Actualités dans la prise en charge des cancers des voies biliaires avancés

Journée Scientifique du GERCOR

5 Octobre 2018

Cindy NEUZILLET

Cholangiocarcinome péri-hilaire (pCCA) = Klatskin(50%-60%)• Incidence stable/en diminution• Formes localisées : chirurgie + capécitabine adjuvant• Ou protocole Mayo Clinic/TH (CSP+++)• Formes avancées : BSC ± chimiothérapie

Cholangiocarcinome distal (dCCA) (20%-30%)• Incidence stable/en diminution• Formes localisées : chirurgie (DPC) + capécitabine

adjuvant• Formes avancées : BSC ± chimiothérapie

INTRODUCTION

Cancers des voies biliaires

Rizvi et al., Nat Rev Clin Oncol 2017 ; Valle et al. (ESMO Guidelines), Ann Oncol 2016

Cholangiocarcinome intra-hépatique (iCCA) (20%)• Incidence en augmentation (cirrhose, obésité/diabète,

HBV/HCV, pb de classification)• Formes liées à Opisthorchis et Clonorchis en Asie, Lynch,

CSP, lithiase intra-hépatique, malformations VB• Formes localisées : chirurgie + capécitabine adjuvant• Formes localement avancées : radioembolisation, RTE• Formes métastatiques : BSC ± chimiothérapie

Adénocarcinome de la vésicule biliaire• Formes localisées : chirurgie (+ IVb-V) +

capécitabine adjuvant• Formes avancées : BSC ± chimiothérapie

L1 : Gemcitabine-cisplatine > Gemcitabine• Survie globale médiane (mSG)11,7 vs. 8,1 mois ; HR 0,64 ; p < 0,001• Survie sans progression médiane (mSSP)

8,0 vs. 5,0 mois ; HR 0,63 ; p < 0,001Valle et al., N Engl J Med 2010

L2 : Aucun ttt validé

INTRODUCTION

Chimiothérapie

Valle et al., Ann Oncol 2014

Etude PRODIGE AMEBICA (NCT02591030)Phase II/III

GEMCIS vs mFOLFIRINOX__________________

Etude ABC-06 (NCT01926236)Phase III

mFOLFOX vs BSC

Thérapies ciblées jusqu’en 2015

Neuzillet et al., Pharmacol Ther 2017

Phase II monobras• Sunitinib L2 (SUN-CK)• FOLFIRI + bevacizumab L2

INTRODUCTION

CLASSIFICATIONS MOLECULAIRES

Classifications moléculaires

N=260145 iCCA, 86 pCCA/dCCA, 29 Vésicules

Anomalies ciblables dans 38,9% des tumeurs

Nakamura et al., Nat Genet 2015

Non-Opisthorchis: IDH1/2, BAP1Opisthorchis: TP53

CLASSIFICATIONS MOLECULAIRES

Chan-on et al., Nat Genet 2013

Jusakul et al., Cancer Discov 2017

Wardell et al., J Hepatol 2018

CLASSIFICATIONS MOLECULAIRES

• Identification d’une nouvelle altération :Del7q22.1 (MUC17)

• Prédisposition génétique (11%) : BRCA1/2, RAD51D, MLH1, MSH2, POLD1, POLE, TP53, ATM

• Tabac, • MUC17, • KRAS, • ARID1A

APPLICATIONS CLINIQUES

TP53 KRAS

FGFR2IDH1

Javle et al., Cancer 2016

Valeur pronostique

0-123

Patients with advanced biliary tract cancer treated with Gem plus platinum first-line chemo.

≈ 1/3 eligible for L2Which patients benefit from L2 administration?

22 clinical parameters

AGEO cohortN=405

28 centers

ItalyN=297

9 centers

FranceN=71

1 center

UKN=24

1 center

Development cohort Validation cohorts

CT2BIL Score: 3 = poor survival= not likely to benefit from L2

4 independent factors predictive of OS:• PS• reason for L1

discontinuation• prior resection of

primary tumor• peritoneal

carcinomatosis

MOSCATO-01Thérapie ciblée guidée par le profil moléculaire

N=103533% des patients tttés maisseulement 7% des patients

screenésMassard et al., Cancer Discov 2017

1.3

Caractéristiques :- PS 0-1- CCA intrahépatique (77%)- Nb de sites M+ (médiane, IC95%) : 2 (1-3)- Chirurgie du primitif (61%)- Nb de lignes antérieures (médiane, range) : 2 (1-5)- PFS L1 en mois (médiane, IC95%) : 3 (1-7,4)- Temps biopsie-RCP en jours (médiane, extrême) : 21 (7-133)

APPLICATIONS CLINIQUES

Verlingue et al., Eur J Cancer 2017

MOSCATO-01Thérapie ciblée guidée par le profil moléculaire

Altérations ciblables les plus fréquentes :- Mutations IDH1/2 (18%)- Translocations ou mutations FGFR1/2 (16%)- Mutations activatrices EGFR, ERBB2 ou ERBB3 (16%)- Délétions ou mutations PTEN (14%)- Amplifications ou translocations MDM2 (10%)- Mutations ou amplifications PI3KCA (10%)- Altérations multiples : 87% (médiane : 3)

Résultats :- Ratio PFS2/1 > 1.3 : 9/18 (50%)- 1 CR, 5 PR, 10 SD, 1 PD- ORR : 33%, DCR : 88%- Très bons répondeurs : cibles FGFR2, ERBB2, ERBB3- mOS = 17 mois vs 5 mois dans le groupe ttt non-

orienté (n=25)

APPLICATIONS CLINIQUES

Verlingue et al., Eur J Cancer 2017

APPLICATIONS CLINIQUES

Impact thérapeutique ?

Valle et al., Cancer Discov 2017

ASCO 2017

FGFR

iCCA avec altérations FGFR

ToxicitésEI G3-4 (41%) :

hyperphosphorémie, stomatite, SMP

APPLICATIONS CLINIQUES

Jain et al., JCO Precision Oncol 2018

Goyal et al., Cancer Discov 2016

IDH

iCCA mutés IDH

APPLICATIONS CLINIQUES

Favorable safety profile• Treatment-related AE: fatigue (21%),

nausea (18%), vomiting (12%), diarrhea(10%), decreased appetite (8%), dysgueusia (5%), QT prolongation (5%).

• Two (3%) pts with G3 AE: fatigue and lowphosphorus.

• No AG-120-related AEs leading to discontinuation.

ASCO 2017

Valle et al., Cancer Discov 2017Farshidfar et al., Cell Rep 2017

suspended

ANTIANGIOGENIQUESAPPLICATIONS CLINIQUES SSP et SG (courbes de Kaplan-Meier) (N = 34)

SSPmédiane:5,2moisIC95%:3,1-6,8

SGmédiane:9,6moisIC95%:5,9-13,1

Etude Phase II GERCOR SUN-CK (sunitinib)

Neuzillet et al., JFHOD 2015

Inhibiteur sélectif de VEGFR-2

Peng et al., Oncotarget 2016

Phase III Apatinib iCCAPhase II Ramucirumab, Sulfatinib, Regorafenib, Lenvatinib

…

HER2/3APPLICATIONS CLINIQUES

ASCO 2015

Anti-EGFR

Lancet 2012

Lancet 2015

Galdy et al., Cancer Met Rev 2017

+ NCT01953926 Phase II Neratinib Etude basket Mutations HER

NTRKAPPLICATIONS CLINIQUES

ASCO 2017

Amatu et al., ESMO Open 2016

Ciblage du microenvironnement Fibroblastes

Sirica et al., Hepatology 2018 – Neuzillet et al., Pharmacol Ther 2015

MICROENVIRONNEMENT

aSMA/panCK

Immunothérapie Marqueurs prédictifs

Hegde et al., Clin Cancer Res 2016

IMMUNOTHERAPIE

Cholangiocarcinomes MSI

Umar et al., Nat Rev Cancer 2004

Le et al., N Engl J Med 2015 ; Science 2017

IMMUNOTHERAPIE

Etude KEYNOTE-028 (NCT02054806)Phase Ib

Pembrolizumab monothérapieTumeurs avancées PD-L1-positives (> 1%)

Cohorte voies biliaires• N= 89 patients screenés• N= 37 (42%) tumeurs PD-L1 positives• N= 24 (65%) patients traités• ORR : 17% (4 PR, 4 SD, 12 PD)• Réponses prolongées > 40 sem.

Bang et al., ESMO 2015Eur J Cancer, 51 suppl. 3, S112

VaccinsAruga et al., Clin Cancer Res 2013Aruga et aL, J Transl Med 2014Löffler et al., J Hepatol 2016Shirahama et al., Cancer Sci 2017

Thérapies cellulaires (DC, CAR-T cells)Guo et al., Clin Cancer Res 2017Tran et al., Science 2014Kobayashi et al., J Gastrointest Surg 2013Shimizu et al., J Hepato Biliary Pancreat Sci 2012

IMMUNOTHERAPIE

Stratégies thérapeutiques

Chen et al., Immunology 2013

(1) Vaccins (n=1)

(2) Pembro (n=1), Nivo (n=1)

(3) Pembrolizumab combo* (n=3)

(4) Nivolumab combo* (n=4)

(5) Durvalumab combo* (n=4)

(6) Atezolizumab combo* (n=1susp.)*chimio, anti-CTLA-4, MEKi, HDACi

Clinicaltrials.govPhase II-III

Recrutement des T

Activité des T

ImmunogénicitéIMMUNOTHERAPIE

R

✓ Cancer des voies biliaires avancé

✓ Echec d’une L1 à base de platine (GEMCIS, GEMOX, FOLFIRINOX)

✓ PS 0-1

Durvalumab* plus tremelimumab** (n=51)

Paclitaxel# plus durva*/treme** (n=51)

Bras expérimentauxBras A

Bras B

Phase IIN=102

Objectif principal : PFS à 4 moisH0 ≤ 27%/H1 ≥ 50%, α = 2,5%, β = 10%

Analyse intermédiaire après inclusion de 50 patients (n=25/bras)Monitoring semi-continu de la toxicité (Pocock) + évaluation safety à n=10

Méthodo/stat. : D. Vernerey (UMQVC)

Stratification:- centre, - site du primitif (intra/extrahépatique/vésicule),- type de L1 (à base de 5-FU vs gemcitabine),- meilleure réponse à la chimio. de L1 (SD/PR/CR vs PD).

1:1

Etudes translationnelles : tumeur et sangTumeur : biopsie initiale + re-biopsie (optionnelle) à l’inclusionSang : baseline, M2, M4, puis tous les 4 mois

IMMUNO-BIL - PRODIGE-57Immunothérapie par durva/treme ± paclitaxel en L2

* 1500 mg IV/4 sem. ** 75 mg IV/4 sem. pour 4 injections, jusqu’à PD ou max 12 mois# 80 mg/m2 J1-J8-J15 (J1=J28)

ESSAIS CLINIQUES

SAFIR-ABC10Maintenance bioguidée

ESSAIS CLINIQUES

Messages à retenir

✓ Des tumeurs hétérogènes sur le plan moléculaire (stratification moléculaire > anatomique pour les essais cliniques ?)

✓ iCCA : FGFR, IDH, VEGF, NTRK

✓ pCCA/dCCA : HER, NTRK

✓ MSI : immunothérapie

✓ Etudes randomisées requises pour distinguer impact pronostique vs thérapeutique

✓ Sous-populations rares

✓ Problème de l’accès au matériel biologique (biopsie liquide : ADNtc, VEC)

Merci !cindy.neuzillet@curie.fr

PERSPECTIVES

Taux de détection : N=10/17 (59%)

Farooq et al., ASCO GI 2018

ADNtc

VEC

Arbelaiz et al., Hepatology 2018 ; Severino et al., Gastroenterology 2017

Geller et al., Science 2017

PERSPECTIVES