actualités des tumeurs neuroendocrines métastatiques
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Session 2 : tumeurs raresTNE avancées
Thomas WALTER
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Cours intensif de cancérologie digestiveBGDO - FFCD20 & 21 mai 2021
Actualités des tumeurs neuroendocrines métastatiques
Cours intensifs de cancérologie digestive, BGDO/FFCD, le 20 mai 2021
Quelles sont les propositions vraies concernant les TNE métastatiques ?
A. L’imagerie fonctionnelle à réaliser en 1ère intention est un 68Galium‐PETscan (Dotatoc)
B. Le sunitinib n’a une AMM que contre les TNE pancréatiques
C. L’évérolimus est la seule thérapie ciblée ayant une AMM contre l’ensemble des primitifs de TNE métastatiques
D. La radiothérapie interne vectorisée (RIV) est surtout efficace contre les TNE métastatiques prolifératives avec une fixation hétérogène sur le 68Galium‐PETscan
E. La RIV n’est actuellement pas remboursée en France/Belgique dans les TNE pancréatiques
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Liens d’intérêts
Ipsen, Novartis, Keocyt, Pfizer, Roche, MSD, BMS
Néoplasmes Neuroendocrines (NEN)
1. Caractérisation d’un NEN (CNE+TNE)2. Tumeur neuroendocrine (TNE) intestinale M+3. Tumeur neuroendocrine (TNE) pancréatique M+
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Quel bilan initial ?Bien caractériser la maladie et choisir le bon traitement
Deux réseaux de soins validés par l’INCa (plan cancer, tumeurs rares)
Réseau National de référence clinique de prise
en charge des Tumeurs Neuroendocrines malignes
rares sporadiques et héréditaires (2009)
Réseau National de référence anatomopathologique de prise
en charge des Tumeurs Neuroendocrines malignes
rares sporadiques et héréditaires (2010)
Épidémiologie • Dépistage• Détection• Connaissance
Dasari, JAMA Oncol 2017
Grêle et rectum
Poumon
Pancréas
Prévalence +++
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Une nouvelle classification OMS (2019)
• Tumeur neuroendocrine, G1– Morphologie bien différenciée– Index mitotique <2 et index Ki-67 <3%
• Tumeur neuroendocrine, G2– Morphologie bien différenciée– Index mitotique 2-20 et/ou index Ki-67 3-20%
• Tumeur neuroendocrine, G3– Morphologie bien différenciée– Index mitotique >20 et/ou index Ki-67 >20%
• Carcinome neuroendocrine– à petites cellules– à grandes cellules
• Tumeur mixte neuroendocrine-non neuroendocrine (MiNEN, mixed neuroendocrine-non neuroendocrine neoplasm)
NNE = CNE + TNE
Une bonne histologie: affirmer le diagnostic de NNE mais pas seulement
• A faire systématiquement pour :
- confirmer le diagnostic NNE (morphologie-marqueurs NE)
- intérêt pronostique +++ : différenciation et indice prolifération (Ki-67)
Lepage, Gastroennterology 2017; Pape Cancer 2008,
Angleterre et Pays de Galles(TE malignes digestives)
5.2%
Survie à 5 ans
56.8%
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Épidémiologie
Lyon, sur >1900 patients, >80% sont des TNE
Imagerie(s)+/‐ endoscopie(s) + scintigraphie(s)
• Localiser le primitif
Pancréas et grêle = pronostic et traitements différents à stade équivalent
Maladie métastatique ?
Extension : métastases hépatiques vs extrahépatiques ?
• M1a : méta hépatiques uniquement
• M1b : méta extrahépatiques uniquement
• M1c : méta hépatiques et extra-hépatiques
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Métastases hépatiques hypervasculaires
Dromain C et al. 84% of liver met hypervascularized (AJR, 2003)
Scanographie avec temps artériel tardif et portal
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Extension hépatique: IRM hépatique...avec séquences de diffusion et produit de contraste
D’assignies, Radiology 2013
• Sensibilité :
– Diffusion seule: 71%
– T2 seule: 56%
– IRM gadolinium seule: 48%
• Diff+ T2: 78%
• Diff+ T2 + Gadolinium: 80%
Imagerie(s)
• Evaluer :
- Le volume tumoral
- La pente évolutive (avant traitement)
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Evaluer l’envahissement hépatique
Zappa, Endocrine Connect 2017, Panzuto Pancreas 2014, Rinke JCO 2009, Hentic ERC 2011
<10% 11-25%
26-50% >50%
Pronostic +/- prédictif ?
Mars 2013 Septembre 2013 Mars 2014
+ 12%
+ 35%
Définir la baseline pour avoir la pente évolutive
+ 13%
Bon patient pour les analogues de la somatostatine à visée anti-tumorale
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Octréoscan ® => TEP 68 Ga (DOTATOC)
• Récepteurs de la somatostatine• En 1ère intention pour les TNE pour :
• Le bilan d’extension• Le pronostic• Le bilan pré‐thérapeutique
• Meilleure résolution (TEP), meilleure affinité de l’analogue avec SSTR2
‐ Se: 95‐100%‐ Spec: 90‐100%
• Plus simple de réalisation• Les mêmes faux positifs que l’octréoscan®
(nodules splénose, lymphome, granulomatose)
Ambrosini Eur J Nucl Med Mol Imaging 2012Buchmann Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007
Grading de fixation et pronostic
Progression du grade
G1 bien diff G2 bien diff
G3 bien différencié
CNE G3 non différencié
TEP-FDG (+)
TEP-DOTA (+)
0 > 20 % 100 %
MEN1/ATRX/DAXX P53?
Rb
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Biologie ?Des marqueurs spécifiques si besoin
• Selon le syndrome sécrétoire (symptômes cliniques) …..et non….
• TNE pancréatique fonctionnelle
- Insuline et peptide C (+/- épreuve de jeune)
- Gastrine- VIP- Glucagon- Somatostatine- ….
• TNE intestin grêle fonctionnelle - 5HIAA urinaires (+/- systématique)
Syndrome hormonal = symptômes
Confirmation = 1 hormone +/- épreuve dynamique
+ chromogranine A (pronostic et marqueur précoce de réponse)
Les 10 éléments indispensables pour la RCP
• Différenciation tumorale / indice de prolifération (Ki-67)/(IHC/MGMT) bien- vs peu - / 2% vs 3-20% vs > 20%
• Localisation du primitif : pancreas vs tube digestif
• Stade de la maladie : métastases vs aucune• Localisation des métastases : hépatique vs extrahépatique• Volume tumorale (% envahissement hépatique)• Pente évolutive (+++) • Fixation à l’octréoscan®/Dotatoc (RIV)
• Symptômes : liés à la tumeur ou syndrome sécrétoire
• Patient +++: âge /sexe/ terrain (coeur, rein, diabète…), “mode de vie du patient”
• Prédisposition génétique si TNE pancréatique ?
De Mestier, DLD 2020 (TNCD)
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Stratégie thérapeutique
2. Contrôle de l’évolution tumorale
1. Contrôle du syndrome sécrétoire
3. Conservation d’une qualité de vie acceptable
Médecin nucléaire
Oncologue Chirurgien
Radiologue
Endocrinologue
Gastro-entérologue
RCP multidisciplinaire de recours
Prise en charge des TNE
intestinales métastatiques
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CIRCONSTANCES DE DECOUVERTE
1. Fortuite
• Crise de colique néphrétique ..
• Intervention chirurgicale …
• Lors coloscopie
2. Syndrome de masse asymptomatique +++Hépatomégalie clinique lors d’une consultation pour lombalgies
Conservation de l’état général +++
CIRCONSTANCES DE DECOUVERTE
3. Douleurs abdominales
Douleurs non spécifiques Crises sub-occlusives Angor mésentérique …
4. Syndrome carcinoïde
Secondaire à la production tumorale de sérotonine Présent dans moins de 30% des cas au diagnostic
De Mestier, DLD 2020 (TNCD)
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Syndrome carcinoïde
Diarrhées (matinales)
Flushs provoqués (champagne +++, vin blanc, …)visagepas de sueurqq secondes larmoiement
Bronchospasme (rare ++)
Cardiopathie tricuspidienne2de cause de décès
> 50% des patients avec sd carcinoïde vont développer une cardiopathie carcinoïde => NT‐proBNP, écho coeur
SYNDROME CARCINOIDE
Si TNE digestive : Rechercher les
métastases hépatiques +++
Effet de premier passage hépatique de la
sérotonine
TUMEURS A SEROTONINE :
poumon, iléon +++
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Les 5‐HIAA urinaire = marqueur du syndrome carcinoide NETs1,2
Cellule de TNE
La sérotonine sanguine est convertie en son métabolite, le 5HIA1
↑5-HT in blood
ExcrétionSécretion
5-HIAA filtré par le rein
5-HIAA↑5-HIAA urinaire
5-HIAA, 5-hydroxyindolacetic acid; 5-HT, serotonin; 5-HTP, hydroxytryptophan; NET, neuroendocrine tumour. 1. Jensen R. In: Harrison’s Principles of Internal Medicine Online (17th edn). New York, NY: McGraw-Hill, Inc; 2008; 2. 2. Kulke M, et al. J Natl Compr Canc Netw. 2015;13:78-108.
Tryptophan hydroxylase
Aromatic L-amino acid decarboxylase
Tryptophane5-HTP 5-HT
5-HT (sérotonine) dans les granules de
sécrétion
Afferent arteriole
Analogue somatostatine Telotristat (non
commercialisé en France)
Explorations
Angioscanner abdomino-pelvienreconstructions vasculaires +++aide à la décision dans la résécabilité des masses
mésentériques +++
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Grêle ischémique
Adénopathie mésentérique Grêle ischémique
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Tumeur primitive
Masse mésentérique rétractile
CONCLUSIONS TNE du grêle
Tumeurs iléales les plus fréquentes
Souvent grade 1 (Ki67 < 3%), donc de bon pronostic
Multifocalité (> 30-50%)
Imagerie très évocatrice, biologie : CgA, 5HIAA
Syndrome carcinoïde trop longtemps méconnu :
interrogatoire ++
IRM hépatique, PET-scan Dotatoc
Voir la pente évolutive
Penser échographie cardiaque si sd sécrétoireDe Mestier, DLD 2020 (TNCD)
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LOCALEMENT AVANCES et/ou METASTATIQUES
PREMIERE ETAPE : CONTRÔLE DU SYNDROME CARCINOIDE
si présent
URGENCE
ANALOGUES DE LA SOMATOSTATINE
- Octréotide LAR 30 mg IM / 28j- Lanréotide Autogel 120 mg SC/ 28 j
De Mestier, DLD 2020 (TNCD)
Prise en charge
Si sd carcinoide Analogue de la somatostatine
Sd carcinoide réfractaire
• SSA dose • IFNα-2b
Telotristat ethyl
Tt anti-sécrétoire
Pavel, NeuroEndoc 2016Pavel, Ann Oncol 2020
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Prise en charge
Si sd carcinoide Analogue de la somatostatine
Sd carcinoide réfractaire
• Chirurgie cytoréductive• Embolisation du foie• RIV• Everolimus
• SSA dose • IFNα-2b
Telotristat ethyl
Reduire le volume tumoral
Tt anti-sécrétoire
ASS chez les patients avec un sd carcinoideet à visée anti‐tumorale (première ligne)
Octréotdide 30mg (Promid) Lanréotide 120 mg (Clarinet)
=> G1 (G2<5-10%), faible masse tumorale, maladie stable ou lentement progressive, sans symptôme
Caplin, N Engl J Med 2014Rinke, J Clin Onco 2009
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Yao, Lancet 2016Walter, Lancet 2016 and Lancet Oncol 2017
=> Bien sélectionner les patients clairement progressif
Radiant-4, phase III study Everolimus vs placebo
Mais parmi les TNE « gastrointestinales » :- Iléon, n=71, HR=1.34- Jéjunum, n=22, HR=0.38- Rectum, n=40, HR=0.17
Everolimus dans les TNE intestinales ?
Strosberg et al. NEJM 2017; 376:125-35.
La RIV (PRRT, peptide receptor radionuclide therapy), une avancée majeure !
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Radiothérapie interne vectorisée
F Courbon, HGOD 2016
SSTR, Récepteur
somatostatine
Analogue somatostatine
Récepteur de la
somatostatine
Chélateur : DTPA/DOTA
Analogue de la
somatostatine
Octréotide (thyr) : -TOC
Octréotate : -TATELanréotide : -LAN
RadionucléideIndium-111Yttrium-90
Lutétium-177
111In-DTPA-octréotide: OCTREOSCAN®
90Y-DOTA-Tyr3-octréotide:OCTREOTHER®
177Lu-DOTA-Tyr3-octréotate
Composition des médicaments radiopharmaceutiques (MRP)
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Phase III internationale, multicentrique, randomiséeCritère princpale = survie sans progression
TNE intestinales, fixant à l’octréoscan®, progressive (dans les 12 mois) sous Octreotide LAR 30mg (label use)
Randomisation 1:1
n = 115
Dose 1
n = 115
Suivi5 ans
Dose 2 Dose 3 Dose 4
Etude NETTER -1
1. FDA and EMA recommendation2. Non disponible en Algérie
4 administrations of 7.4 GBq of 177Lu-Dotatateevery 8 weeks + Octreotide 30 mg
Octreotide LAR 60mg every 4 weeks
Survie sans progression
Octreotide LAR 60 mgSSP médiane: 8.4 months
177Lu-DotatateSSP non atteinte
Hazard Ratio [95% CI]0.209 [0.129 – 0.338]p < 0.0001
N = 229 (ITT)Nombre d’évenement: 90
• 177Lu-Dotatate: 23 • Oct 60 mg LAR: 67
Taux réponse objective (RECIST) de 19% vs 3%
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Analogue de la somatostatine (anti-sécrétoire et 1ère ligne anti-tumorale)
TAE/TACE
Everolimus*PRRT (NETTER-1)
Chirurgie de cytoréductive
*RADIANT‐2: étude négative (TNE intestinales fonctionnelles)RADIANT‐4: étude positive TNE non fonctionnelles (mais doute sur iléon)
TNE intestinales métastatiques
Prise en charge des TNE pancréatiques
métastatiques
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Syndrome de prédisposition génétique
• Hyperparathyroïdie primaire (> 90%)
• Tumeurs hypophysaires (15-40%)
• TNE duodéno-pancréatique (30-70%)
• Tumeur/hyperplasie surrénales (20-50%)
• EC-Lomes du fundus (si SZE – 20%)
• « Carcinoïde » bronchique/thymique (< 5%)
• Lésions cutanées
• Tumeurs nerveuses (épendymome, méningiome)
NEM 1 VHL 1
Pancreatic NETSimple cystSerous cyst
• Y penser si TNE pancréatiques multiples et/ou autres atteintes du spectre
Chez sujet jeune (<50 ans)
• Pour NEM1: à demander si gastrinome
Penser à faire bilan phosphocalcique-dosage PTH-vitamine D
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Insulinome
Hypoglycémie Symptômes trompeurs
Glycémie + insulinémie + C peptide(+ pro insuline)
Test de restriction calorique
2 % extra pancréatique* 9/10 : unique, petite taille, « bénin »* 1/10 : « malin »Echoendoscopie (linéaire + radiale)Résection coelioscopique
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Gastrinome => IPPSyndrome de Zollinger‐Ellison (SZE)
• 2 ème TNE pancréatique fonctionnelle après insulinome• Associée NEM1 25% (à rechercher +++)• Maligne dans 30% • Localisations extra pancréatiques (duodénales ++)
• Clinique: - ulcères digestifs souventmultiples, compliqués, 2ème duodénum, H pylori (-)lac muqueux abondant et gros plis gastriques
- diarrhée volumogénique cédant sous IPP
• TTT symptomatique urgent: IPP forte dose
≠
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gastrinome (SZE) IPP
vipome
glucagonome
insulinome chirurgie
analogues SMS
prioritaire
Formes réfractaires : chirurgie de réduction tumorale
(chimio)embolisations
Insulinome métastatique : diazoxide - évérolimus
CONTRÔLE DU SYNDROME SECRETOIRE
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Mais contre-indication en cas d’anastomose bilio-digestive
Cibles des traitements systémiques
From: Eads, Oncologist 2012
2.3.
4.
1. Chemotherapy(streptozotocin, platin‐
etoposide)
5. PRRT (Netter‐1: 2017)
2011
2011
2009, 2014
1982
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Efficacité des traitements systémiques (TNE‐p)
Type de traitement Taux de RO
SSP médiane (mois)
Commentaires
Chimiothérapie 35‐40% 16‐24 mois Première ligne (L1) ++
EverolimusSunitinib
<10% ~ 11 mois L2 dans 50%L2 dans 69%
Analogues de la somatostatine
<5% >24 mois (Non atteinte dans
l’étude Clarinet)
L1 mais 96% de MS à l’entrée,
SRI+
Pavel, NeuroEndoc 2016
• Pas d’études comparatives• Populations différentes
Rationnel des traitements selon le Ki67
SSAChimio.
Pancréas
Small intestine
Ki67 Index
0%
3%
20%
50%
100%NEC G3
NET G3
NET G2
NET G1
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15% des patients avec une TNE‐pFoulfoin, End Rel Cancer, 2017
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Chimiothérapie IV des TNE pancréatiquesChimiothérapie à base de streptozotocine: niveau de preuve le plus élevé
Krug Digestion 2017
Temozolomide 200 mg/m2/day, d1‐5, 28 day cycle; N=69
Capecitabine 750 mg/m2 BID, d1‐14Temozolomide 200 mg/m2, d10‐14
28 days cycle; N=69
Primary Endpoint: PFS
TNE pancréatiquesmétastatiques
R
Kunz, ASCO 2018
Chimiothérapie orale des TNE pancréatiques
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BETTER‐2
TNE‐p progressive Temozolomide
+ capecitabine
LV5FU2 +streptozocine
Placebo
Bevacizumab
R
Quelle chimiothérapie (orale ou IV) ?
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Traitements ciblées des TNE pancréatiques
Yao, N Engl J Med 2011
Everolimus
Placebo
Probaility of progression
free
survival (%)
Time in months
Raymond, N Engl J Med 2011
EVEROLIMUS
SUNITINIB
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RIV (LUTATHERA) dans les TNE-pEn 2ème ligne
OCCLURANDOM
Stratification :• Envahissement hépatique : > 25% ou ≤ 25% • Ki 67 : > 10% ou ≤ 10% • Nombres de lignes de traitements précédentes : ≥ 2 ou < 2 • Précédente ligne de chimiothérapie cytotoxique : oui ou non
Stratification :• Envahissement hépatique : > 25% ou ≤ 25% • Ki 67 : > 10% ou ≤ 10% • Nombres de lignes de traitements précédentes : ≥ 2 ou < 2 • Précédente ligne de chimiothérapie cytotoxique : oui ou non
PHRC80
patients Post 1ère
ligne
COMPETE (GEPNET, RIV vs everolimus)
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LE STRUCTURE LE SOIN
Cadiot G pour le GTE . Actualisation 2019 De Mestier, DLD 2020 (TNCD)
TOUS LES ESSAIS SUR LE SITE DU GTE
WWW.RESEAU-GTE.ORG
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Jeudi 3 et Vendredi 4 décembre
2020
Adhésion site GTE (40 euros)Me Pascale Rouvière
Secrétaire GTE WWW.RESEAU-GTE.ORG
Quelles sont les propositions vraies concernant les TNE métastatiques ?
A. L’imagerie fonctionnelle à réaliser en 1ère intention est un 68Galium‐PETscan (Dotatoc)
B. Le sunitinib n’a une AMM que contre les TNE pancréatiques
C. L’évérolimus est la seule thérapie ciblée ayant une AMM contre l’ensemble des primitifs de TNE métastatiques
D. La radiothérapie interne vectorisée (RIV) est surtout efficace contre les TNE métastatiques prolifératives avec une fixation hétérogène sur le 68Galium‐PETscan
E. La RIV n’est actuellement pas remboursée en France/Belgique dans les TNE pancréatiques
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Quelles sont les propositions vraies concernant les TNE métastatiques ?
A. L’imagerie fonctionnelle à réaliser en 1ère intention est un 68Galium‐PETscan (Dotatoc)
B. Le sunitinib n’a une AMM que contre les TNE pancréatiques
C. L’évérolimus est la seule thérapie ciblée ayant une AMM contre l’ensemble des primitifs de TNE métastatiques
D. La radiothérapie interne vectorisée (RIV) est surtout efficace contre les TNE métastatiques prolifératives avec une fixation hétérogène sur le 68Galium‐PETscan
E. La RIV n’est actuellement pas remboursée en France/Belgique dans les TNE pancréatiques