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REPÚBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA LA UNIVERSIDAD DEL ZULIA
FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS PARA GRADUADOS
POSTGRADO DE OBSTETRICIA Y GINECOLOGIA HOSPITAL CENTRAL DR URQUINAONA
ACETATO DE LEUPROLIDE-TIBOLONA O ACETATO DE LEUPROLIDE EN EL TRATAMIENTO MEDICO DE LA
MIOMATOSIS UTERINA.
Trabajo Especial de Grado presentado ante la Ilustre Universidad del Zulia
para optar al Grado Académico de Especialista en Obstetricia y Ginecología.
TUTOR ACADEMICO: AUTOR: Dra. Mery Guerra Velásquez MC. Héctor A. López P.
Maracaibo, enero de 2012
TUTOR CLÍNICO: Dra. Ligia Romero
ACETATO DE LEUPROLIDE-TIBOLONA O ACETATO DE LEUPROLIDE EN EL TRATAMIENTO MEDICO DE LA
MIOMATOSIS UTERINA.
ACETATO DE LEUPROLIDE-TIBOLONA O ACETATO DE LEUPROLIDE EN EL TRATAMIENTO MEDICO DE LA
MIOMATOSIS UTERINA.
AUTOR:
_______________________
Héctor A López P Médico Cirujano. C.I. 14.658.834
TUTORA ACADÉMICA:
_________________________
Dra. Mery Guerra Velásquez Doctora en Ciencias Médicas. Especialista en Ginecología y Obstetricia C.I. 4.014.315.
TUTORA CLÍNICA:
________________________
Dra. Ligia Romero. Doctora en Ciencias Médicas Especialista en Ginecología y Obstetricia C.I. 4.530.229
APROBACIÓN DEL TUTOR ACADÉMICO
Quien suscribe, Dra. Mery Guerra Velásquez, titular de la Cédula de
Identidad No. 4.014.315, en mi condición de Tutor Académico del Trabajo
Especial de Grado titulado: "ACETATO DE LEUPROLIDE-TIBOLONA O
ACETATO DE LEUPROLIDE EN EL TRATAMIENTO MEDICO DE LA
MIOMATOSIS UTERINA", elaborado por el Médico Cirujano Héctor Alonso López
Pérez, Cédula de Identidad 14.658.834, hago constar que he revisado el mismo y
reúne los requisitos necesarios para su aprobación.
______________________________________
Dra. Mery Guerra Velásquez Doctora en Ciencias Médicas.
Especialista en Ginecología y Obstetricia C.I. 4.014.315.
APROBACIÓN DEL TUTOR CLÍNICO
Quien suscribe, Dra. Ligia Romero, titular de la Cédula de Identidad
No.4.530.229 , en mi condición de Tutor Clínico del Trabajo Especial de Grado
titulado "ACETATO DE LEUPROLIDE-TIBOLONA O ACETATO DE LEUPROLIDE
EN EL TRATAMIENTO MEDICO DE LA MIOMATOSIS UTERINA", elaborado por
el Médico Cirujano Héctor Alonso López Pérez, Cédula de Identidad 14.658.834,
hago constar que he revisado el mismo y reúne los requisitos necesarios para su
aprobación.
_________________________
Dra. Ligia Romero. Doctora en Ciencias Médicas
Especialista en Ginecología y Obstetricia C.I. 4.530.229
López P, Héctor (Autor), Guerra, M. (Tutor Académico), Romero, L. (Tutor clínico) “ACETATO DE LEUPROLIDE-TIBOLONA O ACETATO DE LEUPROLIDE EN EL TRATAMIENTO MEDICO DE LA MIOMATOSIS UTERINA”. Trabajo Especial de Grado. División de Estudios para Graduados. Facultad de Medicina. La Universidad del Zulia. 2011: 48 p.
RESUMEN
El objetivo de esta investigación fue comparar la eficacia del acetato de leuprolide-tibolona con el acetato de leuprolide en el tratamiento médico de la miomatosis uterina. La investigación fue de tipo explicativa, prospectiva y longitudinal con un diseño experimental y una muestra probabilística de 100 pacientes con diagnóstico de miomatosis uterina que fueron divididas en dos Grupos, A: 50 pacientes tratadas con acetato de leuprolide y B: 50 pacientes tratadas con acetato de leuprolide-tibolona, atendidas en el Hospital Central ―Dr. Urquinaona‖ entre agosto de 2010 a septiembre de 2011. Se evaluó el porcentaje de modificación del tamaño del mioma uterino, se verifico los efectos adversos producidos y se comparo la incidencia de estos efectos adversos en cada uno de los grupos estudiados. Obteniendo como resultados que el grupo A tuvo un porcentaje de disminución al tercer mes de 41,74% y el grupo B de 40,89%, presentando efectos adversos tales como efectos vasomotores, sudoración, hemorragia genital, cefalea, cambios emocionales, disminución de la libido y otros, siendo estos mas comunes en el grupo A que en el grupo B a excepción de la hemorragia genital, que fue mas común en el grupo B. En conclusión, acetato de leuprolide-tibolona es más efectivo que acetato de leuprolide en el tratamiento de la miomatosis uterina, ya que la tibolona influye mínimamente en la reducción del tamaño del mioma y reduce considerablemente la tasa de efectos adversos propios de acetato de leuprolide.
Palabras Claves: Acetato de leuprolide, Tibolona, Miomatosis uterina.
E-mail: [email protected]
López P, Héctor (Author), Guerra, M. ( Academic Tutor ), Romero, L. ( Clinic Tutor) “LEUPROLIDE ACETATE-TIBOLONE OR LEUPROLIDE ACETATE IN THE MEDIC TREATMENT OF UTERINE MYOMATA‖. Special Work Degree.. Division of Graduate Studies. Faculty of Medicine. The University of Zulia. 2011: 48p.
ABSTRACT
The objective of this research was to compare the efficacy of leuprolide acetate-tibolone with leuprolide acetate in the medical treatment of uterine fibroids. The research was explanatory type, prospective and longitudinal experimental design and a random sample of 100 patients diagnosed with uterine fibroids who were divided into two groups, A: 50 patients treated with leuprolide acetate and B: 50 patients treated with acetate leuprolide-tibolone, treated at the Hospital Central "Dr. Urquinaona "from August 2010 to September 2011. We evaluated the percentage change in the size of the fibroid was verified Adverse health effects and compare the incidence of these adverse effects in each of the groups studied. The result being that the group A had a decreased percentage of the third month of 41.74% and 40.89% group B, showing adverse effects such as vasomotor, sweating, genital bleeding, headaches, mood swings, decreased libido and others, these being more common in group A than in group B with the exception of genital bleeding, which was more common in group B. In conclusion, leuprolide acetate-tibolone is more effective than leuprolide acetate in the treatment of uterine fibroids as minimally affects tibolone in reducing myoma size and considerably reduces the rate of adverse effects of leuprolide acetate own.
Key words: Leuprolide acetate, Tibolone, Uterine myomata.
E-mail: [email protected]
DEDICATORIA
A DIOS, por sentir siempre su presencia en todos las acciones realizadas.
A mi Familia, por su apoyo invalorable e incondicional.
A mis hijas, por ser la fuerza que me inspira.
A mi esposa, por su ayuda para la real finalización de esta meta.
Héctor López
AGRADECIMIENTO
A Dios, por darme la luz espiritual.
A las Dras. Ligia Romero y Mery Guerra, por su apoyo para la realización del presente
trabajo
Y, a todas aquellas personas que de una u otra forma ayudaron en la culminación de esta
meta.
Gracias…
INDICE GENERAL Página
RESUMEN................……………………………………………………........ 6
ABSTRACT.......................................……………………………………….
DEDICATORIA...........................................................................................
AGRADECIMIENTO………………………………………………………..….
ÍNDICE GENERAL……… ...…………………………………………………..
INDICE DE CUADROS…………………………………………………………
ÍNDICE DE GRAFICOS..............................................................................
ÍNDICE DE TABLAS…………………………………………………………
INTRODUCCIÓN.......................................................................................
7
8
9
10
12
12
13
14
CAPITULO I
Planteamiento del problema……………………………………………………
Objetivos de la investigación……………………………………………...…..
Delimitación de la investigación………………………………………………
Justificación e importancia de la investigación……………………………..
Factibilidad y viabilidad de la investigación………………………………..
CAPITULO II
Marco teórico conceptual………………………………………………………
Fundamentación teórica……………………………………………………..
Antecedentes de la investigación……………………………………………
Marco teórico operacional……………………………………………………..
Sistema de variables………………………………………………………….
Operacionalización de las variables…………………………………………
16
20
21
22
22
24
24
24
37
37
38
CAPITULO III
Tipo de Investigación…………………….……………………………………
Diseño de la Investigación …………………………………………………….
Técnica de Recolección de Datos...............................................................
Método…………………………………………………………………………..
Técnica de Análisis de datos.....................................................................
CAPITULO IV.
Análisis y discusión de resultados……………………………………...
CAPÍTULO V
Conclusiones…………………………………………………………………..
Recomendaciones…………………………………………………………….
LITERATURA CITADA...............................................................................
ANEXOS.....................................................................................................
40
40
41
41
43
45
72
72
74
81
ÍNDICE DE CUADROS
Cuadro Página
1 Nomenclatura estadística.....................................................
2 Planteamiento de la hipótesis……………………………………..
INDICE DE GRAFICOS
Grafico Página
1 Porcentajes de las edades por grupo etario en ambos grupos 47
2 Distribución de las edades por grupos………………………… 48
3 Porcentajes de modificación del tamaño del mioma…………… 52
4 Distribución de los volúmenes iniciales de los miomas……… 53
5 Distribución de los volúmenes de los miomas al primer mes… 54
6 Distribución de los volúmenes de los miomas al tercer mes… 55
7 Efectos adversos observados…………………………………… 59
45
61
ÍNDICE DE TABLAS
Tabla Pagina
1 Características según grupos etarios 46
2 Diferencias entre los grupos en relación con las edades 49
3 Modificación del tamaño del mioma 50
4 Diferencia de los grupos en relación con el tamaño inicial del mioma 56
5 Diferencia de los grupos en relación con el tamaño del mioma al
primer mes
57
6 Diferencia de los grupos en relación con el tamaño del mioma al tercer
mes
58
7 Contingencia general para la comparación de efectos adversos según
Fisher
62
8 Contingencia general para la comparación de síntomas vasomotores 63
9 Contingencia general para la comparación de sudoración 64
10 Contingencia general para la comparación de Hemorragias 65
11 Contingencia general para la comparación de cefalea 66
12 Contingencia general para la comparación de cambios emocionales 67
13 Contingencia general para la comparación de disminución de la libido 68
14 Contingencia general para la comparación de otros efectos adversos 69
INTRODUCCIÓN
El mioma uterino es una enfermedad dependiente de estrógenos, que
aparece durante la edad fértil de la mujer, crece durante la gestación y disminuye
su tamaño tras la menopausia.
Aunque el tratamiento definitivo de esta enfermedad sigue siendo la cirugía,
se han propuesto diversas opciones de tratamiento médico, que resultan útiles
como medidas adyuvantes y previas a la cirugía, como alternativa a ésta en
pacientes cuyos síntomas no son tan intensos como para requerir un tratamiento
más agresivo, o en las que rechazan la intervención quirúrgica.
Una de estas opciones de tratamiento médico son los análogos de la
hormona liberadora de gonadotropinas, específicamente el acetato de leuprolide,
cuya administración prolongada induce un hipogonadismo hipogonadotropo entre
1 y 3 semanas después de haber iniciado el tratamiento, lo cual, al igual que los
estados hipoestrogénicos naturales, favorece la regresión del tamaño de los
miomas (Hatchins, 1995).
Sin embargo, la administración de análogos de GnRH provoca efectos
vasomotores y menopáusicos hipoestrogénicos, en ocasiones poco tolerados por
las pacientes, y una desmineralización ósea que puede comprometer la calidad de
vida futura (Adashi, 1994).
Con el fin de minimizar estos efectos colaterales hipoestrogénicos sin
alterar su efecto sobre las enfermedades dependientes de estrógenos, se
introduce el concepto de terapia add-back, basada en la teoría del umbral
estrogénico (Friedman, 1990; Barbieri, 1992), que postula la existencia de una
respuesta jerárquica de diferentes tejidos y lesiones dependientes de hormonas al
estradiol y, por tanto, la posibilidad de una ventana terapéutica para esta hormona.
Aunque clásicamente se han empleado estrógenos conjugados equinos
(ECE) combinados con gestágenos como terapia hormonal complementaria a la
administración de análogos de GnRH (Friedman, 1989,1990,1994; Maehux, 1991,
1992) tibolona, una molécula sintética de acción hormonal, con acción específica
de tejido, se ha introducido dentro del arsenal terapéutico de la terapia add-back
(Motta, 1994; Taskin, 1997; Palomba, 1998).
Tibolona es una molécula derivada de la 19-nortestosterona que presenta
una actividad débil estrogénica, progestágena y androgénica (Van-der-Vies, 1987;
Markiewicz, 1994). Esta molécula se ha mostrado eficaz como tratamiento
hormonal sustitutivo en la menopausia, reduciendo los síntomas climatéricos y
protegiendo el hueso (Motta, 1994; Taskin, 1997; Compston, 1995).
El presente trabajo trata de estudiar si la disminución del tamaño del útero
miomatoso que se consigue con acetato de leuprolide se mantiene con un
esquema terapéutico con tibolona como terapia add-back, y al mismo tiempo
comparar los efectos adversos del acetato de leuprolide con o sin tibolona.
La presente investigación se realizó en 5 capítulos: Capítulo I, análisis de la
situación objeto de estudio; Capítulo II, marco teórico; Capítulo III, marco
metodológico; Capítulo IV, resultados y discusión; y Capítulo V, conclusiones y
recomendaciones.
1.1. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
Robert Meyer (1930) intentaba explicar la causa por la cual un tumor tan
frecuente como el mioma uterino tan solo planteaba crecimiento importante o
sintomatología en algunos casos, con más de 70 años, en los comienzos de un
nuevo milenio, y unos avances en biología molecular, continuamos haciéndonos
preguntas sobre una patología que afecta al 25% de la población femenina fértil y
llega a encontrarse hasta en el 77% de los estudios anatomopatológicos tras
histerectomía: ¿predisposición genética? ¿factores ambientales? ¿receptores?
¿factores de crecimiento? En definitiva tratamos de predecir en qué mujeres el
mioma va a ser sintomático para iniciar un tratamiento que lo controle
adecuadamente. (Newbold y colaboradores 2000)
El tratamiento del mioma uterino ha sido clásicamente el quirúrgico causando
un gran número de histerectomías por año en todo el mundo, si bien hoy en día
debemos ser capaces de poder ofrecer a la paciente un panorama con mayor
número de opciones (Stewart 2001). En la era de la ecografía no debería ser
correcto extirpar miomas asintomáticos, y ésta debe ser una norma ética a seguir
(Guerra y colaboradores 1998). Hay distintas circunstancias en las que podríamos
plantear una actitud conservadora en la que el tratamiento médico ocupa un
importante lugar, y la satisfacción de la paciente ante este tipo de tratamientos
suele ser buena, pero por lo general, no existen estudios comparativos adecuados
con selección uniforme de pacientes para evaluar resultados a largo plazo.
(Floridon y colaboradores 2001). Es pues muy necesario plantear ensayos clínicos
randomizados preferiblemente multicéntricos y con varios cirujanos que ofrezcan
una evidencia científica de las posibilidades de cada uno de estas alternativas
existentes (Olive 2000).
Si excluimos la actitud expectante (abstención de tratamiento) en miomas
pequeños y asintomáticos sin cambios en controles periódicos, en miomas
asintomáticos de pacientes próximas a la menopausia o en miomas durante la
gestación siempre y cuando no ocasionen un abdomen agudo por torsión o
degeneración, el tratamiento médico podría tenerse en consideración en una
paciente con deseos genésicos no satisfechos, próxima a la menopausia o que
simplemente desea evitar en lo posible el riesgo quirúrgico, con el objetivo de
reducir el tamaño del tumor para aliviar la sintomatología que produce
(menorragias, dolor pélvico, síntomas compresivos locales o esterilidad). El ideal
del tratamiento médico debería ser la total regresión del mioma, pero dado que
esta situación no se ha conseguido, son muchas las circunstancias en que se
utiliza buscando la reducción del tamaño tumoral para facilitar un segundo tiempo
quirúrgico tradicional o de cirugía endoscópica, si bien podrían hacer no visibles
algunos miomas que no son extirpados y recidivan con posterioridad.
Son varios los tratamientos médicos que se han ido realizando a lo largo de
los años. Unos de ellos ya han sido abandonados, otros se utilizan en la
actualidad y se vislumbran otra serie de posibles tratamientos para el futuro
(Chavez y Stewart 2001).
En la actualidad se encuentran los análogos de la hormona liberadora de
gonadotropinas (GnRH), los cuales son derivados de la hormona GnRH en donde
se ha realizado una sustitución peptídica en posición 6 y en algunos casos en la
10, obteniendo compuestos hasta unas 200 veces más potentes debido a mayor
afinidad por los receptores y a su resistencia a la degradación por peptidasas.
Aunque su acción inicial produce un incremento en la producción de FSH-LH
(efecto flure-up o llamarada) tras 5-6 días de exposición continua, los receptores
son internalizados produciéndose un estado de hipogonadismo hipogonadotropo y
niveles de estradiol similares a los de la postmenopausia.
Minaguchi y colaboradores (2000) comprobaron la efectividad de los
análogos de la GnRH en el tratamiento del mioma uterino tras evaluar seis
estudios con un total de 602 pacientes tratadas con Acetato de Leuprolide. La
disminución del tamaño se calcula entre un 30-70%, y se ha observado como el
mayor porcentaje de reducción ocurre tras el primer mes de tratamiento, no
existiendo reducciones o siendo éstas mínimas después del tercer mes (Friedman
y colaboradores 1989; Matta y colaboradores 1989). En miomas pediculados o con
gran proporción de calcio o colágeno (hialinización) la repuesta es también menor.
Debe tenerse en cuenta que si después de dos meses de tratamiento no se ha
producido un significativo descenso del tamaño del mioma, éste ya no debe ser
esperado y debe pensarse en la posibilidad de la existencia de un tumor muscular
maligno no diagnosticado (Messia y colaboradores 1998). Tras finalizar el
tratamiento y recuperarse el estado de hipogonadismo, el mioma retorna
rápidamente a su tamaño inicial (Friedman y colaboradores 1987; Matta y
colaboradores 1989).
La mayoría de los efectos secundarios de los análogos de GnRH son
debidos a la reducción de los niveles de estradiol por lo que el tratamiento a largo
plazo de los miomas uterinos con análogos debería ir acompañado de una terapia
de remplazo hormonal para prevenir los efectos secundarios a la deprivación
estrogénica (Shaw 1998). Alteraciones vasomotoras (55%), sudoración (33%),
cefaleas (27%) e inestabilidad emocional (8%), son porcentajes obtenidos durante
la utilización a largo plazo de análogos de la GnRH en pacientes con
endometriosis, por lo que con seguridad son síntomas menos frecuentes cuando
se utilizan por espacio de 1 a 3 meses para tratar el mioma.
La tibolona es un esteroide sintético gonadomimético de acción estrogénica,
progestacional y androgénica. En un estudio con mujeres postmenopaúsicas con
leiomiomas que recibían tibolona se produjeron mayor número de amenorreas que
con la terapia de remplazo hormonal convencional. Por ello se comprobó como en
premenopáusicas tratadas con análogos de GnRH por miomas, la adición de
tibolona no inhibió la reducción del tamaño del mioma preservando la densidad
ósea y eliminando sintomatología hipoestrogénica. (Palomba y colaboradores
2008). No existen hasta la fecha ensayos comparativos de terapia de remplazo
hormonal convencional y de tibolona en premenopáusicas tratadas por miomas.
Actualmente en el Servicio de Ginecología y Obstetricia del Hospital
Central de Maracaibo se lleva a cabo una línea de investigación en el área de
Ginecología sobre el tratamiento de la miomatosis uterina en combinación con
terapia de remplazo hormonal con tibolona, con esfuerzos encaminados a
disminuir los efectos adversos propios de los análogos de la GnRH sin inhibir su
efecto en la disminución del tamaño del mioma uterino.
El propósito de la investigación fue comparar el porcentaje de
disminución del tamaño del mioma y analizar los efectos adversos con acetato de
leuprolide solo y en combinación con tibolona para evaluar la efectividad de esta
combinación y poder brindar una alternativa tolerable por la paciente en el
tratamiento de la miomatosis uterina.
1.2. FORMULACIÓN DEL PROBLEMA ¿Es acetato de leuprolide-tibolona más efectivo que acetato de leuprolide en el
tratamiento de la miomatosis uterina?
1.3 OBJETIVOS DE LA INVESTIGACIÓN:
1.3.1. OBJETIVO GENERAL
Comparar la eficacia del acetato de leuprolide-tibolona con el acetato de
leuprolide en el tratamiento de la miomatosis uterina.
1.3.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS
Determinar el porcentaje de modificación del tamaño del mioma
después de la administración de acetato de leuprolide o acetato de
leuprolide combinado con tibolona en pacientes con diagnóstico de
miomatosis uterina.
Verificar los efectos adversos producidos por cada uno de los
esquemas terapéuticos utilizados.
Comparar la incidencia de los efectos adversos del acetato de leuprolide
con o sin tibolona.
1.4. JUSTIFICACIÓN E IMPORTANCIA DE LA INVESTIGACIÓN
El propósito de la presente investigación fue comparar la eficacia del
acetato de leuprolide-tibolona o acetato de leuprolide en el tratamiento de la
miomatosis uterina. Con los resultados de la investigación se demostró que el uso
de la combinación de acetato de leuprolide y tibolona disminuye el tamaño de los
miomas uterinos con una menor cantidad de efectos adversos comparado con
acetato de leuprolide solo.
Desde el punto de vista práctico, un tratamiento que pueda disminuir el
tamaño de los miomas uterinos con una menor incidencia de efectos adversos
propios de los tratamientos tradicionales. Además, la seguridad del uso de
cualquier tratamiento, y en este caso de la combinación de acetato de leuprolide y
tibolona, puede permitir que su uso se extienda como tratamiento de primera línea
en el tratamiento de la miomatosis uterina.
Desde el punto de vista teórico, el acetato de leuprolide ha comprobado ser
útil en el tratamiento de una gran variedad de condiciones ginecológicas que
requiera la supresión de estradiol, entre ellas, la miomatosis uterina, y si se logra
disminuir los efectos adversos propios de los análogos de la GnRH con la
asociación de tibolona, permitiría una mayor tolerancia en el cumplimiento del
tratamiento de estas pacientes y además facilitaría la culminación del mismo.
Desde el punto de vista metodológico, la metodología utilizada para la
realización de esta investigación podrá ser utilizada en otras investigaciones en el
área de tratamiento médico del mioma uterino para establecer los efectos de la
patología tanto en la salud de las pacientes como los posibles efectos adversos
propios del tratamiento
1.5. DELIMITACIÓN DE LA INVESTIGACIÓN
El presente trabajo de investigación permitió comparar la eficacia de
acetato de leuprolide-tibolona o acetato de leuprolide en el tratamiento de la
miomatosis uterina en pacientes que acudan a la consulta de ginecología del
Hospital Central ―Dr. Urquinaona‖ del municipio Maracaibo, en el periodo de
agosto del 2010 a septiembre del 2011.
1.6. FACTIBILIDAD Y VIABILIDAD DE LA INVESTIGACIÓN
Este trabajo se pudo realizar, puesto que el Hospital Central Dr. Urquinaona
constituye uno de los centros de atención ginecológica de la región, de tal forma
que acuden gran cantidad de pacientes ginecológicas y de estas un número
importante de pacientes con diagnóstico de miomatosis uterina. El personal
médico está entrenado para atender estos problemas. Por otro lado se contó con
el equipo y suministros necesarios para su atención.
Así mismo el investigador contó con el tiempo, los conocimientos, la
disponibilidad económica y la disposición para realizar la investigación.
2.1. MARCO TEORICO CONCEPTUAL
2.1.1. ANTECEDENTES DE LA INVESTIGACIÓN
Una vez realizada una exhaustiva revisión bibliográfica y ubicación de
investigaciones en el campo que sirviesen de referencia para el actual estudio, se
pudieron seleccionar una serie de trabajos relacionados con la variable objeto de
estudio de manera conceptual o metodología o con el área a la cual pertenece
este trabajo.
Filicori y colaboradores (1983) en la Universidad de Bolonia fueron los
primeros en utilizar los análogos de la GnRH en un estudio que confirmó su
eficacia para reducir el tamaño de los miomas uterinos y secundariamente
síntomas como alteraciones menstruales, dolor pélvico y síntomas de presión
local.
Lumsden y colaboradores (1992) presentaron un protocolo de
administración prolongada de análogos de la GnRH con asociación de 0,3mg de
estrógenos equinos y de 5 mg de progesterona los días 16-25 de cada mes
manteniendo la reducción tumoral conseguida en los primeros meses durante
períodos de hasta 24 meses sin efectos secundarios de hipoestrogenismo.
Otros autores como Minaguchi y colaboradores (2000) continuaron
comprobando la efectividad de los análogos de la GnRH en el tratamiento del
mioma uterino tras evaluar seis estudios con un total de 602 pacientes tratadas
con leuprolide. La disminución del tamaño se calcula entre un 30-70%, y se ha
observado como el mayor porcentaje de reducción ocurre tras el primer mes de
tratamiento, no existiendo reducciones o siendo éstas mínimas después del tercer
mes.
Palomba y colaboradores (2008) realizaron un estudio con mujeres
postmenopaúsicas con leiomiomas que recibían tibolona, se produjeron mayor
número de amenorreas que con la terapia de remplazo hormonal convencional.
Por ello se comprobó como en premenopáusicas tratadas con análogos de la
GnRH por miomas, la adición de tibolona no inhibió la reducción del tamaño del
mioma preservando la densidad ósea y eliminando sintomatología
hipoestrogénica.
Espejo-Catena y colaboradores (2010) realizaron un estudio comparativo
con 125 pacientes en edad fértil o premenopáusicas, con ciclos menstruales
regulares, diagnosticadas de miomatosis uterina y candidatas a tratamiento
quirúrgico, a las cuales se ensayaron 2 protocolos terapéuticos previos a la
cirugía, uno con acetato de goserelina depot,, y el otro con acetato de goserelina
depot, asociada a tibolona (2,5 mg diarios). Se evaluó ecográficamente la
modificación del tamaño uterino, incidencia de efectos adversos y los valores
séricos de gonadotropinas y estradiol con ambos protocolos de tratamiento. Las
diferencias se consideraron estadísticamente significativas para un valor de p <
0,05. Concluyendo que la terapia hormonal complementaria con tibolona influye
mínimamente en la disminución del tamaño del útero miomatoso promovido por
goserelina depot, y elimina la sintomatología clínica asociada a la administración
de goserelina depot en las pacientes estudiadas.
2.1.2. BASES TEÓRICAS
MIOMAS UTERINOS.
Los miomas son neoplasias benignas de musculo liso que por lo general se
originan del miometrio. A menudo se les llama leiomiomas uterinos y también
reciben el nombre incorrecto de fibromas puesto que la gran cantidad de colagena
que contienen muchos de ellos genera una consistencia fibrosa. Su frecuencia
entre las mujeres es de 20 a 25%, pero se ha demostrado que puede ser hasta de
70 a 80% en los estudios histopatologicos o ecográficos (Buttram, 1981; Cramer,
1990; Day Baird, 2003).
En muchas mujeres, los miomas son insignificantes desde el punto de vista
clínico. Por el contrario, en otras, su número, tamaño o ubicación dentro del útero
origina una serie de síntomas. Juntos, los síntomas que provocan estos tumores
constituyen un segmento importante de la práctica ginecológica.
Aspecto patológico
Desde el punto de vista macroscópico, los miomas son tumores redondos
de color blanco aperlado, duros y ahulados que al corte presentan un patrón de
espiral. De forma típica, los úteros afectados contienen entre seis o siete tumores
de tamaño variable (Cramer, 1990). Los miomas poseen una anatomía distinta a la
del miometrio que los rodea por la presencia de una capa de tejido conjuntivo.
Esta disposición es importante desde el punto de vista clínico, porque permite
enuclear los miomas durante la intervención quirúrgica.
Desde el punto de vista histopatologico, los miomas contienen células de
musculo liso alargadas que forman haces dispuestos en ángulos rectos. Sin
embargo, la actividad mitótica es rara y constituye un punto claro para distinguirlos
de los leiomiosarcomas (Zaloudek, 2002)
El aspecto de los miomas varía cuando el tejido muscular normal es
sustituido por diversas sustancias degenerativas después de una hemorragia o
necrosis. Este proceso se denomina en conjunto degeneración y los cambios
macroscópicos se deben reconocer como variantes normales. Los miomas
degeneran con frecuencia por su irrigación limitada. Los miomas poseen una
densidad arterial menor que la del miometrio sano circundante. Además, no existe
organización vascular intrinseca y esta desorganización deja a estos tumores
vulnerables a la hipoperfusión e isquemia (Farrer-Bronw, 1970; Forssman, 1976).
La degeneración en ocasiones se acompaña de dolor agudo.
Citogenética.
Cada mioma se origina a partir de un solo miocito. Por lo tanto, los tumores
múltiples en el mismo útero, cada uno tiene un origen citogenético independiente
(Mashal, 1994; Townsend, 1970). La mutación primaria que inicia la tumorigenesis
se desconoce, pero aproximadamente en 40% de los miomas es posible identificar
defectos del cariotipo (Rein, 1998; Xing, 1997). Se han identificado varios defectos
singulares de los cromosomas 6, 7, 12, y 14 que se correlacionan con la
frecuencia y la dirección en la que crece el tumor (Brosens, 1998). Podemos
prever que la identificación de las funciones específicas de estos cambios del
cariotipo ayudara a definir los pasos importantes en el desarrollo de los miomas.
Contribución Hormonal.
Estrógenos. Los miomas uterinos son tumores sensibles a los estrógenos y la
progesterona. Por lo tanto, se forman durante los años reproductivos y sufren
regresión tanto en tamaño como en frecuencia después de la menopausia. Este
concepto es indispensable para comprender muchos de los factores de riesgo de
los miomas y para formular planes terapéuticos. Probablemente los esteroides
sexuales regulan su efecto estimulando o inhibiendo la transcripción y producción
de factores de crecimiento celular.
Los miomas crean un ambiente hiperestrogenico, que constituye un
requisito para su crecimiento y mantenimiento. En primer lugar, comparados con el
miometrio sano, los miomas contienen una mayor densidad de receptores
estrogenicos, lo que tiene como resultado una mayor fijación de estradiol. En
segundo lugar, estos tumores convierten menos estradiol en estrona, que es más
débil (Englund, 1998; Otubu, 1982; Yamamoto, 1993). Un tercer mecanismo
descrito por Bulum y colaboradores (1994) comprende concentraciones más
elevadas de aromatasa de citocromo P450 en los miomas en comparación con los
miocitos sanos. Esta isoforma específica del citocromo cataliza la conversión de
andrógenos en estrógenos en diversos tejidos.
Varias situaciones se acompañan de una mayor producción de estrógenos
que fomentan la formación de los miomas. Por ejemplo, el mayor número de años
de exposición a los estrógenos debido a la menarquía precoz y con un mayor
índice de la masa corporal se acompaña de un mayor riesgo de padecer miomas
(Marshall, 1998; Wise, 2005). Las mujeres obesas producen más estrógenos por
la mayor conversión adiposa de andrógenos en estrógenos y presentan una mayor
producción hepática de globulina transportadora de hormonas sexuales (Glass,
1989).
Progesterona. La contribución de la progesterona al crecimiento de los miomas
es menos clara y de hecho se han observado efectos tanto estimulantes como
inhibitorios. Por ejemplo, en varios estudios clínicos se ha observado que los
progestágenos exógenos limitan el crecimiento de los miomas (Goldzieher, 1966;
Tiltman, 1985). Asimismo, los estudios epidemiológicos vinculan el empleo de
medroxiprogesterona de acción prolongada con una menor frecuencia de miomas
(Lumbiganon, 1996). Por el contrario, en otros estudios se ha encontrado que los
progestágenos tienen una influencia estimulante sobre el crecimiento de los
miomas (Murphy, 1993).
Factores de riesgo. (Day Baird, 2003)
Aumenta con la edad (70% en mayores de 50 años)
Circunstancias que modifican la concentración de estrógenos,
progesterona, o ambos.
Más comunes en raza negra
Predisposición genética
Clasificación de los miomas
Los miomas se clasifican según su ubicación y dirección de crecimiento.
Los miomas subserosos se originan a partir de los miocitos que se encuentran
adyacentes a la serosa uterina y crecen hacia afuera. Cuando se encuentran
adheridos únicamente por un pedículo al miometrio, se les llama miomas
pediculados. Los miomas parasitarios son variedades subserosas que se unen a
las estructuras pélvicas cercanas a partir de las cuales obtienen irrigación y
pueden o no separarse del miometrio. Los miomas intramurales crecen dentro de
las paredes uterinas. Por último, los miomas submucosos se encuentran próximos
al endometrio y crecen hacia la cavidad endometrial. Solo el 0.4% de los se
forman el cuello uterino (Tiltman, 1998). También se han encontrado algunos
miomas en ovario, trompas de Falopio, ligamento ancho, vagina y vulva.
Síntomas.
Hemorragia tipo menorragia.
Dolor pélvico y dismenorrea.
Esterilidad y perdida gestacional
Otros: síndrome de eritrocitosis miomatosa, pseudo síndrome de Meigs.
Diagnostico.
Los miomas a menudo se identifican por medio de la exploración pélvica al
encontrar crecimiento uterino, contorno irregular o ambos. En las mujeres de edad
fértil, el crecimiento uterino es indicación para la medición de concentraciones
séricas y urinarias de B-HCG.
Estudios de imagen.
Inicialmente se realiza una ecografía para definir la anatomía de la pelvis. El
aspecto ecográfico de los miomas corresponde a estructuras hipoecogenicas a
hiperecoicas, dependiendo de la porción del musculo liso y tejido conjuntivo y de la
presencia de degeneración. La calcificación y la degeneración quística son
fenómenos que crean cambios ecográficos más característicos. Las
calcificaciones son hiperecoicas y por lo general limitan al tumor o en ocasiones se
encuentran diseminadas (Kurtz, 1979). La degeneración quística o mixoide de los
miomas se manifiesta por múltiples áreas hipoecoicas pequeñas de paredes lisas
y de forma redonda o irregular.
Cuando una tumoración pélvica se acompaña de menorragia, dismenorrea
o esterilidad, es necesario buscar miomas submucosos, pólipos endometriales,
anomalías congénitas o sinequias. Por ello se debe realizar una ecografía con
solución salina, histeroscopia e histerosalpingografia.
Los miomas poseen patrones vasculares característicos que se pueden
identificar en el estudio con Doppler color. Casi siempre se observa un borde
periférico de vascularidad a partir del cual se originan unos cuantos vasos que
penetran hasta el centro del tumor. Las imágenes con Doppler se pueden utilizar
para diferenciar un mioma extrauterino de otra tumoración pélvica o a un mioma
submucoso de un pólipo endometrial o adenomiosis.
Cuando el estudio imagenologico es limitado por el fenotipo o la anatomía
distorsionada es necesario recurrir a la resonancia magnética. Esta herramienta
permite valorar con más precisión el tamaño, número y ubicación de los miomas,
lo que ayuda a identificar a las pacientes que son elegibles para otras alternativas
de la histerectomía como miomectomia o embolización de la arteria uterina.
(Zawin, 1990)
Tratamiento médico.
Antiinflamatorios no esteroideos. Utilizados también en la alteración
menstrual disfuncional, no son útiles para controlar la metrorragia secundaria a
mioma por no actuar sobre el crecimiento del mioma. Son efectivos para reducir el
dolor pélvico producido por el mioma, sobre todo el incrementado en los casos de
degeneración.
Tratamiento hormonal. Es controvertida la utilización de anovulatorios
orales en pacientes con miomas pues si bien algunos autores afirman una
activación del crecimiento y agravamiento de la sintomatología otros no comparten
dichas afirmaciones. En todo caso podrían tenerse en cuenta asociados a
análogos de GnRH como terapia hormonal sustitutiva.
Andrógenos. El danazol es un esteroide sintético derivado isoxazólico de
la 17 alfa etiniltestosterona que actúa a distintos niveles del eje hipotálamo-
hipofisario-ovario de forma directa e indirecta consiguiendo un estado de
hipoestrogenismo y amenorrea (interacción con la esteroidogénesis suprarrenal y
ovárica bloqueando el adecuado desarrollo folicular) así como de androgenismo e
hipertiroidismo al desplazar a estas hormonas de sus proteínas transportadoras.
Tiene efecto inmunosupresor ―in vitro‖ sobre linfocitos y macrófagos comparable al
de glucocorticoides, pero ―in vivo‖ reduce la producción de los diferentes
autoanticuerpos por lo que ha resultado útil en el tratamiento de distintas
enfermedades autoinmunes. Un pequeño estudio clínico con danazol administrado
a mujeres con leiomiomas consiguió significativa reducción de su tamaño con 400
mg/día durante 4 meses que se mantuvo incluso 6 meses tras finalizar el
tratamiento, pero la sintomatología secundaria androgenizante fue frecuente por lo
que no es útil a largo plazo (De Leo y colaboradores 1999). Los mismos autores
utilizan 100 mg/día durante 6 meses tras finalizar tratamiento con analogos de la
GnRH con buenos resultados.
La gestrinona es otro esteroide androgénico también utilizado en el
tratamiento del mioma y su sintomatología. Aunque se han ensayado varios
regímenes terapéuticos la máxima reducción del tamaño fue del 40% después de
12 meses con unos efectos secundarios androgenizantes del 40-93%. (Coutinho
1990).
Agonistas de GnRH. Los mecanismos de acción por los que los analogos de
la GnRH actúan son:
Hipoestrogenemia: es necesario mantener la hipoestrogenemia, pues la
elevación de sus niveles lleva a un rápido incremento del tamaño del
mioma. El crecimiento del mioma es dependiente de los niveles de
estrógenos (aumentan de tamaño con el embarazo y se reducen durante la
menopausia o el tratamiento con análogos de la GnRH, pudiendo volver a
crecer durante la terapia de remplazo hormonal), pero aunque los
estrógenos parecen ser importantes en el crecimiento del mioma, su
relación debe ser algo más compleja pues no se han descrito incrementos
significativos del tamaño de miomas durante el tratamiento con
gonadotrofinas en RA (situaciones con elevados niveles de E2), algunos de
ellos no se modifican durante el embarazo o incluso decrecen y se han
encontrado crecimientos después del tratamiento con citrato de clomifeno
(antiestrógeno). En relación con la hipoestrogenemia podrían estar los
cambios inducidos en el flujo vascular uterino (incrementos en el índice de
resistencia de las arterias uterinas) que suponen una reducción de la
vascularización o las modificaciones de distintos factores de crecimiento.
Cambios histológicos: el tratamiento con analogos de la GnRH puede
producir degeneración roja, infiltración linfocitaria, y necrosis, así como
reducción de la proliferación celular e incremento de la apoptosis. Pero en
otras circunstancias no es posible encontrar diferencias. No se ha
encontrado una relación entre los cambios histológicos y el porcentaje de
reducción del tamaño del útero, y existe una gran variabilidad entre distintas
pacientes o entre distintos miomas de una misma paciente, no existiendo
pues un patrón histológico característico de respuesta ante el tratamiento
con análogos de la GnRH.
¿Actuación a través de factores de crecimiento?
Antagonistas de GnRH. Es aún demasiado pronto para especular sobre el
posible fin de la era de los agonistas, pero los antagonistas de GnRH se ofrecen
como fármacos de un gran potencial en el tratamiento de tumores
hormonodependientes como los miomas (Felberbaum y colaboradores 2000). Su
ventaja es el bloqueo inmediato de la secreción de gonadotropinas por bloqueo de
los receptores hipofisarios de la GnRH sin la producción de efecto flare-up.
(Albano y colaboradores 2001). Se ha tardado tiempo en introducir en la clínica
estos fármacos debido a su baja potencia inicial y sus efectos de liberación intensa
de histamina, pero con los antagonistas GnRH de última generación estos
problemas se han resuelto. Los ensayos clínicos con administración diaria y depot
de cetrorelix consiguen en pacientes candidatas a histerectomía reducción
significativa y comparable a los analogos de la GnRH del tamaño uterino tras 2-4
semanas de tratamiento. (Kettel y colaboradores 1993; González-Barcena y
colaboradores 1997; Felberbaum y colaboradores 1998). Son necesarios estudios
comparativos para investigar la utilidad de los antagonistas en el tratamiento de
miomas respecto al resto de tratamientos.
Antiprogestagenos. La mifepristona (RU486) fue sintetizada por los científicos
de Roussel-Uclaf tras experimentar con variaciones 11-beta en los 19-
noresteroides. Fue el final de la búsqueda de antiprogestágenos iniciada por
Pincus a principio de los años 60 para conseguir un adecuado control del ciclo
menstrual con ideas de anticoncepción. La existencia de un grupo 4-dimetil-amino-
fenil en la posición 11-beta obtiene una sustancia de semivida metabólica
prolongada (20 horas) y con gran afinidad por RP y por el receptor de
glucocorticoides.
No está claro si el efecto de la progesterona sobre los miomas es sinérgico
o antagónico a la acción de los estrógenos. El hecho de encontrar unos mayores
niveles de receptores de progesterona en tejido procedente de leiomiomas y
comprobar un incremento del número de mitosis en éstos durante fase lútea, así
como la eficacia de RU-486 para inhibir ovulación e inducir luteolisis y destruir la
integridad miometrial, precipitó la utilización de este preparado en pacientes con
miomas en edad fértil (Majan y colaboradores 1998). Murphy y colaboradores
trataron a mujeres entre 18-45 años con leiomiomas con dosis diaria de 50 mg, 25
mg o 5 mg de RU-486 durante tres ciclos menstruales consecutivos, comprobando
como el tamaño del mioma se redujo hasta el 49% a las 12 semanas (reducción
mayor a la observada tras 6 meses de tratamiento con análogo de GnRH). La
dosis de 25 mg fue tan eficaz como la de 50 mg, pero ello no ocurría con la de 5
mg.
Aunque a largo plazo la RU486 aceleró la pérdida de masa ósea, estos
cambios no ocurrieron después de 3 meses de tratamiento con 50 mg. Sí se
observó amenorrea y sofocos suaves, infrecuentes y atípicos en el 28-40% de las
pacientes, así como elevación de transaminasas. Después de 3 meses de
tratamiento no existen cambios significativos en la densidad mineral ósea. Los
niveles de DHEA y de DHEAS aumentaron después de tres meses de tratamiento
por el efecto adrenal de RU486 pero ninguna paciente llegó a manifestar
hirsutismo. Aunque la involución del mioma es más rápida y en la misma
proporción que con el análogo, la investigación en este sentido ha sido quizás
lamentablemente restringida por las polémicas desarrolladas debido a su eficaz
acción abortiva.
SERMs. Los Moduladores Selectivos de Receptores Estrogénicos son una
nueva clase de compuestos que se unen al receptor de estrógenos y exhiben una
actividad agonista o antagonista. En Terapia Hormonal Sustitutiva tienen
importantes beneficios por actuar como estrógenos en hueso, cerebro y corazón,
comportándose como antiestrógenos a nivel mamario. Mientras que tamoxifeno es
un parcial agonista a nivel de endometrio incrementando el riesgo de carcinoma,
raloxifeno no parece tener actividad a este nivel. Aunque ninguno de estos
componentes ha sido estudiado en mujeres con miomas, estudios preclínicos en
ratas han demostrado como producen reducciones de un 40-60% de la incidencia
y una disminución de la capacidad proliferativa en comparación con tumores no
tratados. (Walker 2000)
El principal objetivo para el tratamiento del mioma en los próximos años
será determinar una estrategia de prevención adecuada en los individuos
genéticamente predispuestos (Haney 2000).
Detección precoz del mioma
Reducir el crecimiento del mioma.
Identificar los mecanismos por los que provoca esterilidad.
Desarrollo de mejores técnicas quirúrgicas.
Reducir las recurrencias tras miomectomía.
Desarrollo de opciones no quirúrgicas de tratamiento
Evaluar resultados a largo plazo de los distintos tratamientos
La elevada frecuencia de los leiomiomas en la población humana también
podría explicarse por la participación de factores ambientales en su etiología tales
como los disruptores hormonales. Aunque no existen evidencias de tal relación,
investigaciones del Departamento de Carcinogénesis del Anderson Cancer Center
de la Universidad de Texas han demostrado como pesticidas, nonifenol, bisfenol A
y otros derivados industriales tienen actividad estrogénica sobre tejido miometrial
(Hunter 2000). Debido a factores de bioacumulación y multiplicación de efectos
tras su depósito en tejido graso, es difícil llegar a demostrar una relación directa de
patología con los xenobiótiocos y demás disruptores hormonales, sin embargo,
deberíamos empezar a cuestionarnos el precio que deberemos pagar por nuestro
desarrollo en una sociedad mucho más cómoda e industrializada.
2.1.3. DEFINICIÓN DE TÉRMINOS BÁSICOS FARMACODINAMIA: análisis cuantitativo de la relación entre la concentración
farmacológica en la sangre o el sitio de acción y los efectos resultantes del
medicamento en los procesos fisiológicos. (King, 2001).
FARMACOCINÉTICA: el término proviene de dos palabras griegas que significan
medicamento y movimiento y se refiere al análisis cuantitativo de la relación entre
la dosis de un fármaco y los cambios resultantes en la concentración del mismo en
la sangre y los tejidos. (King, 2001).
2.1.4. BASES LEGALES.
El Código de Deontología Médica expresa en su artículo 191: "La
investigación clínica debe inspirarse en los más elevados principios éticos y
científicos, y no debe realizarse si no está precedida de suficientes pruebas de
laboratorio y del correspondiente ensayo en animales de experimentación. La
investigación clínica es permisible cuando es realizada y supervisada por
personas científicamente calificadas y sólo puede efectuarse cuando la
importancia del objetivo guarda proporción con los riesgos a las cuales sea
expuesta la persona".
El articulo 203 plantea: "La revisión de los protocolos de investigación y la
autorización para su ejecución deben ser realizadas pos los Comités
Institucionales de Ética, integrados por pediatras, psiquiatras, clínicos de otras
especialidades y farmacólogos clínicos especialmente calificados para encarar el
problema de la investigación en sujetos que carecen de capacidad para
suministrar su consentimiento valido".
2.2. MARCO TEÓRICO OPERACIONAL 2.2.1. HIPÓTESIS Acetato de leuprolide-tibolona es más efectiva que acetato de leuprolide en
el tratamiento de la miomatosis uterina, disminuyendo considerablemente los
efectos adversos propios de los análogos de la GnRH.
2.2.2. DEFINICIÓN CONCEPTUAL Y OPERACIONAL
ACETATO DE LEUPROLIDE CON TIBOLONA O ACETATO DE
LEUPROLIDE SOLO EN LA MIOMATOSIS UTERINA: Son todas las mediciones y
procedimientos que se realizaron para comparar la eficacia de la combinación de
acetato de leuprolide y tibolona o acetato de leuprolide solo en la miomatosis
uterina.
Se operacionalizó por el porcentaje de disminución del tamaño del mioma y
los efectos adversos en las pacientes.
2.2.3. OPERACIONALIZACIÓN DE LAS VARIABLES.
OBJETIVO GENERAL: Comparar la eficacia del acetato leuprolide – tibolona o acetato de
leuprolide en el tratamiento de la miomatosis uterina.
VARIABLE DIMENSIONES SUB
DIMENSIONES
INDICADORES
TRATAMIENTO MEDICO DE LA MIOMATOSIS
UTERINA
ACETATO DE
LEUPROLIDE –
TIBOLONA
Y
ACETATO DE
LEUPROLIDE
Modificación del
tamaño del mioma
Tamaño del mioma
inicial en volumen
(cm3).
Tamaño del mioma
al 1er mes (cm3).
Tamaño del mioma
al 3er mes (cm3).
Efectos
adversos
Síntomas
vasomotores.
Sudoración.
Hemorragia.
Cefalea.
Cambios
emocionales,
Disminución de la
libido.
Otros..
3.1. TIPO DE INVESTIGACIÓN
La investigación de este estudio fue explicativa. Los estudios explicativos
van más allá de la descripción de conceptos y fenómenos o del establecimiento de
relaciones entre conceptos; están dirigidos a responder a las causas de los
eventos, sucesos y fenómenos físicos o sociales. Los estudios explicativos,
buscan especificar las propiedades importantes de personas, grupos,
comunidades o cualquier otro fenómeno que sea sometido a análisis. Mide o
evalúa diversos aspectos, dimensiones o componentes del fenómeno a investigar
(Hernández, 2003).
La investigación fue de tipo prospectivo que según Méndez (1988; 35), ―...
es toda información captada en el futuro registrada en diversos medios, de
acuerdo con los fines de la investigación‖.
Según Hernández (2003) ―... la investigación longitudinal estudia una o más
variables a lo largo de un periodo que varía según el problema investigado. El
tiempo es importante ya sea por que el comportamiento de las variables se mide
en un periodo dado o porque el tiempo determina la relación causa efecto.
3.2. DISEÑO DE LA INVESTIGACIÓN
El término diseño se refiere al plan o estrategia concebida para responder a
las preguntas de investigación (Christensen, 1980). El diseño señala al investigar
lo que debe hacer para alcanzar sus objetivos de estudio, contestar interrogantes
que se ha planteado y analizar la certeza de las hipótesis formuladas en un
contexto en particular.
El diseño de la investigación fue de tipo experimental. Debido a que se hizo
una manipulación intencional de una o más variables independientes, para
determinar cómo afectan a una o más variables dependientes y porque lo hacen.
Además se midió el efecto que la variable independiente tiene sobre la
dependiente (Hernández, 2003).
3.3. MATERIALES Y MÉTODOS
3.3.1. POBLACIÓN
El universo escogido fue representado por todos los pacientes que
acudieron al Hospital Central ―Dr. Urquinaona", adscrito al Ministerio del Poder
Popular para la Salud, ubicado en el Municipio Maracaibo del estado Zulia. La
población del estudio fueron todas las pacientes ginecológicas que acudieron a la
consulta ginecológica de la maternidad ―Dr. Nerio Belloso‖ del citado hospital, en el
periodo de agosto del 2010 a septiembre del 2011.
3.3.2. MUESTRA
La muestra de esta investigación fue de tipo probabilística, este subgrupo
de la población tiene todos los elementos de la población tienen la misma
posibilidad de ser escogidos (Parra, 2004).
Para obtener una distribución igual del uso de los medicamentos en cada
uno de los grupos, se asignaron sobres sellados con una distribución al azar entre
los diferentes grupos. La muestra será de 50 pacientes por cada grupo.
3.3.2.1. CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN
Criterios de Inclusión
Pacientes en edad comprendida entre 18 y 40 años de edad
Sexo Femenino
Diagnostico de Miomatosis uterina
Prueba de embarazo negativa.
Pacientes que aceptaron el tratamiento.
Criterios de Exclusión
Pacientes menores de 18 años y mayores de 40 años.
Prueba de embarazo positiva
Condiciones médicas que contraindicaron el uso de cualquiera
de los medicamentos
Hipersensibilidad a algunos de los componentes de los
esquemas de tratamiento.
Pacientes que se negaran a participar en el estudio
3.4. METODO
Una vez que a la paciente se le hizó el diagnóstico de miomatosis uterina se
le realizó un ecograma transvaginal o transvesical, con equipo General Electric
modelo Logiq 3 con transductor convex 3-5 Mhz y transductor transcavitario 5-7
Mhz, antes del inicio de tratamiento, a los 30 y 90 días después del inicio del
tratamiento.
Una vez que se obtuvo el consentimiento informado se practicó la
asignación al azar. El acetato de leuprolide (grupo A) se administró una ampolla
intramuscular depot 3 meses de 11,25mg.
Las pacientes tratadas con la combinación de acetato de leuprolide y
tibolona (grupo B) se administró la misma dosis del primero, con 2,5mg vía oral
diario por 3 meses del segundo.
La evaluación de la efectividad del tratamiento se realizó mediante el
porcentaje de disminución del tamaño del mioma medido por ecografía
transvaginal o transvesical a los 30 y 90 días del inicio del tratamiento. Los efectos
adversos (alteraciones vasomotoras, sudoración, cefalea, inestabilidad emocional
y disminución de la libido) fueron medidos preguntándole a las pacientes a los 7
días después del tratamiento y, posteriormente, en periodos de 15 días.
La evaluación del tratamiento se realizó hasta los 3 meses.
3.5. TECNICAS DE RECOLECCIÓN DE DATOS
Se realizó un cuestionario diseñado por el investigador, al que se le practicó
la validez de contenido a través de juicio de expertos y en el que se incluyeron:
Edad de la paciente, peso y talla, número de miomas, localización y tamaño del
mioma.
Los datos que se midieron fueron tamaño del mioma (medido en volumen)
antes del primer día, a los 30 días y a los 90 días, y efectos adversos objetivos y
subjetivos (anexo).
3.6. TECNICA DE ANÁLISIS DE DATOS
Los resultados se presentaron en tablas y figuras. Se utilizaron medidas
absolutas y relativas. Las variables cuantitativas de los pacientes de ambos
grupos se analizaron con la prueba t de Student y las variables cualitativas fueron
analizadas con la prueba exacta de Fisher. Se fijó la significancia estadística en p
< 0,05.
4.1. ANALISIS Y DISCUSIÓN DE LOS RESULTADOS DE LA INVESTIGACIÓN
A continuación se presenta el análisis y discusión de los resultados de los
datos recolectados en la muestra de cien (100) pacientes quienes acudieron a la
consulta ginecológica de la Maternidad ―Dr. Nerio Belloso‖, Hospital Central ―Dr.
Urquinaona‖, ubicado en el Municipio Maracaibo de Estado Zulia, Venezuela, con
el propósito de comparar la eficacia del acetato leuprolide – tibolona o acetato de
leuprolide en el tratamiento de la miomatosis uterina.
En relación con el primer objetivo específico de la investigación, avocado a
determinar el porcentaje de modificación del tamaño del mioma después de la
administración de acetato leuprolide – tibolona o acetato de leuprolide en
pacientes con diagnóstico de miomatosis uterina, se presentan las siguientes
Tablas y Gráficos donde:
Cuadro 1
Nomenclatura estadística
Símbolo o abreviatura Descripción
Fa Frecuencia absoluta.
% Porcentaje.
X Media aritmética o promedio.
S Desviación estándar.
σM Error estándar de la media
Nivel de significación.
R Rango.
gl Grados de libertad.
to t obtenida.
tc
p
Valor crítico de t.
Probabilidad.
Tabla 1
Características según grupos etarios
Grupo A
(S/Tibolona)
Grupo B
(C/Tibolona)
Edad (años) Fa % Fa %
18 – 19 0 0,0 0 0,00
20 – 25 1 2,0 0 0,00
26 – 30 8 16,0 7 14,00
31 – 35 21 42,0 29 58,00
36 – 40 20 40,0 14 28,00
Total 50 100,00 50 100,00
R
25 – 39 (14) 26 – 39 (13)
X± S 33,86±3,40 33,58±3,27
σM 0,48150 0,46255
En la Tabla 1, se presentan las características de las cien (100) pacientes
en estudio según sus grupos etarios. En el Grupo A, a quienes fue administrado
sólo acetato de leuprolide, la edad promedio se ubicó en 33,86 (34 años) con más
o menos una desviación estándar de 3,40 y un error estándar de la media de
0,48, donde predominó el grupo de 31 – 35 años con un 42% de los casos,
seguido de un 40% en el grupo de 36 – 40, 16% en el de 26 – 30. Singularmente,
no se observaron pacientes el grupo de adolescentes tardías (18 – 19 años). La
mayor edad se ubicó en 39 años y la menor en 25, por ende el rango estadístico
se ubicó en catorce (14).
En el Grupo B, a quienes fue administrado acetato de leuprolide con
tibolona, la edad promedio se ubicó en 33,58 (34 años) con más o menos una
desviación estándar de 3,27 y un error estándar de la media de 0,46, donde al
igual que en el Grupo A, predominó el grupo de 31 – 35 años con un 58%, seguido
del grupo 36 – 40 con 28%, y con la diferencia que no se observaron pacientes
entre 20 y 25 años, ni adolescentes tardías (18 – 19 años), por lo tanto el menor
porcentaje se encontró en el grupo de 26 – 30 años (14%). La mayor edad se
ubicó en 39 y la menor en 26; por ende, el rango estadístico se ubicó en trece
(13).
Los porcentajes antes descritos se observan mejor en el siguiente gráfico:
Gráfico 1
Porcentajes de las edades por grupo etario en ambos grupos
Seguidamente, se encuentra el Gráfico 2, donde la línea roja representa la
distribución de las edades en el Grupo A, y la línea azul, la del Grupo B,
permitiendo observar, a su vez, la aleatoriedad de las mismas para cada uno, por
cuanto las pacientes fueron asignadas al azar en ambos grupos dando el carácter
experimental al estudio, tal como lo hicieran Minaguchi y col. (2000) y Filicori y col.
(1983). Sin embargo, los investigadores antes citados clasificaron a las pacientes
en pre – menopáusicas y post – menopáusicas.
Gráfico 2
Distribución de las edades por grupo
Tabla 2.
Diferencia entre los grupos (t de Student) en relación con las edades
gl
n1 + n2 – 2 = 50 + 50 – 2 = 98
0,05 (5%)
Intervalo de confianza de la diferencia = 95%
tc para =0,05 en pruebas de dos (2) colas = 1,987*
to 0,456
to tc = 0,456 1,987
*Ver Anexos B y C.
En cuanto a la diferencia entre los Grupos A y B, en relación con las
edades, la Tabla 2, muestra cómo fueron asignados los grados de libertad para el
cálculo de la t de Student, arrojando un total de 98 grados, los cuales al ser
ubicados en la tabla estadística para el nivel de significación de 0,05 en pruebas
de dos colas, permitieron obtener el valor de la t crítica (tc = 1,987). Al aplicar la
fórmula, se encontró que no existe diferencia significativa entre los grupos por
cuanto la t obtenida (to) es menor que la t crítica (tc), en relación con las edades
(0,446 1,987). Esto en concordancia con los estudios de Lumsdem y col (1992),
con la diferencia de en ellos, a uno de los grupos le fue administrado un placebo a
un grupo de control.
Tabla 3
Modificación del tamaño del mioma
Volumen del mioma (cm3)
Inicial 1er mes 3er mes
X
S
R
X
S
%
Dis
m
R
X
S
%
Dis
m
R
Grupo A
(S/Tibolo
na)
98,8
0
73,4
2
20-
327
65,7
8
50,7
3
33,4
2
12-
130
57,5
6
45,
29
41,7
4
9-
200
Grupo B
(C/Tibolo
na)
59,9
2
33,7
0
18-
200
42,6
0
23,2
2
28,9
1
12-
140
35,4
2
20,
82
40,8
9
8-
130
En relación con el primer objetivo específico de la investigación, avocado a
determinar el porcentaje de modificación del tamaño del mioma después de la
administración de acetato leuprolide – tibolona o acetato de leuprolide en
pacientes con diagnóstico de miomatosis uterina, la Tabla 3 presenta los datos
referentes a las medias, las desviaciones estándar y el rango obtenido para cada
uno de los grupos.
En cuanto al Grupo A, a quienes se administró sólo acetato de leuprolide, el
volumen inicial del mioma presentó una media aritmética de 98,80 cm3, con una
desviación estándar de 73,42 y un rango de 307 cm3 (entre 20 y 327 cm3).
Seguidamente, el volumen del mioma al 1er mes obtuvo una promedio de 65,78
cm3 con una desviación estándar de 50,73 y un rango entre 118 cm3 (entre 12 y
130 cm3). Finalmente, el promedio del tamaño del mioma al tercer mes del
tratamiento, fue 57,56 cm3, con una desviación estándar de 45,29 y un rango de
191 cm3 (entre 9 y 200 cm3).
En cuanto al Grupo B, a quienes se administró acetato de leuprolide con
tibolona, el volumen inicial del mioma obtuvo un promedio de 59,92 cm3, con una
desviación estándar de 33,70 y un rango de 182 cm3 (18 – 200 cm3).
Seguidamente, el volumen del mioma al 1er mes obtuvo una media aritmética de
42,60 cm3 con una desviación estándar de 23,22 y un rango de 128 cm3 (12 – 140
cm3). Finalmente, el promedio del tamaño del mioma al tercer mes del tratamiento
fue de 35,42 cm3, con una desviación estándar de 20,82 y un rango de 122 cm3 (8
– 130 cm3).
Con base en dichos cálculos, se obtuvieron los porcentajes de disminución
del tamaño del mioma para cada grupo durante el tratamiento, tomando como
base el promedio del volumen inicial, se estimó el porcentaje en relación con su
volumen al primer mes, y de igual manera para el tercer mes, tal y como se
observa a continuación:
Gráfico 3
Porcentajes de modificación del tamaño del mioma
En cuanto al Grupo A, a quienes fue administrado acetato leuprolide sin
tibolona, el porcentaje de disminución del tamaño del mioma al primer mes del
tratamiento fue de 33,42%. Luego, al tercer mes, se observó una reducción del
41,74%. En cuanto al Grupo B, a quienes se administró acetato de leuprolide con
tibolona, los porcentajes de disminución del tamaño del mioma fueron menores:
apenas un 28,91% al primer mes y un 40,89% al tercer mes del tratamiento. Los
datos obtenidos para el Grupo A, se encuentran en concordancia con lo observado
por Minaguchi y col. (2000), quienes comprobaron la efectividad de los análogos
de la GnRH en el tratamiento del mioma uterino en pacientes tratadas con
leuprolide donde la disminución del tamaño se calculó entre un 30 – 70%, y de
igual manera con Filicori y col. (1983).
Gráfico 4
Distribución de los volúmenes iníciales de los miomas
En cuanto a la distribución de los volúmenes iníciales de los miomas, el
Gráfico 4 muestra el comportamiento de los mismos para cada grupo, donde la
línea azul representa al Grupo A y la línea roja al Grupo B, observándose que
aunque existió aleatoriedad en la asignación de las pacientes a los grupos, el
primero presenta una distribución mucho menos homogénea que el segundo.
Gráfico 5
Distribución de los volúmenes de los miomas al 1er mes
En relación con la distribución de los volúmenes de los miomas al primer
mes del tratamiento, el Gráfico 5 muestra el comportamiento de los mismos para
cada grupo, donde la línea azul representa al Grupo A y la línea roja al Grupo B,
observándose que aunque existió aleatoriedad en la asignación de las pacientes a
los grupos, el segundo presenta una distribución mucho más homogénea que el
primero.
Gráfico 6
Distribución de los volúmenes de los miomas al 3er mes
En cuanto a la distribución de los volúmenes de los miomas al tercer
mes del tratamiento, en el Gráfico 6 se observa el comportamiento de los mismos
para cada grupo, donde la línea roja representa al Grupo B y la línea azul
representa al Grupo A, mostrando que aunque existió aleatoriedad en la
asignación de las pacientes a los grupos, el segundo presenta una distribución
mucho más homogénea que el primero.
Tabla 4
Diferencia entre los grupos (t de Student) en relación con el
tamaño inicial del mioma
gl
n1 + n2 – 2 = 50 + 50 – 2 = 98
0,05 (5%)
Intervalo de confianza de la diferencia = 95%
tc para =0,05 en pruebas de dos (2) colas = 1,987*
to 3,427
to tc = 3,427 1,987
*Ver Anexos B y D.
En cuanto a la diferencia entre los Grupos A y B, en relación con el tamaño
inicial del mioma, la Tabla 4 muestra cómo fueron asignados los grados de libertad
para el cálculo de la t de Student (98 grados), los cuales para un nivel de
significación de 0,05 en pruebas de dos colas, permitieron obtener el valor de la t
crítica (tc = 1,987). Al aplicar dicha fórmula, se encontró una diferencia significativa
entre los grupos en cuanto al tamaño inicial del mioma, por cuanto la t obtenida (to)
es mayor que la t crítica (tc) (3,427 1,987). Esto en concordancia con Palomba y
col. (2008), con la diferencia que estos investigadores incluyeron en su estudio
mujeres pre – menopáusicas y post – menopáusicas.
Tabla 5
Diferencia entre los grupos (t de Student) en relación con el
tamaño del mioma al 1er mes
gl
n1 + n2 – 2 = 50 + 50 – 2 = 98
0,05 (5%)
Intervalo de confianza de la diferencia = 95%
tc para =0,05 en pruebas de dos (2) colas = 1,987*
to 2,961
to tc = 2,961 1,987
*Ver Anexos B y E.
Continuando con el primer objetivo específico, la Tabla 4, muestra la
diferencia entre los Grupos A y B, en relación con el tamaño del mioma al primer
de tratamiento. Una vez asignados los grados de libertad para el cálculo de la t de
Student (98 grados), los cuales para un nivel de significación de 0,05 en pruebas
de dos colas, permitieron obtener el valor de la t crítica (tc = 1,987). Cómo
resultados de la aplicación de esta fórmula, se encontró una diferencia significativa
entre los grupos en cuanto al tamaño del mioma al 1er mes, pues la t obtenida (to)
es mayor que la t crítica (tc) (2,961 1,987). Esto en concordancia con Palomba y
col. (2008), con la diferencia que estos investigadores incluyeron en su estudio
mujeres pre – menopáusicas y post – menopáusicas.
Tabla 6
Diferencia entre los grupos (t de Student) en relación con el
tamaño del mioma al 3er mes
gl n1 + n2 – 2 = 50 + 50 – 2 = 98 0,05 (5%)
Intervalo de confianza de la diferencia = 95%
tc para =0,05 en pruebas de dos (2) colas = 1,987*
to 3,241
to tc = 3,241 1,987
*Ver Anexos B y F.
Finalmente, en cuanto a la diferencia entre los Grupos A y B, en relación
con el tamaño del mioma al tercer es del tratamiento, la Tabla 6 muestra los
grados de libertad para el cálculo de la t de Student (98 grados), de los cuales,
para un nivel de significación de 0,05 en pruebas de dos colas, se determinó el
valor de t crítica (tc = 1,987). Al aplicar esta fórmula, se observó una diferencia
significativa entre los grupos en cuanto al tamaño inicia del mioma al 3er mes, por
cuanto la t obtenida (to) es mayor que la t crítica (tc) (3,241 1,987). Esto en
concordancia con Palomba y col. (2008), aunque estos investigadores incluyeron
en su estudio tanto mujeres pre – menopáusicas como post – menopáusicas.
Cabe destacar que los indicadores pertenecientes a la primera dimensión
(modificación del tamaño del mioma) fueron de índole cuantitativa, por ende se
empleó la t de Student como fórmula estadística la cual permitió la comparación
de valores cuantitativos con un rango específico, determinando así, diferencias
estadísticas significativas entre los Grupos A y B.
Ahora bien, en relación con el segundo objetivo específico avocado a
verificar los efectos adversos producidos por cada uno de los esquemas
terapéuticos utilizados, el Gráfico 7 muestra tanto las frecuencias absolutas como
los porcentajes de incidencia de síntomas vasomotores, sudoración, hemorragia,
cefalea, cambios emocionales, disminución de la libido y otros efectos adversos,
de la siguiente manera:
Gráfico 7
Efectos adversos observados
En el Grupo A, a quienes fuera administrado sólo acetato de leuprolide, los
síntomas vasomotores constituyeron el efecto adverso con mayor incidencia, con
un 86%, presentándose en 43 casos de 50; en segundo lugar, la sudoración
excesiva se dio en 15 casos para un 30%, seguida de cefalea en 11 casos para un
22%, la disminución de la libido con 9 casos para un 18%, los cambios
emocionales se dieron en 8 casos, en un 16% y finalmente, las hemorragias se
observaron en tan sólo 6 casos (12%) y otros efectos adversos apenas se dieron
en un 6% (3.casos).
Lo antes descrito se encuentra en concordancia con lo establecido por
Lumsden y col. (1992) quienes presentaron un protocolo de administración
prolongada de análogos de la GnRH con asociación de 0,3 mg de estrógenos
equinos y de 5 mg de progesterona los días 16 – 25 de cada mes, manteniendo la
reducción tumoral conseguida en los primeros meses durante períodos de hasta
veinticuatro (24) meses sin efectos secundarios de hipoestrogenismo.
En cuanto al último objetivo específico del estudio, orientado a comparar la
incidencia de los efectos adversos del acetato leuprolide con o sin tibolona, se
tomó en cuenta el planteamiento de la hipótesis hecho en el Capítulo 2, donde Ha
es la Hipótesis Alterna y Ho es la Hipótesis Nula, a saber:
Cuadro 2
Planteamiento de la hipótesis
Ha
Acetato de leuprolide – tibolona es más efectiva que acetato de
leuprolide en el tratamiento de la miomatosis uterina disminuyendo
considerablemente los efectos adversos propios de los análogos de
la GnRH.
Ho
Las diferencias encontradas entre los dos fármacos se deben al azar.
p0,05
Nivel de significación: para todo valor de probabilidad igual o menor
que 0,05 se acepta Ha y se rechaza Ho.
p0,05
Zona de rechazo: para todo valor de probabilidad mayor que 0,05 se
acepta Ho y se rechaza Ha.
Tabla 7
Contingencia general para la comparación de efectos adversos según Fisher
Efectos adversos
Grupos SI NO Total
(S/tibolona) (a) (b) (a+b)
(C/tibolona) (c) (d) (c+d)
Total (a+c) (b+d) (n)
0,0599
!2!7!4!1!14
!6!8!9!5
!!!!!
!!!!
dcban
dbcadcbap
La Tabla 7, representa la construcción de la contingencia general para la
comparación de los efectos adversos a través de la Prueba de Fisher. A tal efecto,
se compararon cada uno de los efectos secundarios los cuales fueron medidos en
una escala nominal dicotómica (SI/NO), obteniéndose las frecuencias absolutas
(presencia/ausencia) de cada efecto adverso en el total de los cien (100) casos,
divididos en dos grupos: S/tibolona y C/tibolona (50 y 50 sujetos).
Seguidamente, se construyó una tabla propia para cada indicador donde se
aplicó la fórmula antes descrita. En los casos donde la probabilidad obtenida (p)
fue menor o igual al nivel de significación (0,05) se aceptó Ha: Acetato de
leuprolide – tibolona es más efectiva que acetato de leuprolide en el tratamiento de
la miomatosis uterina disminuyendo considerablemente los efectos adversos
propios de los análogos de la GnRH.
Tabla 8
Contingencia general para la comparación de síntomas vasomotores
Síntomas vasomotores
Grupos SI NO Total
(S/tibolona) 43 7 50
(C/tibolona) 8 42 50
Total 51 49 100
p = 0.00001
La Tabla 8 muestra la contingencia general para la comparación de
síntomas vasomotores, donde debido a que la probabilidad calculada es menor
que el nivel de significación (0,000010,05) se acepta Ha, sólo para los síntomas
vasomotores. Es decir, acetato de leuprolide – tibolona es más efectiva que
acetato de leuprolide en el tratamiento de la miomatosis uterina disminuyendo
considerablemente los efectos adversos propios de los análogos de la GnRH,
tales como los síntomas vasomotores, en un nivel de confianza p=0.00001, de
acuerdo a los resultados obtenidos por Palomba y col. (2008).
Tabla 9
Contingencia general para la comparación de sudoración
Sudoración
Grupos SI NO Total
(S/tibolona) 15 35 50
(C/tibolona) 4 46 50
Total 19 81 100
p = 0.00392
En la Tabla 9, se observa cómo debido a que la probabilidad calculada es
menor que el nivel de significación (0,003920,05) se acepta Ha sólo para la
sudoración. Es decir, acetato de leuprolide – tibolona es más efectiva que acetato
de leuprolide en el tratamiento de la miomatosis uterina disminuyendo
considerablemente los efectos adversos propios de los análogos de la GnRH,
tales como la sudoración, en un nivel de confianza p=0.00392, en concordancia
con Palomba y col. (2008).
Tabla 10
Contingencia general para la comparación de hemorragias
Hemorragias
Grupos SI NO Total
(S/tibolona) 6 44 50
(C/tibolona) 8 42 50
Total 14 86 100
p = 0.19307
Por otra parte, la Tabla 10, muestra un comportamiento atípico en los datos
obtenidos, pues debido a que la probabilidad calculada es mayor que el nivel de
significación (0,1933070,05) se rechaza Ha y se acepta Ho, sólo para las
hemorragias. Es decir, las diferencias encontradas entre los dos fármacos en
cuanto a hemorragias se deben al azar, discrepando de los resultados obtenidos
por Palomba y col. (2008).
Tabla 11
Contingencia general para la comparación de cefalea
Cefalea
Grupos SI NO Total
(S/tibolona) 11 29 50
(C/tibolona) 4 46 50
Total 15 85 100
p = 0.01163
En la Tabla 11, se observa cómo debido a que la probabilidad calculada es
menor que el nivel de significación (0,011630,05) se acepta Ha sólo para la
cefalea. Es decir, acetato de leuprolide – tibolona es más efectiva que acetato de
leuprolide en el tratamiento de la miomatosis uterina disminuyendo
considerablemente los efectos adversos propios de los análogos de la GnRH,
tales como la cefalea, en un nivel de confianza p=0.01163, en concordancia con
Palomba y col. (2008).
Tabla 12
Contingencia general para la comparación de cambios emocionales
Cambios emocionales
Grupos SI NO Total
(S/tibolona) 8 42 50
(C/tibolona) 2 48 50
Total 10 90 100
p = 0.03799
La Tabla 12, muestra cómo debido a que la probabilidad calculada es
menor que el nivel de significación (0,037990,05) se acepta Ha sólo para los
cambios emocionales. Es decir, acetato de leuprolide – tibolona es más efectiva
que acetato de leuprolide en el tratamiento de la miomatosis uterina disminuyendo
considerablemente los efectos adversos propios de los análogos de la GnRH,
tales como los cambios emocionales, en un nivel de confianza p=0.03799, de
acuerdo con Palomba y col. (2008).
Tabla 13
Contingencia general para la comparación de disminución de la libido
Disminución de la libido
Grupos SI NO Total
(S/tibolona) 9 41 50
(C/tibolona) 2 48 50
Total 11 89 100
p = 0.02167
La Tabla 13, muestra la contingencia general para la comparación de la
disminución de la libido, donde debido a que la probabilidad calculada es menor
que el nivel de significación (0,021670,05) se acepta Ha sólo para la disminución
de la libido. Es decir, Acetato de leuprolide – tibolona es más efectiva que acetato
de leuprolide en el tratamiento de la miomatosis uterina disminuyendo
considerablemente los efectos adversos propios de los análogos de la GnRH,
tales como la disminución de la libido, en un nivel de confianza p=0.02167, en
concordancia con Palomba y col. (2008).
Tabla 14
Contingencia general para la comparación de otros efectos adversos
Otros efectos adversos
Grupos SI NO Total
(S/tibolona) 3 47 50
(C/tibolona) 2 48 50
Total 5 95 100
p = 0.31891
Finalmente, la Tabla 14, la cual muestra la contingencia general para la
comparación de otros efectos adversos observados den ambos grupos, debido a
que la probabilidad calculada es mayor que el nivel de significación
(0,318910,05) se rechaza Ha y se acepta Ho, sólo para otros efectos adversos.
Es decir, las diferencias encontradas entre los dos fármacos en relación con otros
efectos adversos se deben al azar, discrepando de los resultados obtenidos por
Palomba y col. (2008).
Debido a que existe una diferencia significativa entre los grupos en relación
con la disminución del tamaño del mioma al primer y tercer mes del tratamiento, y
aún cuando existe rechazo en dos de los indicadores del tercer objetivo específico
(hemorragias y otros efectos adversos), se acepta la Ha: Acetato de leuprolide –
tibolona es más efectiva que acetato de leuprolide en el tratamiento de la
miomatosis uterina disminuyendo considerablemente los efectos adversos propios
de los análogos de la GnRH), y se rechaza la Ho: las diferencias encontradas
entre los dos fármacos se deben al azar.
5.1. CONCLUSIONES Sobre la base de los resultados de la investigación, se puede concluir que:
Acetato de leuprolide-tibolona es más efectivo que acetato de leuprolide en
el tratamiento de la miomatosis uterina.
El tratamiento medico con acetato de leuprolide para la miomatosis uterina
durante 3 meses, consigue reducir un 41,74 % el volumen del mioma
uterino.
La asociación con tibolona influye mínimamente en la disminución del
tamaño del mioma uterino promovido por acetato de leuprolide reduciéndolo
en un 40,89%.
La asociación con tibolona disminuye la sintomatología clínica asociada a
la administración de acetato de leuprolide en las pacientes estudiadas.
La tibolona aumenta la frecuencia de hemorragia genital intermitente.
5.2. RECOMENDACIONES
Se debe realizar seguimiento a estas pacientes tratadas medicamente y
determinar si mejora el pronóstico quirúrgico y tasa de fertilidad.
Se deben realizar estudios comparativos con otros esquemas de terapia
add-back como estrógenos equinos conjugados combinados o no con
progestágenos.
Se debe estudiar además de efectos adversos, parámetros de laboratorio
tales como, hemoglobina y hematocrito, así como funcionalismo hepático,
coagulación, concentraciones plasmáticas de cortisol, prolactina, estradiol
y densitometría ósea.
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Anexo A
Cuestionario
TITULO DEL TRABAJO: Acetato de leuprolide-tibolona o acetato de
leuprolide en el tratamiento médico de la miomatosis uterina.
Responsable: Héctor A. López P.
Numero de historia
Edad Peso
Talla Numero de miomas Tipo
Grupo A □
Grupo B □
Tamaño del mioma
(Volumen)
Tamaño del mioma
(Volumen)
Inicio
30 dias
90 dias
Día del inicio del tratamiento_________________________
EFECTOS ADVERSOS
Alteraciones
vasomotoras
Sudoración Hemorragia Cefalea
Inestabilidad
emocional
Disminución de la
libido
otros
De estar presente señalar la escala de severidad (0= ausente; 5= lo peor posible)
Anexo B Cálculo de t crítica (distribución de t)
Anexo C T-Test (Edades)
Paired Samples Statistics
Mean N Std. Deviation Std. Error
Mean
Pair 1 VAR00001 33,8600 50 3,40474 ,48150
VAR00002 33,5800 50 3,27071 ,46255
Paired Samples Correlations
N Correlation Sig.
Pair 1 VAR00001 & VAR00002 50 ,154 ,285
Paired Samples Test
Paired Differences
t
df
Sig. (2-tailed)
Mean
Std. Deviation
Std. Error Mean
95% Confidence Interval of the
Difference
Lower Upper
Pair 1 VAR00001 - VAR00002
,28000 4,34267 ,61415 -,95417 1,51417 ,456 49 ,650
df = 98
0.05 0.01 0.001
Prueba de dos colas 1.9873
2.6327
3.4049
Prueba de una cola 1.6627
2.3697
Anexo D
T-Test (Volumen Inicial)
Paired Samples Statistics
Mean N Std. Deviation Std. Error
Mean
Pair 1 VAR00001 98,8000 50 73,41773 10,38284
VAR00002 59,9200 50 33,69542 4,76525
Paired Samples Correlations
N Correlation Sig.
Pair 1 VAR00001 & VAR00002 50 ,018 ,900
Paired Samples Test
Paired Differences
t
df
Sig. (2-tailed)
Mean
Std. Deviation
Std. Error Mean
95% Confidence Interval of the Difference
Lower Upper
Pair 1 VAR00001 - VAR00002
38,88000
80,21849 11,34461 16,08216 61,67784 3,427 49 ,001
Anexo E
T-Test (Volumen 1er mes) Paired Samples Statistics
Mean N Std. Deviation Std. Error
Mean
Pair 1 VAR00001 65,7800 50 50,72627 7,17378
VAR00002 42,6000 50 23,21593 3,28323
Paired Samples Correlations
N Correlation Sig.
Pair 1 VAR00001 & VAR00002 50 ,021 ,887
Paired Samples Test
Paired Differences
t
df
Sig. (2-tailed)
Mean
Std. Deviation
Std. Error Mean
95% Confidence Interval of the Difference
Lower Upper
Pair 1
VAR00001 - VAR00002
23,18000 55,34813 7,82741 7,45023 38,90977 2,961 49 ,005
Anexo F T-Test (Volumen 3er mes)
Paired Samples Statistics
Mean N Std. Deviation Std. Error
Mean
Pair 1 VAR00001 57,5600 50 45,28601 6,40441
VAR00002 35,4200 50 20,81806 2,94412
Paired Samples Correlations
N Correlation Sig.
Pair 1 VAR00001 & VAR00002 50 ,080 ,580
Paired Samples Test
Paired Differences
t
df
Sig. (2-tailed)
Mean
Std. Deviation
Std. Error Mean
95% Confidence Interval of the Difference
Lower Upper
Pair 1 VAR00001 - VAR00002
22,14000 48,30347 6,83114 8,41231 35,86769 3,241 49 ,002