ACTIVIDADES INTELIGENTES, TAMBIÉN EN ATENCIÓN PRIMARIA

Actividades preventivas en la mujer con resultados contraintuitivos

Enrique Gavilán @enriquegavilan Médico de Familia

Granada, 5 septiembre 2013 Este trabajo está sujeto a una licencia Creative Commons 3.0 (BY-NC-SA) Reconocimiento-

NoComercial- CompartirIgual

índice • Prevención diagnóstica:

Mamografía en cribado del cáncer de mama

• Prevención farmacológica: Yodo en las embarazadas

• Prevención inmunológica: vacuna del virus del papiloma humano

Suplementos yodo: Organismos internacionales recomiendan ingesta diaria a las gestantes de 200 mcg de yodo (evidencia limitada pendiente resultados) Vacuna VPH: vacunar a las cohortes de adolescentes entre 11-14 años, para conseguir coberturas elevadas (superiores al 80%) que permitan obtener beneficio poblacional (Grupo de Prevención de Enfermedades Infecciosas del PAPPS, 2012)

¿Más vale prevenir?

Cribado cáncer mama

Silogismo esperado

1.  El Cáncer de mama mata 2.  La mamografía ayuda a detectar

cáncer de mama (previa confirmación por biopsia)

3. Ergo, la mamografía salva vidas

Mortalidad, ranking

Cáncer mama, 7º causa muerte

en mujeres en España 2011

(INE)

Situación en España mortalidad cáncer mama

Health statistics – Atlas on mortality in the European Union. Eurostat 2009

Efectividad cribado (ECA de mayor calidad)

•  Detecta cáncer, ya que aumenta incidencia

Haukka G, et al. PLoS One. 6(9): e22422 Gøtzsche PC, Jørgensen K. Cochrane Database Syst Rev. 2013;6:CD001877

Welch HG, Frankel BA. Arch Intern Med. 2011;171:2043-6 Kalager M, et al. N Engl J Med. 2010;363:1203-10

Mandelblatt JS, et al. Ann Intern Med. 2009;151:738-47

•  No reduce mortalidad global •  Reducción mortalidad cáncer mama: 5-19%

NNTs y NNHs

•  Asumiendo 15% efectividad y sobrediagnóstico 30%...

hay que cribar a 2000 mujeres durante 10 años para conseguir “salvar” 1 vida por cáncer de mama, mientras que 10 serán tratadas innecesariamente y 200 serán falsos positivos (incertidumbre, ansiedad)

Gøtzsche PC, Jørgensen K. Cochrane Database Syst Rev. 2013;6:CD001877

¿Qué detecta?

Esserman L, et al. JAMA. 2009;302:1685-92

¿Qué detecta?

Bleyer A, Welch HG. N Engl J Med 2012; 367:1998-2005

Contribución cribado a descenso mortalidad

•  Entre 3-13% (según RRR 5 o 20%) Welch HG, Frankel BA. Arch Intern Med. 2011;171:2043-6

•  Añade 10% a efecto (18%) otras causas (incremento sensibilidad población, herramientas diagnósticas más sensibles, mejora tratamiento) Kalager M, et al. N Engl J Med. 2010;363:1203-10

Sobrediagnóstico •  Estimaciones de alrededor 30%-50% •  3 décadas cribado EEUU = 1,3 millones mujeres •  En Catalunya:

Gøtzsche PC, Jørgensen K. Cochrane Database Syst Rev. 2013;6:CD001877 Jørgensen KJ, Gøtzsche PC. BMJ. 2009;339:b2587

Sobrediagnóstico

Román R, et al. Ann Oncol. 2012:104–11

Al César lo que es del César

•  The term “cancer” should be reserved for describing lesions with a reasonable likelihood of lethal progression if left untreated

•  Propuesta: –  Redefenirlas como lesiones indolentes de origen

epitelial (indolent lesions of epithelial origin –IDLE-) –  Diferenciar cáncer biológico (agresivo, mal

pronóstico) del histológico (poco lesivo, buen pronóstico)

•  Error pronóstico, no diagnóstico Esserman L, et al. JAMA. 2009;302:1685-92 Esserman L, et al. JAMA. 2013 (en prensa) Gérvas J, Pérez-Fernández M. Sano y salvo (y libre de intervenciones médicas innecesarias). Ed. Los libros del lince, 2013

Mamobus Implementado en España desde 1990-2000

Castells X, et al. Informes de Evaluación de Tecnologías Sanitarias, AATRM núm. 2006/01

•  Descenso del 1,8% anual a partir 1992-1994

Cabanes A, el al. Cancer Epidemiol. 2009;33:169-75

Evolución mortalidad 1980-205

Evolución mortalidad 1999-2011 Tasa mortalidad por cáncer mama por 100.000 mujeres

% Δ P1-P2: Porcentaje de incremento acumulado entre el periodo 1 y el 2 Elaboración propia en base a datos del Instituto Nacional de Estadística

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011

Todas las edades

30-34 años

35-39 años

40-44 años

45-49 años

50-54 años

55-59 años

60-64 años

65-69 años

70-74 años

75-79 años

80-84 años

85-89 años

-4,6

-20,4

-11,3

-12,9

-11,4

-14,0

-12,1

-13,3

-18,3

-13,0

-9,1

-1,3

-0,3

Periodo 1 Periodo 1

% Δ P1-P2

Conclusiones cribado cáncer mama

•  Sirve para detectar cáncer, pero no discrimina precoces-localizados y avanzados-extendidos

•  No efecto sobre mortalidad global •  Efecto muy discreto sobre mortalidad por cáncer •  Impacto real del cribado, aún más bajo •  Alta tasa sobrediagnóstico y falsos positivos •  Tasas mortalidad en España cáncer mama han

descendido discretamente, siendo cribado solo en parte responsable

•  Evaluar resultados en salud programa cribado y reconsiderar su continuidad (y alternativas)

Suplementos yodo embarazadas sanas

Silogismo esperado

1.  La falta de yodo en la embarazada está asociada a trastornos en desarrollo de hijo

2.  La falta de yodo en la embarazada se puede resolver con suplementos

3.  Dar suplementos de yodo evita esos trastornos

¿Es beneficioso yodo? Condicionantes para resolver duda

•  Zonas deficiencia leve-moderada yodo •  Embarazadas y lactantes SANAS •  ¿Mejora suplementos yodo resultados en

salud? •  ¿Contribuye a un niño cognitiva, física y

psíquicamente mejor desarrollado?

Gavilán E. Suplementos de yodo en embarazadas sanas. AMF. 2011;7:647-50

Yodo farmacológico Evidencias

•  Ensayos calidad baja-media •  No evalúan resultados en salud materna o neonatal •  Solo evalúan variables bioquímicas intermedias de

dudosa capacidad predictora resultados en salud •  Hallazgos positivos no se replican en todos los estudios •  Donde hay cambios estadísticamente significativos,

escasa relevancia clínica •  2 estudios cuasi-experimentales evalúan desarrollo

psicomotor y cognitivo: efectos leves supeditados a escasas funciones

Gavilán E. Suplementos de yodo en embarazadas sanas. AMF. 2011;7:647-50 Gavilán E, Jiménez de Gracia L. Endocrinol Nutr. 2013, en prensa

Sal yodada Vs yodo farmacológico

Santiago P, et al. Brit J Nutr. 2003; doi:10.1017/S0007114512005880

The intake of IS before becoming pregnant was associated with a better maternal thyroid function. The form of iodide intake was not associated with maternal thyroid function or children’s neurological development.

Riesgos suplementación

Rebagliato M, et al. Epidemiology 2010;21: 62–69

De la yododeficiencia a la yodoexcedencia

Donnay S, Villa L. Endocrinol Nutr. 2012;59:471-3

Variables intermedias poco válidas o predictivas

Embarazo Cretinismo TSH y otros

Embarazo Desarrollo psicomotor

TSH y otros

ASOCIACIÓN FUERTE ASOCIACIÓN DÉBIL

Determinantes desarrollo integral del niño

Gavilán E, Jiménez de Gracia L. Endocrinol Nutr. 2013, en prensa

En lugares con déficit leves o sin déficit de yodo (como es el caso de España):

NO hay datos suficientes para la recomendación de la suplementación adicional con preparados farmacológicos de yodo de forma sistemática mujeres sanas

SÍ recomendar consumo sal yodada (principio de prudencia)

¿Qué recomendar a las mujeres embarazadas?

•  La más conservadora: No recomendación suplemento farmacológico

(hasta no tener más datos de efectividad y seguridad); sí sal yodada

•  La más atrevida: depende del contexto Sí fármaco en gestantes hipertensas sal-sensibles

(no aconsejable sal yodada) que tengan intolerancia a proteínas leche de vaca; en las demás no

Sí fármaco zonas déficit grave-moderado; no en resto

Vacu

na d

el v

irus

del

Papi

lom

a H

uman

o (V

PH)

Silogismo esperado

1.  La infección por VPH es factor necesario para el desarrollo del cáncer de cuello de útero

2.  La vacuna del VPH evita las infecciones por VPH

3.  La vacuna del VPH evita el desarrollo del cáncer de cérvix

Virus del papiloma humano y cáncer de cuello de útero

Evolución hacia la malignidad de la infección por VPH

Schiffman M, Castle PE. N Engl J Med

2005; 353:2101-4

Aclaramiento VPH

•  Tasa aclaramiento 12 meses: 61%

•  Tasa aclaramiento 36 meses: 91%

Moscicki AB, et al. JAMA. 2001;285:2995–3002

•  Duración media infecciones: 8 meses (IC 7-10)

Ho GYF, et al. N Engl J Med. 1998;338:423-8

Curva de supervivencia de los 8 tipos VPH más prevalentes

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

24 Tiempo hasta aclaramiento (meses)

12 36 24 36 24

Regresión CIN 2 En mujeres

adolescentes de entre 13 y 24 años, el 38% de CIN 2 se resuelven después de un año, el 63% después de dos y 68% después de tres años Moscicki AB, et al. Obstet Gynecol. 2010;116:1373–

80

Progresión CIN a cáncer invasivo

Incidencia acumulada de cáncer invasivo de cérvix en mujeres de la India (incidencia moderada-alta de cáncer de cérvix) de 20-60 años

Murthy NS, et al. Br J Cancer. 1990;61:732-6

Situación en España mortalidad cáncer cérvix

Health statistics – Atlas on mortality in the European Union. Eurostat 2009

España (2008) •  Incidencia: 6.9 casos/100.000 habitantes. •  Mortalidad: 1.9 fallecimientos/100.000 habitantes.

Unión Europea (2008) •  Incidencia: 10.9 casos / 100.000 habitantes. •  Mortalidad: 5.5 fallecimientos / 100.000 habitantes. Globocan 2008. International Agency for Research on Cancer

Situación España tipos VPH

Estudio CLEOPATRE. Castellsagué X, et al. J Med Virol. 2012;84:947-56

Eficacia “preventiva” vacunas VPH

Vacuna tetravalente (tipos 6, 11, 16 y 18)

Kjaer SK, et al. Cancer Prev Res. 2009;2:868-78

Eficacia “preventiva” vacunas VPH Va

cuna

biv

alen

te (t

ipos

16

y 18

) E

ficac

ia e

n le

sion

es a

soci

adas

co

n tip

os H

PV-

16/1

8

Lehtinen M, et al. Estudio PATRICIA. Lancet Oncol. 2012;13:89-99

A falta de pan, buenas son tortas… Acercándonos a vida real

•  Análisis por intención de tratar (resultados en población global no “naïve”): condiciones más parecidas a la vida real

•  Escoger datos sobre displasias severas: mayor relevancia clínica, mejor predicción de evolución a cáncer de cérvix y menor variabilidad diagnóstica

•  Considerar lesiones provocadas por todos los serotipos: medida indirecta de posible efecto de protección cruzada y reemplazo de tipo

Et voilà!

Gavilán E, Padilla J. AMF. 2013;9(4):201-7 http://www.fda.gov/ohrms/dockets/dockets/07p0210/07p-0210-ccp0001-14-VRBPAC-Background-Document-vol3.pdf

Vacuna tetravalente

Et voilà!

Vacu

na b

ival

ente

Lehtinen M, et al. Estudio PATRICIA. Lancet Oncol. 2012;13:89-99

Et voilà!

Eficacia “curativa” vacunas VPH

Vacuna tetravalente

http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/06/briefing/2006-4222B1.pdf

Eficacia “curativa” vacunas VPH

Vacuna bivalente. Resultados en CIN 3+ sobre todo tipo de VPH Naïve: HPV DNA negative for all 14 HPV types, seronegative for HPV-16 and HPV-18, and negative cytology

No-naïve: positiva para DNA o para serología o citología anormal

Lehtinen M, et al. Estudio PATRICIA. Lancet Oncol. 2012;13:89-99

Vacunadas Grupo control % eficacia (IC 95%) N Casos N Casos

Todas edades Cohorte global 8694 86 8708 158 45,6% (28,8 a 58,7)

Cohorte naïve 5466 3 5452 44 93,2% (78,9 a 98,7)

Cohorte no-naïve 3228 83 3256 114 26,2% (-44 a 3)

21-25 años Cohorte global 3929 43 3898 53 19,5% (-22,7 a 47,4)

Cohorte naïve 2363 0 2281 9 100% (51,4 a 100)

Cohorte no-naïve 1566 43 1617 44 -0,9% (-53 a 33)

Farmacovigilancia seguridad (VAERS)

Gavilán E, Padilla J. AMF. 2013;9(4):201-7

Cuestiones sin resolver

•  Efectividad en subgrupos poblacionales de riesgo •  Extrapolación resultados países bajo riesgo (España) •  Mujeres con infecciones previas •  Coinfecciones múltiples •  Efectos en distintos grupos etarios •  Interferencia con otras vacunas y otros factores

(inmunodepresión, enfermedades autoinmunes) •  Efecto relajación de otras medidas de protección •  Falta datos inmunidad a largo plazo (revacunación) •  Reemplazo de tipo, protección cruzada y de rebaño •  Dudas éticas sobre la vacunación escolar

Conclusiones vacunación VPH

•  Infección VPH es necesaria pero no suficiente •  España: baja morbimortalidad por cáncer cérvix y

baja prevalencia tipos oncogénicos VPH •  Impacto real sobre prevención cáncer aún

desconocido •  Efecto “preventivo” moderado y “curativa” nula •  En general, es segura •  Cuanto más se asemejan las condiciones de los

estudios a las de la vida real, menores son los efectos de la vacuna sobre lesiones displásicas

•  Prudencia: ¡muchas cuestiones sin resolver!

Agradecimientos A Rosa Magallón

A Juan Gérvas y Mercedes Pérez