accomandazioni per l’assistenza al neonato con … · 2020. 12. 17. · giuseppe paterlini luca...

ACCOMANDAZIONI PERL’ASSISTENZA AL NEONATO CONENCEFALOPATIA IPOSSICO-ISCHEMICACANDIDATO AL TRATTAMENTOIPOTERMICO

ISBN 978-88-86154-67-3

A cura di:Gina Ancora, Giulia Pomero, Fabrizio Ferrari

II EDIZIONE

Gruppo di Studiodi Neurologia Neonatale

Antonietta Auriemma

Chiara Bottura

Roberto Bellù

Elisabetta Chiodin

Cesare Roberto Cogliati

Valeria Fasolato

Enrica Fornaro

Monica Fumagalli

Sara Grandi

Chiara Locatelli

Rita Luciano

Licia Lugli

Concetta Pallante

Giuseppe Paterlini

Luca Pierantoni

Onofrio Sergio Saia

Alessandro Scoppa

Silvia Soffritti

Francesco Torcetta

Stefano Visentin

A cura di:Gina Ancora, Giulia Pomero, Fabrizio Ferrari

Gruppo di Studiodi Neurologia Neonatale

Con la collaborazione di:

Antonietta Auriemma

Elisabetta Chiodin

Rita Luciano

Licia Lugli

Concetta Pallante

Alessandro Scoppa

Silvia Soffritti

Revisione:

RACCOMANDAZIONI PER L’ASSISTENZA AL NEONATOCON ENCEFALOPATIA IPOSSICO-ISCHEMICA

CANDIDATO AL TRATTAMENTO IPOTERMICO

Coordinatore editoriale: Giuseppe Agosta

Redazione: Lucrezia Monterisi

Editore

Biomedia s.r.l., Via L. Temolo 4, 20126 Milano

Tel. 02/45498282 - Fax 02/45498199

e-mail: [email protected]

Sito Internet: http://www.biomedia.net

Stampa: Grafica Briantea, Usmate (MI)

Edizione ottobre 2012

Vietata la riproduzione integrale o parziale anche in fotocopie

Copyright Biomedia - SIN

PREFAZIONE ALLA PRIMA EDIZIONE

I risultati incoraggianti di svariati trials internazionali sul raffreddamento cerebrale in neonati affetti da encefalopatia ipossico-ischemica (EII) (Gluckman et al 2005, Shankaran et al 2005; Wyatt et al 2007) nonché i risultati preliminari di altri trials multicentrici (Toby trial, Ice trial, NeonEuro network) in corso di pubblicazione hanno indotto il gruppo di studio di Neurologia Neonatale e follow-up della SIN a creare una task force sulla ipotermia cerebrale.

Questa task force, col patrocinio della SIN e del Gruppo di studio di Neurologia Neonatale, intende creare una rete italiana dei Centri che attuano (o attueranno in futuro) La rete italiana

aggiornamento in tempo reale dei Centri, cos

Auspico personalmente che la rete italiana possa occuparsi anche di ricerca: la grande mole dei dati potenzialmente disponibili e la possibilità di usufruire della raccolta dati del registro sulla EII del Vermont Oxford Network o ali, relativi alla nostra realtà italiana.

Un primo workshop nazionale organizzato dal gruppo di studio di neurologia neonatale a Bologna nel novembre 2008, ha permesso il confronto tra i centri interessati.

con EII candidato al trattamento ipotermico, raccomandazioni da diffondere tra i neonatologi italiani.

In questo volume sono disponibili le raccomandazioni frutto del lavoro della apposita task force, i cui componenti sono ricordati nella pagina precedente.

Il lavoro del gruppo si è basato sul confronto delle esperienze, sulla rilettura critica della bibliografia di alcune linee guida locali (

Ospedaliero-Universitaria di Bologna, protocollo locale del St Michael Hospital di Bristol redatte da Mariane Thoresen nel 2008).

Gina Ancora e Giulia Pomero hanno il merito di aver coordinato e redatto questo lavoro con passione, intelligenza, accuratezza e tempismo eccezionali.

Grazie al Nostro Presidente, prof. Claudio Fabris e al Direttivo della SIN per sostenuto questa iniziativa fin

Grazie a tutti i Colleghi del Gruppo di Neurologia e follow-up per aver contribuito con esperienza ed entusiasmo a queste raccomandazioni.

Fabrizio Ferrari Segretario del Gruppo di Studio di Neurologia Neonatale e follow-up.

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Raccomandazioni per l’assistenza al neonato con encefalopatia ipossico-ischemica

possibile candidato al trattamento ipotermico

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PREFAZIONE ALLA SECONDA EDIZIONE

Sono felice di presentare questa nuova edizione con encefalopatia ipossico-ischemica candidato al trattamento ipotermico a distanza di soli tre anni e mezzo dalla loro prima pubblicazione nel 2009. Questa edizione è frutto del lavoro della

-up della SIN, i cui membri si sono riuniti a Modena e a Rimini nel corso del 2012. tiene conto dei risultati degli ultimi trials multicentrici (Toby trial 2009, Zou 2010, Neo.neuro.network 2010, ICE trial 2011) e delle ultime due metanalsi (Jacobs, Edwards et al 2010). Tutti i trials citati hanno confermato i risultati incoraggianti, decisamente positivi, dei primi trial. Il trattamento ipotermico si è affermato come metodica di neuroprotezione sicura, praticabile ed efficace in caso asfissia perinatale:

ha raccomandato ipotermia come standard of care nel -ischemica moderata o grave.

Già oggi sono in atto ricerche che tendono ad abbinare il trattamento ipotermico allfarmaci potenzialmente neuroprotettivi onde ottenere risultati ancora più importanti.

terapeutica è oggi supportata e raccomandata dalle società scientifiche internazionali, come un provvedimento necessario ed utile nel trattamento del neonato con sospetta encefalopatia ipossico-ischemica (EII). In Inghilterra la British Association for Perinatal Medicine e lo UK National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) hanno dapprima supportato lo studio clinico TOBY ed ora il registro nazionale UK TOBY. Si tratta quindi di passare dalla fase dei trials clinici a quella della realizzazione ed

ipotermia terapeutica nei singoli centri ed alla realizzazione di vere reti regionali in grado di soddisfare le richieste dei singoli centri nascita. Alcune regioni italiane hanno iniziato a recepire le indicazioni dei trials internazionali e hanno istituito gruppi regionali di lavoro per la realizzazione di queste reti regionali. Sarà compito delle regioni deliberare in materia

ipotermia e di sorvegliare perché siano reperite e messe a disposizione le risorse materiali e professionali necessarie a coprire le richieste del territorio. Alla SIN e al Gruppo di studio di Neurologia neonatale e follow-up spetta il compito di diffondere

ne utilità di questo nuova metodica, nonché il compito di promuovere la formazione del personale nei singoli centri e la circolazione e il confronto delle esperienze. I corsi istituiti negli ultimi tre anni in Piemonte, Emilia Romagna, Campania e Sicilia e le tante relazioni a congressi nazionali svolte dai membri della task force sul tema ipotermia sono la testimonianza di impegno formativo . I vari trials internazionali hanno mostrato che i criteri di selezione dei neonati candidati al ipotermia sono eterogenei, talora discordanti e nuove categorie di neonati sono oggi proposte per il trattamento ipotermico. Per questo abbiamo inserito tra le novità un capitolo finale sui punti maggiormente controversi e/o non ancora chiariti dalla letteratura internazionale. La prossima sfida della task force è rappresentata dalla possibilità di costruire una rete regionale e nazionale, un vero registro italiano che raccolga i dati provenienti dai vari centri italiani che

. Il progetto è già in fase di realizzazione e il gruppo di studio della SIN sulla qualità delle cure ha assicurato il suo fondamentale ed insostituibile contributo. Il registro italiano

di uniformare la raccolta dei dati clinici, di raccogliere dati epidemiologici circa incidenza/ di sorvegliare gli eventi avversi. A proposito di questi ultimi, accanto ai già conosciuti ipotensione e

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Gruppo di Studio Neurologia Neonatale

Società Italiana di Neonatologia

1.0 ABBREVIAZIONI

aEEG Elettroencefalogramma ad integrazione di ampiezza AS Apgar score BE Base excess CFM Cerebral Function Monitor CI Intervallo di Confidenza ECG Elettrocardiogramma EEG Elettroencefalogramma EGA Emogasanalisi EII Encefalopatia Ipossico-ischemica FC Frequenza cardiaca FCF Frequenza cardiaca fetale μV microvolt mmol/l millimoli/litro NNT Number Needed to Treat 02 ossigeno PA Pressione Arteriosa RMN Risonanza Magnetica Nucleare RR Rischio Relativo Sat02 Saturazione di Ossigeno PCR Proteina C reattiva TET Tubo endotracheale p02 Pressione parziale di 02 pC02 Pressione parziale di anidride carbonica

trombocitopenia, la più recente letteratura segnala la necrosi del grasso sottocutaneo, riscontratain circa 1% dei neonati raffreddati non registrati.

Mi siano consentiti pochi ma sinceri ringraziamenti. Grazie innanzi tutto a Gina Ancora e GiuliaPomero, le due anime di questo lavoro: ancora una volta hanno lavorato alla redazione di questeraccomandazioni con immutata passione, determinazione, accuratezza ed intelligenza. Grazie atutti i membri della task force, che sacrificando il loro tempo sono arrivati in Emilia provenendo dasedi tanto lontane.Grazie al nostro presidente, dr. Paolo Giliberti che ha sostenuto l’iniziativa e grazie al Dr. Agosta diBiomedia che ha assicurato la pubblicazione delle raccomandazioni nei tempi stretti imposti dalCongresso Nazionale di Roma.

Ottobre 2012

Fabrizio Ferrari

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SOMMARIO

1.0 ABBREVIAZIONI

2.0 INTRODUZIONE

3.0 INDICAZIONI OPERATIVE

4.0 APPENDICI

5.0 BIBLIOGRAFIA

6.0 ALLEGATI

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induced (MeSH) and newborn AND cardiovascular, hypoxia ischemia, brain (MeSH) AND newborn ANDhypoglycemia, hypothermia, induced (MeSH) AND seizures, cerebral palsy (MeSH) AND anoxia (MeSH) ORhypoxia, brain (MeSH). E’ stata inoltre effettuata la ricerca di metanalisi di randomized controlled trials(RCT) sul Database Cochrane inserendo come criteri di ricerca i termini hypothermia AND newborn,asphyxia.

Le indicazioni aggiornate, con i relativi livelli di evidenza e di forza delle raccomandazioni, contenute inquesto documento hanno lo scopo di favorire l’implementazione del trattamento ipotermico nel neonatocon encefalopatia ipossico ischemica di grado moderato severo.

Sono rivolte a tutti i punti nascita con l’obiettivo di aiutare ad identificare i neonati da inviare(Centri di I e II livello) o da sottoporre ( Centri di III livello) a raffreddamento cerebrale.

Le TIN italiane dal 2009 possono aderire liberamente al Neonatal Encephalopathy Registry (NER),nell’ambito del Vermont Oxford Network: l’inserimento in questo registro di dati raccolti da pazienti trattatisecondo raccomandazioni comuni potrà aiutare a valutare l’impatto organizzativo e di risultato, delleraccomandazioni stesse.

E’ prevista una revisione di questo lavoro in attesa della pubblicazione dei risultati di almeno tre importantitrials multicentrici internazionali (TOBY trial, ICE trial, Neo.nEURO network) e in attesa della valutazionedelle raccomandazioni da parte del gruppo di Studio della Qualità delle cure della Società Italiana diNeonatologia.

METODOLOGIA PRIMA REVISIONE

La revisione delle presenti linee guida è stata frutto della rilettura della letteratura recente e dell’analisidegli ultimi trials pubblicati da parte dei curatori delle presenti raccomandazioni nel giugno del 2012; labozza della revisione è stata poi rielaborata da un gruppo ristretto della Task force sull’ipotermia cerebralenell’agosto del 2012.

METODOLOGIA

Il presente documento è stato redatto da una task force sull’ipotermia cerebrale composta da professionistiitaliani con esperienza in ambito di tale trattamento. Il coinvolgimento dei professionisti è avvenutoattraverso tre fasi:

1) Produzione di un questionario da parte del Gruppo di Studio di Neurologia Neonatale inviato daBiomedia ai Direttori dei punti nascita italiani per individuare i Centri in cui fosse già in atto iltrattamento mediante ipotermia cerebrale.

2) Ampliamento della lista dei Centri con esperienza in ambito di trattamento ipotermico in occasionedel “Workshop Nazionale sul trattamento ipotermico nel neonato con encefalopatia ipossicoischemica” (Bologna, novembre 2008).

3) Creazione di una mailing list di operatori a cui rivolgere l’invito a partecipare alla stesura diraccomandazioni italiane sul trattamento ipotermico nel neonato con encefalopatia ipossicoischemica (EII).

Lo scopo di questo documento è fornire, secondo quanto riportato dal Programma Nazionale per leLinee Guida, coordinato dall’Istituto Superiore di Sanità (ISS) e dall’Agenzia per i Servizi SanitariRegionali (ASSR) (http://www.pnlg.it/cms/files/ManualePNLG 0.pdf):

informazioni utili ad indirizzare le decisioni degli operatori, clinici e non, verso una maggioreefficacia ed appropriatezza, oltre che verso una maggiore efficienza nell’uso delle risorse;

rendere le informazioni facilmente accessibili.

La stesura delle presenti raccomandazioni risponde anche alle raccomandazioni ed ai suggerimenti delgruppo ILCOR (International Liaison Commitee on Resuscitation) il quale, in una recente pubblicazione,conclude che l’evidenza scientifica attualmente disponibile è più che sufficiente per incoraggiare con forzal’implementazione del trattamento ipotermico nella pratica clinica delle Terapie Intensive Neonatali e chela produzione nazionale di raccomandazioni/linee guida pratiche faciliterebbe la trasmissione di questastrategia terapeutica di nota efficacia (Resuscitation 2008;78.7 12).

Il documento è stato elaborato mediante un processo di revisione della letteratura e delle opinioni diesperti, a seguito di 5 riunioni: due allargate a tutta la Task Force e 3 ristrette ai curatori delleraccomandazioni. Nelle prime due riunioni sono stati considerati la letteratura scientifica e l’esperienza deiprofessionisti partecipanti. Nelle successive 3 riunioni la letteratura scientifica è stata revisionata e sonostati attribuiti i livelli di evidenza e la forza delle raccomandazioni secondo la classificazione SIGN (ScottishIntercollegiate Guidelines Network (SIGN): a guideline developer’s handbook. SIGN Publication, N 50, May2004, Appendice 3).

Nel SIGN i livelli di evidenza e la forza delle raccomandazioni vengono classificati con valore decrescente da1 a 4 e da A a D, rispettivamente. In assenza di dati specifici della letteratura la classificazione SIGNattribuisce un livello 4 e una raccomandazione D al parere di esperti.

La letteratura scientifica è stata reperita consultando il DATA Base PubMed usando sia i seguenti terminiMESH che le seguenti parole chiave: Hypothermia, induced (MeSH) AND newborn, Hypoxia ischemia, Brain(MeSH) AND newborn, selective head cooling, amplitude integrated electroencephalography,electroencephalography (MeSH) AND newborn, Midazolam, anticonvulsivant (MeSH), Hypothermia,

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La comprensione di questi meccanismi patogenetici ha aperto nuove opportunità terapeutiche che vannoad aggiungersi a quanto fatto finora, ovvero alla stabilizzazione dei parametri fisiologici (pressionearteriosa, glicemia, calcemia, diuresi) ed al controllo delle convulsioni.

Le nuove opportunità terapeutiche possono inserirsi nell’intervallo che segue la rianimazione di un neonatoasfittico, prima che la fase secondaria del danno energetico metabolico sia pienamente in atto.

Raffreddamento cerebrale

Attualmente l’ipotermia cerebrale rappresenta il trattamento di scelta dell’EII (13,15,16,17,18,19,20),riducendo tra l’altro l’edema vasogenico, il rilascio di neurotrasmettitori eccitatori e di radicali liberidell’ossigeno, l’attivazione di citochine ed il metabolismo cerebrale. Alcune metanalisi della letteratura(21,22,23,24,25) hanno riportato una riduzione di mortalità nei trattati con ipotermia rispetto ai controlli(number needed to treat –NNT tra 11 e 17) e una riduzione di disabilità maggiori nei sopravvissuti a 18mesi di vita (NNT tra 6 e 8).

Attualmente le modalità di trattamento ipotermico sono fondamentalmente due: ipotermia sistemica edipotermia cerebrale selettiva con risultati pressoché sovrapponibili.

La conclusione è pertanto che l’ipotermia è una terapia efficace in una popolazione selezionata dineonati con encefalopatia ipossico ischemica moderata o severa, se il trattamento è iniziato prima dellesei ore di vita.

I principali punti rispetto ai quali esistono incertezze sono i seguenti:

non è noto se sia efficace nei neonati con forme di estrema gravità di EII,

non è noto se sia clinicamente efficace oltre le sei ore di vita, anche se è attualmente in corso untrial sull’efficacia dell’ipotermia sistemica iniziata tra 6 e 24 ore di vita e continuata per 96 ore neibambini con età gestazionale (EG) 36 settimane (ClinicalTrials.gov: NCT00614744),

non sono completamente note le interazioni con gli altri farmaci impiegati nel neonato con EII (es.con il topiramato: ClinicalTrials.gov NCT01241019; con il solfato di magnesio: ClinicalTrials.govNCT01646619; con lo Xenon: ClinicalTrials.gov NCT00934700),

non è noto l’effetto a lungo termine (non è ancora disponibile il follow up in età scolare),

non è noto il limite di EG e peso neonatale al di sotto dei quali si mantiene il beneficio deltrattamento ipotermico e non vi è omogeneità nei vari trials clinici sul peso alla nascita sotto cuiescludere i neonati dal trattamento ipotermico (allegato 3).

Per la complessità del livello assistenziale richiesto, il trattamento ipotermico va effettuato esclusivamentenei reparti di Terapia Intensiva Neonatale (Centri di III livello assistenziale), possibilmente centralizzando lecure per ottenere livelli elevati di competenza nei confronti di un trattamento relativamente raro.

In particolare è indispensabile la presenza di personale infermieristico altamente specializzato con elevatorapporto paziente/infermiere e guardia neonatologica 24 ore su 24 (48).

2.0. INTRODUZIONE

Incidenza

L’encefalopatia ipossico ischemica (EII) è una delle cause più comunemente riconosciute di paralisicerebrale infantile (6 23%) (2). L’incidenza di asfissia intrapartum è di circa 3 4 per mille nati vivi (3);l’incidenza di encefalopatia ipossico ischemica, in assenza di altre anomalie pre concezionali o antepartum,è di circa 1.6/10000 nati vivi (4,5).

L’EEI di grado moderato o severo è gravata da una mortalità compresa tra il 10 ed il 60%; tra i sopravvissutiil 25% sviluppa sequele neurologiche (6).

Meccanismi patogenetici

Il danno cerebrale non è un evento unico, bensì un processo evolutivo che inizia durante l’insulto ipossicoischemico e che, nei casi più gravi e/o prolungati, continua in un periodo successivo definito “fase diriperfusione”. In fase acuta avviene la necrosi neuronale diretta conseguente all’ipossia cellulare conesaurimento del metabolismo energetico cellulare (insufficienza energetica primaria).

Tuttavia, molti neuroni non muoiono durante la prima fase dell’insulto ma, paradossalmente, dopo lariossigenazione del neonato, da 6 a 100 ore dopo l’insulto ipossico ischemico.

Si tratta prevalentemente di morte neuronale per apoptosi, un processo di distruzione cellulare cherichiede energia e che può perdurare anche per alcuni giorni (12).

Encefalopatia Ipossico-IschemicaEncefalopatia Ipossico-Ischemica

Ci sono 2 momenti fisiopatologicamente importanti:Ci sono 2 momenti fisiopatologicamente importanti:

6 ore

latenza

Insulto neuronale primario

NECROSI

Metabolismo anerobio

produzione di energia

Accumulo di lattato

O2O2

Insulto neuronale secondario

APOPTOSI

produzione di radicali liberi dell’ossigeno

infiammazione

Perdita autoregolazione del flusso ematico cerebrale

O2O2

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raccomandazione C). Contattare immediatamente il centro di riferimento di III° livelloche dispone di trattamento ipotermico che deve essere iniziato, se sarà necessario,entro le 6 ore di vita. Tale temperatura va monitorata a livello rettale profondo (5 6 cmdall’orifizio anale) con termometri adeguati, in grado di misurare temperature inferioriai 34 °C. Il monitoraggio andrebbe eseguito almeno ogni 15 minuti (41,43,44,46,47,48).La temperatura ascellare non può sostituire il monitoraggio rettale (44,45,48).

Criteri di trasferimento del neonato con sospetta encefalopatia ipossico-ischemica

AS < 5 a 10’ oppureNecessità di proseguire la rianimazione con tubo endo-tracheale o maschera e pallone ancora a 10 minuti di vita oppure

Acidosi fetale o neonatale

•pH < 7.0 oppure•BE 12 mmol/l

Evidenza clinica di esposizione ad un insulto ipossico-ischemico perinatale

Trasferimento immediato C/O centro ipotermia

+Esame neurologico alterato (EII moderata o severa) tra 30 e 60 minuti di vita

3. Stabilizzazione respiratoria, cardiocircolatoria e metabolica prima del trasferimento, nelrispetto della tempestività del trasferimento stesso. In attesa del trasferimento sisuggerisce di concordare con il centro di III livello l’opportunità di eseguire alcunemanovre assistenziali in loco. Per quanto riguarda le linee guida della rianimazioneneonatale, si rimanda alle linee guida ILCOR 2010 (32,33,34) con particolareriferimento alla necessità di iniziare la rianimazione in aria e di aggiustare la frazioneinspirata dell’ossigeno sulla base della saturimetria transcutanea (48,63,66,67). Siricorda che il neonato asfittico nel 30% dei casi ha respiro autonomo (54,62,64). Saràgiudizio del medico trasferente dell’equipe di trasporto valutare le condizioni delneonato e decidere se affrontare il viaggio in respiro spontaneo o in ventilazioneassistita. I neonati asfittici soprattutto se raffreddati, hanno un ridotto metabolismocon ridotta produzione di C02 e tendenza ad iperventilare per compensare l’acidosimetabolica e pertanto sono a rischio di ipocapnia. Per gli altri parametri distabilizzazione si rimanda alle linee guida SIN o allo S.T.A.B.L.E. program (39,40) sullastabilizzazione e trasporto.

4. Corretta compilazione dei dati della cartella ostetrico neonatale (vedi allegato 2 oscheda esistente presso la propria unità operativa o presso il proprio Sten).

3.0. INDICAZIONI OPERATIVE

Compiti del centro di I II livello

1. Individuazione dei neonati da trasferire sulla base dei seguenti criteri di inclusione(13,15,16,17,18,19,20) (Livello di evidenza 1, forza della Raccomandazione A):

CRITERI DI INCLUSIONE

I criteri di inclusione si applicano esclusivamente a neonati di età gestazionale 35settimane e peso neonatale > 1800 gr che abbiano meno di 6 ore di vita .

Devono essere presenti entrambi i criteri A e B:

A.ipossia intrapartum definita da almeno uno dei seguenti criteri

Punteggio di Apgar 5 a 10 minuti di vita OPPURE

Necessità di proseguire la rianimazione con tubo endotracheale o mascherae pallone ancora a 10 minuti di vita OPPURE

Acidosi fetale o neonatale definita come

PH 7.0 OPPURE

BE 12 mmol/l (da qualsiasi EGA ottenuta nei primi 60 min di vita).

NB: il prelievo deve essere eseguito il prima possibile. Il gold standard èrappresentato dal sangue dell’arteria ombelicale (per avere la certezza che ilcampione provenga proprio dall’arteria ombelicale eseguire sempre prelievocongiunto da arteria e vena ombelicale e confrontarli) (vedi appendice 2). Nelcaso di più di un EGA nei primi 60 min di vita, considerare quella con i valori piùpatologici.

B. encefalopatia ipossico ischemica moderata o severa valutata tra 30 e 60 minuti divita secondo lo schema di valutazione neurologica presente nell’allegato 1.

2. Nei neonati che soddisfano i criteri A e B, occorre evitare il riscaldamento, spegnendo illettino da rianimazione: misurare la temperatura rettale e cercare di mantenere unatemperatura di circa 35°C (27,28,30,31,91) (livello di evidenza 2, forza della

è in corso un RCT (ClinicalTrials.gov: NCT00614744) per il reclutamento oltre le 6 ore di vita, di cui non si conoscono ancora irisultati. E’ proponibile, a giudizio del clinico e su consenso informato, offrire l’ipotermia cerebrale terapeutica entro le 12 ore dallanascita, specie in quei casi in cui per motivi logistici, le tempistiche non si sono potute mantenere entro i tempi previsti esoprattutto se il neonato è stato mantenuto in ipotermia passiva.

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5. Evitare, se non indispensabile, la terapia sedativa/antiepilettica in quanto taletrattamento influenza la lettura dei tracciati aEEG ed EEG (77,85) (Livello di evidenza 2,forza della raccomandazione C).

6. Durante il trasporto il neonato va posizionato in culla mantenendo una temperaturarettale di 35 gradi valutata con monitoraggio continuo o almeno ogni 15 minuti perevitare l’eccessivo raffreddamento (41,42,43,44,47,48). Tale temperatura può esseremantenuta con le seguenti modalità ( figure 1 3):

a) spegnimento del riscaldamento della termoculla (ipotermia passiva): ciò puòessere sufficiente nella maggior parte dei casi in quanto nei neonati asfittici siverifica uno spontaneo calo della temperatura che può protrarsi per 16 ore (46).In caso ciò non fosse sufficiente utilizzare per brevi periodi sacchetti di ghiaccioistantaneo o di gel raffreddati o guanti monouso in lattice riempiti con acquafredda, posizionati intorno al neonato, evitando il contatto diretto con la pelle;

b) esistono inoltre in commercio sistemi servo controllati per il raffreddamentodurante il trasporto (42,43).

Durante il trasporto monitorare la frequenza cardiaca, la saturazione di ossigeno e latemperatura rettale. Munirsi comunque di dispositivi in grado di riscaldare il neonato(coperte, sistemi autoriscaldanti) in caso di eccessivo raffreddamento.

NB: è attesa una riduzione della frequenza cardiaca nel neonato asfittico; l’ipotermiausualmente riduce ulteriormente la FC di 14 bpm ogni grado centigrado di riduzione dellatemperatura. Aumentare di 0.5 1 grado la temperatura del paziente se la FC scende sotto80 bpm. EVITARE IN OGNI CASO L’IPERTERMIA (48,28,30,31,78) (Livello di evidenza 2,grado di raccomandazione C).

Check list compiti centro di I II livello

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CONDIZIONI PARTICOLARI

1. Esame neurologico patologico con criteri di asfissia peripartum non soddisfatti.Pensare ad errori di campionamento dell’EGA cordonale (vedi appendice 2) o ad una formaprolungata/parziale di asfissia in cui si sia già verificato un compenso metabolico al momento dellanascita. In questo caso è preponderante il criterio neurologico per cui OCCORRE eseguire lavalutazione neurofisiologica:

se EEG/aEEG alterati iniziare ipotermia (livello di evidenza 4, forza della raccomandazioneD)

se EEG/aEEG normali rivalutare l’esame neurologico, considerare altre possibili cause dialterazione dell’esame neurologico.

2. Esame neurologico patologico con aEEG normale.Valutare la possibile presenza di artefatti, riportati fino al 12% dei tracciati iniziali (76), tra cui quellimuscolari, soprattutto se il neonato è in ‘overcooling’ (72):

nel sospetto di encefalopatia ipossico ischemica prolungare la registrazione aEEG oltre i 30minuti, integrare con EEG/video EEG, riferire ad un centro di III livello nel raro caso in cui lavalutazione sia stata fatta in un centro periferico, rivalutare dopo somministrazione disedativi (esempio midazolam, curaro) e comunque privilegiare il criterio dell’esameneurologico in presenza dei criteri di asfissia perinatali previsti dalle presentiraccomandazioni (livello di evidenza 4, forza della raccomandazione D).

3. Esame neurologico dubbio: EII lieve moderata.E’ stato riportato che questa eventualità (esame neurologico dubbio) possa verificarsi fino al 26%dei casi (92), soprattutto in caso di esame neurologico eseguito precocemente.E’ necessario comunque in questi casi non attendere l’evoluzione dell’esame neurologico ma, amaggior ragione, sottoporre il neonato alla valutazione neurofisiologica (aEEG/EEG), visto che èstato dimostrato che la combinazione dell’esame neurologico e dell’aEEG aumenta l’accuratezzaprognostica (92,93).

Se l’aEEG/EEG è alterato iniziare il trattamento ipotermico (livello di evidenza 2, grado dellaRaccomandazione C).

4. Evento ipossico ischemico postnatale (near miss event, collapsed infant).I questi casi è assente il criterio di asfissia peripartum. Non esistono trials clinici randomizzati.

Valutata la natura ipossico ischemica degli eventi (102,103) è ragionevole proporre iltrattamento ipotermico dopo raccolta del consenso informato (livello di evidenza 4, forzadella raccomandazione D).

Nota bene: è possibile che la sensibilità dell’aEEG si riduca nei neonati ipotermici, tanto di piùquanto più la temperatura è bassa. In presenza di un tracciato apparentemente normale inneonato con esame neurologico patologico fare riferimento a quanto riportato nella sezione‘Condizioni Particolari’.

Tutti i neonati sottoposti a monitoraggio aEEG che non soddisfano i criteri di inclusione altrattamento ipotermico, dovrebbero essere ritrasferiti il prima possibile presso il centro spoke diprovenienza.

1.b Anomalie importanti all’EEG standard che indicano la necessità di iniziare il trattamentoipotermico (almeno uno dei seguenti patterns) ( 18,100)

1. burst suppression

2. basso voltaggio continuo

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e. Mantenimento dei livelli glicemici >46 mg/dl (50,90) (livello di evidenza 3, forza dellaraccomandazione D) e di una adeguata pressione arteriosa (PA media > 40mmhg) (48,57,58,60)(livello di evidenza 4, forza della raccomandazione D).

f. Il trattamento farmacologico dell’ipotensione dovrebbe essere effettuato su base clinicostrumentale (valutazione ecocardiografica)(livello di evidenza 3, forza della raccomandazione D). Inparticolare è stato dimostrato che spesso, e specie nel neonato, non c’è correlazione tra pressionearteriosa misurata ed output cardiaco, a causa della variabilità delle resistenze periferiche. Pertantoa pressioni apparentemente normali potrebbe corrispondere uno scarso output cardiaco. E’ utile ilcontrollo dell’ECG e degli enzimi cardiaci specie se l’ipotensione è persistente (48). Il miocardioperaltro è frequentemente coinvolto nella sofferenza ipossico ischemica (dal 30 all’82% dei casi)con frequente osservazione di alti valori di troponine (59). Peggiore è la disfunzione cardiaca epeggiore sarà l’outcome dell’encefalpatia ipossico ischemica (56). Ci sono due principali pattern didisfunzione miocardica valutabili in ecocardiografia:

1) la depressione della funzione ventricolare sinistra, quantificabile con misure di contrattilità(frazione di accorciamento; frazione di eiezione) e con la misura dell’output (che si calcolautilizzando come parametri la sezione del tratto di efflusso aortico e l’integrale di velocità di flussomisurato con il Doppler a livello della sezione stessa).

2) l’ipertensione polmonare da moderata a severa che può essere causa di rigurgitotricuspidalico, ridotto output destro e disfunzione ventricolare destra (56). La velocità massima delrigurgito tricuspidalico misurata al Doppler correla con il grado di ipertensione polmonare e neconsente una stima indiretta attendibile. L’ipertensione polmonare nel neonato asfittico, che puòessere favorita dall’ipotermia, è a volte reversibile con il riscaldamento parziale (54,61).

La scelta quindi delle amine e dei liquidi di supporto non può prescindere da una valutazioneecocardiografica: in presenza di ridotta contrattilità miocardica è indicata la dobutamina, in caso diipovolemia considerare il supporto di volume (10 20 ml/kg di soluzione fisiologica) (48). In assenza didisfunzione miocardica e/o di volume la dopamina potrebbe essere il farmaco di prima scelta in casodi ipotensione arteriosa (livello di evidenza 4, forza della raccomandazione D). Non è consigliatol’uso routinario della dopamina nel neonato asfittico (30) (livello di evidenza 1, forza dellaraccomandazione B).

g. Gestione attenta dei liquidi in quanto il neonato asfittico è a rischio di insufficienza renale e disindrome da inappropriata secrezione di adiuretina: in prima giornata di vita iniziare con 40 50ml/kg/die, poi adattare l’apporto in base al bilancio idrico (livello di evidenza 4, forza dellaRaccomandazione D). Non ci sono trials clinici a supporto di questo approccio nel neonato asfittico(51,52).

h. Considerare l’aggiunta di elettroliti o di nutrizione parenterale dopo 24 48 ore, quando gli elettrolitie la funzione renale sono stabili. Evitare la supplementazione di potassio durante il raffreddamento ecomunque sempre e solo a funzione renale ripristinata, perchè può verificarsi iperpotassiemiadurante il riscaldamento (48) (livello di evidenza 4, forza della raccomandazione D).

2a: ipotermia selettiva con lieve ipotermia sistemica (15, 20): temperatura rettale 34,5 °

2b: ipotermia sistemica (16,17,18,19): temperatura rettale 33°.

NB: occorre prestare particolare attenzione al mantenimento di una temperatura rettale costante.La somministrazione di sedativi, anticonvulsivanti, oppiacei, rilassanti muscolari e l’ipossia possonoridurre la temperatura corporea (54) e, causando eccessiva ipotermia, potrebbero favorirel’instabilità del neonato e l’insorgenza di effetti collaterali. I sistemi servo controllati sonoconsiderati migliori in quanto consentono una maggiore stabilità della temperatura rettale (42,43).

3. Assistenza durante ipotermia.

Il neonato asfittico che richiede trattamento ipotermico viene gestito come tutti i neonati chenecessitano di cure intensive, sia per quanto riguarda l’organizzazione dell’assistenza, sia perquanto riguarda il monitoraggio. In particolare è necessario porre attenzione ad alcune condizioniparticolari:

a. minimizzare gli stimoli esterni (luce, rumori, manipolazioni)(49); si raccomanda di variare lapostura più volte al giorno per le sempre più frequenti segnalazioni di adiponecrosi comecomplicanza del raffreddamento (84). Nel caso in cui si utilizzi il materasso rigido per ipotermiasistemica, può essere utile interporre tra neonato e materasso un lenzuolino. Considerato chel’acqua dei circuiti, grazie al servocontrollo, può aumentare di temperatura di parecchi gradi, èconsigliabile interporre un cuscinetto tra il capo ed il sistema refrigerante per evitare il contattodiretto della testa del neonato.

b. Posizionare catetere ombelicale o altra via venosa centrale. Può essere utile una via arteriosaper il monitoraggio della PA e per l’esecuzione dei prelievi (48).

c. Sedoanalgesia con morfina o fentanile in infusione continua (linee guida Gruppo di StudioAnalgesia e Sedazione del Neonato (49): attenzione al possibile accumulo dei farmaci legato alrallentato metabolismo degli stessi indotto dall’ipotermia: iniziare sempre con i dosaggi più bassiconsigliati (79,80,81,82,83) (Livello di evidenza 2, forza della raccomandazione C).

d. L’assistenza ventilatoria va individualizzata. L’ipotermia in sè non rappresenta un’indicazionesufficiente alla ventilazione meccanica (livello di evidenza 4, forza della raccomandazione D). Laventilazione meccanica può essere necessaria, oltre che per trattare l’insufficienza respiratoria,per la gestione delle desaturazioni associate a convulsioni (48). Evitare l’ipocapnia (62,64).Mantenere saturazioni di ossigeno >92% per diminuire il rischio di ipertensione polmonare(48,66,67). Durante il monitoraggio dell’EGA il valore della pC02 va corretto per la temperatura(65).

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5. Riscaldamento.

Dopo 72 ore di trattamento ipotermico, ritornare progressivamente a temperatura normale(15,16,17,18,19,20). ( Livello di evidenza 1, grado di raccomandazione A):

a) incrementi di 0,5°/ora;

b) durata del riscaldamento: almeno 4 ore; evitare il rapido incremento dellatemperatura;

c) monitorare attentamente i segni vitali e la pressione arteriosa nelle ore successive peril rischio di ipotensione;

d) la temperatura rettale del neonato va attentamente controllata per almeno altre 4 oreper evitare un eccessivo riscaldamento.

NB. E’possibile l’insorgenza di convulsioni durante il riscaldamento.

6. Eventi avversi per i quali è dimostrata un’aumentata incidenza in corso di ipotermia (14):

a) bradicardia sinusale;

b) trombocitopenia;

c) adiponecrosi associata o meno ad ipercalcemia anche tardiva.

I seguenti eventi avversi sono stati studiati, ma non sono risultati significativamente diversi neineonati trattati con ipotermia rispetto ai controlli: trombosi o emorragia, ipotensione, anemia,leucopenia, ipoglicemia, oliguria, aumentato rischio infettivo, ipopotassiemia.

7. Follow up.

a) RM encefalo: il timing consigliato per la RM convenzionale è 7 10 giorni e comunquealmeno entro il primo mese di vita, da anticipare a 4 6 giorni se associata alla diffusion(100,101,103,19).

b) follow up psicomotorio e neurosensoriale con l’ausilio di una scala di sviluppo(Griffith’s o Bayley) almeno fino a 2 3 anni da proseguire ove possibile fino all’etàscolare.

i. Possibile alimentazione enterale non nutritiva. Al termine dell’ipotermia iniziare con cautelaalimentazione per os (48, 53) (Livello di evidenza 3, forza della raccomandazione D).

l. Trattamento delle eventuali convulsioni. Non vi è accordo sulle modalità di trattamento delleconvulsioni neonatali. Esistono protocolli basati su opinioni di esperti che adottano i seguentifarmaci: fenobarbitale o fenitoina (di solito come prima scelta), benzodiazepine (midazolam,lorazepam), lidocaina, topiramato, levetiracetam (86,87,88,96).

m. trattamento con doppio antibiotico (a copertura della possibile sepsi). NB: adattare i dosaggitenendo conto della disfunzione epatica e renale e del metabolismo più lento dei farmaci inipotermia (79,80,81,82,83,85). (livello di evidenza 4, forza della raccomandazione D).

4. Monitoraggio durante ipotermia:

a) valutazione peso, diuresi oraria (oliguria se diuresi < 1 cc/kg/ora), bilancio liquidi ogni 8 12ore;

b) utile proseguire registrazione dell’aEEG durante trattamento ipotermico e durante ilriscaldamento (Livello di evidenza 4, grado della raccomandazione D);

c) parametri vitali: FC,FR, sat02 e altri come da necessità clinica;

d) monitoraggio continuo della temperatura rettale, della temperatura cutanea e dello scalpo(quest’ultima in caso di ipotermia selettiva);

e) monitoraggio PA cruenta o rilevazione incruenta ogni 2 ore o secondo necessità clinica;

f) ecocardiografia per valutazione cinetica e funzionale;

g) ECG quotidiano;

h) valutazione della cute e dei decubiti in relazione al tipo di apparecchiatura utilizzata(adiponecrosi);

i) monitoraggio laboratoristico (PCR, emocromo, emocoltura, coagulazione, creatininemia,azotemia, elettroliti, troponine). NB: l’asfissia ed il trattamento ipotermico sonocompatibili con un aumento della PCR e ne riducono la specificità (14). Il riscontro dipiastrinopenia ed alterazioni della coagulazione sono frequenti in corso di ipotermia,benchè non associati ad incremento di rischio di sanguinamento o trombosi. Lasomministrazione di concentrati piastrinici e di plasma segue le stesse indicazioni delneonato non in trattamento ipotermico;

j) ecografia cerebrale entro le prime 24 ore, ripetuta con ecodoppler ogni 48 ore nella primasettimana e poi su indicazione specifica;

k) EEG durante e a termine ipotermia, poi a una settimana di vita;

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Appendice 2: CORRETTA ESECUZIONE DELL’EMOGASANALISI (EGA) CORDONALE

La valutazione del’EGA è fondamentale per la definizione di asfissia intrapartum. Viene infattidefinita asfissia una condizione di alterati scambi gassosi che conduce ad una progressiva ipossiaed ipercapnia con una significativa acidosi metabolica.

La presenza di acidosi (pH

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Appendice 3: Classificazione SIGN (1) dei livelli di evidenza e della forza delle raccomandazioni

FORZA DELLE RACCOMANDAZIONI

Un segmento di cordone clampato è stabile per pH, pO2, pC02 fino a 60 minuti. Il prelievo disangue cordonale in una siringa eparinata è stabile per altri 60 minuti.

Prelievo con ago e capillare o siringa, entrambi eparinati. Se tale prelievo non fossepossibile è indicato prelievo dal piatto coriale (le arterie cavalcano le vene) (figura).

NB: nel caso non fosse possibile per motivi tecnici od organizzativi il prelievo cordonale ènecessario un campione di sangue dal neonato (capillare arterializzato, arterioso o venoso entroun’ora dalla nascita). In caso di più EGA è attendibile quello più vicino al momento del parto.(109)

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98. Shankaran S, Barnes PD, Hintz SR, Laptook AR, Zaterka Baxter KM, McDonald SA, Ehrenkranz RA,Walsh MC, Tyson JE, Donovan EF, Goldberg RN, Bara R, Das A, Finer NN, Sanchez PJ, Poindexter BB,Van Meurs KP, Carlo WA, Stoll BJ, Duara S, Guillet R, Higgins RD; for the Eunice Kennedy ShriverNational Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network. Braininjury following trial of hypothermia for neonatal hypoxic ischaemic encephalopathy. Arch DisChild. 2012 Jul 17.

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86. Shoemarker MT,Rotemberg JS, Levitiracetam for the treatment of neonatal seizures. J childNeurol,2007;22:95 8.

87. Filippi L, Poggi C, la Marca G, Furlanetto S, Fiorini P, Cavallaro G, Plantulli A, Donzelli G, Guerrini R.Oral topiramate in neonates with hypoxic ischemic encephalopathy treated with hypothermia: asafety study. J Pediatr. 2010 Sep;157(3):361 6.

88. Filippi L, Fiorini P, Daniotti M, Catarzi S, Savelli S, Fonda C, Bartalena L, Boldrini A, Giampietri M,Scaramuzzo R, Papoff P, Del Balzo F, Spalice A, la Marca G, Malvagia S, Della Bona ML, Donzelli G,Tinelli F, Cioni G, Pisano T, FalchiM, Guerrini R. Safety and efficacy of topiramate in neonates withhypoxic ischemic encephalopathy treated with hypothermia (NeoNATI). BMC Pediatr. 2012 Sep5;12(1):144.

89. Volpe JJ. Neurology of the newborn.WB Saunders Company.5Th ed. 2008.

35



6.0. ALLEGATI

Allegato 1: Esame obiettivo neurologico(Shalak LF et al, Paediatrics 2003; 111:351 357; Shankaran S et al, N Engl J Med 2005;353:1574 84)

(da effettuarsi tra 30 e 60minuti di vita, tra 6 e 24 ore, in 3° e 7° giornata)

1. Livello di coscienzaIperallerta (neonati in piena veglia con difficoltà

a dormire,occhi spalancati, sembrano ‘fissare’e presentano ridotto ammiccamento)Letargia (la risposta agli stimoli è completa

ma ritardata, con una soglia aumentata;c’è una riduzione dei movimenti spontanei)Stupore/coma (c’è risposta solo a stimoli energici

e il tipo di risposta consiste in una retrazionedelle estremità o nell’assunzione di una posturadecerebrata; assenza di riflessi corneali;spesso c’è necessità di assistenza respiratoria)

2. MotilitàNormale/aumentata/tremoriRidottaAssente

3. PosturaNormaleFlessione distale/completa estensione(atteggiamento delle braccia con flessioneai polsi e estensione ai gomiti, in genereaccentuata da stimolazione)Decerebrata (atteggiamento rigido con flessione aipolsi, estensione ed intrarotazione delle braccia,estensione delle gambe e flessione forzata plantare dei piedi, opistotono)

4. Tono assiale (valutato alla manovra di trazione e/o in sospensione ventrale)NormaleIpotonia (Fig. 1 a,b)Flaccidità

5. Riflessi primitivi (riflesso di Moro e/o riflesso di suzione)Normale/esageratoDeboli /incompleti (Fig. 2 a,b)Assenti

6. Disfunzione autonomica delle pupilleAssenteMiosiMidriasi, deviazione o reattività assente

EII lieve: iperallerta, tono, motilità e postura normali, tremori, riflesso di Moro esagerato, nondisfunzione del sistema nervoso autonomoEII moderata: letargia, motilità ridotta, flessione distale/completa estensione, ipotonia, riflessiprimitivi deboli/incompleti, miosi, bradicardiaEII severa: stupore o coma, postura decerebrata, motilità assente, flaccidità, riflessi assenti, pupillemidriatiche/deviate/non reattive, apnea

La prevalenza dei segni determina il grado di encefalopatia; se i segni neurologici sono equamentedistribuiti fra i vari stadi, il grado di EII si definisce sulla base del livello di coscienza.

34



103. Kereafor A, Allsop J, Counsell SJ, Fitzpatrick J, Azzopardi D, Rutheford MA, Cowan FM. Patterns ofbrain injury in neonates exposed to perinatal sentinel events. Pediatrics 2008; 121:906 14.

104. Austin T, Shanmugalingam S, Clarke P. To cool or not to cool? Hypothermia treatment outsidetrial criteria. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2012 Jul 21;0:f1 f4.

105. Blakely ML, Lally KP, McDonald S, Brown RL, Barnhart DC, Ricketts RR, Thompson WR, Scherer LR,Klein MD, Letton RW, Chwals WJ, Touloukian RJ, Kurkchubasche AG, Skinner MA, Moss RL, HilfikerML. NEC Subcommittee of the NICHD Neonatal Research Network postoperative outcomes ofextremely low birth weight infants with necrotizing enterocolitis or isolated intestinalperforation: a prospective cohort study by the NICHD Neonatal Research Network. Ann Surg.2005; 241:984–989.

106. McCall EM, Alderdice F, Halliday HL, Jenkins JG, Vohra S. Interventions to prevent hypothermia atbirth in preterm and/or low birthweight infants. Cochrane Database Syst Rev. 2010 (3) CD004210.

107. Hall NJ, Eaton S, PetersMJ, et al.Mild controlled hypothermia in preterm neonates with advancednecrotizing enterocolitis. Pediatrics. 2010; 125:e300–8.

108. Takenouchi T, Iwata O,Nabetani M, Tamura M. Therapeutic Hypothermia for neonatalencephalopathy: JSPNM &MHLW Japan Working Group Practice Guidelines. Consensus Statementfrom working Group on Therapeutic Hypothermia for neonatal encephalopathy, Ministry ofhealth, Labor and welfare (MHLW), Japan and Japan Society for Perinatal and Neonatal Medicine(JSPNM). Brain and Development 34(2012):165 170.

109. Lynn A, Beeby P. Cord and placenta arterial gas analysis: the accuracy of delayed sampling. ArchDis Child Fetal Neonatal Ed. 2007 Jul;92(4):F281 5. Epub 2006 Oct 30.

37



36



Allegato 2

SCHEDA DI TRASFERIMENTO DEL NEONATO CON SOSPETTO DANNO IPOSSICO ISCHEMICO

Cognome………………………………….Nome………………………

Nato/a a………………………………… il…./…/….alle ore………….Età gestazionale………………………….Peso Neonatale……………..Patologie in gravidanza : si noSpecificare………………………………………………………………

Tracciato Cardiotocografico:

o Bradicardia (FC160 bpm)o Ridotta variabilità FCFo Decelerazioni prolungate o ricorrenti

Tampone GBSo poso neg

PROM>18 oreo sio no

Corioamnioniteo Sio No

Tipo di parto:o Vaginale eutocico presentazioneo Vaginale distocico presentazioneo Vaginale operativoo TC d’urgenzao TC programmato

Liquido amnioticoo Chiaroo Tinto

Placentao normaleo patologicao distacco placentare totaleo distacco placentare parzialeo ematoma retro placentare

Funicoloo normale lunghezza cm………….o prolasso/ procidenza

Fig. 1 a,b. Ipotonia assiale alla manovra di trazione (A) e alla sospensione ventrale (B). Il neonato non riescea portare la testa in posizione verticale quando è in posizione seduta. In sospensione ventrale la testa non èmantenuta sullo stesso piano del tronco. Il tronco tende ad essere ad ‘U’ e le estremità estese.

Fig. 2 a,b. Riflesso diMoro incompleto: il neonato abduce ed estende le braccia (A) ma non le riporta sullalinea mediana (B).

39



38



APGAR SCORE

1 min 5 min 10 min 15 min 20 minFC

RespiroColoritoReattivitàTono

Rianimazione cardiopolmonare:Ventilazione in maschera per minuti……………………………………Intubazione

o sio no

Massaggio cardiacoo sio no

Farmacio si specificare…………………………………………………o no

Primo respiro valido a …….min dalla nascita

EGA da arteria funicolare: pH….p02.…pCo2... .HCO3.… BE.……EGA da vena funicolare: pH….p02….pC02….HCO3….BE……..EGA del neonato (capillare, arterioso, venoso)

pH … p02… pC02… HCO3… BE…….

Temperatura rettale alla partenza:………….C°

Allegato 3

Commenti, controversie ed interrogativi vari

L’espandersi dei trials multicentrici ed il moltiplicarsi dei criteri di reclutamento e di utilizzo dell’ ipotermia

ci ha indotto a dedicare una breve sezione delle raccomandazioni al commento di aspetti controversi e/o

non ancora definiti dalla letteratura internazionale e ad interrogativi pratici. I problemi sul tappeto

riguardano la possibile estensione dell’ipotermia a soggetti pretermine di età gestazionale inferiore alle 35

settimane e/o di peso inferiore ai 1800 2000 grammi, l’esame neurologico da effettuare (quale esame? a

quali tempi?) e l’opportunità di reclutare neonati affetti da encefalopatia lieve accanto ai neonati affetti da

encefalopatia moderata e grave. Ci si interroga anche sulle possibili applicazioni del trattamento

ipotermico ad altre patologie del neonato e del lattante che provocano un interessamento acuto del

sistema nervoso centrale: neonati affetti da near miss events, collapse, arresto cardiaco, stroke, traumi

cerebrali accidentali o non accidentali (shaken baby) nei primi mesi di vita.

Ipotermia nei neonati di peso ed EG più bassi

La maggior parte dei neonati sottoposti a ipotermia terapeutica per encefalopatia ipossico ischemica

soddisfa i criteri clinici utilizzati nei principali studi randomizzati e controllati (RCT) che includono neonati

con asfissia di età gestazionale 36 settimane (vedi tabella finale).

Anche i neonati pretermine possono subire insulti ipossico ischemici nel periodo perinatale, ma il quadro di

encefalopatia ipossico ischemica del pretermine è in parte diverso rispetto a quello del neonato a termine,

sia per quanto riguarda le manifestazioni cliniche sia per la fisiopatologia e la tipologia del danno cerebrale.

Diversi modelli animali a termine e pretermine hanno dimostrato che una riduzione della temperatura del

cervello a seguito di un insulto ipossico ischemico riduce il dispendio di energia e può ridurre la perdita

neuronale a livello istologico, ma poco si sa sulla sicurezza dell'ipotermia terapeutica in neonati pretermine

o di basso peso.

In due studi (13,17) sono stati arruolati neonati a partire dalla 35ª settimana, ponendo un limite di peso di

2000 g (tabella finale).

Inoltre, è stato descritto un caso di pretermine di 34 settimane di gestazione sottoposto a raffreddamento

con sviluppo neurologico normale a 18 mesi (7) e vi sono in letteratura altre segnalazioni di singoli casi di

late preterm sottoposti a ipotermia anche se non sono riportati gli esiti a lungo termine (8,9). Dai dati del

Vermont Oxford Network (10) sul Registro di encefalopatia ipossico ischemica risulta che il 2.4% dei

bambini sottoposti a ipotermia hanno età gestazionale

41



Valutazione della gravità dell’EII e scelta dell’esame neurologico

La definizione del quadro di EII e della sua gravità nelle prime 6 ore di vita rappresenta uno dei tre cardini

per la scelta dei candidati all’ipotermia.

L’esecuzione dell’esame neurologico e la definizione della gravità della EII possono presentare delle

difficoltà.

L’esame neurologico ha come obiettivo la valutazione della gravità delle condizioni alla nascita e nelle

primissime ore di vita; nei giorni successivi deve documentare il cambiamento delle condizioni cliniche e

dare indicazioni prognostiche riguardo l’outcome neuropsichico. Per quanto riguarda il primo punto ci si è

posti le seguenti le domande: quali i gradi di EII da avviare alla ipotermia? Quale l’esame neurologico da

impiegare? Quali items vanno privilegiati all’interno dell’esame neurologico?

Tutti gli studi riportati nella tabella finale hanno impiegato un esame neurologico che si rifà alla

pubblicazione di Sarnat e Sarnat (1976) con il riconoscimento di tre gradi di gravità della encefalopatia:

forma lieve, moderata e severa (16). La tabella finale riporta lo specifico esame neurologico utilizzato per

l’arruolamento dei neonati al trattamento ipotermico. Tutti i trials danno rilievo alle alterazioni della

coscienza: letargia, stupor o coma sono i segni più costanti e necessari per identificare l‘encefalopatia.

Accanto alle alterazioni della coscienza si valuta la presenza di uno o più segni come suzione anomala,

alterazioni della postura, ipotono muscolare, riflessi neonatali anomali, convulsioni cliniche, alterazioni

della motilità spontanea, anormalità oculomotorie o pupillari.

Nelle presenti raccomandazioni abbiamo mantenuto l’esame di Shalack (71) impiegato nell’RCT dell’NICHD

(16), semplificandolo ulteriormente. Abbiamo sostituito il termine attività con il termine motilità

spontanea ed abbiamo eliminato la valutazione dei due items frequenza cardiaca e respirazione, difficili da

valutare sul piano clinico senza disporre di un monitor. Anche con la guida dell’esame neurologico

riportato in allegato a queste raccomandazioni la distinzione tra EII lieve e moderata può comunque non

essere sempre facile; nei casi dubbi la distinzione può essere lasciata al centro di III livello, che in più

dispone della valutazione neurofisiologica (aEEG o EEG convenzionale).

Le difficoltà relative all’impiego dell’esame neurologico dipendono dal fatto che la valutazione neurologica

va fatta nella prima ora di vita: le condizioni neurologiche del neonato asfittico cambiano in continuazione

nel corso delle prime ore di vita, come pure nel corso dei giorni successivi. Esistono almeno due condizioni

che possono spiegare un tale fenomeno. Da un lato la presenza di lesioni anatomo patologiche particolari e

specifiche: è il caso della encefalomalacia multicistica, in cui, anche a fronte di un quadro neuropatologico

grave, mancano nelle prime ore segni clinici altrettanto gravi. Questi si manifestano solo nei giorni

successivi (101). Dall’altro, il “fisiologico“ ritardo tra inizio dei processi metabolici tipici della EII e la

40



potrebbe far luce sulla sicurezza e sui benefici dell’ipotermia nella categoria dei late preterm, anche se solo

trials randomizzati controllati su grandi numeri di neonati pretermine potranno eventualmente chiarire

questo tema.

E’ in corso uno studio pilota per verificare la fattibilità dell’ipotermia selettiva in neonati di 32 35 settimane

di gestazione con encefalopatia nelle prime 6 ore della vita. Sono inclusi soggetti intubati di età inferiore

alla sei ore, con almeno uno dei seguenti criteri: Apgar score di 0 3 a 1, 5 o 10 minuti, pH 15mmol/l o la necessità di rianimazione continua a causa di ipossia a 10minuti. Inoltre, è richiesta la

presenza di un esame neurologico con evidenza di ipotonia, letargia o convulsioni, indicativo di EII

moderata severa. I neonati sono esclusi se hanno EII lieve, trauma cranico, emorragia intraventricolare,

peso < 5 ° percentile per l'età gestazionale o ano imperforato. I partecipanti saranno seguiti in follow up a

6, 12 e 24 mesi di età (11).

Il rapporto rischi/benefici riguardo l’applicazione dell’ipotermia nel neonato pretermine è tutto da chiarire

e va quindi affrontato con molta prudenza poiché si tratta di evitare lo stress da ipotermia nel pretermine o

nel neonato di basso peso. Questo obiettivo è una priorità assistenziale come recentemente ribadito in una

revisione sistematica (106). Nelle presenti raccomandazioni si è scelto di reclutare solo neonati di EG 35

settimane e peso 1800 grammi al fine di garantire la maggiore sicurezza possibile.

E’ comunque possibile che il neonatologo si trovi a dover considerare l’opportunità del trattamento

ipotermico anche in neonati che non rientrano nei criteri indicati dalle raccomandazioni. Partendo dalle

evidenze indicate dagli studi clinici e sperimentali il neonatologo valuterà allora il singolo caso in relazione

ai potenziali benefici, al rischio di effetti collaterali, alle alternative disponibili; ne parlerà ai genitori nel

modo più trasparente possibile, chiederà il parere del collega più esperto e/o in posizione di maggiore

responsabilità ed insieme a loro perverrà alla scelta sul da farsi.

43



produce per compensare l’effetto del raffreddamento corporeo. Anche il tono muscolare può esser

influenzato dall’ ipotermia: il neonato che ha freddo può mantenere uno stato di co contrazione dei

muscoli agonisti ed antagonisti, con un apparente ipertono degli arti e una postura in flessione accentuata.

In sintesi, l’esame neurologico va eseguito una prima volta tra 30 e 60 minuti di vita, poi tra le 6 e le 24 ore

di vita, in 3°, 7° giornata e nella seconda settimana di vita per valutare il modificarsi delle condizioni

neurologiche.

Applicazione della ipotermia ad altre patologie

L'ipotermia è uno degli interventi più promettenti per il trattamento dell'ictus ischemico acuto e sembra

migliorare la sopravvivenza e l'esito neurologico dopo arresto cardiaco negli adulti. Allo stesso modo, studi

recenti hanno sottolineato il possibile ruolo dell’ipotermia terapeutica dopo arresto cardiaco in età

pediatrica, ed è in corso uno studio per valutare i benefici dell’ipotermia dopo trauma cranico nel paziente

pediatrico. Ancora non vi sono dati sull’applicazione dell’ipotermia in neonati con stroke ischemico sebbene

le evidenze sperimentali sull’animale e nell’adulto possano far pensare ad una possibile applicazione

dell’ipotermia terapeutica anche in età neonatale; tuttavia in epoca perinatale può risultare difficile

effettuare una diagnosi di stroke sufficientemente precoce da poter applicare l’ipotermia in tempi utili per

la neuroprotezione. Eventi come il postnatal collapse o la near miss event possono rappresentare altre

indicazioni per l’applicazione dell’ipotermia terapeutica in epoca neonatale: i dati disponibili sono ancora

molto limitati (104). La enterocolite necrotizzante (NEC)nel pretermine è stata considerata come altra

possibile indicazione all’ipotermia; in modelli animali è stato evidenziato che nella NEC con coinvolgimento

multisistemico, il danno intestinale riconosce una patogenesi complessa in cui ha un ruolo rilevante

l’insulto ipossico ischemico

La sicurezza e la fattibilità di ipotermia moderata nei neonati prematuri con NEC e insulto multiorgano è

stato valutato in uno studio pilota dal quale sembrerebbe emergere una relativa sicurezza e un ruolo

protettivo dell’ipotermia (105,107).

Sintesi e conclusioni

Vi sono chiare evidenze a favore dell’ipotermia come strategia neuroprotettiva per l’EII nel neonato a

termine, ma vi sono altre possibili applicazioni dell’ipotermia terapeutica ancora da chiarire.

L'utilizzo dell’ipotermia nei neonati prematuri 34 neonati settimana con EII è in corso di studio;

contemporaneamente merita un approfondimento lo studio della sottopopolazione di neonati di EG pari a

35 settimane di EG

42



comparsa di segni neurologici corrispondenti. In molti casi dopo la rianimazione si assiste ad una transitoria

apparente normalizzazione del quadro neurologico e solo più tardi compaiono i segni neurologici indicativi

del distress neurologico. In questo caso la osservazione neurologica precoce può essere fuorviante, in

quanto può indicare una apparente normalità neurologica. L’osservazione della prima ora andrebbe

dunque sempre ripetuta, almeno una due volte nel corso delle prime 6 ore di vita onde non perdere il

manifestarsi dei segni iniziali di una encefalopatia a inizio tardivo, tra le 3 e le 6 ore di vita. Un esempio

eclatante di questa manifestazione ritardata dei segni clinici è costituito dalle convulsioni neonatali che

sono presenti nelle prime 3 5 ore dopo la nascita solo in casi del tutto eccezionali, mentre solitamente

compaiono più tardi. Tutti i trials considerati da queste raccomandazioni (salvo lo studio di Shankaran 2005)

considerano le clinical seizures come uno dei segni più caratteristici della EII e le includono tra i segni

neurologici che permettono la selezione dei casi da raffreddare. In realtà le convulsioni compaiono spesso a

distanza di 10 15 o anche 20 ore dall’evento asfittico e quindi non possono essere considerate tra i segni

clinici precoci.

Per tutto quanto sopra riportato, l’esame neurologico eseguito a un’ora o due ore di vita può indicare un

grado di severità dei segni neurologici diverso da quello rilevato nelle ore successive. Per questo è utile,

anzi indispensabile, ripetere l’esame più volte. Va comunque precisato che l’esame neurologico impiegato

per l’arruolamento va eseguito precocemente e che la sua ripetizione non deve compromettere la

tempestività dello studio elettrofisiologico.

Diverso invece è l’utilizzo della ripetizione dell’esame neurologico per scopi prognostici. Gli studi relativi

all’impiego seriato dell’esame neurologico sono pochi: poco si sa sulla storia naturale della EII e sul suo

decorso in epoca pre o post ipotermia. Dalla comune esperienza clinica si è notato che il comportamento

spontaneo e i sintomi neurologici legati alla EII sono marcatamente influenzati dall’ipotermia stessa nonché

dalle terapie analgesiche (morfina, fentanile) e sedative (antiepilettici) che accompagnano il trattamento

ipotermico. Riguardo agli aspetti evolutivi della EII, lo studio più recente è quello di Shankaran et al 2012

(98), basato su esami neurologici seriati; lo studio esamina il valore predittivo per morte o disabilità

moderata/severa dei tre gradi di severità dell’EII. A 24 e 48 ore i neonati raffreddati mostravano un grado di

EII meno grave che nel gruppo dei non trattati e l’esame al momento della dimissione migliorava il valore

predittivo della EII valutata a meno di 6 ore di vita. Il lavoro conclude affermando che la persistenza di EII

severa a 72 ore e di un esame neurologico patologico alla dimissione è associato con un rischio maggiore di

morte o disabilità. Si può dunque concludere che esami neurologici seriati diano informazioni preziose circa

l’outcome a distanza. Va ricordato però che l’ipotermia e l’impiego contemporaneo degli analgesici

(morfina e fentanile) modificano il comportamento neurologico di base: il neonato appare sedato e

iporeattivo e mostra una marcata riduzione della motilità spontanea, mentre, al contrario, più evidenti e

ravvicinati sono i tremori fini spontanei. I tremori sono probabilmente prodotti dai brividi che il neonato

45



Figura 1SPEGNERE IL PANNELLO RISCALDANTE

Figura 2SPEGNERE L’INCUBATRICE

Figura 3SE NECESSARIO RAFFREDDAREMONITORANDO LA TEMPERATURARETTALE PROFONDA

44



Ulteriori opportunità per la ricerca sono possibili nel campo della NEC, in neonati con insufficienza

multipla degli organi, nello stroke ischemico, nel trauma cranico o nei near miss events.

La realizzazione di registri r

accomandazioni per l’assistenza al neonato con … · 2020. 12. 17. · giuseppe paterlini luca...

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