Echelles d’évaluation neurologiqueEchelles d’évaluation neurologique
• Indice de BARTHELactivités de le vie quotidienneIndépendance complète= 100
• Echelle de RANKIN modifiée 0 : asymptomatique1 : symptômes minimes2 : handicap mineur, patient autonome3 : handicap modéré, pas d’autonomie totale4 : handicap modérément sévère 5 : handicap sévère, aide permanente
• Glasgow outcome scaleBonne récupération (1) à Décès (5)
• NIHSS ( National Institute of Health Stoke Scale)
NIHSS:
Score en 42 points
Cotation du déficit neurologique
11 items
NINDS: évolution à 3 moisNINDS: évolution à 3 mois
% de patients
p=0,033 p=0,026 p=0,019 NS
1721
38
26
39
50
20
31
Bénefice absolu 12% # pour 100 patients traités : 12 handicaps évités (1/8)
NINDS. NEJM 1995;333:1581
NINDS: mortalité et hémorragieNINDS: mortalité et hémorragie
Rt-PA témoin
Hémorragie IC symptomatique H36
6,4% 0,6%
Mortalité J30 12,9% 15,8%
Mortalité J90 17,4% 20,8%
NINDS. NEJM 1995;333:1581
P<0,001
Contre-indications de la thrombolyse Contre-indications de la thrombolyse intraveineuse (1)intraveineuse (1)
• Actilyse. Agence européenne pour l’évaluation du médicament: février 2007
• American Heart Association/ American Stroke Association: Guidelines 2005
• Canadian Stroke Consortium: Guidelines 1998
Adams H et al. Stroke 2005;36:916
Norris JW et al. Can J Neurol Sci 1998;25:257
Contre-indications de la thrombolyse (2)Contre-indications de la thrombolyse (2)
• Interrogatoire du patient ou de l’entourageInterrogatoire du patient ou de l’entourage
– AVC ou trauma crânien ou IDM < 3 mois – Antécédent d’hémorragie intracrânienne– Ponction récente d’un vaisseau non compressible < 7j– Anticoagulation orale en cours ou INR >1,7– Héparine dans les 48h et allongement du TCA– Chirurgie majeure récente (< 3mois ou < 14j)– Crise d’épilepsie au début de l’AIC– Hémorragie récente sévère < 21j– Néoplasie,malformation artérioveineuse,anévrysme intracrâniens– Recommandations européennes: MCE traumatique<10,
pancréatite aigue, hépatopathie sévère
• Examen clinique, biologique, radiologiqueExamen clinique, biologique, radiologique
– AVC hémorragique– Age < 18 ans ou > 80 ans– Début des symptômes > 3h
– Déficit neurologique mineur ou en régression– Déficit neurologique sévère NIHSS > 25– PAS > 185 ou PAD > 110mmHg– Signes étendus d’ischémie précoce au TDM (> 1/3 ACM)– Plaquettes < 100 000/mm³– Glycémie < 2,7 mmol/l ou > 22 mmol/l– Syndrome méningé
Contre-indications de la thrombolyse (3)Contre-indications de la thrombolyse (3)
Peut on allonger le délai d’administration ?Peut on allonger le délai d’administration ?
Année Dose n Délai
ECASS I Hacke JAMA 1995 1,1mg/kg 620 6h
ECASS II HackeLancet
1998 0,9mg/kg 800 6h
ATLANTIS Clark JAMA 1999 0,9mg/kg 547 3 - 5h
ECASS III -- -- - 3 - 4h30
IST 3 -- -- - 6h
• Etudes multicentriques randomisées vs placebo
Peut on allonger le délai d’administration ?Peut on allonger le délai d’administration ?
• Méta-analyse 6 études: 2775 patients en intention de traiter• Bonne récupération neurologique à 3 mois (Rankin 0-1,Barthel 95-
100,NIHSS 0-1)
The ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA Study Group. Lancet 2004;363:768
OR ajusté à : âge, NIHSS, PAD,glycémie, ATCD d’HTA
Plus la fibrinolyse est précoce plus le bénéfice est important
Méta-analyse: le risque hémorragiqueMéta-analyse: le risque hémorragique
1,1%1,1% 5,9%5,9% P<0,001P<0,001
The ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA Study Group. Lancet 2004;363:768
Thrombolyse intra-artérielle: PROACT IIThrombolyse intra-artérielle: PROACT II Pro-urokinase dans occlusion ACMPro-urokinase dans occlusion ACM
• Etude randomisée multicentrique controlée
• Traitement effectué dans les 6h– 12323 patients screenés
– 474 (4%) artériographiés
– 180 (1,5%) randomisés
Pro-urokinase 9 mg IA + héparine n=121
Vs Héparine (2000ui puis 500ui/h) n= 59
• Critère de jugement principal:
score Rankin ≤ 2 à 90 jours
Furlan A et al. JAMA 1999;282:2003
PROACT II: résultatsPROACT II: résultats
0
10
20
30
40
50
60
70IA Pro-UK
contrôle
Furlan A et al. JAMA 1999;282:2003
mRS≤2 à J90
Recanalisatio
n
(2h)Hémorra
gie
symptomatiq
ue
(24h)Morta
lité J90
% de patients
2518
2
25
10
66
27
40
NSp<0,001p=.06
p=.04
Efficacité et tolérance de la Efficacité et tolérance de la thrombolyse intra-thrombolyse intra-
artérielle ?artérielle ?
• 27 études différentes….
…...Manque d’étude randomisée thrombolyse IA vs IV
Lisboa et al. Stoke 2002:33;2866
ProblématiqueProblématique de la thrombolyse intra-artérielle de la thrombolyse intra-artérielle
• La pro-urokinase n’est plus fabriquée• Quel produit? Quelle dose? Quel protocole?• Connaissance du risque hémorragique intra-cérébral ?• Combinaison IV / IA: pas de bénéfice prouvé• À Marseille: 10 thombolyse IA / 220 thrombolyse
Entente Radiologue / Neurologue
EFFET CENTRE
Stroke 2003:34;e109
Les nouvelles stratégiesLes nouvelles stratégies
• Sélection de nouveaux candidats par l’IRM
• Ultrasonographie par doppler transcrânien couplé a la fibrinolyse
Sélection des patients basée sur la Sélection des patients basée sur la
pénombre ischémique: rôle de l’IRMpénombre ischémique: rôle de l’IRM
Mismatch PWI/DWI = fenêtre thérapeutique
Sélection des patients sur critères IRMSélection des patients sur critères IRM
• 174 patients dont 66 rt-PA entre 3 et 6h• Comparaison au pool de patients NINDS+ECASS+ATLANTS
Thomalla et al. Stroke 2006:37;852
Évolution favorable à 3 mois mortalité
Ultrasons par doppler transcrânien:Ultrasons par doppler transcrânien:potentialisation de l’activité fibrinolytiquepotentialisation de l’activité fibrinolytique
• Étude randomisée contrôlée de phase 2
• US (2MHz) par DTC pdt 2h +rt-PA (n=63) vs rt-PA seul (n=63) • Recanalisation ACM au cours des 2 premières heures
Alexandrov NEJM 2004:351;2170
Pas de différence en terme de :
- Handicap
- Mortalité
-Hémorragie intra-cérébrale
Recanalisation de l’ACM à 2h
Thrombolyse des AVC ischémiquesConclusion
• Prise en charge en unité neuro-vasculaire
• Intra-veineuse jusqu’à 3h suivant le début des symptômes
• > 3h : sélection des patients sur l’IRM diffusion / perfusion
• Intra-artérielle : étude nécessaire
• Effet bénéfique des ultrasons
• Concertation radiologue / Neurologue
Les textes pour la thrombolyseLes textes pour la thrombolyse
• AMM conditionnelle Actilyse pour l’infarctus cérébral – 2003– Par un médecin spécialiste en neurologie– Par des médecins formés et expérimentés en neurologie
• ANAES – HAS– Le traitement doit être administré uniquement par des médecins
formés et expérimentés en neurologie– Il est recommandé de ne pas utiliser le rt-PA en dehors des
structures spécialisées dans la prise en charge des AVC
• Circulaire ministérielle - mars 2007– Les UNV sont composées d’une USI et de lits dédiés AVC– Permanence médicale 24/24– Accès à l’expertise neurologique 24/24 (garde ou astreinte)