ACTUALITĂŢI ÎN BOALA CHARCOT-MARIE-TOOTH TRANSMISĂDE CROMOSOMUL X

M. PereanuC. MutuSecţia Clinică de NeurologieSpitalul Clinic Judeţean Sibiu

Rezumat

Boala Charcot-Marie-Tooth transmisă de cromosomul X (CMT X) constituie ca frecvenţă a doua formă de neuropatie demielinizantă ereditară, după boala CMT de tip 1A. CMT X este produsă de mutaţii la nivelul genei GJB 1 ce encodează conexina 32 (CX 32) care aparţine unei familii de proteine ce formează joncţiuni sinaptice la vertebrate. Diagnosticul de CMT X trebuie luat în considerare atunci când bolnavul are o anamneză familială de boală CMT asociată cu semne clinice de afectare a sistemului nervos central, în special însoţite de imagini care relevă la RM afectarea substanţei albe.

Cuvinte cheie: Boala Charcot-Marie-Tooth transmisă de cromosomul X.

Abstract

Charcot-Marie-Tooth disease X-linked (CMT X) is the second most common form of inherited demyelinisatind neuropathy after CMT type 1A. CMT X is caused by mutations in GJB 1 the gene encoding connexin 32 (Cx 32) which belongs to a high conserved family of proteins that form gap junction in vertebrates. The diagnosis of CMT X should be considered in patients who has a family history of CMT and clinical central nervous system involvement, especialy with white matter findings on MRI.

Key words: Charcot-Marie-Tooth disease X-linked.

Boala Charcot Marie Tooth transmisă de cromosomul X (CMT X) constituie o formă de polineuropatie ereditară care a fost considerată relativ rară sau nonexistentă probabil datorită faptului că mama care transmite boala este adesea asimptomatică.

Constituie ca frecvenţă a doua formă de neuropatie demielinizantă ereditară după boala CMT de tip 1A. A fost dovedit faptul că aproximativ 20% dintre familiile cu CMT-1 sunt legate de cromosomul X.

Mod de transmitere Federaţia Mondială de Neurologie împarte PESM-X în formă de X dominantă (CMT-X1,

HMSN-X1), localizată pe cromosomul Xq13 şi în forma X recesivă (CMT-X2, HMSN-X2) localizată la nivelele Xq22.2 şi Xq2 (6).

Boala este produsă printr-o mutaţie apărută la nivelul genei GJB 1, localizată pe cromosomul X, care encodează sintetizarea proteinei conexina 32 (Cx 32).

Patogenie Analize genetice recente au evidenţiat peste 240 de mutaţii diferite ale genei GJB 1. Cx-32

constituie o proteină sinaptică care este încorporată în membranele celulare ca o subunitate a

1

hemicanalului numit conexon. Un conexon conţine 6 subunităţi şi permite un schimb rapid de ioni şi mici molecule nutritive între lamelele tecii de mielină şi/sau anumite celule localizate la nivelul SNC (1).

Deşi Cx 32 este considerată o proteină mielinică majoră, ea nu constituie o componentă structurală majoră a mielinei compacte (ca de exemplu PMP 22) şi nu conţine epitopul HNK-1.

Descoperirile genetice moleculare sunt dificil de comparat cu fenotipurile rezultate. De exemplu mutaţia în cel de al 3-lea domeniu transmembranar al Cx 32, care aliniază porii, poate produce o aliniere incorectă a 2 conexoni sau o inabilitate de a forma o sinapsă funcţională adecvată (4).

În sistemul nervos periferic (SNP) celulele Schwann mielinizate exprimă Cx 32 care formează joncţiuni sinaptice între lamelele tecii de mielină, localizate în special la nivelul incizurilor Schmidt-Lantermann şi a regiunilor paranodale. Rolul lor este, aşa cum am mai menţionat, de a constitui o cale mai scurtă de difuziune a ionilor şi moleculelor mici direct prin structura tecii de mielină.

La nivelul sistemului nervos central (SNC) Cx 32 este exprimată de către oligodendrocite, proteina participând la joncţiunile sinaptice care cuplează oligodendrocitele de astrocite. Acestea explică existenţa în CMT X, pe lângă simptomele de polineuropatie, a unei patologii caracteristice afectării SNC (2).

Mecanismul celular care produce acest “fenotip SNC” în boala CMT X pare să fie reprezentat prin afectarea comunicaţiei la nivelul joncţiunii sinaptice dintre oligodendrocite şi astrocite. Unii mutanţi al Cx 32 pot să aibă efecte dominant negative asupra conexiunilor exprimate în oligodendrocite (Cx 29 şi Cx 47) scăzând astfel expresia acestora.

Astrocitele exprimă conexiuni diferite de oligodendrocite astfel că Cx 32 şi/sau Cx 47 pot interacţiona cu Cx 26, Cx 30 şi/sau Cx 47 la nivelul membranei celulare astrocitare. Consecinţele fiziologice ale afectării acestor joncţiuni sinaptice dintre astrocite şi oligodendrocite conduc la inabilitatea acestor celule de a regla schimburile de fluide dintre ele.

Deficitul dublu de Cx 32 şi Cx 47 produc semne morfopatologice de demielinizare (teci de mielină subţiri sau absente şi pierdere axonală) alături de distrucţia celulară apoptotică a oligodendrocitelor. Trebuie însă menţionat faptul că o parte din mutaţiile Cx 32 sunt localizate la nivelul aparatului Golgi şi nu par să participe la constituirea de joncţiuni sinaptice nefuncţionale la nivelul oligodendrocitelor. Rezultă că nu toţi mutanţii C 32 participă la afectarea tranzitului intermembranar de ioni şi substanţe cu moleculă mică astfel că este interesant de determinat modul de participare al acestor mutaţii în producerea fenotipului clinic şi subclinic al bolii (5).

Tablou clinicEste de menţionat că poate exista o mare variabilitate a tabloului clinic şi a rezultatelor

neurofiziologice, bărbaţii fiind afectaţi mult mai sever.Semnele clinice sunt asemănătoare bolii CMT de tip 1 şi sunt reprezentate printr-un sindrom

de polineuropatie cu amiotrofii distale caracteristice, ROT achiliene abolite şi mers stepat bilateral (3).

La acesta se adaugă semne de afectare SNC reprezentate prin: - afectarea piramidală (mono-, hemi-, para- sau tetrapareză spastică), afazie expresivă- semne cerebeloase (ataxia, incoordonare)- semne de nervi cranieni (disartrie, disfagie).Această simptomatologie este asemănătoare encefalomielitei demielinizante acute (“ADEM-

like attacks”). Episoadele debutează brusc sau, mai rar, progresiv, au o durată de câteva ore sau zile, un caracter fluctuant, tablourile clinice apărând de mai multe ori într-o perioadă de câteva săptămâni (5).

Atacurile sunt provocate de călătorii la altitudini înalte, tulburări respiratorii, boli infecţioase febrile. Adesea apar însă fără a fi provocate de o cauză anume.

2

Examinări paraclinice - examenul LCR este normal, relevând faptul că nu inflamaţia constituie etiologia primară în

apariţia puseelor bolii.- RM craniană relevă în stadiul acut o creştere a semnalului în T2, uneori asociat cu reducerea

difuziei. Leziunile sunt localizate cel mai frecvent la nivelul centrului semioval posterior, spleniul corpului calos şi, uneori, în pedunculii cerebeloşi mijlocii. Leziunile RM confluează adesea în substanţa albă profundă şi ocolesc fibrele subcorticale în formă de “U”. Anomaliile imagistice persistă mai multe luni, chiar şi atunci când bolnavul este asimptomatic clinic.

- potenţialele evocate auditive ale trunchiului cerebral, potenţialele evocate vizuale şi potenţialele evocate motorii cerebrale sunt încetinite, ele detectând încă de timpuriu o afectare subclinică a encefalului (5).

TratamentBolnavii se recuperează complet după o perioadă variabilă de timp (câteva zile sau săptămâni)

fără administrarea unei terapii specifice. Faptul că nu există semne de inflamaţie în producerea bolii face ca administrarea de corticsteroizi să nu aducă nici un beneficiu terapeutic.

BIBLIOGRAFIE

1. Lee MJ, Nelson I, Houlden H şi col. Six novel connexin 32 (GBJ 1) mutations in X-linked Charcot-Marie-Tooth disease. J.Neurol Neurosurg Psychiatry 2002;73:304-306.

2. Marques W, Sweeney MG, Wood NW şi col. Central nervous system involvement in a novel connexin 32 mutation affecting identical twins. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999;66:803-804.

3. Panas M, Kalfakis N, Karadimas K şi col. Episodes of generalised weakeness in two sibs with C164T mutation of the connexin 32 gene. Neurology 2001;57:1905-1906.

4. Pereanu M. Patologia sistemului nervos periferic. Editura Universităţii “Lucian Blaga” Sibiu, 2003:60.

5. Taylor RA, Erin M, Simon MD şi col. The CNS phenotype of X-linked Charcot-Marie-Tooth disease: more than a peripheral problem. Neurology 2004:61:1475-1478.

6. XXX. World Federation of Neurology Research Group on Neuromuscular Diseases. Classification of neuromuscular disorders. J Neurol Sci 1994;124 (Suppl.):109-130.

3