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Actualización en Psicofarmacología 2011 Patricia Frieder (comp.) Silvia Bentolila Roberto Bronstein Guillermo Dorado Liliana Fernández Roxana Galeno Fernando González Sergio Guala Gabriel Handlarz Marcelo Marmer Myriam Monczor Emilia Suárez Compilación del “XIX Curso intensivo-interactivo de actualización en Psicofarmacología Clínica”

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Activo en todas las fases del Trastorno BipolarEn Esquizofrenia posibilita una mejora rápida y sostenida en el tiempoPerfil de tolerancia diferencial

Respuestaspositivas en

TrastornoBipolar

PresentaciónRostrum 25: envases con 10 y 30 comp. recubiertos.

Rostrum 100: envases con 30 comp. recubiertos ranurados.Rostrum 200: envases con 30 comp. recubiertos ranurados.

Actualización enPsicofarmacología 2011

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011

Patricia Frieder (comp.)Silvia Bentolila Roberto BronsteinGuillermo DoradoLiliana FernándezRoxana GalenoFernando GonzálezSergio GualaGabriel HandlarzMarcelo MarmerMyriam MonczorEmilia Suárez

Compilación del “XIX Curso intensivo-interactivo de actualización en Psicofarmacología Clínica”

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Actualización enPsicofarmacología 2011

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Compilación del “XIX Curso intensivo-interactivo de actualización en Psicofarmacología Clínica”

PASEO LA PLAZA, BUENOS AIRES, 2010

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Ac tua li za ción en Psicofarmacología 2011 Que da pro hi bi da cual quier for ma de re pro duc ción, trans mi sión o ar chi vos en sis te mas re cu pe ra bles del pre sen te ejem plar, ya sea pa ra uso pri va do o pú bli co, por me dios me cá ni cos, elec tró ni cos, elec tros tá ti cos, mag né ti cos o cual quier otro, de ma ne ra to tal o par cial, con fi na li dad de lu cro o sin ella.

DE RE CHOS RE SER VA DOS © 2011, por FundoPsi

ISBN 978-987-25235-1-0 Fecha de catalogación: 21/03/2011

Compiladora: Dra. Patricia FriederDi se ño y dia gra ma ción: DG. Elena Abugauch [email protected] rrec ción: Ro dol fo Loia co no [email protected]

IM PRE SO EN LA AR GEN TI NASe im pri mie ron 5.000 ejem pla res en el mes de marzo de 2011en Colorgraf, Obligado 194, Avellaneda. [email protected]

Ad ver ten cia: la me di ci na es una cien cia en cons tan te de sa rro llo. Con for me sur jan nue vos co no ci mien tos, se re que ri rán cam bios de la te ra péu ti ca. El (los) au to r(es) y los edi to res se han es for za do pa ra que los cua dros de do si fi ca ción me di ca men to sa sean pre ci sos y acor des con lo es ta ble ci do en la fe cha de pu bli ca ción. Sin em bar go, an te los po si bles erro res hu ma nos, y cam bios en la me di ci na, ni los edi to res ni cual quier otra per so na que ha ya par ti ci pa do en la pre pa ra ción de la obra ga ran ti zan que la in for ma ción con te ni da en ella sea pre ci sa o com ple ta, tam po co son res pon sa bles de erro res u omi sio nes, ni de los re sul ta dos que con di cha in for ma ción se ob ten gan. Con ven dría re cu rrir a otras fuen tes de da tos, por ejem plo, y de ma ne ra par ti cu lar, ha brá que con sul-tar la ho ja in for ma ti va que se ad jun ta con ca da me di ca men to, pa ra te ner cer te-za de que la in for ma ción de es ta obra es pre ci sa y no se han in tro du ci do cam-bios en la do sis re co men da da o en las con train di ca cio nes pa ra su ad mi nis tra ción. Es to es de par ti cu lar im por tan cia con res pec to a fár ma cos nue vos o de uso fre cuen te. Tam bién de be rá con sul tar se a los la bo ra to rios pa ra re ca bar in for ma ción so bre los va lo res nor ma les.

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Índice

13 1. Ansiedad, estrés y memoria: “si te he visto no me acuerdo”.

Roberto Bronstein

29 2. Alteraciones cognitivas en la esquizofrenia.

Emilia Suárez

51 3. Alteraciones cognitivas en el trastorno bipolar.

Marcelo Marmer

57 4. El rol de los antipsicóticos atípicos en el tratamiento de la depresión.

Patricia Frieder

71 5. El trastorno bipolar en la vejez. ¿Qué cambia con los años?

Myriam Monczor

87 6. Atrapando la evidencia: eficacia de los antidepresivos.

Fernando González

105 7. Verdades y fantasías en los diagnósticos del “Dr. House”.

Liliana Fernández

119 8. Estrés: de la respuesta aguda a la cronificación de la respuesta

Silvia Bentolila

133 9. Biología Molecular: adicciones y memoria

Sergio Guala

149 10. Sistema cannabinoide: posibles targets farmacoterapéuticos

Ricardo Gabriel Handlarz

169 11. Marihuana: Mitos y Evidencias del uso a largo plazo

Guillermo Dorado

175 12. Estimulación Magnética Transcraneal: usos en neuropsiquiatría

Roxana Galeno

193 13. Programa interactivo de preguntas y respuestas del auditorio

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Cuer po do cen te

SIL VIA BEN TO LI LAMédica especialista en psiquiatría y psicología médica. Es directora del Curso de Psiquiatría para Médicos de Atención Primaria en el Colegio de Médicos, distrito III; coordinadora de la Red de Salud Mental en Incidente Crítico del Ministerio de Salud de la provincia de Buenos Aires desde junio de 2005 hasta la actualidad.Coordina el Programa de Asistencia en Salud Mental para el Médico (PASMME) en el Colegio de Médicos de la provincia de Buenos Aires y consultor y capacitador de la Organización Panamericana de la Salud desde diciembre 2006.

ROBERTO BRONSTEINMédico Psiquiatra graduado en la UBA (1983). Fue docente de Salud Mental (UBA) y coordinador del equipo de urgencias del Servicio de Psicopatología del Hospital Israelita. Es miembro del Capítulo de Psiquiatría Biológica (APSA), de American Psychiatric Association (APA) y de Proyecto SUMA. Es docente de FundoPsi.

GUILLERMO DORADOMédico psiquiatra graduado en la UBA (1985). Es director médico del Centro Terapéutico Gens. Fue docente de Salud Mental en la Facultad de Medicina de la UBA y coordinador del equipo de Psicofarmacología del servicio de Psicopatología del Hospital Israelita de Buenos Aires. Es miembro de la International Society for Adolescent Pshychiatry y de APSA. Es docente de FundoPsi.

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LILIANA FERNÁNDEZMédica Psiquiatra. Es Directora de Interclínicas Psi. Equipo Interdisciplinario para el Tratamiento de los Trastornos del Ánimo, la Ansiedad y la Memoria. Fue Coordinadora del Equipo de Urgencias e Interconsultas del Servicio de Psicopatología del Hospital Israelita; Jefa de la Sección de Psicodermatología del Hospital de Clínicas UBA y Coordinadora de Atención Primaria de la Región Sanitaria V Es miembro de APSA y de la APA. Es prosecretaria de la Comisión Directiva y docente de FundoPsi.

PA TRI CIA DIA NA FRIE DERMédica psiquiatra graduada en la Universidad de Buenos Aires con Diploma de Honor en 1977. Fue docente adscripta de Salud Mental de la UBA y médica en los Servicios de Psicopatología de los Hospitales Italiano, Israelita y Clínicas. Es miembro del Capítulo de Gerontopsiquiatría de APSA y del Capítulo de Psiquiatría Biológica de APSA. Es presidente y docente de FundoPsi.

ROXANA GALENOMedica Psiquiatra graduada en la Universidad de Nacional de Cuyo. Se desempena como Directora del Instituto Neurociencias de Mendoza y como Investigadora Principal en Psicofarmacos. Es docente de postgrado en Universidades Nacionales e Internacionales. Es miembro de la Federacion Mundial de Sociedades de Psiquiatria Biologica ademas de ser integrante del Comite de Expertos Internacional en Neuroimagenes de dicha Federacion, de la Asociacion Americana de Psiaquiatria, de la Aap, de Apsa y ex Vicepresidente de la Asociacion Argentina de Psiquiatria Biologica. Es autora de diversas publicaciones en revistas internacionales y nacionales, ademas de capitulos de libros y tratados de psiquiatria en Argentina, Latinoamerica y Estados Unidos.

FERNANDO GONZÁLEZMédico especialista en psiquiatría y psicología médica graduado en la UBA (1983). Fue residente en el Servicio de Psicopatología del Hospital Italiano de Buenos Aires. Es Director Médico del Equipo de Psiconeurobiología; Docente invitado a cargo del Modulo de Psiquiatría del Curso Superior de Medicina interna de la Universidad Católica Argentina (UCA). Es miembro fundador de la Asociación Argentina de Trastornos de Ansiedad, de la Asociación Latinoamericana de Estrés

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Traumático Internacional, de la American Psychiatric Association (A.P.A.) y de la World Federation of Biological Psychiatry. Es docente de FundoPsi.

SER GIO GUA LAGraduado en el Master de Psicobiología (1982). Realizó estudios especia-lizados de neurobiología en el Instituto de Investigaciones Cooper (Houston, Texas, EE.UU.) y en el Departamento de Ciencias Básicas en Drogas y Alcoholismo de la Clínica Cleveland Foundation (Ohio, Illinois, EE.UU.). Desarrolla la tesis doctoral en psiconeurobiología en la Universidad de San Luis. Fue vicepresidente de la Fundación Lumen Familis. Es asesor científico de la Secretaría del Menor y la Familia, del Poder Judicial de la Nación y en el Equipo de Psiconeurobiología “Alto Riesgo”. Es miembro de la Asociación Argentina de Ciencias del Comportamiento, de la International Union of Psychological Sciences y de Apsa.

GABRIEL HANDLARSMédico Psiquiatra graduado en la UBA (1983). Es miembro Internacional del American Psychiatric Association y de la American Academy of Addiction Psychiatry. Fue Coordinador de las Áreas de Internación, Emergencias e Interconsultas Psiquiátricas de Salud Mental de OSDE y Coordinador de Internación y Emergencias de Psiquiatría de la Obra Social Luis Pasteur. Fue docente de Salud Mental en la Facultad de Medicina, UBA. Es docente de FundoPsi.

MAR CE LO MAR MERMédico psiquiatra graduado en la Universidad de Buenos Aires (1981). Fue docente de salud mental en la UBA y coordinador del equipo de psicofarmacología en el Servicio de Psicopatología del Hospital Israelita. Es docente en la Escuela de Psicoterapia para Graduados y miembro del Capítulo de Psiquiatría Biológica de APSA. Médico de planta del Poder Judicial de la Nación y Docente de la Escuela Judicial de la Asociación de Magistrados. Es secretario y docente de FundoPsi.

MY RIAM MONC ZORMédica psiquiatra. Es docente de la Carrera de Gerontología y Geriatría de la Sociedad Argentina de Gerontología y Geriatría; docente de la carrera de Psicogerontología de la Universidad Maimónides; coordinado-ra del Area de Adultos Mayores de Proyecto Suma; miembro del Capítulo de Gerontopsiquiatría de APSA y vicepresidente del Capítulo de

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Psiquiatría Biológica de APSA. Es Coautora del libro Psicofármacos en Geriatría. Es vicepresidente y docente de FundoPsi.

EMILIA SUÁREZMédica psiquiatra graduada en la UBA (1970), Docente de Salud Mental (UBA) y coordinadora del Equipo de Psicofarmacología del Servicio de Psicopatología del Hospital Israelita. Miembro adherente de APdeBA, (1998) con funciones docentes (Psicofarmacología y Psicosis). Miembro de APSA (2000) y de IPA ( International Psychoanalytical Association) desde 2002. Egresada del Master en Neuropsicofarmacología (2006), Universidad Favaloro. Es tesorera y docente de Fundopsi.

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11Introducción |

Introducción

Esta Actualización en Psicofarmacología, se basa en el XIX Curso Intensivo-Interactivo de Actualización en Psicofarmacología Clínica, que se llevó a cabo en el Paseo La Plaza, Buenos Aires, en el año 2010. Es una reseña escrita y gráfica de las exposiciones científicas que en forma de presentaciones interactivas realizan desde hace 20 años, los docentes de la Fundación de Docencia e Investigación Psicofarmacológica (www.fundopsi.com.ar), con otros destacados profesionales invitados. En el primer módulo del programa, que denominamos “De la experiencia a la evidencia, de la evidencia a la experiencia”, se actualizaron los trastornos cognitivos presentes en diversas patologías: Roberto Bronstein planteó la relación entre El estrés, la ansiedad y la memoria, Emilia Suarez se refirió a Los trastornos cognitivos tempranos en la esquizofrenia y Marcelo Marmer a Los trastornos cognitivos en bipolares. En el módulo siguiente se actualizaron temas relacionados con los trastornos del ánimo, Patricia Frieder se refirió al Rol de los antipsicóticos atípicos en el tratamiento de la depresión, Myriam Monczor al Trastorno bipolar en la vejez, ¿qué cambia con los años? y Fernando Gonzalez planteó algunas controversias en Atrapando la evidencia, eficacia de los antidepresivos. Liliana Fernandez se refirió a pacientes de diagnóstico difícil en Verdades y fantasías en los diagnósticos del Dr. House, Silvia Bentolila al Estrés agudo y crónico y Sergio Guala detalló la relación entre la Biología molecular, adicciones y memoria. Finalmente, en el último módulo, Gabriel Handlarz expuso sobre el Sistema cannabinoide: posibles targets farmacoterapéuticos y Guillermo Dorado se refiririó a Marihuana: Mitos y Evidencias del uso a largo plazo y Roxana Galeno expuso las primeras experiencias en nuestro país de una nueva terapia en Nuevas terapéuticas en neuropsiquiatría: Estimulación Magnética Transcraneal. El Cuestionario Interactivo, realizado con el auditorio en cada una de las disertaciones, puede ser utilizado como un test de autoevaluación.

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c1.

Ansiedad, estrés y memoria: “si te he visto no me acuerdo”

ROBERTO BRONSTEIN

Introducción

Entre los múltiples efectos que produce el estrés sobre los seres humanos aparece la modificación de las funciones cognitivas. Existe un consenso general en que el estrés afecta el desempeño de éstas y en especial de la memoria. Seguramente todos compartiremos la idea que el “estar estre-sados” afecta nuestro rendimiento mnésico.

Pero, ¿de qué manera? ¿Es lo mismo el estrés agudo que el crónico? ¿Y qué tipo de memoria es la que resulta afectada?

Habitualmente y de modo general estas preguntas han sido respondi-das y graficadas con una especie de U invertida (Ver cuadro 1) en la que se expresa que una dosis moderada de estrés tiende a incrementar el aprendizaje y la memoria, mientras que dosis bajas o excesivas de estrés afectan negativamente el rendimiento. Es decir, estímulos medianamente intensos tienden a realzar o reforzar la percepción mientras que el resul-tado es inverso frente a situaciones nimias en un extremo o graves en el otro.

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Cabe recordar que la memoria no es una sola ni tampoco una función localizable en un núcleo o una única región cerebral. Es más bien un sistema de información con varias funciones, distintos circuitos que conectan diferentes localizaciones (Ver cuadros 2 y 3).

Desde hace algunos años a la memoria se la intentó estudiar enten-diéndola organizada en distintas capas o modalidades y funciones. Una primera distinción es la diferenciación en explícita e implícita. La pri-mera se refiere a una serie de procesos que son enunciables mediante la palabra y donde se almacenan recuerdos como los conocimientos sobre la historia personal, el conocimiento del mundo, el trabajo, etc. Y la conciencia de ello. Por ejemplo, el poder enunciar y saber que esta-mos leyendo este libro, así como poder recordar adonde lo dejamos antes de continuar su lectura y pensar en esto. La segunda, también denominada procedural, se corresponde con un aprendizaje condicio-nado y relacionado con el cuerpo y su desempeño. Es la que nos per-mite dar vuelta las páginas de este libro sin siquiera pensar en ello. Por el contrario, nos sería muy difícil explicar con palabras lo que nuestras manos hacen automáticamente. Pareciera en este caso que nuestras manos recordaran mejor que nuestro cerebro. Existe un pasaje de una a otra, como al aprender a manejar o a andar en bicicleta. Al principio debemos “pensar” en cada movimiento hasta que en determinado momento y casi sin notar de que modo, este acto se realiza sin “expli-citarlo” verbal ni racionalmente.

CUADRO 1. ESTRÉS, APRENDIZAJE Y MEMORIAA

pren

diza

je /

Mem

oria

/

Plas

tici

dad

Leve Moderado Intenso

Estrés / corticosteroides

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15Capítulo 1 |

CUADRO 2. SISTEMAS DE LA MEMORIA

Modificado de Bradley, Neurology in Clinical Practice, 5th. Ed., “Memory”

TERMINOLOGÍA TERMINOLOGÍA EXPLÍCITA REFERENCIA

CLÁSICA NEUROCIENCIA VS. ANATÓMICA

COGNITIVA IMPLÍCITA

Memoria inmediata Memoria de trabajo Explícita Corteza Prefrontal

Memoria corto plazo Episódica Explícita Lóbulo Temporal Medial

Memoria largo plazo Semántica Explícita Corteza Lateral Temporal y otras

Memoria motora Memoria procedural Implícita Ganglios Basales, Cerebelo

CUADRO 3. SISTEMAS DE MEMORIA

Tulving. Schater, 1990

MEMORIA PROCEDURAL Hábitos, destrezas

Condicionamiento simple

SISTEMA DE REPRESENTACIÓN PERCEPTUAL Priming

MEMORIA CORTO PLAZO Información rápidamente disponible sobre

eventos cognoscitivos recientes

MEMORIA SEMÁNTICA Conocimiento general del mundo

MEMORIA EPISÓDICA Recolección consciente del pasado personal.

Otra diferenciación importante se refiere al corto y largo plazo. La memoria de corto plazo está relacionada con la información que necesi-tamos “tener a mano” para la realización de una tarea en el presente. La información registrada y que recordaremos posteriormente queda alma-cenada para su disposición cuando sea necesaria y corresponde a la memoria de largo plazo.

Existen diferentes regiones cerebrales implicadas y conectadas entre sí, responsables de este complejo sistema de funcionamiento. La corteza cerebral, los ganglios basales, el cerebelo y centralmente el hipocampo. Este último es clave para el funcionamiento adecuado de la memoria.

Algo de historia del estudio de la memoria

Como tantos conocimientos de la medicina fueron desarrollados a partir de la clínica. Hacia la década del 50, un paciente que pasó a la historia de

Page 17: Actualizacion Tcm

| Capítulo 116

la medicina como H. M., fue el que permitió el inicio del estudio más sólido de la memoria.

Este joven había sido operado por una epilepsia resistente a toda medi-cación existente en aquel momento, perdiendo su hipocampo en la ciru-gía. A partir de allí H. M. no podía aprender o adquirir conocimientos nuevos. Una y otra vez su médica debía presentarse sin que él lograra recordarla. Era incapaz de transformar recuerdos de corto plazo en memoria de largo plazo. Sin embargo, su capacidad de adquirir conoci-mientos procedurales no se veía afectado. El resto de su funcionamiento cerebral se hallaba intacto. Cuando se enteró de la muerte de un tío muy cercano y querido, muy ligado a su historia infantil, lloró amargamente pero luego no recordó su fallecimiento. El caso H. M. permitió el avance del estudio del funcionamiento hipocampal en la memoria como Phineas Gage el del lóbulo frontal y la regulación de la conducta.

CUADRO 4. IMAGEN DE RESONANCIA MAGNÉTICA DEL CEREBRO DE H. M.

DESTACADA LA AUSENCIA DEL HIPOCAMPO.

Page 18: Actualizacion Tcm

17Capítulo 1 |

Estrés y memoria

A partir de entender al sistema mnésico como un complejo integrado por varias funciones, localizaciones, tiempos y conexiones podemos pensar que, entonces, puede ser muy distinta la acción del estrés sobre la memo-ria. Los resultados del estímulo van a ser diferentes según la cualidad del estrés. No es lo mismo un evento traumático que un estímulo afectuoso. Van a ser muy diferentes las consecuencias si el estrés es agudo o crónico. Tampoco podemos esperar los mismos resultados si el estímulo estresan-te, también considerando su cualidad y cantidad, es aplicado antes o después de la adquisición de la información, su consolidación o la evoca-ción (Ver cuadro 5).

Otros factores que van a alterar las respuestas son la predictibilidad o controlabilidad de la situación estresante. Como ya es sabido, el mismo estímulo no produce el mismo efecto sobre todos los sujetos. No todos

COGNITIVO / ESTRUCTURA / FUNCIÓN

Adquisición

Consolidación

Recuperación

Predictibilidad

Controlabilidad

IMPLÍCITA

EXPLÍCITA

Intrínseco

Extrínseco

Vulnerabilidad

Agudo

Crónico

Leve

Moderado

Grave

CUADRO 5.

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| Capítulo 118

los individuos expuestos a un evento traumático desarrollarán un trastor-no por estrés postraumático. Un porcentaje de ellos presentará síntomas del desorden dependiendo también de su vulnerabilidad.

Sandi y Pinelo realizaron una interesante revisión del estrés y sus efec-tos sobre la memoria a partir del estudio de factores como el tipo, fuente, duración, intensidad del estímulo estresante, momento de exposición con relación a las etapas del proceso mnésico y tipos de aprendizaje. Evaluaron diferentes situaciones para desarrollar un modelo integrativo a fin de comprender las alteraciones de la memoria y el aprendizaje en la exposi-ción al estrés. También ofrecen una interesante visión de los mecanismos neurobiológicos implicados, principalmente glucocorticoideos, que per-miten explicar estos fenómenos.

Definiendo el estrés intrínseco como el inherente a la tarea desarrollada, es decir, el desafío cognitivo correspondiente y el extrínseco al determinado por situaciones alrededor del estímulo, determinaron diferentes resultados sobre el aprendizaje sea éste condicionado o incondicionado, considerando este último como el más relacionado con las conductas de miedo y el primero con la adquisición de información, o sea, la memoria explícita. Así, podemos observar en la Fig. 6 como la complejidad de una tarea (estrés intrínseco) puede dibujar una respuesta lineal en su relación aprendizaje/ respuesta cor-ticosteroidea, mientras que en el aprendizaje incondicionado la línea es asin-tótica. Las regiones cerebrales implicadas en este proceso corresponden al hipocampo y al núcleo basolateral de la amígdala, con la participación de los glucocorticoides (GC), moléculas de adhesión, noradrenalina (NA), factor liberador de corticotrofina (CRH), adrenalina (Ad) y dopamina (DA).

FIGURA 6. RESPUESTA DE CONSOLIDACIÓN DE LA MEMORIA EN RELACIÓN AL

ESTRÉS EN EL APRENDIZAJE CONDICIONADO E INCONDICIONADO.

Apr

endi

zaje

/ M

emor

ia

Leve Mediano Alto Muy alto

200

100

0 Leve Mediano Alto Muy alto

Estrés / corticosteroides

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19Capítulo 1 |

Los resultados son algo diferentes cuando se estudia la adquisición (Fig. 7). La curva de la izquierda dibuja una línea asintótica cuando se trata del aprendizaje condicionado, implícito, pavloviano, frente a un estrés intrínseco. Cuando se trata del aprendizaje espacial, relacionado con el explícito, la curva obtenida es la clásica U invertida descripta al comienzo de este artículo. Es decir, la intensidad de la respuesta gluco-corticoidea condiciona la capacidad de aprendizaje.

Participan también de este tipo de proceso otros neurotransmisores, como Ad, Gaba, glutamato (GLU) siendo las principales regiones impli-cadas el hipocampo y la corteza prefrontal.

CUADRO 7. ESTRÉS INTRÍNSECO Y ADQUISICIÓN

Apr

endi

zaje

/ M

emor

ia

Leve Mediano Alto Muy alto

200

100

0 Leve Mediano Alto Muy alto

Estrés / corticosteroides

Condicionamiento Pavloviano

(Implícito)

Miedo condicionado

Aprendizaje espacial

(Explícito)

Aprendizaje espacial

Hipocampo / Corteza prefrontal

Inmediato: Ad, GC, GLU, GABA, rMC Mediato: GC

Cuando se evalúa el estrés agudo extrínseco y su influencia en la adquisición y evocación de la información no parece ser tan afectado el aprendizaje espa-cial, mientras que resulta modificado el aprendizaje inverso incondicionado.

Las estructuras implicadas en este proceso corresponden a la corteza prefrontal, el núcleo basolateral de la amígdala y el hipocampo, siendo los mediadores participantes los glucocorticoides, la dopamina, la adrenali-na, las moléculas de adhesión y GABA.

Page 21: Actualizacion Tcm

| Capítulo 120

El estrés crónico modifica tanto el aprendizaje espacial como el condi-cionamiento pavloviano. Estos procesos se ven afectados fundamental-mente por el aumento de glucocorticoides en los núcleos basolateral y medial de la amígdala en la adquisición del condicionamiento del miedo. El aprendizaje espacial implica, además, el hipocampo, la amígdala, la corteza prefrontal, el eje hipotálamo hipofisario, con la participación de, además de los glucocorticoides mencionados, aminoácidos, factores neu-rotróficos y moléculas de adhesión.

Resumiendo los resultados revisados hasta aquí, la adquisición de infor-mación en el caso del estrés agudo se ve estimulada para el aprendizaje implícito condicionado, con resultados contradictorios para el aprendiza-je espacial en animales. Los resultados no son concluyentes para el caso de la consolidación, mientras que la dificultad de la tarea a realizar con-diciona la recuperación de los recuerdos.

El hipocampo participa de todos estos procesos, mientras que la amíg-dala está implicada activamente en el proceso de la adquisición y la cor-teza prefrontal tiene un papel preponderante para la recuperación.

CUADRO 9. ESTRÉS CRÓNICO EXTRÍNSECO Y MEMORIA

CUADRO 8.

Apr

endi

zaje

/ M

emor

ia

Leve Mediano Alto Muy alto

200

100

0 Leve Mediano Alto Muy alto

Estrés

IMPLÍCITO. CONDICIONAMIENTO

Hipocampo - GC

BL Medial

Amígdala

EXPLÍCITO. ESPACIAL E INVERSO

Hipocampo - GC

LTP

Atrofia dendrítica (PFC)

NCAM - Aa - Factores Neurotróficos

ADQUISICIÓN

(+) (-)

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21Capítulo 1 |

En el caso del estrés crónico mientras puede ser incrementado el pro-ceso de adquisición para el aprendizaje condicionado, el aprendizaje espacial, explícito, resulta claramente afectado negativamente por el daño hipocampal.

Efectivamente, en el estrés crónico resulta mucho más dañada la memoria explícita que la implícita. Dentro de la primera, la recupe-ración de la información parece ser más vulnerable que la adquisi-ción, o sea la formación de nuevos recuerdos y su consolidación. Las funciones ejecutivas, además de la memoria, resultan afectadas en el estrés crónico a través de la afectación de la corteza prefrontal.

¿Qué es lo que ocurre en el hipocampo para que el estrés crónico deri-ve en esta alteración de la memoria?

La activación a largo plazo del Sistema Nervioso Autónomo afecta la potenciación de largo plazo (LTP) y los receptores de baja afinidad glu-cocorticoidea vía la activación amigdalina. La activación de receptores glucocorticoides de baja afinidad favorecería la LTP mientras que el exceso de corticoides por largo plazo produce el efecto contrario.

Esas altas concentraciones corticoideas sostenidas en un período de tiempo comienzan a generar atrofia de las arborizaciones dendríticas y con esto, en consecuencia, se dañan las redes neuronales, sus sinapsis y la circulación de información. Entonces, es mucho más trabajoso la recupe-ración de los recuerdos, que aunque quizás no estén del todo perdidos, es más difícil encontrarlos.

Otra consecuencia del estrés crónico es la disminución de la neurogé-nesis. El hipocampo, donde justamente se ha demostrado la capacidad de las neuronas de “reproducirse” es vulnerable al aumento de glucocorti-coides. Hay menos disposición de glucosa durante el estrés prolongado y, con el tiempo, toxicidad glucocorticoidea.

Memoria y trastorno de estrés postraumático

Existe una situación que tiene características propias y diferentes que es el caso del estrés postraumático. En la Fig. 10 se observa el modelo de Layton, que intenta graficar que ocurre en esa relación tan compleja entre amígdala e hipocampo para que la memoria resulte alterada en el trastorno por estrés postraumático. La excesiva activación amigdalina termina inhibiendo, y por tanto afectando, la función hipocampal de la memoria.

Page 23: Actualizacion Tcm

| Capítulo 122

CUADRO 10. ACTIVIDAD DEL HIPOCAMPO Y AMÍGDALA EN CONSOLIDACIÓN DE

LA MEMORIA

Layton, Krikorian: J. Neuropsy. Clin. Neurosci.; 2002.

EXC

ITA

CIÓ

N

Rec. Bombilla tungs

Neutral Leve Moderado Intenso Extremo

PTSD

EXC

ITA

CIÓ

N

INH

IBIC

IÓN

INH

IBIC

IÓN

INH

IBIC

IÓN

INH

IBIC

IÓN

Efecto von Restorff

Aumento memoria

para estímulo activante y

amnesia neutral

Intensidad emocional

Numerosos trabajos han dado cuenta de la afectación de la memoria en el trastorno de estrés postraumático. Para C. Clark (2003) es la memoria de trabajo la más afectada, con activación de la corteza prefrontal dorso-lateral izquierda y parietal. Rachel Yehuda (2004) documentó la altera-ción de la memoria verbal en pacientes sobrevivientes del holocausto con una mayor declinación cognitiva a largo plazo.

Otros autores, como M. Veltmeyer (2005) determinaron que los cam-bios en la working memory tenían un perfil propio caracterizado por disminución de la retención y el acceso a la memoria explícita. También demostró la afección de la atención.

Hipocampo

Amígdala

Page 24: Actualizacion Tcm

23Capítulo 1 |

En cambio para L. Jelinek (2006) no sólo está afectada la memoria de corto plazo, también la de largo plazo y tanto en el material verbal cuan-to en el no verbal. Para S. Moore (2009) el deterioro fue global y las dificultades son específicas con el trauma.

La mayoría de los estudios que investigaron las alteraciones cognitivas y especialmente de la memoria fueron realizados en pacientes con estrés postraumático crónico. En un reciente trabajo publicado, Genevieve LaGarde y sus colaboradores evaluaron a 21 pacientes con trastornos por estrés postraumático agudo, comparándolos con 16 sujetos sin TEPT agudo y 17 sujetos sin exposición a evento traumático alguno. Su estudio demostró que el trauma por sí solo no afectó a los sujetos. Los pacientes con TEPT agudo padecían de alteraciones específicas en la memoria episódica y no verbal.

También evidenciaron disminución de la memoria autobiográfica, de trabajo y en la atención. Estos autores consideraron las alteraciones de las funciones ejecutivas, en la atención y en la memoria de trabajo compara-bles a las del TEPT crónico y concluyeron que las alteraciones son pro-pias del trastorno agudo y no de la cronicidad. Postulan como posibles mecanismos implicados las alteraciones frontotemporales.

Otra situación en la que se ve alterada la memoria de trabajo es en la de los sujetos con temperamento ansioso. Estos individuos pueden tener una menor eficacia en su desempeño cognitivo como en el razonamiento complejo. Las investigaciones sugieren que la tendencia o el estado de ansiedad pueden modular las funciones cognitivas frente a ciertos estí-mulos aunque éstos no sean en sí mismos ansiogénicos. Esto parece verificarse frente a tareas complejas y no para las simples.

Existen diferentes teorías para intentar explicar este fenómeno. Eysenck (2007) sostiene que la activación ideativa ansiosa y autonómica propia de la ansiedad interfiere con la cognición normal utilizando recursos de la memoria de trabajo afectando el rendimiento de estos sujetos. Esto puede verse compensando merced al esfuerzo y la motivación con el estímulo de la corteza dorsolateral y ventral prefrontal así como la dorsal anterior del cíngulo.

Otra teoría sostiene que existe un mecanismo dual de control cognitivo (Braver, 2007). Por medio del control proactivo se enfoca la atención sobre situaciones de alta demanda con una representación sostenida de la tarea requerida. Esto permite un mejor control del procesamiento. El otro mecanismo de control, denominado reactivo, conlleva una corrección tardía según la necesidad y la representación es transitoria y sólo si es

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| Capítulo 124

necesaria, como una reacción ante imprevistos o si es necesario interrum-pir o cambiar la tarea. Los ansiosos utilizan más el mecanismo reactivo que el proactivo. Existe una red cerebral que ejerce un control integrado por la corteza prefrontal medial, la corteza inferolateral prefrontal izquierda, el cíngulo posterior/precúneo, la corteza lateral parietal, el tem-poral izquierdo inferior y alternativamente la amígdala. Este circuito se mantiene encendido para funciones cognitivas básicas como: el control visuoespacial, el procesamiento social y autorreferencial, la memoria emocional, la autobiográfica y la actividad mental en reposo. En activida-des de alta demanda este circuito debe disminuir su actividad. En el estudio de Fales y Barch, entre otros, el grupo de sujetos identificados como de alta ansiedad tuvo igual performance cognitiva que los de baja ansiedad pero el reclutamiento en el control cognitivo fue mayor. Pareciera menos eficiente la desactivación del mencionado circuito de control. Esto resultó más evidente cuanto más compleja era la tarea.

Pareciera, entonces, que la ansiedad reduce la eficacia cognitiva por afec-tar el reclutamiento de la memoria de trabajo. Entonces, existe una mayor actividad en ciertos sectores cerebrales para lograr el mismo resultado. La ansiedad reduce el control proactivo y se verifica el aumento del reactivo.

¨Si te he visto no me acuerdo…¨Un caso clínico

Una mujer de 55 años consultó por un episodio de amnesia de 6 horas de duración, aproximadamente, de aparición brusca, sin daño neurológi-co demostrable (clínica y TC normal) ni traumatismo de cráneo. Este episodio ocurrió dos días antes de la consulta psiquiátrica.

En el momento de la amnesia fue atendida en una guardia general por el neurólogo, el clínico, el cardiólogo y el psicólogo, descartándose toda patología somática.

Tampoco tiene otra enfermedad médica que lo justifique. Durante el episodio mantuvo su orientación personal y temporoespacial, el juicio, así como el lenguaje sin alteraciones. No tuvo ni tiene alteraciones del pen-samiento ni sensoperceptivas. En el momento de la consulta y desde el episodio presenta un estado de angustia y preocupación por lo sucedido. Entre sus antecedentes psiquiátricos se registra un solo episodio depresi-vo hace 20 años con buena respuesta al tratamiento antidepresivo farma-cológico y psicoterapéutico.

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25Capítulo 1 |

En el momento de la consulta se encuentra atravesando un proceso de duelo por la muerte de su madre, con un síndrome de nido vacío por la mudanza de su hijo y ese día había acompañado a su marido a una con-sulta médica en la que se le realizó un posible diagnóstico de cáncer con mal pronóstico. La paciente fue recuperando su memoria pero no la esce-na de esa consulta médica ni algunos sucesos posteriores de ese día.

Se realizó una nueva consulta neurológica con todos los exámenes complementarios y se diagnosticó una Amnesia Global Transitoria. Este es un síndrome clínico reversible con amnesia anterógrada, de aparición brusca, con incapacidad de retener nueva información, preguntas repe-titivas sobre la situación, habitualmente en edad media de la vida o mayores.

Durante el episodio suele observarse:

La clínica sugiere una alteración hipocampal y del lóbulo temporal (medial) pero es controversial hasta el momento su demostración. Los factores ateroescleróticos o isquémicos transitorios no están asociados a este síndrome. No están claros los factores fisiopatológicos que subyacen a esta amnesia. Se postulan mecanismos vasculares, tanto arteriales como venosos, fenómenos migrañosos, epilepsia cortical o depresión cortical y psicológicos. Su frecuencia es baja y un 4-5 % de los casos repiten el episodio alguna vez. Si bien su frecuencia no hace diferencia de género, en los hombres es más frecuente el desencadenante físico mientras que en las mujeres predomina el estímulo emocional, como el estrés. En gene-ral ocurre en mayores de 50 años. Deben realizarse diagnósticos diferen-ciales con otros trastornos neurológicos (amnesia epiléptica, AIT, ACV, convulsiones, traumatismo de cráneo, estados hipóxicos, hipoglucemia, intoxicaciones) y con la amnesia disociativa.

Como fue mencionado anteriormente, resuelve espontáneamente, usualmente dentro de las 24 horas, y este antecedente no incrementa el riesgo de afecciones cerebrovasculares, ni epilepsia ni mortalidad.

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| Capítulo 126

Algo para recordar…

importante en la interacción estrés/ memoria? ¿Qué tipo de estrés y cuál sistema de memoria?

eficaz pero particularmente vulnerable al estrés crónico y traumático.

prolongado afecta especialmente la evocación y también la adquisición de nuevos recuerdos.

-mente afecten a largo plazo por el “mal uso” de los sistemas de memo-ria. Este es un tema controversial de reciente inicio en su investigación. Quizás en un futuro podamos contar con recursos, estrategias o trata-mientos para disminuir o prevenir el posible daño al hipocampo y la memoria en estos pacientes.

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27Capítulo 1 |

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| Capítulo 128

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29Capítulo 2 |

c2.

Alteraciones cognitivas en la esquizofreniaEMILIA SUÁREZ

La esquizofrenia es una enfermedad del neurodesarrollo y de origen mul-tifactorial, en cuya etiopatogenia intervienen: alteraciones genéticas, dis-funciones inmunológicas, complicaciones obstétricas, determinantes ambientales (estresores), infecciones virales, etcétera.

Por lo tanto, es difícil que se correlacione con un fenotipo bien definido y homogéneo.

Las distintas noxas mencionadas anteriormente, interactuando con un cerebro inmaduro, en desarrollo, alteran su arquitectura y su crecimiento produciendo disfunciones severas que se expresarán más tardíamente.

La importancia de la enfermedad radica en que:1. es la enfermedad que produce mayor discapacidad;2. requiere de altísimos costos en los servicios de salud mental;3. los pacientes esquizofrénicos llegan a ocupar un 25% de las camas

psiquiátricas hospitalarias.4. constituyen el 50% de las admisiones en hospitales psiquiátricos;5. la enfermedad es una de las 10 primeras causas de discapacidad duran-

te toda la vida.

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| Capítulo 230

Genética

El 30% de los genes se expresan en el nivel cerebral.La esquizofrenia es una enfermedad poligenética. Los locus asociados son: 22q11-13; 13q y 1q21-22.

Apoyando el componente genético existen trabajos que mencionan el hallazgo de la pérdida de simetría cerebral en familiares de pacientes esquizofrénicos. Estos estudios en familiares comprenden más de 30 investigaciones en los últimos 80 años, de las cuales se concluye que exis-te agregación familiar. Si el riesgo en la población general es de 0,5-1%, se incrementa en un rango de 3,1-16,9% en los familiares de primer grado de las personas afectadas.

La estrategia actual se basa en buscar endofenotipos considerados cerca-nos a los genes implicados, más que en la búsqueda del clásico fenotipo.

Los métodos para determinar estos fenotipos se han extendido e inclu-yen métodos neurofisiológicos, bioquímicos, endocrinológicos, neuroa-natómicos y cognitivos.

Genes implicados

COMT: Se ha asociado la enfermedad a sus variaciones alélicas. La enzima está involucrada en la degradación de la DA, especialmente en CPF. El locus de esta enzima está situado en el cromosoma 22q11. Al respecto los estudios de “linkage” de los locus 22q12-13, vecinos al locus para la COMT, también se han asociado a la esquizofrenia.

Es así que: COMT-Met, tiene el 25% de la actividad de la COMT-Val. La segunda variante alteraría aún más el rendimiento cognitivo y la memoria de trabajo.

Receptor nicotínico alfa-7: cuando dos tonos auditivos son escucha-dos con una diferencia entre ellos de 500 milisegundos, la amplitud de la onda P-50 generada por el segundo disminuye a menos del 40% de la producida inicialmente. En el 75% de los esquizofrénicos la respuesta de esta onda no sólo no ha disminuido sino que a veces aumenta. Este hallazgo está ligado a un polimorfismo del cromosoma 15q14, donde también se ubica la subunidad alfa-7 del receptor nicotínico.

Por otra parte, la nicotina mejora los déficit cognitivos de la onda P-50, tanto en esquizofrénicos cuanto en parientes sanos.

RGS4: Muchos de los sistemas de NT implicados en la patofisiología

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31Capítulo 2 |

de la esquizofrenia, como el sistema gabaérgico, glutamatérgico y dopa-minérgico, actúan sobre receptores unidos a la proteína G, que son regu-lados por la proteína RGS. En los pacientes con esquizofrenia se han detectado niveles disminuidos de RGS4.

Por otro lado, el gen que codifica para la proteína RGS4 está localizado en el cromosoma 1q21-22.

Disbindina: Variaciones en el gen DTNBP1 (gen para la proteína de unión distrobrevina o disbindina), localizado en el locus 6p24-21, locus de susceptibilidad para la esquizofrenia, fueron reportados en pacientes esquizofrénicos irlandeses.

El complejo proteico de la disbindina juega un rol importante en la formación y mantenimiento de las sinapsis neuromusculares, también modifica la actividad sináptica cerebral y modula receptores GABA en el hipocampo, la corteza cerebral y el cerebelo.

Actualmente se investiga la influencia de alelos en el desarrollo de la sustancia gris cerebral. Por ejemplo: el gen para la GAD (glutamato decarboxilasa), enzima moduladora del Ac. gama-aminobutírico, actúa en el nivel de los circuitos prefrontales y en estudios post morten de pacientes con disminución de la sustancia gris cortical se han encontrado alteraciones de este gen.

La presencia del gen de riesgo de la GAD se asocia a pérdidas escalona-das de S. G. en áreas prefrontales y parietales, más prominentes del lado izquierdo. Estos hallazgos no se han encontrado en controles sanos.

La sustancia blanca también disminuye en los niños esquizofrénicos. En general, el cerebro de los niños crece un 2,6% por año, mientras que

el de los niños esquizofrénicos lo hace aproximadamente en un 1,3%.

Trastorno del neurodesarrollo

El trastorno del ND impide la migración y la diferenciación neuronal, lo cual, además, convierte al individuo en más vulnerable a los estresores ambientales y limita el proceso de sinaptopoyesis en la infancia, especial-mente a nivel del lóbulo frontal.

En la adolescencia se produce la apoptosis neuronal (poda), se incre-mentan los estresores ambientales y sociales, y es allí donde habitualmen-te eclosionan los síntomas del primer brote.

La esquizofrenia abarca distintas categoría de síntomas: síntomas posi-tivos, síntomas negativos, síntomas afectivos y síntomas de déficit cogni-

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| Capítulo 232

tivo. La evolución es por brotes y cada brote menoscaba aún más la funcionalidad, llevando a un estado de deterioro progresivo.

Antes del primer brote se presentan síntomas premórbidos y prodrómi-cos, que ya pueden manifestarse en la infancia, al igual que puede suce-der con los síntomas cognitivos.

Se ha propuesto que la esquizofrenia se desarrollaría en tres estadios:1. la lesión temprana altera el establecimiento de una arquitectura neuro-

nal normal;2. estadio de sensibilización neuroquímica en respuesta a distintos estre-

sores ambientales; y3. desarrollo de una neurotoxicidad progresiva como resultado de esta

sensibilización alterada, que sería la base de los procesos involucrados en el deterioro y en la fase residual de la enfermedad. Los estudios neurohistológicos avalan esta disrupción de la neurogéne-

sis normal: fallas migratorias de células piramidales a la corteza entorri-nal, particularmente capa III, que ocurrirían ya en el segundo trimestre del embarazo.

También se ha descripto: a) disminución de espinas dendríticas y de sinaptofisinas (por inmureac-

tividad) en la misma capa de células piramidales de la CPF de pacien-tes esquizofrénicos;

b) disminución del RNAm para el transportador del GABA en neuronas de la corteza frontal, lo que se correlaciona con alteraciones de las células en candelabro, que son inhibidoras gabaérgicas con comunica-ción axo-axónica con las células piramidales. Este grupo gabaérgico alterado es en su mayoría de la capa IV cortical, que se forma en el tercer trimestre, lo que agrega posibilidades de noxas tardías a las tempranas ya descriptas.

Han sido detectadas algunas alteraciones cerebrales en la EZQ: dismi-nución global de la sustancia gris, reducción del volumen cortical, reduc-ción del volumen del hipocampo y de la amígdala. La pérdida de sustan-cia gris cortical parece progresar en el tiempo. Los mayores déficit de sustancia gris cortical están localizados en la corteza prefrontal y superior cortical y se los ha encontrado tanto en los primeros episodios cuanto en las formas crónicas.

Otros estudios muestran incremento del volumen del ventrículo lateral e incremento del volumen de los ganglios de la base.

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33Capítulo 2 |

Estudios tardíos muestran disminución global cortical frontal, medial temporal y parietal ya a los 2-6 años de progresión de la enfermedad y en la adolescencia.

La pérdida de sustancia gris (estudios escaneados durante 5 años) es una pérdida cortical medial “en ola” de atrás hacia delante (parietal a fronto-temporal) observada ya en pacientes de 12-16 años. Algunos piensan que la pérdida sería al modo de un proceso exagerado del pruning normal de la adolescencia; por otra parte, esta pérdida progresiva parece más robusta que la alcanzada en la enfermedad de comienzo más tardío, por lo tanto es más grave en los casos infantiles: “hit patológico”.

En la esquizofrenia es característica la dificultad en la atención auditiva y visual. Con pruebas neuropsicológicas específicas se ha detectado:

velocidad motora y fluencia verbal;

visomotoras, memoria inmediata y memoria de trabajo;-

miento y la nominación;

de largo plazo.

Estos hallazgos no son un epifenómeno, son síntomas primarios y per-manentes.

En cuanto a la memoria, la declarativa o episódica ha sido reportada como la más alterada; en contraste, la no declarativa o procedural, no parece tan afectada.

El déficit de la memoria declarativa se ha relacionado también con la respuesta pobre a los neurolépticos, al pobre funcionamiento en general y a la pobre calidad de vida.

Las alucinaciones visuales serían el resultado de una disrupción en el proceso visual entre las células de la porción dorsal magnocelulares y la porción ventral parvocelular.

Los pacientes con síntomas positivos presentan déficit en la sensibili-dad visual motora, dirección del sentido visual, percepción motora y localización del objeto. Las alteraciones del sistema parvocelular de la visión se traducen en persistencia anormal del ícono visual y están corre-lacionadas con los síntomas negativos.

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| Capítulo 234

Gruzelier (Schizopher Bull. 1999; 25: 91-120) postula que estas altera-ciones son más tempranas que las fallas atencionales, por lo que consti-tuirían marcadores de vulnerabilidad más tempranos.

Cuando encontramos en nuestra vida cotidiana por segunda vez un estímulo determinado, el contexto es usualmente distinto y el estímulo es percibido bajo nuevas o alteradas condiciones (luminosidad, punto de vista, etc.). En estos casos, sin embargo, el estímulo puede ser reconocido por alguna de sus características sobresalientes, no necesariamente por todo el conjunto. Entonces la memoria de reconocimiento implica dos aspectos: identificar el estímulo durante la presentación inicial y la repli-cación de los rasgos visuales.

La disrupción de alguno de estos dos aspectos o la disfunción en su almacenamiento pueden reducir la memoria de reconocimiento.

En la EZQ estos procesos están severamente perturbados. El compro-miso más consistente encontrado ha sido con relación a la organización visual de la información visual.

Otros estudios también han reportado disfunción en el reconocimiento del objeto: Johnson S. C., Lowery N. et al.: Global-local visual processing in schizophrenia: evidence for an early visual processing deficit. Biol. Psychiatry. 2005, 58:937-946, y en la percepción global del estímulo: Spencer et al. 2003. Con relación a estas disfunciones se han observado alteraciones en las vías específicas y en los estadios primarios del proce-samiento visual.

El interés, entonces, se ha focalizado en el sistema retino-geniculado-cortical que está integrado por dos principales vías bien diferenciadas y constituidas por dos tipos definidos de células.

La vía parvocelular es la responsable de la percepción del color, del alto contraste y de la alta frecuencia espacial; la vía magnocelular, con sensi-bilidad para el bajo contraste y la baja frecuencia espacial, es la vía res-ponsable del procesamiento de la información transitoria (localización y movimiento del estímulo) y de los aspectos espaciales del objeto.

En general, el sistema parvocelular procesa los detalles finos, mientras que el magnocelular procesa los rasgos globales. La vía magnocelular es de ubicación dorsal en la vía visual.

Butler y col., en 2001, observaron déficit selectivo en la vía magnoce-lular de los pacientes con esquizofrenia. Doniger y col., en 2002, encon-traron alteraciones similares.

Los pacientes tienen dificultad en percibir los estímulos vehiculizados por esta vía magnocelular. Cualquier disfunción de la vía dorsal perturba

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35Capítulo 2 |

la generación temprana y compromete la formación de representaciones estables de la imagen percibida.

La disfunción de la vía magnocelular se ha relacionado con el sistema de neurotransmisión glutamatérgico. La evidencia de la importancia del glutamato en el proceso visual temprano se ha evidenciado por estudios que relacionan la reducción de los potenciales P100 y N150 a un especí-fico haplotipo del gen disbindina-1 (DTNBP-1). Como ya ha sido men-cionado, variantes de este gen se han asociado al riesgo de padecer EZQ. Dicho gen estaría implicado en la neurotransmisión NMDA/glutamato.

Las anomalías en este sistema de neurotransmisión no permiten una adecuada transmisión de datos. Otra posibilidad es que la reducción de la P100 sea el resultado de la regulación deficiente de la corteza visual con relación a otras estructuras cerebrales superiores, así, se ha visto reducción de la P100 en lesiones corticales prefrontales ipsilaterales (áreas V3/V3a).

Las alteraciones en la atención y en la vigilia constituyen el mecanismo más importante en la producción de alucinaciones, hecho observado en situaciones de deprivación de sueño, intoxicaciones y cuadros de confu-sión mental.

Por el contrario, los delirios involucran un sistema más complejo, que utiliza datos e información de modalidad múltiple y produce actividad cerebral de tipo polimodal. Las percepciones unimodales son combina-das y asociadas con otras percepciones unimodales, con recuerdos de eventos anteriores y con aspectos emocionales, para formar un concepto cognoscitivo complejo o pensamiento. La mayor parte de este proceso ocurre en la corteza asociativa heteromodal, especialmente en el nivel parieto-temporal.

Para un buen pensamiento es necesario que la memoria de trabajo encargada de secuenciación y el proceso de datos en serie no esté com-prometida. Estas funciones son coordinadas por la corteza asociativa anterior heteromodal, especialmente el lóbulo prefrontal.

Los delirios, entonces, serían el resultado de la alteración del sistema de asociación heteromodal, lo que lleva al paciente a interpretar alucinacio-nes y delirios como reales.

Subyacente a estas alteraciones habría una red neuronal con conexio-nes anormales por proyecciones axonales mal moduladas y malformacio-nes sinápticas que se originan en la segunda mitad de la vida fetal (red displástica).

Las disfunciones en el proceso perceptivo están implicadas en el com-

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| Capítulo 236

promiso cognitivo de la EZQ y en general se relacionan con los síntomas premórbidos, el deficiente funcionamiento social y el específico déficit de la teoría de la mente.

Distintos estudios demuestran asociación familiar de anomalías per-ceptuales y atencionales en los familiares de pacientes esquizofrénicos.

CUADRO 1. RANGO DE ANOMALÍAS PERCEPTUALES AUDITIVAS Y VISUALES EN

PACIENTES CON ESQUIZOFRENIA

M. Martín - Reyes et al. / Psychi

Ano

mal

ías

perc

eptu

ales

Grupo

7,0

6,5

6,0

5,5

5,0

4,5

4,0

3,5

3,0

2,5

2,0

1 2 3 4 5

Anomalías auditivas

Anomalías visuales

Sintomatología precoz

Concepto de síntoma básico Desde Morel hasta hoy día ha sido reconocida la existencia de un défi-

cit cognitivo en la esquizofrenia, presente aún antes de la iniciación de la sintomatología psicótica.

Huber (1998) identifica alrededor de 20 síntomas básicos que el clínico puede observar antes de la eclosión del primer episodio psicótico:• Dificultad para discriminar las calidades emocionales.• Trastornos en la mímica y los gestos.• Dificultad en la atención.• Interferencia en el pensamiento.• Presión en el pensamiento.• Bloqueo del pensamiento.

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37Capítulo 2 |

• Trastornos en el lenguaje receptivo (leído).• Trastornos en el lenguaje receptivo (escuchado).• Trastornos en el lenguaje expresivo.• Trastornos en la iniciación e intencionalidad del pensamiento.• Dificultad para distinguir entre fantasía (imaginación) y realidad (per-

cepción).• Tendencia inmediata a la autorreferencia.• Visión parcial de los eventos.• Hipersensibilidad a los estímulos visuales y a la luz.• Micropsias.• Trastornos en la percepción de la cara y la forma de los otros.• Trastornos en la percepción del propio rostro (signo del espejo).• Hipervigilancia.• Detallismo en la percepción.• Desrealización.• Interferencia motora (síndrome de automatismo).• Pérdida de habilidades automáticas.

Los síntomas psicóticos propiamente dichos emergen al intensificarse los síntomas básicos, por ejemplo: la percepción delirante sería el emer-gente de los trastornos perceptivos y las alucinaciones somáticas, de las cenestésicas.

Huber estudió a 502 pacientes y concluyó que los síntomas básicos son prepsicóticos, pero que no son prodrómicos, lo cual significa que forman parte de las alteraciones cognoscitivas de la esquizofrenia.

El paciente que presenta síntomas básicos elabora estereotipias de con-ducta adaptativa a ellos o trata de evitar los desencadenantes de los mis-mos con lo cual habitualmente se aísla y evita situaciones que puedan gatillar sus síntomas (evita mirar rostros o pasa horas mirándose el propio rostro en el espejo, tratando de percibirse).

Estos síntomas deben ser tenidos en cuenta precozmente para sospe-char la enfermedad e iniciar un seguimiento y eventualmente un trata-miento precoz, evitando mayor deterioro y/o cronicidad.

La EZQ de comienzo infantil se define por su iniciación temprana, 12 años o menos. No es frecuente y representa un fenotipo severo y crónico de la enfermedad de comienzo en el adulto.

El NIMH ha puesto en marcha estudios sobre este tema desde 1990. En los niños afectados se ha detectado una marcada disminución de la sustancia gris cortical, hallazgo también presente en familiares cercanos

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| Capítulo 238

sanos, lo que hablaría de la influencia genética en el desarrollo anormal de estos cerebros.

Estos cambios corticales en las formas infantiles son específicos y apa-rentemente no están relacionados con el efecto de la medicación, porque se los ha observado antes de iniciar cualquier tipo de tratamiento.

Los síntomas psicóticos a tan temprana edad predicen fuertemente el diagnóstico de esquizofrenia en el adulto. Probablemente exista un feno-tipo continuo más que fenotipos aislados.

Esta enfermedad infantil, llamada provisoriamente por el NIMH: MDI (compromiso multidimensional), ha sido largamente mal diagnosticada. Kalwin, en 1971, la diferenció del autismo (Studies in the chilhood psicosis. Diagnostic criteria and classification. Br. J. Psychiatry. 1971, 118: 381-384)

Aún hoy es mal diagnosticada, porque síntomas psicóticos transitorios pueden ocurrir aún en niños sanos y alucinaciones de curso breve no son raras en pacientes no psicóticos, particularmente en respuesta a la ansie-dad o al stress.

Los trastornos psicóticos francos y graves en niños en general son raros y tienden a ser más severos que en las formas adultas. En muchos casos predicen un muy alto riesgo de sufrir alguna enfermedad dentro del espectro esquizofrénico en la adolescencia o la adultez temprana.

El NIMH comenzó, desde 1990, un estudio de COS, con la hipótesis de que podría estudiarse la enfermedad desde un fenotipo común más homogéneo y estrechamente relacionado con el desarrollo cerebral y también menos alterado por factores ambientales, tales como múltiples hospitalizaciones, abuso de sustancias, medicaciones, etcétera.

Durante 15 años los niños han sido reclutados y diagnosticados según los criterios del DSM-III R o DSM IV, para esquizofrenia con comienzo a la edad de 12 años o menos, con CI premórbido de 70 o más y en ausencia de otro desorden neurológico.

En muchos casos el diagnóstico se confirmó luego de un wash-out de medicación durante 1-3 semanas.

Estudios anteriores ya mostraban la continuidad entre el comienzo temprano y el tardío de la esquizofrenia, a través de estudios de factores de riesgo premórbidos, alteraciones leves en el eye-tracking, desórdenes del espectro esquizofrénico y alteraciones neurocognitivas.

Indicadores indirectosAnomalías físicas menores, como la polidactilia, alteración de dermatogli-

fos y diversos signos neurológicos anormales son frecuentes en los pacientes

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39Capítulo 2 |

esquizofrénicos. Estos fenómenos clínicos están ligados a alteraciones en las etapas de desarrollo embrionario y coinciden cronológicamente con el desa-rrollo cerebral (2a mitad de la gestación) por lo que se los considera indica-dores indirectos de una alteración del neurodesarrollo.

Otros tipos de signos son los motores como, por ejemplo, las disquine-sias, que aunque sin duda son mucho más frecuentes luego del tratamien-to con antagonistas dopaminérgicos, son sin embargo parte constitutiva específica del síndrome, como lo demostrara McGlashan en pacientes que no habían recibido aún tratamiento neuroléptico. Análogamente un tercio de los pacientes esquizofrénicos tienen síntomas característicos de parkin-sonismo (rigidez y bradiquinesia) identificables durante el primer episo-dio psicótico y antes de recibir tratamiento.

CUADRO 2. EVALUACIÓN MOTORA EN PACIENTES ESQUIZOFRÉNICOS PREVIA AL

TRATAMIENTO NEUROLÉPTICO.

Modificada de Wolff and O`Driscoll, 1999

ESQUIZOFRÉNICOS NORMALES

Rigidez 21% -

Bradiquinesia 12% -

UPDRS rigidez 29% 4%

UPDRS temblor 37% 4%

Muchos trabajos en poblaciones de alto riesgo mencionan conductas anormales previas a la eclosión del primer brote y según estos datos podrían al menos distinguirse tres períodos en el curso prodrómico de la enfermedad:1. entre el nacimiento y los ocho años, donde la patología subyacente se

expresa exclusivamente en la forma de precursores motores;2. entre la infancia y la adolescencia, donde las perturbaciones en la socia-

lización son las más evidentes, usualmente acompañadas por trastornos cognitivos (atencionales, mnemónicos o de la función ejecutiva). La atención tiene tres aspectos comprometidos: la atención selectiva/

focalizada, la sostenida y la dividida, que depende de poder procesar entre dos estímulos o canales y poder priorizar según importancia.

La memoria falla tanto en tareas verbales cuanto en no verbales, tam-bién en el reconocimiento de palabras y rostros (memoria visual) y la memoria de trabajo.

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| Capítulo 240

Estas fallas indican compromiso frontal y témporo-límbico.Tienen más dificultades con la memoria verbal y no verbal (declarativa)

pero pueden aprender habilidades procedimentales (memoria procedural)Con relación a la función ejecutiva fallan en la iniciación, preparación

y modulación de ella. Las funciones ejecutivas comprenden una variedad de componentes

cognitivos: velocidad del procesamiento de la información, flexibilidad, memoria de trabajo, todos diferentemente relacionados con regiones cerebrales específicas.

La memoria de trabajo está relacionada con la corteza frontal dorsolateral; la velocidad de procesamiento, en contraste, con los circuitos subcorticales.

Estas alteraciones cognitivas alcanzan dimensiones distintas según la sintomatología clínica predominante.

CUADRO 3. CORRELACIONES ENTRE SEVERIDAD DE LAS DIMENSIONES CLÍNICAS

Y FACTORES COGNITIVOS

POSITIVO NEGATIVO DESORGANIZADO

R P R P R P

FACTORES COGNITIVOS

Habilidad verbal -0.319 <0.001 -0.175 0.063 -0.207 0.027

Memoria verbal -0.156 0.084 -0.014 0.873 -0.196 0.029

Memoria visual -0.101 0.272 -0.091 0.323 -0.102 0.266

VPFE1 -0.180 0.051 -0.398 <0.001 -0.067 0.471

Atención -0.110 0.260 -0.112 0.251 -0.047 0.633

Velocidad motriz 0.062 0.518 -0.093 0.327 0.030 0.754

Coordinación motriz -0.182 0.054 -0.456 <0.001 0.052 0.589

Impulsividad -0.302 0.002 -0.025 0.797 -0.159 0.100

TFV2 -0.129 0.155 -0.297 0.002 -0.076 0.403

IGT3 -0.083 0.364 -0.199 0.029 0.007 0.942

* Las correlaciones que siguen siendo significativas después de la parcialización de las variables

relacionadas.

1 Velocidad de procesamiento de las funciones ejecutivas

2 Test de fluencia verbal

3 Test de Iowa

También presentan dificultades en el mantenimiento del estado de aler-ta; en la resolución de problemas no obvios (abstracción); en la selección

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41Capítulo 2 |

de categorías; errores de perseveración; automonitoreo del comporta-miento voluntario; disminución de la fluencia verbal; y enlentecimiento psicomotor.

Esto supone disfunción de circuitos frontales, especialmente a nivel órbito-frontal y dorsolateral.

Se investiga con el Wisconsin Card Sorting Test (WCST). 3. por último, las perturbaciones en la organización del pensamiento en

la pubertad que continúan en aumento hasta la aparición de los sínto-mas psicóticos.

CUADRO 4. CURSO TEMPORAL DE LAS MANIFESTACIONES ANORMALES EN LOS

SUJETOS PREESQUIZOFRÉNICOS

Seve

rida

d

Edad (años)

100

80

60

40

20

0

0 8 12

Precursores neuromotores

Disfunción cognitiva y social

Trastorno del pensamiento

Entonces, los niños “presquizofrénicos” difieren de sus hermanos y de los controles normales o con eventuales trastornos afectivos en el com-portamiento motor, social y cognitivo.

Muestran anomalías posturales distónicas de la mano, claramente reco-nocibles antes de los 2 años de edad y en general persisten hasta los 8-9 años de edad. La mayoría de estas anomalías asientan en el miembro superior izquierdo (mano y brazo) y cuando aparecen entre los 6 meses y los dos años son virtualmente patognomónicas (Gabriel de Eurasquin; Vertex. 2002, Vol. XIII: 189-197). Incluyen hiperextensión de muñecas, cierre forzado y sostenido del puño y movimientos disquinéticos de los dedos y el brazo.

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| Capítulo 242

Estas alteraciones están presentes desde mucho antes de la eclosión sintomática característica de la enfermedad adulta.

En la mayoría de los sujetos con esquizofrenia la corteza dorsolateral prefrontal fracasa en la coordinación (tarea de ordenamiento de tarjetas con errores repetitivos). Estos pacientes tienen actividad metabólica reducida comparada con sujetos normales. Los que tienen mejor desem-peño correlativamente tienen actividad metabólica aumentada.

Resumiendo: de las numerosas variables que se desvían significativa-mente de los valores en los niños normales hay tres más específicas que predicen la aparición de la psicosis esquizofrenia en la edad adulta: défi-cit en la memoria verbal de corto plazo, déficit en la habilidad motora y déficit en la atención.

Las tres variables mostraron una sensibilidad entre el 60-80%, la mitad de los sujetos presquizofrénicos mostraron anomalías en todas ellas, mientras que los sujetos con riesgo genético de trastornos afectivos o los miembros de la cohorte normal raramente mostraron anormalidades en alguna y nunca en todas.

La distonía motora parece tener una especificidad del 100%. El 10% de los sujetos con riesgo genético pero sin síntomas de esquizofrenia que mostraron anormalidades durante la infancia, deben considerarse falsos positivos.

La presencia de anomalías motoras y de la conducta desde el nacimien-to unidas a un aumento en la incidencia de pequeñas malformaciones congénitas, incluyendo anomalías en las huellas dactilares constituyen la base del argumento a favor de que la lesión subyacente a la esquizofrenia ocurriría durante el desarrollo embrionario.

Las huellas dactilares tienen la particularidad de ser inmutables, perma-nentes e invariables. Se forman hacia finales del 4o mes fetal y se desa-rrollan hasta la semana 15.

Los primeros estudios se hicieron en Alemania a principios del siglo XX. Los estudios se realizaron con amplias muestras de pacientes esqui-zofrénicos y muestras control.

Uno de los primeros trabajos (Poll, 1935) puso de manifiesto una dis-minución en el número de verticilos y un aumento de arcos entre los pacientes esquizofrénicos, especialmente en el grupo masculino. Moller, en 1935, confirmó las observaciones de Poll.

¿Porqué los dermatoglifos serían útiles en el intento de detectar marca-dores biológicos tempranos o congénitos?

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43Capítulo 2 |

1. porque se originan a partir de la misma capa embrionaria que el SNC;

2. porque se forman durante el mismo período prenatal en que migran las neuronas hacia la corteza prefrontal;

3. son sensibles a un amplio rango de factores ambientales que pueden alterar su morfología, al igual que otros aspectos del desarrollo fetal;

4. no se modifican luego del nacimiento (fósiles específicos de este perío-do embrionario);

5. su estudio está bien definido y sistematizado, y resulta fácilmente acce-sible al investigador.

Al respecto, muchos autores consideran de importancia todas aquellas situaciones de hipoxia perinatal que sumadas al riesgo genético aumentan el riesgo de esquizofrenia.

En un artículo publicado en Schizophrenia Research, 1996, por Lourdes Fañarás y Jim Van Os et al., se concluye que existe estrecha rela-ción entre el estrés embrionario y la simplificación de huellas dermatoglí-ficas (menor conteo de líneas y más arcos). Trabajos similares ya se habían publicado en 1978 (Babler).

Por otra parte, los efectos en dermatoglifos en la exposición materna a agentes como la rubéola, cytomegalovirus y alcohol ha sido bien docu-mentada (Schaman 1976).

De todas maneras, alteraciones dermatoglíficas similares también se han encontrado en pacientes bipolares, albinismo, espina bífida, retardo mental, malformación de extremidades y ezquizotipia; esto último habla-ría de un continuum con los diferentes fenotipos relacionados con la esquizofrenia.

Las anormalidades más graves se han visto en pacientes esquizofréni-cos, por lo que en esta enfermedad el insulto parece ser muy severo y más temprano a nivel del neurodesarrollo.

En cuanto a otros predictores, el grado de disfunción es un buen pre-dictor de la incapacidad en el largo plazo.

Actualmente se le otorga cada vez mayor atención a la disfunción cog-noscitiva de la esquizofrenia (escalas de evaluación).

El compromiso cognitivo es una constante en los pacientes con esqui-zofrenia y se considera medular en la fisiopatología de la enfermedad.

Sutiles comportamientos motores y alteraciones cognitivas se presentan desde la infancia en aquellos individuos que en la edad adulta desarrolla-rán esquizofrenia.

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| Capítulo 244

Este compromiso cognitivo no es parejo ni en el mismo paciente ni en las distintas formas clínicas de la enfermedad. Algunas evidencias sugie-ren que el curso del deterioro de las funciones cognitivas difiere según sean funciones verbales o no verbales. En un reciente metanálisis (Woodberry K. A. y col.: Premorbid IQ in schizophrenia: a metanalytic review. Am. J. Psychiatry. 2008; 165: 579-587) se estimaron que, en promedio, aque-llos pacientes que desarrollaron esquizofrenia en la edad adulta mostraron un déficit de 8 puntos en su CI infantil. Una diferencia de 15 puntos en el CI marca la diferencia necesaria para que un joven sea capaz o no de com-pletar sus estudios secundarios. A pesar de que este déficit cognoscitivo premórbido está bien documentado, tres cuestiones pertinentes al mode-lo del neurodesarrollo permanecen sin resolver.

El 1o concierne al desarrollo y curso de las funciones cognitivas previas al comienzo de la enfermedad: a) la hipótesis del deterioro en el neuro-desarrollo predice la declinación premórbida de la capacidad cognitiva, b) la hipótesis del ND deficitario predice un compromiso cognitivo esta-ble que se manifiesta tempranamente y permanece estable, c) la hipótesis del ND enlentecido predice habilidades cognitivas en aumento, pero con desarrollo en menos comparado con sujetos normales.

El 2o problema se relaciona con el diferente o similar curso que pueden seguir las alteraciones cognitivas, ya que no todas siguen el mismo curso. La disfunción motora parece ser progresiva: con el resto de los déficit no se han encontrado muchas diferencias entre las formas crónicas del adul-to y las formas tempranas de la enfermedad.

También se ha encontrado progresión a nivel de la memoria episódica; aquí cuenta la medicación, con peores resultados si ella ha sido con neu-rolépticos típicos. Estudios cruzados sobre las funciones cognitivas pre-mórbidas en la esquizofrenia concluyen que, al menos, la mayoría de las funciones están comprometidas. Sin embargo existe una gran variabili-dad en la magnitud del compromiso funcional.

La 3a cuestión es si estas disfunciones son propias de la esquizofrenia o también de otras psicosis.

En un trabajo de Nueva Zelanda (febrero 2010) llamado Static and Dinamic Cognitive Déficits in Chilhood Preceding Adult Schizophrenia: A 30-Year Study- A. Reichenberg, A. Caspi, HonaLee Harrington et al., realizado en más de 1.000 niños de la población general, nacidos entre 1972 y 1973 y seguidos desde el nacimiento hasta los 32 años, con inter-valos de 3 años, se compararon las pruebas en niños que desarrollaron esquizofrenia, en niños que desarrollaron depresión y en niños normales.

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45Capítulo 2 |

Se investigaron los tres dominios mayores cognitivos:1. comprensión verbal (vocabulario, comprensión, etc.);2. organización perceptual (blocks, dibujos, ensamble de objetos, figuras

a completar, etc.);3. grado de distracción (aritmética, códigos, símbolos).

El trabajo sugiere que el déficit cognitivo se origina en dos procesos interrelacionados:1. un déficit presente desde el inicio; y 2. un desarrollo que mantiene el déficit.

Hay continuidad entre el comienzo infantil de la esquizofrenia y la forma adulta de ella.

Dentro de los estudios epidemiológicos se ha observado que la dismi-nución del CI se correlaciona con elevado riesgo de muchas condiciones psiquiátricas, más notablemente con la depresión mayor.

La literatura existente no provee de adecuadas respuestas a estas tres cuestiones por cinco razones:1. muchos estudios han usado el registro retrospectivo de muestras que

no representan a la población esquizofrénica;2. otros estudios han asumido, pero no testeado, la especificidad de los

déficit cognitivos premórbidos de la esquizofrenia;3. se ha determinado la función cognitiva global con el CI que no deja de

ser un registro de la integridad del funcionamiento cerebral, sin parti-cularidades ni especificidades;

4. en otros estudios también retrospectivos no se ha especificado progre-sión en el tiempo;

5. se ha testeado la función cognitiva con distintos tests lo que dificulta la evaluación. Este estudio se basa en el reporter de múltiples investigaciones realiza-

das en más de 1.000 niños, en la población general, desde el nacimiento hasta los 32 años.

Los antipsicóticos convencionales pueden reducir aún más esta capaci-dad, al igual que los fármacos anticolinérgicos.

No obstante, los síntomas depresivos pueden estar presentes al inicio y durante el episodio psicótico agudo o pueden preceder a la recaída.

Sigue siendo el mayor factor de riesgo suicida, desenlace bastante fre-cuente en la esquizofrenia.

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| Capítulo 246

Papel del cerebelo

Juega un papel primordial en la cognición, el comportamiento y la modu-lación de la agresión. El cerebelo conecta con el cerebro a través de vías que pasando por el tálamo alcanzan la CPF, la corteza medial frontal, áreas temporoparietales, cíngulo anterior e hipotálamo posterior, todas zonas involucradas en la función cognitiva y el comportamiento.

Las áreas prefrontales y premotoras pueden planear la conducta, pero sólo en combinación con el cerebelo pueden hacerlo en forma más auto-mática, rápida, libre de errores y altamente vinculada al contexto.

El cerebelo influye en la atención selectiva y contribuye al control del movi-miento y a los cambios del foco de atención (orientación y atención).

El sistema cerebeloso sería un sistema de regulación adaptativa en estrecha relación con el sistema límbico, la corteza y el tronco.

El cerebelo regula ritmo, frecuencia, fuerza y precisión de los movi-mientos, también la velocidad, propiedad, capacidad y consistencia de los procesos mentales y cognitivos porque:a) regula el control motor, sentido del equilibrio y postura;b) modula la agresión;c) regulación autonómica y vasomotora;d) aprendizaje asociativo;e) capacidad visoespacial;f) procesamiento de eventos vinculados a la memoria implícita o proce-

dural;g) procesamiento lingüístico;h) funciones sensoriales y cognitivas;i) aprendizaje de habilidades.

Schnahman y Sherman describieron un síndrome cognoscitivo típico de lesiones cerebelosas: alteraciones en la especialidad, en el lenguaje (disprosodia y anomia) y compromiso de las funciones ejecutivas (pla-neación, abstracción, memoria de trabajo y fluencia verbal). Las altera-ciones cognoscitivas son más severas cuando existe compromiso bilateral del cerebelo posterior. En las tareas de aprendizaje y generación de pala-bras el cerebelo se activa.

En los pacientes con esquizofrenia se han observado signos de compro-miso cerebeloso como, por ejemplo, aumento de los movimientos sacádi-cos oculares.

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47Capítulo 2 |

En los estudios de neuroimágenes se ha descripto atrofia cerebelosa e hipoplasia del vermis (hallazgos no concluyentes).

También se ha descripto en estos pacientes aumento de la óxido-nítri-co-sintetasa en vermis cerebeloso, ruptura del circuito prefrontocerebelo-so y disminución del número y tamaño de las células de Purkinje.

Cambios similares se han descripto en pacientes con autismo. Otros autores, en comparación con normales, han registrado disminu-

ción del metabolismo cerebeloso en los pacientes con esquizofrenia (tam-poco estos datos son concluyentes).

Métodos de diagnóstico

EEG: el 60% presenta una frecuencia rápida con desincronización y pobre organización de los ciclos y disminución del ritmo alfa, lo cual sugiere una asincronía interhemisférica. Además hay aumento de ondas lentas y diferente actividad alfa ante la fotoestimulación, que es atenuada en región occipital y aumentada a nivel frontal.

Estos cambios EEG se han visto en niños con psicosis y en niños con riesgo de padecer esquizofrenia (hijos de padres esquizofrénicos).

Los pacientes que no responden al tratamiento antipsicótico tienen aumento de la actividad alfa.

Potenciales evocados: se ha encontrado disminución de la onda audi-tiva. La transmisión lenta coincide con la experiencia alucinatoria auditi-va y con la presencia de síntomas positivos y negativos. Dicha transmi-sión se normaliza con la mejoría clínica.

Los síntomas negativos y la cronicidad se asocian con un patrón de transmisión lenta y amplitudes mayores, en tanto que los síntomas posi-tivos se asocian a amplitudes bajas y transmisión lenta.

Los potenciales evocados somatosensoriales de latencia media (P15-P60) se correlacionan con cronicidad y síntomas depresivos (Shagas), lo cual sugiere aumento de la sensibilidad y la excitabilidad ante la estimulación.

En pacientes con esquizofrenia indiferenciada y paranoide se han hallado potenciales evocados de componentes grandes, con latencia menor y reduc-ción de la variabilidad temporal, cosa no encontrada en los episodios agudos.

Los estudios de P-50, de amplitud moderada, la asocian a síntomas positivos y actitudes hostiles, en cambio las amplitudes altas de la P-50 se correlacionan con síntomas negativos. Muchas veces los patrones se recuperan con la respuesta a la medicación.

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| Capítulo 248

Las ondas P-100 reflejan la interacción entre los sistemas tálamo-corti-cales específico y no específico y la acción serotoninérgica.

Se ha observado atenuación de potenciales P-100, lo que se correlacio-na con los datos del EEG y la presencia de síntomas positivos, que al parecer se originan en el lóbulo temporal izquierdo.

El componente P-300 también está disminuido en pacientes con esqui-zofrenia y acompaña a los síntomas negativos.

La P-300 detecta en los pacientes aumento de la latencia y reducción de la amplitud del potencial. Esta alteración revela disfunción frontal y témporo-parietal izquierda. Es bastante específica, ya que no se encuen-tra alterada en pacientes paranoides no esquizofrénicos ni en psicosis cicloides. Podría considerarse un marcador de riesgo, ya que se ha detec-tado en hijos sanos de pacientes esquizofrénicos. Su amplitud se correla-ciona con el grado de compromiso en el procesamiento del estímulo cognitivo. Se ha constituido en un marcador fenotípico.

PET Y SPECT: Hay hipoflujo frontal extendido muchas veces a la zona temporal. En general se observa que: a) los síntomas negativos se correlacionan con una menor actividad fron-

tal y en su proyección tálamo-cerebelosa y con una disminución de la actividad del cíngulo anterior;

b) los síntomas positivos se correlacionan con una mayor actividad del gyrus parahipocámpico, amígdala y regiones subcorticales (talámica y estriatal) y disminución de la actividad en hipocampo, cíngulo anterior y corteza parietal;

c) el retardo psicomotor se correlaciona con aumento de la actividad en ganglios de la base, cerebelo y tálamo e hipoactividad frontal y parietal izquierda.

Otros estudios: Los estudios de neurofisiología dinámica (pruebas de evaluación frontal: Wisconsin, Stroop y otros) avalan cuanti y cualitativa-mente la disminución de la actividad frontal con un rasgo distintivo en la esquizofrenia, que es el alto nivel de perseveración y repetición del error.

Andreasen habla de dismetría cognitiva, entendiendo por esto una dis-rupción en los circuitos neuronales que median la coordinación y la priorización de la información recibida y procesada por el cerebro. Esta dismetría llevaría a una relación errada entre la realidad objetiva y la rea-lidad percibida.

Al respecto se han encontrado anomalías cerebelosas con aumento de

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49Capítulo 2 |

la óxido-nítrico-sintetasa en el vermis cerebeloso y la ruptura del circuito prefrontocerebeloso en la esquizofrenia y la hipoplasia del vermis y pér-dida de células de Purkinje en el autismo.

Conclusiones

La enfermedad puede manifestarse en la infancia a través de signos neu-rológicos mínimos, tal como describe en su trabajo G. de Eurasquin, y leves anomalías del comportamiento; sin embargo suelen no detectarse en esta etapa.

Las primeras manifestaciones perceptibles se presentan en la adoles-cencia, desarrollándose los síntomas prodrómicos en el curso de días o meses. En general estos pródromos se diagnostican retrospectivamente (quejas inespecíficas, debilidad, cefaleas, dolores de espalda, malestares digestivos, dificultad en la concentración, aislamiento social o académico, etc.). Los pacientes pueden comenzar a interesarse por temas filosóficos, místicos, esotéricos o muy abstractos, elaborando ideas bizarras y refi-riéndose a experiencias perceptivas anómalas. El inicio puede precipitar-se por situaciones ambientales estresantes (mudanzas, cambios de cole-gio, drogas, fallecimientos, separaciones, etc.).

Después del primer episodio suele observarse una lenta recuperación seguida de una prolongada mejoría relativa, siendo lo habitual que haya recidivas, y cada recidiva lleva a mayor deterioro.

El curso clásico es una alternancia de exacerbaciones y remisiones, con deterioro residual creciente.

Los síntomas positivos suelen ser cada vez menos severos pero los negativos o deficitarios se tornan cada vez más acentuados.

Los seguimientos a 5-10 años muestran que sólo el 10-20% tiene una evolución relativamente buena, más del 50% tiene una evolución caracte-rizada por frecuentes hospitalizaciones, exacerbaciones sintomáticas, episodios depresivos o intentos de suicidio.

En general un 30% tiene buena recuperación, un 20% una recuperación parcial y el 50% permanece con déficit significativo toda la vida.

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51Capítulo 3 |

c3.

Alteraciones cognitivas en el trastorno bipolarMARCELO MARMER

Los endofenotipos son hallazgos anormales neuroquímicos, neurofisioló-gicos, neuroanatómicos, endocrinológicos, neuropsicológicos. Con fre-cuencia acompañan la enfermedad y no producen síntomas ni signos clínicos evidentes (Gottesman 2003).

Los estudios genéticos moleculares sobre el TB se pueden beneficiar de la aplicación de determinadas mediciones neuropsicológicas, porque al definir los marcadores endofenotípicos cognitivos se podría mejorar la capacidad para detectar los genes que predisponen a la aparición del trastorno. Esto ayudaría a una mejor definición de los criterios diagnósti-cos tempranos.

Se ha observado que parientes de 1er grado no afectados por la enfer-medad tuvieron un nivel de desempeño intermedio entre el nivel del grupo bipolar y el grupo control en dos pruebas de importancia en la bipolaridad, como veremos más adelante, y que son la función ejecutiva y la memoria.

Además de las pruebas neuropsicológicas, existen otros métodos dispo-nibles para identificar endofenotipos que incluyen las mediciones cogni-tivas, neurofisiológicas, neuroanatómicas, imagenológicas y bioquímicas.

En ese sentido, los fenotipos más estudiados en la bipolaridad son: des-regulación de los ritmos circadianos, deprivación del sueño, sensibilidad

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| Capítulo 352

colinérgica, sensibilidad a psicoestimulantes, imágenes hiperintensas en la sustancia blanca, el temperamento afectivo y la alteración neurocogni-tiva (Torrent 2006).

Los subtipos del espectro bipolar más estudiados en cuanto a las dis-funciones cognitivas son el tipo I y el tipo II.

Se han hecho más estudios con pacientes tipo I, por lo tanto, hasta que comenzó a estudiarse específicamente el tipo II se infería lo que ocurría en estos pacientes a partir de estudios hechos en pacientes con bipolaridad tipo I. A la fecha podemos afirmar que los pacientes bipolares tipo II tienen un nivel intermedio de rendimiento entre el grupo bipolar I y el grupo control en memoria verbal y funciones ejecutivas (Torrent 2006).

Existe cada vez más evidencia de que varias áreas cognitivas empeoran su función en las fases agudas de la enfermedad bipolar y que este empeoramiento persiste aún en períodos de eutimia.

Actualmente se investigan diferentes endofenotipos del trastorno bipolar. El endofenotipo trata del fenotipo interno. Sus características son:

1) se encuentra más cercano a la etiología biológica de la enfermedad que sus signos y síntomas;

2) no se observa clínicamente;3) influenciado por uno o más genes susceptibles al trastorno.

Alteraciones cognitivas

Las alteraciones que se han señalado como endofenotipos neurocogniti-vos del trastorno bipolar son: a) memoria declarativa; b) atención; c) funciones ejecutivas.

Se denomina memoria declarativa al aprendizaje de listas o historias, que posteriormente son recordadas de manera libre. Se evalúa la cantidad de estímulos recuperados y el tipo de estrategias que se utilizan para recuperar la información.

Los tests que investigan este tipo de memoria son, fundamentalmente, el California Verbal Learning Test (CVLT), Rey Auditory Verbal Learning Test (RAVLT) y Wechsler Paired Associate Learning.

Particularmente, con la utilización del CVLT ha sido posible documen-tar las deficiencias mnésicas observadas en el TB que se relacionan más con una pobre codificación que con un olvido rápido. Se observan

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53Capítulo 3 |

intrusiones durante la recuperación de la información por defi-ciencia en el monitoreo, que depende del funcionamiento de la corteza prefrontal.

Los pacientes eutímicos tienen dificultades en el aprendizaje de pala-bras y recuperan pocos estímulos, tanto a corto cuanto a largo plazo, pero no tienen dificultades para retener las palabras una vez aprendidas (Bearden 2006).

Durante la fase depresiva se observan deficiencias en el recuerdo libre de palabras así como dificultades para planear e implementar estrategias eficientes de recuperación. Esto dependería de la integridad de funciones ejecutivas controladas por estructuras frontales.

Durante la fase maníaca/hipomaníaca se observan fallas en la adquisi-ción y retención de información.

Además, los pacientes expresan asociaciones verbales irrelevantes.Las funciones ejecutivas son las que se observan en actividades com-

plejas, como: planificar, organizar, guiar, revisar, regularizar y evaluar el comportamiento.

Dentro de ellas se encuentra:

La memoria de trabajo se refiere a las estructuras y procesos usados para el almacenamiento temporal (memoria a corto plazo) y la manipu-lación de la información. Es un proceso activo que está siendo actualiza-do de manera continua por la experiencia de un momento determinado.

Está asociada al funcionamiento de la lógica o inteligencia; el hipocam-po es el sustrato de la memoria de trabajo.

En términos generales, los pacientes con TB presentan deficiencias en las funciones ejecutivas.

Tienen problemas relacionados con la planificación, la organización y el control de la acción, la formación de conceptos y la flexibilidad cog-nitiva.

Por lo general, fracasan en tareas que carecen de estructura o claves y perseveran al repetir sus errores. Además, utilizan estrategias inadecuadas para corregirlos.

En la fase eutímica los pacientes con trastorno bipolar I y II presentaron

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| Capítulo 354

peor rendimiento en el subtest memoria de trabajo, uno de los componen-tes de las funciones ejecutivas, del test de Waiss (Torrent Carla y col.: Cognitive impairmentr in bipolar II. British J. 2006; 189: 254-259).

En tareas de resolución de problemas complejos, planeación, automonito-reo y fluidez verbal, la calidad de su ejecución podría verse afectada debido a que cometen mayor cantidad de errores en la fluidez verbal y porque requieren más tiempo que el estandarizado para completar las tareas.

Hemos evaluado la memoria de trabajo por medio del test de Waiss en dos pacientes mujeres con el mismo diagnóstico pero diferente evolución.

Paciente A., 46 años:

Paciente B., 59 años:

La paciente más joven y con mejor formación académica, pero con antecedente de un intento de suicidio e internación, tuvo peor rendimien-to cognitivo que la paciente B.

Consideramos según este hallazgo y siguiendo diversos autores que la evolución del cuadro empeora el rendimiento neurocognitivo.

Con relación a la atención, los pacientes en fase de eutimia también presentan alteraciones por fallas en el componente de inatención, debido a que obtienen menores puntajes en la detección del estímulo y requieren mayor tiempo de reacción.

Durante la fase de manía/hipomanía se presentan errores de comisión o falsas respuestas, perseveraciones y menor detección del estímulo. Se encuentran afectados los tres componentes de la atención sostenida, que incluyen la inatención, la impulsividad y la vigilancia.

Durante la fase depresiva existe menor sensibilidad para detectar el estímulo y, por ende, mayor porcentaje en errores por omisión.

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55Capítulo 3 |

Predictores de empeoramiento cognitivo en el trastorno bipolar II

Predictores de peor funcionamiento psicosocial

los síntomas hipomaníacos.

ambos tipos de bipolaridad, I y II.

(Judd y Akiskal A. y col. 2003, 2005 y Castañeda Franco. Salud mental. En-feb 2008; vol. 31, nº 1).

En conclusión, los pacientes tipo II tendrían mejor perfil clínico que los del tipo I, sin embargo pueden tener un curso peor de la enfermedad cuando es elevado el número de episodios, con más episodios depresivos tanto mayores cuanto menores y cuando es menor el intervalo interepi-sódico (Vieta y col. 2009, Judd y col. 2003).

Circuitos implicados en la alteración cognitiva en la bipolaridad

Diversas líneas de evidencia sugieren la presencia de anormalidades neu-rofuncionales en pacientes con desorden bipolar. Estas anormalidades pueden originarse en un cambio estructural o en alteraciones de las conexiones entre regiones cerebrales.

En estudios con tomografía por emisión de fotón único (SPECT) ha sido posible determinar que durante la fase de manía existen cambios en el cíngulo anterior y en la vía órbito-frontal izquierda, lo que es compati-ble con los modelos que se han propuesto para el procesamiento de información emocional.

Por medio de estudios por resonancia magnética funcional (RMf) se pudo observar que los pacientes en fase depresiva exhiben reducción en el metabolismo prefrontal y en el de la corteza paralímbica anterior, así como incremento en el metabolismo del estriado ventral, el tálamo y la amígdala derecha.

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Finalmente, los hallazgos hacen referencia a una reducción del metabo-lismo en la corteza ventral caudal y prefrontal, y un incremento del meta-bolismo en la amígdala en pacientes bipolares aún sin síntomas depresi-vos o maníacos.

Habría ineficiencia de la corteza prefrontal para regular la actividad de estructuras subcorticales como el complejo amigdalino-hipocampal, el tálamo, los ganglios basales y sus interconexiones, dando como resultado la disfunción del circuito que regula el afecto.

La prevención de la cronicidad y de la recurrencia de los episo-dios así como el control de los síntomas subsindrómicos son los principales objetivos de la práctica clínica.

Se podría evitar así el empeoramiento en las funciones psicoso-cial y cognitiva.

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Page 58: Actualizacion Tcm

57Capítulo 4 |

c4.

El rol de los antipsicóticos atípicos

en el tratamiento de la depresión

PATRICIA FRIEDER

El objetivo de esta presentación es evaluar la eficacia y la tolerabi-lidad de los antipsicóticos atípicos en pacientes con depresión resistente al tratamiento.

De acuerdo a lo planteado anteriormente (ver Psicofarmacología Psicodinámica IV, Actualizaciones 2009, capítulo 3), se acepta que exis-ten 4 opciones principales frente a la falta de respuesta o respuesta parcial a un tratamiento con antidepresivo. Las estrategias utilizadas en el trata-miento de la depresión resistente son: incremento de dosis, sustitución, combinación y potenciación. En esta presentación se revisarán las evi-dencias actuales en la estrategia de potenciación, particularmente el uso de antipsicóticos atípicos que, como se observa en el cuadro 1, es la que cuenta con las mejores evidencias.

Potenciación

Definición: consiste en el agregado de fármacos o precursores que, sin ser antidepresivos per se, potencian su acción y pueden revertir la inefica-cia o la eficacia parcial de un antidepresivo en curso.

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| Capítulo 458

CUADRO 1. FÁRMACOS UTILIZADOS EN POTENCIACIÓN/COMBINACIÓN EN DRT

FÁRMACO NIVEL DE EFICACIA O EVIDENCIA EN DRT

ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS A

LITIO B

BUPROPIÓN O MIRTAZAPINA B

T3 B

MODAFINILO B

TESTOSTERONA B-

LAMOTRIGINA C

PINDOLOL C

METILFENIDATO C

BUSPIRONA C

INOSITOL C

A: ≥ 2 estudios doble-ciego controlados con placebo con número adecuado.

B: ≥ 1 estudio doble-ciego controlado con placebo (o múltiples estudios menores).

C: evidencia positiva de estudios abiertos o series de casos.

Objetivos de la potenciación

a) Al final de un tratamiento ineficaz: para aumentar la respuesta en un respondedor parcial o para lograr respuesta en un no respondedor.

b) Al inicio de un tratamiento: para acelerar la respuesta o aumentar la frecuencia de respuesta.

Potenciación con antipsicóticos atípicos

Mecanismo de acciónEsta estrategia de potenciación es una de las más utilizadas. Los IRSS

incrementan la neurotrasmisión serotonérgica en el prosencéfalo y en el locus coeruleus. La combinación de inhibición de la recaptación seroto-nérgica (IRSS), y antagonismo 5-HT2a (AA), produce un incremento de la liberación de noradrenalina y dopamina, por desensibilización de los

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59Capítulo 4 |

autorreceptores presinápticos �2 en el soma de las neuronas noradrenér-gicas y potenciación del bloqueo de los receptores 5HT2a (que se encuentran en interneuronas gabaérgicas que inhiben a las neuronas noradrenérgicas). En modelos animales también se incrementan los nive-les de monoaminas con AA, en coadministracion con IRSS.

Existen además otros mecanismos adicionales, dependientes de la estruc-tura química de los distintos AA. El aripiprazol es un agonista parcial dopa-minérgico. La quetiapina y fundamentalmente su metabolito, la norquetiapi-na, inhiben la recaptación de la noradrenalina y tienen efecto agonista parcial 5HT1a. La olanzapina también presenta efecto agonista 5HT1a. La ziprasi-dona inhibe la recaptación de noradrenalina y serotonina.

Además, en modelos animales se observó que la combinación de IRSS y AA produjo: aumento de la proliferación celular en hipocampo y cor-teza prefrontal (neurogénesis), aumento del factor 2 de crecimiento de fibroblastos en hipocampo y corteza prefrontal, aumento de los niveles de BDNF en neuroblastoma y aumento de BDNF en ARNm en hipocampo y corteza.

En un reciente estudio, con 45 pacientes que presentaban depresión resistente al tratamiento, se agregó un AA al antidepresivo que estaban recibiendo. En los respondedores se incrementaron los niveles plasmáti-cos de BDNF en correlación con la mejoría en la HAM-D, por lo que se postula que la eficacia de los AA estaría relacionada con el incremento en los niveles cerebrales de BDNF, que podría considerarse un marca-dor inespecífico de depresión.

Evidencias

En un metaanálisis de 10 estudios doble-ciego, controlados con PBO de potenciación con olanzapina, risperidona y quetiapina, en depresión mayor resistente (N=1.500 pacientes, 2007), se observó una respuesta del 57,2% y de remisión del 47,4% con los AA vs. 35,4% y 22,3% para el PBO. En el cuadro 2 se detallan los estudios mencionados y en el cuadro 3 se observa como los resultados favorecen claramente a los AA. Los mismos autores realizaron un nuevo metaanálisis (2009), incluyendo 16 estudios, con 3.480 pacientes, y la conclusión fue que la respuesta y remi-sión con los AA fue superior al PBO, aunque también hubo mayores tasas de discontinuación por efectos adversos.

A continuación, se examinarán las evidencias existentes para cada antipsicótico atípico.

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| Capítulo 460

CUADRO 2. POTENCIACIÓN CON ANTIPSICÓTICOS ATÏPICOS EN ESTUDIOS

CONTROLADOS CON PBO

Papakostas G.I. al. J. Clin. Psychiatry, 2007 Jun.; 68(6): 826-31.

ESTUDIO ANTIPSICÓTICO ATÍPICO ANTIDEPRESIVO DURACIÓN

(SEMANAS)

Shelton 2001 OLANZAPINA FLUOXETINA 8

Shelton 2005 OLANZAPINA FLUOXETINA 12

Corya 2006 OLANZAPINA FLUOXETINA 12

Keitner 2009 RISPERIDONA VARIOS 4

Khullar 2006 QUETIAPINA IRSS O IRSN 8

Mattingly 2006 QUETIAPINA IRSS O IRSN 8

McIntyre 2007 QUETIAPINA IRSS O IRSN 8

Thase 2007 OLANZAPINA FLUOXETINA 8

Thase 2007 OLANZAPINA FLUOXETINA 8

Mahmoud 2007 RISPERIDONA VARIOS 6

CUADRO 3. POTENCIACION CON ANTIPSICOTICOS ATIPICOS EN ESTUDIOS

CONTROLADOS CON PBO

Papakostas G. I. et al., J. Clin. Psychiatry, 2007 Jun.; 68(6): 826-31.

Favorece alPlacebo

Riesgo Favorece al antipsicótico atípico

Shelton et al 31

Shelton et al 32

Corya et al 33

Keitner et al 34

Khullar et al 34

Mattingly et al 36

McIntyre et al 37

Thase et al 38

Thase et al 38

Mahmoud et al 39

Combinado

0.1 0.5 1 5 10

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61Capítulo 4 |

Risperidona: En el cuadro 4 se detallan los estudios publicados con risperidona, con aproximadamente 789 pacientes. La risperidona fue el primer antipsicótico atípico (1999), utilizado como potenciador en una serie abierta de 8 pacientes que no habían respondido a fluoxetina (20-40mg) o paroxetina (10-30mg), con una remisión del 100% al cabo de una semana. Existen además 3 estudios doble-ciego y 1 estudio abierto con risperidona y distintos antidepresivos, con muy buena res-puesta. En un estudio se observó que al agregar la risperidona, los pacientes mejoraron en su ideación suicida (que persistía con el antide-presivo) luego de 2 semanas. Las dosis de risperidona utilizadas oscila-ron entre 0,5 y 3mg en los diferentes estudios. Los principales efectos adversos fueron: aumento de peso, síntomas extrapiramidales e hiper-prolactinemia.

CUADRO 4. EFICACIA DE RISPERIDONA EN DRT

AUTORES TIPO DE ESTUDIO CARACTERÍSTICA RESULTADOS

Ostroff R. B., Nelson N=8 8 pacientes que no Remisión: 100%

J. C. Serie de casos PXT respondieron a PXT en una semana.

J. Clin. Psychiatry 10-30mg o FLX 20-40mg 10-30mg o FLX

1999; 60(4): 256-9. + RPD 0,5-1mg 20-40mg

Rapaport M. H. y col. N=386 Fase abierta Remisión: 63%.

Neuropsychopharm. Estudio abierto 6 semanas con

2006; 31(11): 2.505-13. 6 semanas. CTP 20-60mg.

CTP 20-60mg +

RPD 0,25-2mg.

Mahmoud R. A. y col. N= 274 Respuesta:

Ann. Intern. Med. Doble ciego con Pbo 46,2% vs. 29,5%.

2007; 147(9): 593-602. 6 semanas. Remisión:

RPD 1-2mg o Pbo. 24,5% vs. 10,7%.

Reeves H. y col. N=24 24 pacientes con Efecto antisuicida

J. Clin. Psychiatry Doble ciego con Pbo ideación suicida a con RPD partir

2008; 69: 1.228-336. 8 semanas pesar del ATD. de la 2ª semana.

RPD 0, 25-2mg.

Keitner y col. N=97 Pacientes que no Remisión: 52%

J. Psychriat. Res. Doble ciego con Pbo respondieron a vs. 24%.

2009; 43(3): 205-14. 4 semanas. distintos ATD.

RPD 0,5-3mg.

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| Capítulo 462

Olanzapina: En el cuadro 5 se muestran los estudios doble-ciego, controlados con PBO, publicados con olanzapina, con aproximada-mente 1.616 pacientes. El primero de estos estudios, con 28 pacientes que no habían respondido a la fluoxetina (20-60mg), durante 6 sema-nas, y que fueron randomizados a 3 grupos: fluoxetina, olanzapina y la combinación de olanzapina/fluoxetina, mostró resultados contunden-tes, ya que el 60% de los pacientes que recibieron la combinación mejoraron vs. 10% y 9%, respectivamente, con monoterapia. Los estu-dios siguientes, realizados con gran número de pacientes, reiteraron la superioridad de la combinación vs. la monoterapia. La combinación O/F fue superior en producir una mejoría temprana y la ausencia de esta mejoría temprana es predictiva de no respuesta, definiendo mejo-ría temprana antes de las 2 semanas (mitad de la 1er semana). Las dosis utilizadas en la combinación fueron: olanzapina 12mg y fluoxeti-na 50mg. En EEUU se comercializa la combinación O/F en 5 presen-taciones con distintas dosis (O/F: 3/25, 6/25, 6/50, 12/25 y 12/50mg). Los efectos adversos más observados fueron: somnolencia, boca seca, constipación, aumento de peso, del colesterol y los triglicéridos, y leve aumento de la prolactina.

La combinación olanzapina/fluoxetina fue recientemente aprobada por la FDA en la depresión resistente al tratamiento. Previamente había sido aprobada en el episodio depresivo del trastorno bipolar I.

Aripiprazol: En el cuadro 6 se muestran los 3 estudios doble-ciego publicados, con aripiprazol, controlados con PBO, con 1.092 pacientes. Los resultados fueron tan categóricos que el aripiprazol fue el primer antipsicótico atípico aprobado por la FDA como coadyuvante en la depresión unipolar resistente al tratamiento. La metodología fue similar en los 3 estudios. Eran pacientes que habían fracasado a 1-3 estudios previos. Se les administró durante 8 semanas PBO y venlafaxina XR, paroxetina CR, fluoxetina, sertralina o escitalopram, en dosis adecua-das. A los pacientes que no respondieron se les agregó durante 6 sema-nas, en forma doble-ciego, aripiprazol (2-15mg en combinación con fluoxetina o paroxetina) y aripiprazol (2-20mg en combinación con los otros antidepresivos, venlafaxina, sertralina o escitalopram), o PBO + antidepresivos. Las dosis menores se debieron a que la fluoxetina y la paroxetina inhiben el CYP450 2D6, que metaboliza al aripiprazol, incrementando su nivel plasmático. En el cuadro 7 se muestran las tasas de remisión de los 3 estudios, que favorecen al aripiprazol. En el cuadro

Page 64: Actualizacion Tcm

63Capítulo 4 |

8 se muestran otros estudios con aripiprazol; uno se realizó en pacientes mayores de 65 años, demostrando la eficacia de esta estrategia en adul-tos mayores. Otro estudio evaluó la eficacia en pacientes con o sin ansiedad y con o sin síntomas atípicos, con buena respuesta en ambos grupos, mejorando la ansiedad. En el último estudio se utilizó bupro-pión como antidepresivo y los resultados fueron similares a los obteni-dos con IRSS o IRSN, lo que muestra que se puede combinar el aripi-prazol con antidepresivos pertenecientes a diferentes grupos.

Los efectos adversos más frecuentes observados con el agregado de aripiprazol fueron: acatisia, inquietud, insomnio, constipación, somno-lencia. No hubo cambios en los niveles de prolactina, colesterol o lípi-dos. Se observó un leve aumento de peso.

CUADRO 5. EFICACIA DE OLANZAPINA EN DRT

Bobo W. y Shelton R., Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2009, 5: 369-383.

AUTORES TIPO DE ESTUDIO CARACTERÍSTICA RESULTADOS

Shelton R. C. y col. N=28 34 pacientes que no Respuesta:

Am. J. Psychiatry Doble-ciego con Pbo respondieron a 6 OLZ/FLX: 60%

2001; 158(1): 131-134. 8 semanas. semanas con Fluoxetina: 10%

N=10: OLZ/FLX Fluoxetina (20-60mg). Olanzapina: 9%

N=10: FLX/Pbo

N= 8: OLZ/Pbo

Shelton R. C. y col. N=500 946 pacientes que no OLZ/FLX superior a

J. Clin. Psychiatry Doble-ciego con Pbo respondieron a 7 Fluoxetina

2005; 66(10): 8 semanas. semanas con Olanzapina

1.289-1.297. OLZ/FLX, FLX/Pbo, Nortriptilina Nortriptilina

NTP/Pbo, OLZ/Pbo. (75-175 mg).

Corya S. A. y col. N= 483 807 pacientes que no Remisión:

Depress Anxiety Doble-ciego con Pbo respondieron a 7 OLZ/FLX: 29,9%

2006; 23(6): 364-372. 12 semanas. semanas con Fluoxetina: 17,9%

OLZ/FLX, FLX/Pbo, Venlafaxina Olanzapina: 13,6%

VLFX/Pbo, OLZ/Pbo. (75-175mg) Venlafaxina: 22,4%.

Thase M. y col. N= 605 1.313 pacientes que Respuesta: O/F 40%

J. Clin. Psychiatry Doble-ciego con Pbo no respondieron a Remisión: O/F:27,3%

2007; 68(2): 224-236. 8 semanas. 8 semanas con Fluoxetina: 16,7%

Fluoxetina (50mg). Olanzapina: 14,7%

Page 65: Actualizacion Tcm

| Capítulo 464

CUADRO 6. EFICACIA DE ARIPIPRAZOL EN DRT

AUTORES TIPO DE ESTUDIO CARACTERÍSTICA RESULTADOS

Berman R. M. y col., N= 362 Pacientes que Respuesta:

J. Clin. Psychiatry 2007; Doble-ciego con Pbo fracasaron a 1-3 33,7% vs. 23,8%

68: 843-853. 6 semanas. estudios previos Remisión:

Aripiprazol (2-15mg) 8 semanas Pbo y 26% vs. 15,7%.

+ fluo o parox. Venlafaxina XR,

Aripiprazol(2-20 mg) Paroxetina CR,

+ otros ATD. Fluoxetina,

Pbo + ATD. Sertralina, Escitalopram.

Marcus R. N. y col., N= 381 Idem. Respuesta:

J. Clin. Psychopharm. Doble-ciego con Pbo 32,4% vs. 17,4%.

2008; 28(2): 156-65. 6 semanas. Remisión:

25,4% vs. 15,2%.

Berman R. M. y col., N= 349 Idem. Remisión:

CNS Spectr. Doble-ciego con Pbo 36,8% vs. 18,9%.

2009; 14(4): 197-206. 8 semanas. Disc. por efectos

adversos:

6,2% vs. 1,7%.

CUADRO 7. POTENCIACION CON ARIPIPRAZOL: RESULTADOS DE 3 ESTUDIOS

DOBLE-CIEGO CONTROLADOS CON PBO

1 Berman R. M. et al. J. Clin. Psychiatry 2007; 68: 843-853.

2 Marcus R. N. et al. J. Clin. Psychopharmacol. 2008 Apr.; 28(2):156-65.

3 Berman R. M. et al. CNS Spectr. 2009 Apr.;14(4):.197-206.

70

60

50

40

30

20

10

0

REMISIÓN

Estudio 1 (N=362)

P< 0,05

26%

P< 0,05

25,4%

P< 0,05

36,8%

15,7% 15,2% 18,9%

Estudio 2 (N=381) Estudio 3 (N=349)

Aripiprazol Placebo

Page 66: Actualizacion Tcm

65Capítulo 4 |

CUADRO 8. EFICACIA DE ARIPIPRAZOL EN DRT

AUTORES TIPO DE ESTUDIO CARACTERÍSTICA RESULTADOS

Sheffrin M. y col., N= 24 Abierto Pacientes mayores Remisión: 50%.

J. Clin. Psychiatry 2009;. 12 semanas. de 65 años Disc. por efectos

70: 208-213. Aripiprazol (2,5-15mg) Escitalopram 20 mg adversos: 10%.

+ Duloxetina 120mg o 16 semanas.

Aripiprazol(2,5-15 mg)

+ Venlafaxina 225 mg.

Trivedi M. H. y col., N= 742 Pacientes con síntomas Respuesta:

J. Clin. Psychiatry Doble-ciego con Pbo ansiosos o atípicos, 34% vs. 20%.

2008; 69: 1.928-36. 6 semanas. en 2 estudios Remisión:

de 14 semanas. 25% vs. 15%.

Simon J. S., N= 15 Abierto Pacientes que no Remisión:

Nemeroff C. B. 8 semanas. respondieron a 6/15 en la semana

J. Clin. Psychiatry Aripiprazol monoterapia con IRSS, 1ª y 9/15 en

2005; 66(10): (2,5-10mg). Venlafaxina o la semana 2ª.

1.216-1.220. Bupropión.

Quetiapina XR: En el cuadro 9 se muestran 2 estudios doble-ciego con PBO, con 939 pacientes, que también permitieron la aprobación por la FDA de la quetiapina XR como coadyuvante en pacientes con depresión resistente al tratamiento. En estos estudios los pacientes no habían respon-dido a amitriptilina, bupropión, citalopram, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina o venlafaxina XR durante 6 semanas. Se agregó que-tiapina XR 150 a 300mg o PBO durante 8 semanas con altos porcentajes de respuesta y remisión con ambas dosis de quetiapina XR.

Hay otros 2 estudios que muestran el importante efecto antidepresivo de la quetiapina XR. En uno de ellos se utilizó monoterapia de quetiapina XR (50 a 300mg) vs. PBO en 723 pacientes con depresión mayor, con buena respuesta. Por último, se comparó en 612 pacientes: duloxetina 60mg vs. quetiapina XR (150-300mg) vs. PBO durante 8 semanas. Tanto la duloxetina como la quetiapina resultaron superiores al PBO al final del estudio, pero la respuesta fue mucho más rápida (primera semana) con la quetiapina que con la duloxetina (3-4 semanas).

Los efectos adversos más comunes fueron: somnolencia, sedación, boca seca, constipación, aumento de peso, del colesterol y de los triglicéridos. No hubo síntomas extrapiramidales.

Page 67: Actualizacion Tcm

| Capítulo 466

CUADRO 9. EFICACIA DE QUETIAPINA XR EN DRT

AUTORES TIPO DE ESTUDIO CARACTERÍSTICA RESULTADOS

Bauer M. y col., N=493 Pacientes que no Respuesta:

J. Clin. Psychiatry Doble ciego con Pbo respondieron a 55%, 57% vs. 46%.

2009; 70(4): 540-549. 6 semanas. 6 semanas con: Remisión:

Se agregó AMT, BUP, CTL, 36%, 31% vs. 23,8%.

Quetiapina XR DLX, ESC,FLX,

150 - 300 mg o Pbo. PRX,SRT, VLFX.

El-Khalili N. y col., N=446 Pacientes que no Respuesta:

Int. J. Nueropsychop. Doble ciego con Pbo respondieron a 58,9% vs. 46-2%.

2010; 13(7): 917-932. 8 semanas. 6 semanas con ATD Remisión:

Se agregó 42,5% vs. 24,5%.

Quetiapina XR Eventos adversos:

150 -300 mg o Pbo. 11,5%, 19,5% vs. 0,7%.

Ziprasidona: Existen pocos pacientes (N=84) estudiados con el agre-gado de ziprasidona, que se muestran en el cuadro 10. En estos dos estu-dios abiertos la ziprasidona (40-160mg) mostró buena respuesta, pero se necesitan estudios doble-ciego controlados con PBO para demostrar la eficacia de esta estrategia. Se recomienda realizar ECG antes de iniciar tratamiento con ziprasidona por la posibilidad de alargamiento del QT. No hubo efectos extrapiramidales, ni aumento de peso, prolactina, coles-terol o triglicéridos.

CUADRO 10. EFICACIA DE ZIPRASIDONA EN DRT

AUTORES TIPO DE ESTUDIO CARACTERÍSTICA RESULTADOS

Dunner D. L. y col., N= 64 SRT 100-200 mg Respuesta

J. Clin. Psychiatry Estudio abierto (N=21). 19%, 32%, 10%.

2007; 68(7): 1.071-7. 8 semanas. SRT 100-200 mg +

ZPR 80 mg (N=23).

SRT 100-200 mg +

ZPR 160 mg (N=20).

Papakostas G. l. y col., N= 20 FLX, CTP, PRX ≥ Respuesta: 50%.

J. Clin. Psychiatry Estudio abierto 20mg, SRT ≥ 50mg Remisión: 25%.

2004; 65(2): 217-221. 8 semanas. + ZPR 40-160mg.

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67Capítulo 4 |

En el cuadro 11 se muestran los distintos antipsicóticos atípicos aproba-dos por la FDA, con sus dosis correspondientes.

CUADRO 11. ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS APROBADOS POR LA FDA

FÁRMACO ADYUVANTE EN DEPRESIÓN MAYOR

UNIPOLAR RESISTENTE AL TRATAMIENTO DOSIS

Aripiprazol, x Dosis inicio: 2 mg

aprobado por la FDA 2-20 mg.

11/2007.

Quetiapina XR, x Dosis inicio: 50mg

aprobado por la FDA 150-300 mg.

12/2009.

Olanzapina/Fluoxetina, x 3, 6, 12/25-50 mg.

aprobado por la FDA

3/2009.

Risperidona

Ziprasidona

Conclusiones

• Diversos antipsicóticos atípicos han demostrado eficacia como poten-ciadores de los antidepresivos en pacientes con depresión resistente al tratamiento.

• Es importante evaluar los riesgos y beneficios de esta estrategia.• La potenciación de antidepresivos con antipsicóticos atípicos es la

estrategia mejor estudiada en depresión resistente al tratamiento.• Parece ser efectiva, por lo menos en la fase aguda. • El aripiprazol, la quetiapina XR y la combinación fluoxetina/olanzapina

son los fármacos aprobados por la FDA en depresión resistente al tra-tamiento.

• Faltan aún datos acerca de la eficacia, tolerabilidad y seguridad en el largo plazo de esta estrategia.

• Faltan datos comparativos con otras estrategias de potenciación.

Page 69: Actualizacion Tcm

| Capítulo 468

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Page 72: Actualizacion Tcm

71Capítulo 5 |

c5.

El trastorno bipolar en la vejez. ¿Qué cambia con los años?

MYRIAM MONCZOR

Los trastornos del ánimo en adultos mayores están asociados al deterioro funcional, la disminución de la calidad de vida, el estrés de los cuidadores y el aumento de la morbimortalidad. Suelen tener alta comorbilidad con enfermedades médicas, con enfermedades neurológicas y con otros tras-tornos psiquiátricos. La depresión unipolar y bipolar tienen mayor tenden-cia a la recurrencia y a la cronificación que en la población joven.

Incidencia del trastorno bipolar en gerontes

El trastorno bipolar (TB) es de alta incidencia en la población general: 1% cuando se mide trastorno bipolar I. Sin embargo, Hirschfeld y cola-boradores al estudiar la incidencia en la comunidad considerando el espectro bipolar clásico y el espectro bipolar que hoy llamamos “suave”, observaron que el porcentaje aumentaba al 3,4% .

La incidencia del TB disminuye con la edad al 0,1 a 0,4%. Aún así, el 10% de los pacientes tienen comienzo de manía después de los 50 años y del 5 al 12 % de las admisiones de pacientes geriátricos se deben al tras-torno bipolar.

Page 73: Actualizacion Tcm

| Capítulo 572

Clínica del trastorno bipolar en gerontes

Podemos considerar dos grupos de TB en la vejez, según la edad de comienzo: el trastorno bipolar de comienzo temprano y el trastorno bipo-lar de comienzo tardío, que presentan diferentes síntomas en la clínica. En un estudio reciente (European Mania in Bipolar Longitudinal Evaluation of Medication), se observó que el TB de comienzo temprano presenta mayor ciclado rápido, menos intentos de suicidio y más historia familiar de trastorno afectivo. En cambio, el TB de comienzo tardío tiene menos severidad de síntomas maníacos y psicóticos, similares síntomas depresivos que el de comienzo temprano, mayor respuesta a la monote-rapia, indicación de antidepresivos más frecuente y respuesta más rápida y favorable al tratamiento.

En gerontes, el trastorno bipolar cursa con más agitación e irritabilidad, más cuadros de depresión mixta, más confusión y trastornos cognitivos. La evolución a la demencia es más frecuente.

Un primer episodio maníaco a esta edad debe hacer sospechar siempre de una enfermedad cerebral orgánica. Los factores de riesgo más fre-cuentes de trastorno bipolar tardío son las enfermedades neurológicas, las enfermedades cerebrovasculares y la historia familiar de trastornos afec-tivos (Ver Cuadro 1).

CUADRO 1. FACTORES DESENCADENANTES DE MANÍA SECUNDARIA

ENFERMEDADES DEL SNC ENFERMEDADES SISTÉMICAS

Enf. de Alzheimer Policitemia

Enfermedad cerebrovascular SIDA

Demencia frontotemporal Otras infecciones: sífilis

Lesiones posquirúrgicas Carcinoma pulmonar

Tumores Hipertiroidismo

Traumatismos E. Cushing

Epilepsia Esclerosis múltiple

E. Parkinson Déficit vitamina B12

E. Huntington

FÁRMACOS

Antidepresivos Amantadina Abstinencia de drogas

Corticoides Captopril

L. dopa Baclofen Diálisis

Yohimbina Fenitoína

Tiroxina Anticolinérgicos Alcoholismo

Page 74: Actualizacion Tcm

73Capítulo 5 |

Pacientes con TB de comienzo tardío tienen dos veces más riesgo de accidente cerebrovascular respecto a controles, más trastornos endocri-no-metabólicos y enfermedad respiratoria. Se considera fundamental el rol de los factores cerebrovasculares en el desencadenamiento tardío del TB, y esta hipótesis da cuenta del pico de comienzo de manía luego de los 60 años (Ver Cuadro 2).

CUADRO 2. EL ROL DE LOS FACTORES DE RIESGO VASCULAR EN TBCT

Subramaniam y col., Int. J. Geriatr. Psychiatry, 2007.

N: 30 TBCTem vs. 20 TBCT, > 65 años.

Tests cognitivos y Framingham Stroke Risk Score

El riesgo cerebrovascular juega un rol importante en la expre-sión del TBCT.

Podemos distinguir cuatro grupos diferentes de presentación de manía en adultos mayores: I. Comienzo temprano del TB y recurrencias a lo largo de la vida.II. Comienzo tardío del TB y múltiples episodios depresivos anteriores al

primer episodio de manía, con una latencia de 10-15 años.III. Manía secundaria.IV. Pacientes subdiagnosticados, o sea pacientes que ya habían tenido

síntomas de la enfermedad que quedaron minimizados o con diagnós-tico diferente a TB.

12

10

8

6

4

2

0Frec

uenc

ia

Edad al primer episodio bipolar 20 40 60 80 100

15

12

9

6

3

0

Edad al primer episodio maníaco 20 40 60 80 100

Page 75: Actualizacion Tcm

| Capítulo 574

Los diagnósticos diferenciales de la manía en la vejez son básicamente con la esquizofrenia, con el trastorno esquizoafectivo, con el síndrome confusional y con la demencia.

La depresión es el tipo de episodio que se presenta más frecuentemen-te en el curso del trastorno bipolar. Ya Kraepelin, en 1921, describió el aumento significativo de los episodios depresivos a lo largo de la vida con respecto a otro tipo de episodios. En la vejez, en pacientes con TB recu-rrente a lo largo de su vida, la depresión bipolar es predominante (Ver Cuadro 3).

CUADRO 3. DISTRIBUCIÓN DE EPISODIOS DE MANÍA Y DEPRESIÓN A LO LARGO

DE LA VIDA (N=899)

Kraepelin, Manic Depressive Insanity and Paranoia. Edinburgh, E. & S.

Livingstone, 1.921:169.

La depresión bipolar presenta más síntomas atípicos que la depresión unipolar: hipersomnia, anergia, hiperfagia, reactividad a estímulos, síntomas psicóticos más frecuentes, estados mixtos con síntomas de manía o hipoma-nía, ansiedad y agitación, e irritabilidad y hostilidad. La edad de comienzo es más temprana que la de la depresión unipolar, y suele tener menor dura-ción. El comienzo es más brusco y la recurrencia es mayor.

Los síntomas subsindrómicos residuales interepisódicos son frecuentes y constituyen conjuntamente con los trastornos cognitivos los factores fun-

100

80

60

40

20

0Porc

enta

je

15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65

Depresión Mixtos Manía

Años

Page 76: Actualizacion Tcm

75Capítulo 5 |

damentales de la disfuncionalidad presente en los pacientes bipolares. Los síntomas subsindrómicos son, además, predictores de recurrencia.

La disfuncionalidad puede aumentar con la edad en la medida en que los episodios depresivos se hacen más frecuentes y abarca diferentes áreas: familiar, social, laboral y cognitiva. La depresión genera significati-vamente más disfunción que la hipomanía y la manía.

En el curso de la depresión bipolar pueden presentarse déficit neurocog-nitivos independientemente de la edad: disminución de la working memory, de la memoria verbal y visual, y de la función ejecutiva. En un estudio reciente de Delaloye y col. se concluyó que la disminución de la velocidad de procesamiento y de la memoria episódica son déficit habituales en pacientes ancianos con TB. Gildengers y col. siguieron 3 años a un grupo de 33 pacientes bipolares I y II de edad media de 70 años y observaron mayor y más rápido deterioro cognitivo medido con la Dementia Rating Scale en pacientes bipolares con relación a controles.

Schows y col. estudiaron a 119 pacientes bipolares mayores de 60 años con inicio temprano (antes de los 40 años) o con comienzo tardío en período de eutimia, y a 78 sujetos controles. Observaron déficit de la atención y la función ejecutiva, del rendimiento psicomotor, de la memo-ria declarativa y de la visuoconstrucción.

Los estabilizantes del ánimo tienen efectos secundarios cognitivos que pue-den incrementar los déficit; la lamotrigina produce menos síntomas cognitivos que los anticonvulsivantes más antiguos, que el litio y que el topiramato.

El TB no tratado tiene una tasa de morbimortalidad importante con respecto a pacientes bipolares tratados y con respecto a la población general, lo que se observó en múltiples estudios.

Comorbilidad del TB en gerontes

El trastorno bipolar es un trastorno de muy frecuente comorbilidad con otros trastornos psiquiátricos y con enfermedades médicas. Se asocia con: abuso de sustancias y alcohol, trastornos por ansiedad: trastorno por ansiedad generalizada, trastorno por pánico y trastorno por estrés pos-traumático, y con trastorno borderline de la personalidad.

Se revisó la comorbilidad del TB en la base de datos del National Veterans Health Administration y se observó en 4.668 pacientes bipola-res, cuya edad principal era de 70 años, una comorbilidad con demencia del 4,5%, con trastorno por estrés postraumático del 5,4% y con trastor-nos por ansiedad del 9,4%.

Page 77: Actualizacion Tcm

| Capítulo 576

Neurobiología del TB en gerontes

En la depresión y en la manía hay disminución del Factor de Crecimiento Derivado del Cerebro (BDNF) que empeora con la recurrencia y la seve-ridad del trastorno, lo cual, junto con el aumento del estrés oxidativo, genera disfunción cognitiva y general, mayor refractariedad al tratamien-to y una mayor posibilidad de demencia en la vejez en pacientes con alta recurrencia depresiva.

Los polimorfismos del BDNF determinan variables clínicas y evolu-tivas. Así, el polimorfismo valina-66-valina aumenta la vulnerabilidad al comienzo temprano y el ciclado rápido, mientras que valina-66-metionina está asociada a atrofia prefrontal e hipocampal y disfunción cognitiva.

En el trastorno bipolar hay una falta de modulación de la corteza pre-frontal sobre el circuito límbico. En estudios funcionales se observa una hipofunción prefrontal con una hiperactivación límbica. En un estudio de Brooks y colaboradores, de 2009, se observó en adultos mayores bipola-res hipo e hipermetabolismo, respectivamente, de las zonas cerebrales nombradas (Ver Cuadro 4).

CUADRO 4. DESREGULACIÓN DEL METABOLISMO CORTICOLÍMBICO EN ADULTOS

MAYORES BIPOLARES EUTÍMICOS

Brooks O. J., J. Psychiatr. Res., 2009.

Amígdala y Girusparahipocámpico

Caudal

Girus frontal medio

Girus frontal medio e inferior

Girus frontal superior

Page 78: Actualizacion Tcm

77Capítulo 5 |

Tratamiento del trastorno bipolar

No hay estudios específicos del tratamiento del trastorno bipolar en adul-tos mayores. Habitualmente los datos se extrapolan de estudios realizados en la población general. Las diferencias están relacionadas con los cam-bios farmacocinéticos debidos a la edad, con la comorbilidad y con la etiología.

En un review del Duke University Medical Center sobre patrones de tratamiento y respuesta en adultos mayores bipolares se observó que el 68% había recibido estabilizantes standard: litio, divalproato, carbamaze-pina y lamotrigina; el 54% antipsicóticos y el 34% antidepresivos. El 35% había tenido remisión de la enfermedad y el 32% no había mostrado mejoría.

Se revisaron los patrones de prescripción de psicotrópicos en gerontes comparando con el patrón de prescripción en jóvenes que tuvieron recu-peración en el Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD), y se observó que el 78,5% de los pacientes mayo-res se recuperó, y el 66,8% de jóvenes. Los pacientes recuperados toma-ban 2,05 medicamentos sin diferencia entre los grupos etarios, y se utili-zaron litemias significativamente menores en adultos mayores. La recu-peración de los adultos mayores fue favorable (Ver Cuadro 5).

CUADRO 5. PATRONES DE PRESCRIPCIÓN DE PSICOTRÓPICOS EN GERONTES

COMPARADO CON JÓVENES QUE TUVIERON RECUPERACIÓN EN EL SYSTEMATIC

TREATMENT ENHANCEMENT PROGRAM FOR BIPOLAR DISORDER (STEP-BD)

TRATAMIENTO DE LA MANÍA

Al Jurdi y col., Am. J. Geriatr. Psychiatry, 2008.

N: 3.364 de 20-59 años y N: 246 mayores de 60 años TB I y II.

20-59 Mayores de 60 Total P-value

% n % n % n

LITIO 37.8 849 29.5 57 37.1 906 .0243

VALPROATO 34.0 764 39.4 76 34.4 840 .1340

CARBAMAZEPINA 5.1 115 6.7 13 5.2 128 .3132

LAMOTRIGINA 25.6 575 21.2 41 25.2 616 .1960

ANTIDEPRESIVOS 42.9 965 47.2 91 43.2 1056 .2571

ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS 33.4 752 30.6 59 33.2 811 .4736

BENZODIAZEPINAS 19.6 441 21.8 42 19.8 483 .4528

Page 79: Actualizacion Tcm

| Capítulo 578

El litio puede ser tratamiento de primera línea en pacientes que pre-sentan antecedente de buena respuesta y tienen tolerancia a los efectos adversos. Sin embargo, la respuesta terapéutica del litio en esta pobla-ción es menor que en pacientes adultos jóvenes, por la mayor incidencia de episodios mixtos, de demencia, de enfermedades médicas y de abuso de sustancias.

Se utilizan litemias menores que en jóvenes (0,4-0,7 meq/l) por la dis-minución del contenido de agua musculoesquelética y la disminución del clearence renal.

Los efectos secundarios del litio son neurológicos: delirium, temblor, síntomas extrapiramidales, ataxia, incoordinación, nistagmo, sedación, enlentecimiento psicomotriz y trastornos cognitivos (déficit de la memoria, embotamiento, disminución del rendimiento); endocrinoló-gicos: hipotiroidismo, bocio; gastrointestinales: náuseas, vómitos, diarrea; cardiovasculares: inversión de la onda T, alargamiento del PR, arritmias ventriculares, bradicardia; renales: disminución de la concen-tración glomerular, poliuria, diabetes insípida, edemas; y otros: aumen-to de peso, caída del cabello, acné, reacciones psoriasiformes, opacida-des lenticulares.

Los controles basales anteriores al tratamiento con litio deben ser de la función cognitiva: Mini Mental State Examination, de la función renal: creatinina o clearence de creatinina y urea, de la función cardíaca, de la función tiroidea, un ionograma y el chequeo de enfermedades previas posibles de predisponer a toxicidad.

Las interacciones del litio son: -

cos, vasopresina, ocitocina, ciclofosfamida, vincristina, carbamazepina, AINES, haloperidol, metronidazol, tetraciclinas.

No hay estudios controlados con anticonvulsivantes en el tratamien-to de gerontes.

Con divalproato se ha observado eficacia en estudios abiertos en pacientes con manía de comienzo tardío y en pacientes con trastornos neurológicos. Es eficaz en manía secundaria. Esta última indicación es la

Page 80: Actualizacion Tcm

79Capítulo 5 |

razón por la cual entre 1993 y 2001, según el estudio de Ontario, más pacientes mayores de 65 años fueron medicados con valproato y menos con litio con respecto a años anteriores. Hay varios estudios no controlados que muestran la eficacia del divalproato en pacientes con síntomas secun-darios a enfermedad médica o trastornos cerebrales orgánicos.

Los efectos secundarios más frecuentes son los gastrointestinales: náuseas, vómitos, diarrea, anorexia, aumento de enzimas hepáticas; otros son: sedación, temblor, aumento de peso, caída del cabello, trombocito-penia, neutropenia, hipotiroidismo; y los idiosincrásicos: hepatotoxici-dad, pancreatitis, inhibición de la médula ósea, encefalopatía, que son más raros que en los jóvenes.

Los controles más importantes durante el tratamiento con divalproato son el hemograma y el hepatograma. De acuerdo a los antecedentes del paciente se deberían agregar el tiempo de protrombina, el proteinograma y los de función tiroidea.

La dosis de divalproato en la vejez es 250 a 1.500 mg/día.Hay pocos datos del uso de la carbamazepina en pacientes bipolares

gerontes. Al igual que el divalproato, posee un buen efecto sobre los sín-tomas de agitación psicomotriz y agresividad en pacientes psicóticos o con demencia.

No hay estudios en gerontes bipolares con oxcarbazepina, gabapen-tín y topiramato.

Como los anticonvulsivantes interfieren el metabolismo de la vitamina D, alteran la absorción de calcio en el intestino y pueden influir en la proliferación de osteoblastos, se realizó un estudio que relaciona su utili-zación con el riesgo de osteoporosis y fracturas. Se revisó la base de datos de la Veterans Health Administration y se realizó el seguimiento a 4, 5 años de 19.635 pacientes mayores de 50 años en tratamiento con anticonvul-sivantes. Tomaba divalproato el 47,5%, carbamazepina el 9,5%, lamotri-gina el 7,7% y topiramato el 5,2%. Se observó que los pacientes medica-dos con anticonvulsivantes tuvieron 2,43 más riesgo de fracturas que pacientes sin anticonvulsivantes (Ver Cuadro 6).

Los antipsicóticos típicos tienen eficacia antimaníaca, y los atípicos antimaníaca, estabilizante del ánimo (olanzapina) y son beneficiosos en la depresión bipolar (quetiapina, olanzapina). Tienen la ventaja como antimaníacos, de poseer un comienzo rápido de acción. Se debe hacer controles de glucemia, colesterol y triglicéridos por la posibilidad de sín-drome metabólico con su utilización.

Page 81: Actualizacion Tcm

| Capítulo 580

CUADRO 6. USO DE ANTICONVULSIVANTES, TRASTORNO BIPOLAR Y RIESGO DE

FRACTURAS EN ADULTOS MAYORES

Mezuk y col., Am. J. Geriatr. Psychiatry, 2010.

Porc

enta

je li

bre

de c

aída

s

Tiempo del estudio (días)

1.0

0.9

0.8

0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 1800

En 2008 se publicó un estudio que mostró la eficacia antimaníaca de la quetiapina en pacientes bipolares mayores de 55 años. Los efectos adver-sos más frecuentes fueron sequedad bucal, somnolencia, hipotensión postural, insomnio, aumento de peso y mareo.

Beyer y col. realizaron un estudio de olanzapina versus divalproato versus placebo en manía aguda en pacientes bipolares de 50 a 75 años, de 3 semanas de duración, y observaron una eficacia similar de olanzapi-na y divalproato.

Tratamiento de la depresión bipolar

En el tratamiento de la depresión bipolar aguda, el planteo primero es la optimización del estabilizante del ánimo que el paciente estuviera toman-do, y luego las opciones son la combinación con otro estabilizante del ánimo o la indicación de un antidepresivo.

Los fármacos que han demostrado eficacia en la depresión bipolar aguda en estudios controlados, randomizados, con adecuado número de pacientes, son la lamotrigina, la quetiapina, la olanzapina y la combi-nación olanzapina-fluoxetina.

En los estudios de Calabrese y de Bowden de 2003 de litio versus lamotrigina en la prevención de la depresión bipolar, la lamotrigina fue

Page 82: Actualizacion Tcm

81Capítulo 5 |

más eficaz en la prevención de la depresión, mientras que el litio en la prevención de la manía.

En un análisis secundario de los datos del estudio de Calabrese se observó un subgrupo de 98 pacientes de 55 a 82 años medicados 34 con litio (dosis media 736 mg/día) y 33 con lamotrigina (dosis media 243 mg/día), y la eficacia fue similar a la eficacia en más jóvenes. En este estudio los efectos secundarios más frecuentes de la lamotrigina fueron dorsalgia y cefalea, y los del litio dispraxia, temblor, xerostomía, cefalea, infeccio-nes, amnesia, vértigo, diarrea, náuseas y fatiga. No hubo diferencia en la incidencia de rash, y las discontinuaciones por efectos secundarios fueron mayores con litio.

Hay pocos estudios con lamotrigina en población de adultos mayores. En un review de eficacia de lamotrigina en pacientes bipolares y en pacientes con epilepsia y con demencia, se concluyó que su eficacia es significativa pero deben realizarse nuevos estudios.

La lamotrigina se metaboliza en el hígado. Su eliminación en la vejez está disminuída un 37%. La dosis en esta población etaria es 50 a 200 mg/día.

No hay estudios que den cuenta de la eficacia ni de la posibilidad de switch de los antidepresivos en gerontes con depresión bipolar, pero fre-cuentemente en la práctica clínica se deben indicar antidepresivos.

Se realizó un pequeño primer estudio abierto a 12 semanas con aripi-prazol en el tratamiento de la depresión bipolar resistente en adultos mayores con buenos resultados.

Se ha demostrado que algunos de los fármacos utilizados para el trata-miento del trastorno bipolar son neuroprotectores, aumentan el BDNF: los estabilizantes de ánimo: litio y divalproato, y posiblemente carbama-zepina; antipsicótico atípico: quetiapina; los antidepresivos: IRSS, duales, IMAO, la electroconvulsivoterapia, la estimulación magnética transcra-neal y los omega 3 fatty acids.

Las psicoterapias ocupan un lugar fundamental en el tratamiento de pacientes bipolares de todas las poblaciones etarias, al igual que la psico-educación del paciente y su familia. Colaboran en el monitoreo del estado de ánimo del paciente, en la disminución de las recurrencias, en la mejo-ría de síntomas residuales, la disminución del número de hospitalizacio-nes, el tratamiento de las comorbilidades, el mejor manejo del estrés, la adaptación laboral, familiar y social, la adaptación a los cambios, mejorar la contención familiar y social trabajando con la familia o personas alle-gadas al paciente, la adherencia al tratamiento y la aceptación de efectos

Page 83: Actualizacion Tcm

| Capítulo 582

secundarios inevitables. Pacientes con psicoterapia tuvieron mayor y más rápida recuperación de su depresión bipolar.

No se han realizado algoritmos para el tratamiento del trastorno bipolar en gerontes.

En adultos mayores la recurrencia del trastorno bipolar, predominante-mente la depresión bipolar, es alta. Es habitual la necesidad de asociar fármacos y los síntomas residuales permanecen. Esto hace que la disfun-cionalidad que genera el trastorno bipolar sea un objetivo fundamental de nuestra intervención.

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Page 87: Actualizacion Tcm

| Capítulo 586

Page 88: Actualizacion Tcm

87Capítulo 6 |

c6.

Atrapando la evidencia: eficacia de los antidepresivosFERNANDO GONZÁLEZ

El objetivo del presente trabajo es informar sobre el conflicto de intereses planteado entre el mundo de los estudios clínicos y el mundo real.

Los estudios clínicos de los antidepresivos tienen por objetivo determi-nar su eficacia y seguridad, estableciendo comparaciones con placebo.

En el excelente trabajo de Zimmerman: “¿Se parecen los pacientes de los estudios clínicos a los del mundo real ?”, publicado en el American Journal of Psychriaty, número 159, del año 2002, podemos observar como, en un estudio para evaluar la respuesta de un fármaco antidepre-sivo, de 346 pacientes que se presentaron se excluyeron aquellos que presentaban: trastorno bipolar, depresión psicótica, depresión muy seve-ra, abuso de sustancias, ideación suicida, trastorno de ansiedad, trastorno de personalidad, depresión de duración de menos de 4 semanas, depre-sión de más de 24 meses de duración, comorbilidad en eje I y distimia. Solamente se incluyeron 29 pacientes por lo que podemos inferir que los participantes de los estudios clínicos no siempre representan a los pacien-tes del mundo real (Ver cuadro 1).

La idea es presentar metaanálisis de importancia publicados en los últimos años, estimar la importancia del STAR D (alternativas secuencia-les en el tratamiento de la depresión) y, por ultimo, informar sobre algu-nos estudios de farmacogenética.

Page 89: Actualizacion Tcm

| Capítulo 688

CUADRO 1.

Metaanálisis 2008-2009

Los nuevos antidepresivos son ineficaces para tratar las depresiones leves o moderada. Estadísticamente su acción no es muy diferente a la mejoría que se experimenta con placebo.

Sólo en enfermos con depresiones graves, la eficacia de los antidepresi-vos parece significativa.

Sin embargo, la aparente eficacia en este grupo no se debería a la efec-tividad del medicamento, sino a una menor respuesta al placebo.

En consecuencia, la evidencia para prescribir antidepresivos, excepto en aquellos pacientes que sufren cuadros depresivos muy severos es pobre y deberían indicarse siempre que hayan fracasado los tratamientos alternativos.

n= 346

315 40

293 38

134 37

117 36

115

29

Pacientes depresivos

clínico comunes

Trastorno bipolar

n=31

Trastornos psicóticos

n=22

Síntomas severos

n=159

Abuso de sustancias

n= 17 (6m. antes)

Ideación suicida

n=2

Trastornos de ansiedad

n= 74

Depresión < 4 sem.

n= 1

Cormobilidad Eje I

n=2

Trastorno borderline

n=1

Distrimia

n=1

Depresión > 24 meses

n=7

Pacientes depresivos

para un ensayo clínico

Page 90: Actualizacion Tcm

89Capítulo 6 |

Estas son las conclusiones a las que llegó el estudio del Dr. Kirsch y un equipo de investigadores procedentes de universidades británicas, canadien-ses y estadounidenses, publicado en PLoS Medicine, en febrero de 2008.

La polémica en medios académicos y periodísticos fue inmediata.El estudio está basado en ensayos clínicos presentados a la Food and

Drug Administration (FDA) para la aprobación de antidepresivos de nueva generación.

Analizaron tanto estudios publicados como no publicados, para evitar sesgos, porque en general tienden a publicarse aquellos trabajos que exhi-ben resultados positivos.

Se analizaron estudios doble ciego, controlados con placebo, en pacien-tes con un trastorno depresivo unipolar, de acuerdo a los criterios del DSM IV.

El análisis incluyó información sobre fluoxetina, venlafaxina, nefazodo-na y paroxetina.

Se realizó metaanálisis para establecer las diferencias surgidas entre la respuesta al uso de fármacos y placebo, en comparación a la gravedad inicial de la depresión.

La cantidad de 37 estudios fueron incluidos en este análisis, que dispu-so de 5.133 pacientes, de los cuales 3.292 recibieron fármacos y 1.841 placebos.

De acuerdo a la escala de depresión de Hamilton, obtuvieron un pro-medio de mejoría de 9,60 para el grupo que recibió fármacos y 7,80 para el grupo con placebo. La diferencia de 1,80 es estadísticamente significa-tiva. Sin embargo, el concepto de significación clínica es muy importante, porque un fármaco puede mostrar superioridad estadística sobre el pla-cebo, pero esa diferencia favorable puede no tener relevancia clínica (Ver cuadros 2 y 3).

La significación estadística sólo da respuestas positivas o negativas (por ejemplo p < 0,05 es significativo y > 0,05 no), pero no comunica la mag-nitud del efecto. En cambio, sí lo hace el tamaño del efecto (effect size) propuesto por el Nacional Institute for Clinical Excellence (NICE), del Reino Unido, con valores convencionalmente establecidos de 0,2; 0,5 y 0,8 para representar un efecto pequeño, medio y grande, respectivamente.

NICE eligió arbitrariamente el valor “medio” de 0,5 como punto de corte, bajo el cual consideraba que el beneficio de un fármaco no es clí-nicamente significativo.

Para el NICE la diferencia media estandarizada entre la mejoría produ-cida por el fármaco y por el placebo debe ser de 0,50 y en el estudio de

Page 91: Actualizacion Tcm

| Capítulo 690

Kirsch y colaboradores fue de sólo 0,32, por lo que el efecto terapéutico de los nuevos antidepresivos se encontraba por debajo de los criterios de significación clínica recomendados.

Es de acuerdo a estos criterios que se arriba a las conclusiones mencio-nadas anteriormente, que causaron tanta polémica.

cuadro 2. hamilton: mejora placebo vs. antidepresivos

CUADRO 2. HAMILTON: MEJORA PLACEBO VS. ANTIDEPRESIVOS

CUADRO 3. MEJORÍA EN FUNCIÓN DE LA GRAVEDAD INICIAL

Mej

oria

Severidad inicial (linea de base HRSD)

2.0

1.5

1.0

0.5

0.0

16 20 24 28 32

Drug Placebo Mejora antidepresivo Mejora placebo

Diferencia clinicamente siginificativa

Dro

ga v

s.pl

aceb

o (m

ejor

ia H

RSD

)

Severidad inicial (linea de base HRSD)

10

5

0

-5

15 20 25 30

Significación clínica Tendencia estudios Depresión muy severa

Puntuación basal predictiva de la respuesta. Distribución homogénea encima y debajo de la línea de significación clínica

Page 92: Actualizacion Tcm

91Capítulo 6 |

Metaanálisis Turner

La publicación selectiva de los resultados de los estudios clínicos afecta la estimación de la real eficacia de los antidepresivos y, por lo tanto, la toma de decisiones adecuadas. Este es el objetivo que Turner y colegas trataron de determinar en su trabajo buscando estimaciones realistas (riesgo beneficio).

Se obtuvieron reportes de la Food and Drug Administration (FDA) para estudios de 12 agentes antidepresivos. Participación de 12.564 pacientes. Se llevó a cabo una revisión sistemática de la literatura para identificar publicaciones que coincidan con los criterios. Se compararon los resulta-dos de la literatura con los resultados publicados por la FDA.

También se comparó el tamaño del efecto derivado de los informes publicados con el tamaño del efecto derivado de todo el conjunto de datos de la FDA.

ResultadosEntre 74 estudios registrados por la FDA, el 31% (lo que representa

3.449 participantes) del estudio no se publicó. Los trabajos publicados se asociaron con el resultado del estudio.

Un total de 37 estudios analizados por la FDA como con resultados positivos se publicaron; un estudio visto como positivo, no se publicó.

Estudios analizados por la FDA como con resultados negativos o cues-tionables fueron, con tres excepciones, no publicados (22 estudios) o bien publicados de una manera que, en nuestra opinión, transmitía una idea positiva de los resultados (11 estudios).

De acuerdo con la literatura publicada, se constató que el 94% de los ensayos realizados fueron positivos. Por el contrario, el análisis de la FDA mostró que el 51% fueron positivos. Separa las metaaná-lisis de la FDA y los conjuntos de datos de revistas mostraron que el aumento de tamaño del efecto entre el 11 y el 69% para los fár-macos individuales y de 32% del total.

ConclusionesNo podemos determinar si el sesgo resultante es una falta de presenta-

ción de manuscritos por parte de los autores y patrocinadores, de las decisiones de los editores de revistas para no publicar, o ambas cosas.

La información selectiva de los resultados de ensayos clínicos puede tener consecuencias adversas para los investigadores, los participantes del estudio, los profesionales de la salud y los pacientes.

Page 93: Actualizacion Tcm

| Capítulo 692

CUADRO 4. PUBLICACIÓN SELECTIVA DE ENSAYOS CON ANTIDEPRESIVOS Y SU

INFLUENCIA EN LA EFICACIA APARENTE

Turner EH et al.

Bupr

opio

n SR

(W

ellb

utrin

SR,

Gla

xoSm

ithKl

ine

Cita

lopr

am

(Cel

exa,

For

est)

Dul

oxet

ine

(Cym

balta

, Eli

Lilly

Esci

talo

pram

(L

exap

ro, F

ores

t)

Fluo

xetin

e (P

roza

c, E

li Li

lly)

Mitr

azap

ine

(Rem

eron

, Org

anon

)

Nef

azod

one

(Ser

zone

, Bris

tol-M

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Squ

ibb)

Paro

xetin

e (P

axil,

Gla

xoSm

ithKl

ine)

Paro

xetin

e C

R (P

axil

CR,

Gla

xoSm

ithKl

ine)

Setr

alin

e (Z

olof

t, Pfi

zer)

Venl

afax

ine

XR

(Eff

enor

, Wye

th)

Venl

afax

ine

XR

(Eff

enor

XR,

Wye

th)

n= 627

n= 185

n= 413n= 249

n= 230n= 80

n= 383

n= 419 n= 428n= 283

n= 367n= 548n= 514

n= 698n= 1059 n= 1046 n= 1100

n= 148n= 238

n= 158 n= 187n= 347

n= 80

n= 80

n= 299 n= 387n= 241 n= 224

n= 501

n= 272

n= 408

n= 42

n= 125

n= 90 n= 107

Posit

ive

Que

stio

nabl

eN

egat

ive

B Pa

tient

s in

Stu

dies

. FD

A d

ecis

ion

3 35 65 715741

30 48 69 7359 61381

2 34 645640

29 47 68 725837

33 6355

28 46 6736

32 54

52

27 45 66

43

31 53

51

26 44

42

8

5 12 24

25

19

16 50 70 7420 39 60 62

10 2217

14

4 11 2318

15 49

9 21

13

7

6

Posit

ive

Que

stio

nabl

eN

egat

ive

A S

tudi

es. F

DA

dec

isio

n

Published, agrees with FDA Published, conflicts with FDA Not published

Page 94: Actualizacion Tcm

93Capítulo 6 |

CUADRO 5. LA PUBLICACIÓN SELECTIVA AUMENTA LA EFICACIA (APARENTEMENTE)

Y EL TAMAÑO DEL EFECTO EN ALREDEDOR DEL 32 % (11- 69 %)

En los análisis de Turner la diferencia entre fármaco y placebo era de 0,31; mientras que en el estudio de Hirsch fue de 0,32.

Aunque los resultados son altamente concordantes, la interpretación fue muy diferente.

Turner y sus colaboradores concluyeron que todos los antidepresivos son superiores al placebo, aunque su eficacia real suele ser menor a la de los resultados publicados. Tan opuesta conclusión surge del modo en que es interpretado el criterio establecido por la NICE.

Bupropion SR (Wellbutrin SR, GlaxoSmithKline

Citalopram (Celexa, Forest)

Duloxetine (Cymbalta, Eli Lilly

Escitalopram (Lexapro, Forest)

Fluoxetine (Prozac, Eli Lilly)

Mitrazapine (Remeron, Organon)

Nefazodone (Serzone, Bristol-Myers Squibb)

Paroxetine (Paxil, GlaxoSmithKline)

Paroxetine CR (Paxil CR, GlaxoSmithKline)

Setraline (Zoloft, Pfizer)

Venlafaxine XR (Effexor, Wyeth)

Venlafaxine XR (Effexor XR, Wyeth)

Overall mean weightedEffect size

FDA JournalsNo publicado Publicado

g

0.140.27

0.010.31

0.150.34

0.150.35

0.26

0.190.45

0.090.33

0.200.55

0.32

0.180.30

0.110.45

0.190.52

0.150.37

g Change in g

0.17 +55%0.27

0.24 +25%0.30

0.30 +33%0.40

0.31 +16%0.36

0.26 +14%0.29

0.35 +61%0.57

0.26 +69%0.44

0.42 +40%0.59

0.32 +11%0.36

0.26 +64%0.42

0.40 +28%0.51

0.40 +27%0.51

0.31 +32%0.41

A FDA Based Effect Size

-0.2 0.0 0.2 0.5

Overall Effect Size

0.0 0.2 0.5

Page 95: Actualizacion Tcm

| Capítulo 694

Turner y Rosenthal señalaron que se estaba tratando una medida con-tinua, como es el tamaño del efecto terapéutico, como si se tratara de un “todo o nada” y es lo que hace errar a Kirsch y colaboradores, al compa-rar el tamaño del efecto de 0,32 con 0,50 y concluir que los beneficios de los antidepresivos no tienen significación clínica. Cuando la realidad es que la definición de NICE fue arbitraria para los términos “pequeño”, “medio” y “grande”, estableciendo sólo una relación de uno con otro, pero de dudosa utilidad para definir la eficacia de un fármaco . El trata-miento de una variable continua como si fuese discontinua es lo que lleva a Kirsch y colaboradores a concluir que los antidepresivos son ineficaces.

También resulta muy discutible la recomendación de estos autores en el sentido de que los antidepresivos sean utilizados sólo cuando hayan fracasado los tratamientos alternativos.

Sin que Kirsch y colaboradores especifiquen a que tratamientos se refieren, se puede inferir que tuvieron en mente la psicoterapia. Sabemos que el uso de antidepresivos conlleva que su eficacia haya sido demostra-da con estudios bien diseñados, como los utilizados en los metaanálisis comentados.

En el caso de la psicoterapia, por ejemplo, no se dispone de un registro como el de psicofármacos que mantiene la FDA.

De manera que es imposible hacer metaanálisis de las investigaciones de procedimientos terapéuticos alternativos.

En la actualidad no disponemos de buenos predictores de respuesta a los antidepresivos.

La prescripción suele basarse en factores tales como las características del cuadro clínico y los antecedentes personales y familiares de buena o mala respuesta a un fármaco. En el futuro se espera contar con exámenes de laboratorio que guíen más certeramente la prescripción. Eso es lo que pretende la farmacogenómica, una nueva disciplina que emplea la infor-mación genética para predecir la respuesta a los tratamientos y la posibi-lidad de experimentar efectos adversos.

El objetivo es llegar a una medicina personalizada, en la que los actuales tratamientos por ensayo-error sean reemplazados por una terapéutica a la medida del caso individual.

A nuestro juicio, contar con una nosología más refinada que la actual y el empleo de herramientas como la farmacogenómica podrá permitirnos sortear mejor las agitadas aguas de la actual polémica sobre la eficacia de los antidepresivos.

Page 96: Actualizacion Tcm

95Capítulo 6 |

Metaanálisis Cipriani

Se incluyeron los datos obtenidos en estudios controlados y aleatorizados sobre el empleo de antidepresivos de nueva generación como monoterapia en pacientes que cursaban la etapa aguda de un trastorno depresivo mayor. Dicha etapa se correspondió con las primeras 8 semanas de tratamiento.Los criterios principales de valoración de la eficacia y la aceptabilidad fueron la respuesta y el abandono del tratamiento, respectivamente. La respuesta se definió según el resultado de la Hamilton Depression Rating Scale (HAMD), la Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) o la Clinical Global Impression (CGI). La aceptabilidad se evaluó según la cantidad de pacientes que abandonaron el tratamiento durante las primeras 8 semanas.

Para efectuar el presente análisis se valoró la validez interna y externa de la información y la adecuación de la comparación de las dosis emplea-das en los diferentes estudios. Debido a la ausencia de información clara respecto de la equivalencia de dosis entre los antidepresivos de nueva generación, los autores aplicaron una versión modificada de una clasifi-cación publicada con anterioridad. El propósito de dicha aplicación fue detectar inequidades de dosis que pudiesen afectar la eficacia comparati-va de los antidepresivos.

Las drogas evaluadas fueron: bupropión, citalopram, duloxetina, esci-talopram, fluoxetina, fluvoxamina, milnaciprán, mirtazapina, paroxetina, reboxetina, sertralina y venlafaxina.

ResultadosSe evaluaron 117 estudios efectuados entre 1991 y 2007. El 63% se

había llevado a cabo en Europa y América del Norte. El total de pacientes distribuidos aleatoriamente para recibir uno de los antidepresivos consi-derados fue de 25.928. La mayoría era de sexo femenino. Los análisis de eficacia y aceptabilidad incluyeron a 24.595 y 24.693 individuos, respec-tivamente. La media de duración de los estudios fue de 8,1 semanas y la media de participantes por grupo fue de 109,8. Los trabajos incluyeron 2, 3 o más grupos de comparación. Sólo 14 estudios tuvieron una dura-ción mayor de 12 semanas. Un total de 53 ensayos incluyeron pacientes de hasta 65 años. Además, 87 trabajos se efectuaron en sujetos ambula-torios y 7 fueron realizados en el ámbito de la atención primaria.

De acuerdo con los resultados de las comparaciones directas efectua-das, el escitalopram fue superior frente al citalopram, este último superó

Page 97: Actualizacion Tcm

| Capítulo 696

a la paroxetina y la reboxetina, la mirtazapina fue superior frente a la fluoxetina y la venlafaxina, la sertralina superó a la fluoxetina y la venla-faxina superó a la fluoxetina y la fluvoxamina. En términos de abandono del tratamiento, la fluoxetina fue mejor tolerada que la reboxetina y el citalopram superó a la sertralina. Si bien la heterogeneidad entre los estu-dios fue moderada, la cantidad de trabajos incluidos en cada compara-ción fue escasa y no permitió obtener conclusiones definitivas.

El metanálisis efectuado indicó que el escitalopram, la mirtazapina, la sertralina y la venlafaxina fueron significativamente más eficaces que la duloxetina, la fluvoxamina, la paroxetina y la reboxetina. Más aún, esta última fue sustancialmente menos eficaz que todos los demás antidepresi-vos. En cuanto a la aceptabilidad del tratamiento, el escitalopram y la sertralina fueron mejor tolerados que la duloxetina y la paroxetina. Asimismo, la fluvoxamina fue menos tolerada que el citalopram, el escita-lopram y la sertralina, y la venlafaxina fue menos tolerada que el escitalo-pram. La tolerabilidad de la reboxetina fue inferior frente a la del bupro-pión, el citalopram, el escitalopram, la fluoxetina y la sertralina, entre otros antidepresivos. Por último, el escitalopram y la sertralina fueron mejor tolerados que la duloxetina, la fluvoxamina, la paroxetina y la reboxetina.

La eficacia de la mirtazapina, el escitalopram, la venlafaxina y la sertra-lina fue mayor en comparación con la de la fluoxetina. A su vez, ésta fue más eficaz y mejor aceptada que la reboxetina.

A partir de los resultados obtenidos, se elaboró una clasificación de los antidepresivos evaluados. La mirtazapina, el escitalopram, la venlafaxina y la sertralina se incluyeron entre los tratamientos más eficaces. No obs-tante, el escitalopram, la sertralina, el bupropion y el citalopram fueron los antidepresivos mejor tolerados.

DiscusiónDe acuerdo con los resultados del presente análisis, la mirtazapina, el

escitalopram, la venlafaxina y la sertralina fueron más eficaces que la duloxetina, la fluoxetina, la fluvoxamina, la paroxetina y la reboxetina. En cuanto a la aceptabilidad, el escitalopram, la sertralina, el bupropion y el citalopram superaron al resto de los antidepresivos. Es decir, afirman los autores, una eficacia superior no implica una mayor aceptabilidad. De acuerdo con los datos obtenidos en términos de eficacia y aceptabilidad, los autores sugieren que el escitalopram y la sertralina son los antidepre-sivos más adecuados para comenzar un tratamiento en caso de depresión mayor moderada a grave.

Page 98: Actualizacion Tcm

97Capítulo 6 |

Las drogas menos eficaces y aceptadas fueron la reboxetina, la fluvoxa-mina, la paroxetina y la duloxetina. Además, la reboxetina fue el antide-presivo menos tolerado entre los 12 agentes analizados. Los autores concluyen que la reboxetina no debería emplearse como primera opción de tratamiento en pacientes con diagnóstico de depresión mayor.

Debe considerarse que los resultados verificados sólo pueden aplicarse a la fase de tratamiento agudo de los pacientes con depresión mayor. La evaluación de la eficacia de la terapia más allá del período agudo, puede resultar en diferencias no detectadas. La validez de los hallazgos obteni-dos se vio limitada por la escasez de información sobre los métodos de aleatorización incluidos en los estudios. No obstante, todos los ensayos empleados para realizar el presente metaanálisis tenían características similares. Debe mencionarse la posibilidad de un sesgo de patrocinio, ya que la mayoría de las investigaciones incluidas fueron llevadas a cabo por las compañías que comercializaban las drogas evaluadas. Es decir, los entes patrocinadores de los estudios tenían intereses comerciales que pudieron afectar los resultados obtenidos, por lo que este detalle debe tenerse en cuenta al momento de evaluarlos.

Los hallazgos permiten sugerir que la sertralina es superior en compa-ración con otras drogas de primera generación en términos de eficacia y aceptabilidad. Por lo tanto, puede emplearse como comparador activo en estudios de fase III. Esto aumentaría la aplicabilidad de los resultados obtenidos y permitiría mostrar la necesidad de crear antidepresivos nue-vos que tengan un nivel superior de eficacia o aceptabilidad frente a las drogas disponibles.

CUADRO 6. LANCET METAANÁLISIS. NETWORK EFICACIA

Bupropion14 estudios Fluoxetina

54 estudios

Venlafaxina28 estudios

Citalopram16 estudios

Fluvoxamina11 estudios

Mirtazapina13 estudios

Reboxetina8 estudios

Sertralina27 estudios

Milnacipram6 estudios

Paroxetina32 estudios

Duloxetina8 estudios

Escitalopram19 estudios

El grosor de las líneas es proporcional a la cantidad de estudios comparativos

Page 99: Actualizacion Tcm

| Capítulo 698

CUADRO 7. NÚMERO DE ESTUDIOS Y REGIONES DONDE SE REALIZARON

CANTIDAD AÑO DE PUBLICACIÓN CONTINENTE

DE INTENTOS

Temprano Medio Último Europa América África Asia Otros del Norte

Bupropión 14 1991 2003 2007 1 10 0 0 2

Citalopram 16 1993 2002 2007 4 4 0 1 4

Duloxetina 8 2002 2006 2007 2 5 0 0 1

Escitalopram 19 2000 2005 2007 5 11 0 0 2

Fluoxetina 54 1991 2000 2007 15 13 1 3 6

Fluvoramina 11 1993 1998 2006 3 2 0 1 2

Milnacipram 6 1994 2000 2003 2 1 0 2 0

Mirtazapina 13 1997 2002 2005 3 3 1 1 5

Paroxetina 32 1993 2001 2007 12 13 1 1 2

Reboxetina 8 1997 2000 2007 10 9 0 2 1

Sertralina 27 1993 2000 2007 10 9 0 2 1

Venlafaxina 28 1994 2002 2007 7 5 0 1 6

CUADRO 8. EFICACIA Y SEGURIDAD: MIRTAZAPINA, ESCITALOPRAM ,

VENLAFAXINA Y SERTRALINA SE MUESTRAN MAS EFICACES Y SEGUROS

Prob

abili

dad

Prob

abili

dad

Prob

abili

dad

0.6

0.4

0.2

0

Ranking de Paroxetina

0.6

0.4

0.2

0

Ranking de Fluoxetina

0.6

0.4

0.2

0

Ranking de Reboxetina

0 2 4 6 8 10 12

Ranking de Sertralina

Ranking de Fluvocarmina

Ranking de Bupropión

0 2 4 6 8 10 12

Ranking de Citalopram

Ranking de Milnacipram

Ranking de Mirtazapina

0 2 4 6 8 10 12

Ranking de Escitalopram

Ranking de Venlafaxina

Ranking de Duloxetina

0 2 4 6 8 10 12

Page 100: Actualizacion Tcm

99Capítulo 6 |

STAR D

La importancia para destacar de este estudio y de los múltiples subestu-dios que se derivan es el conocimiento de las respuestas en la práctica clínica.

Como podemos observar en la figura la probabilidad de respuesta a un tratamiento farmacológico es acumulativa y de alrededor del 70 %.

Se utilizaron estrategias de sustitución, potenciación y combinación, y también es el primer estudio en el cual los participantes pueden elegir la realización de psicoterapia cognitiva como opción.

CUADRO 9. ALTERNATIVAS SECUENCIALES EN EL TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN

Y ENTRE PARÉNTESIS EN INGLES (SEQUENCED TREATMENT ALTERNATIVES TO RELIE-

VE DEPRESSION- STAR D)

-21% abandonos1 opción n=2.876

Citalopramn=4.041

30% abandonos7 opciones

n=1.439

CAMBIO A

VenlafaxinaBupropionSertralina

T. Cognitiva

POTENCIACIÓN

Citalopram +Bupropion

Citalopram +Buspirona

Citalopram +T. Cognitiva

-21% abandonos4 opciones

n=377

CAMBIO A

NortriptilinaMirtazapina

POTENCIACIÓN

AD en uso +Litio

AD en uso +T3

2 opciones n=109

CAMBIO A

Tranilcipromina

COMBINACIÓN

Venlafaxina +Mirtazapina

70%respuesta

1 2 3 4

Page 101: Actualizacion Tcm

| Capítulo 6100

Metaanálisis en farmacogenética

Tanto la eficacia como la tolerabilidad de un tratamiento dependen de la interacción de múltiples factores medioambientales relacionados con el paciente, la enfermedad y los determinantes genéticos. Dado que el pro-pósito de la farmacogenética es identificar las variantes genéticas que influyen sobre la respuesta individual a los medicamentos, podría permi-tir anticipar la respuesta a determinado tratamiento en subgrupos de pacientes, e incluso en el nivel individual. Además, sería posible conocer los mecanismos subyacentes a la aparición de los efectos secundarios graves y anticipar qué individuos muestran mayor susceptibilidad. Este es el principio de la "medicina personalizada" que, en última instancia, pre-tende hallar la estrategia terapéutica más eficaz, segura y económica para cada paciente (Ver cuadro 10).

En el presente estudio se presenta un amplio análisis farmacogenético del genoma de más de 500.000 variantes genéticas comunes.

Varios polimorfismos en genes candidatos se han asociado con la respues-ta antidepresiva. Un enfoque complementario al de genes candidatos para la farmacogenética es estudio de la asociación del genoma completo GWAS.

El propósito de este estudio fue identificar variantes genéticas que sub-yacen a las diferencias individuales consideradas en respuesta al trata-miento antidepresivo.

Los autores realizaron análisis completo del genoma y la asociación de mejora de la gravedad de la depresión con dos antidepresivos: nortripti-lina y escitalopram.

Se evaluaron datos del genotipado disponibles para 706 participantes de ascendencia europea tratados con escitalopram (n = 394) o nortripti-lina (N = 312) durante 12 semanas.

ResultadosEl polimorfismo de nucleótido simple en dos regiones intergénicas que

contienen copias de variantes en los cromosomas 1 y 10 se asociaron con el resultado del tratamiento con escitalopram o nortriptilina en los niveles indicativos de importancia y con una alta probabilidad de asociación.

El análisis de respuesta reveló un significativa asociación entre el mar-cador rs2500535 en el gen uronyl-2-sulfotransferasa y la respuesta a la nortriptilina.

La respuesta al escitalopram se asoció mejor por un marcador en el gen de la interleuquina-11 (IL11 en el cromosoma 19 rs1126757).

Page 102: Actualizacion Tcm

101Capítulo 6 |

Un conjunto de 72 genes candidatos seleccionados a priori no mostra-ron asociaciones farmacogenéticas por encima del nivel de azar.

La respuesta al escitalopram fue asociada al gen de la interleucina-6, que es una homóloga del IL11.

El análisis de la respuesta reveló una fuerte asociación entre un marca-dor en el gen de la UST y la respuesta a la nortriptilina. Aunque el gen de la UST no figura en ninguna lista previa de genes candidatos hasta la fecha la función de uronyl-2-sulfotransferasa en el sistema nervioso sugiere un mecanismo para su participación en la acción antidepresiva.

Las asociaciones más fuertes fueron: 1) un marcador en el gen trans-portador de la norepinefrina (SLC6A2) con el nivel de respuesta; 2) marcadores en un gen del receptor glutamatérgico (GRIA4) y la interleu-cina-6 (IL6) y del gen con la respuesta al escitalopram; 3) marcadores en el gen de la leptina (LEP) y otro gen del receptor glutamatérgico (GRIK1) con la respuesta a la nortriptilina.

Un marcador del gen HTR3A, que codifica un receptor serotoninérgi-co, mostró una interacción entre genes y las drogas porque su alelo C fue asociado a una mala respuesta al escitalopram y una buena respuesta a la nortriptilina.

DiscusiónEl proyecto GENDEP ha demostrado que regiones genómicas no

determinadas anteriormente como genes candidatos pueden ser predic-tores de la respuesta a ciertos antidepresivos.

Los genes que codifican uronyl-2-sulfotransferasa e IL11, así como las regiones intergénicas que contienen variantes estructurales comunes fue-ron revelados como potencialmente importantes para la acción antide-presiva (Ver cuadro 11).

Hasta donde sabemos, ninguno de los marcadores asociados a la res-puesta en el proyecto GENDEP ha sido previamente reportado en los estudios de susceptibilidad de la depresión.

Page 103: Actualizacion Tcm

| Capítulo 6102

CUADRO 10. GENES CANDIDATOS SEROTONONERGICOS Y NORADRENERGICOS

Uher et al. 2009. The Pharmacogenetic Journal

CUADRO 11. FARMACOGENETICA DE ANTIDEPRESIVOS SEROTONINERGICOS Y

NORADRENERGICOS

GENDEP 2009

Urony -2- sulfotransferase (USTgene), chr&6 rs 2500534

Itronic UST essential for neurogenesis (Akita et al., 2008)

Association of GRIK4 Wi Outcome of

Antidepress Treatment in the STAR D Cohort

Interleukine 11 (IL11) gene, chr rs 11267, 57

IL11 and IL6 expressed in the brain, can induce a switch from

serotonin to acetylcholine production in raphe neurons

(Rudge et al., 1996).

Evidencia

sólida

Evidencia

moderada

MA

DRS

res

ulta

dos

cont

inuo

s, m

odel

os

de e

fect

o m

ixto

Común Serotonina Norepinefrina

.001

.01

.05

NR3

C1

FKBP

5

BDN

F

NTR

K2

HTR

1AH

TR2A

TPH

1

TPH

2

AD

RA2A

SLC

6A2

Combinado Escitalopram Nortriptilina

rs852977

rs10482633

rs2224721rs9316233

rs1532701

Page 104: Actualizacion Tcm

103Capítulo 6 |

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Page 106: Actualizacion Tcm

105Capítulo 7 |

c7.

Verdades y fantasías en los diagnósticos del “Dr. House”LILIANA FERNÁNDEZ

El médico House despertó una polémica entre los colegas que va más allá de la calidad artística del personaje y su filosofía, Gregory ha triun-fado por su humor cínico, que al decir de Freud es aquel que nos permi-te hablar de lo que no se habla.

También por un insaciable deseo de investigar y saber, que se opone a la abulia del burnout que hace estragos hoy en nosotros y nuestros pacientes.

House además recupera el privilegio del tiempo del médico, a él solo lo corre el tiempo de la biología, y sea como sea logra escaparse del ates-tado consultorio externo, al que más de una vez es confinado por “casti-go” a sus irreverentes osadías.

Así refresca en nuestra memoria olvidados diagnósticos, y estimula la curiosidad de descubrir verdades y fantasías, en sus pruebas y tratamien-tos, nos permite gozar tomándole exámen, nos hace jugar y por eso ver House es una actividad anti burnout.

En la sexta temporada, capítulo 11, “Remorse” léase remordimiento, le toca el turno a la psicopatía, sus causas, orígenes y tratamiento

Esta vez curable, en una mujer de 27 años, que se interna por intensí-sima cefalea, arritmia cardíaca en la que se hace además un diagnóstico de psicopatía.

Page 107: Actualizacion Tcm

| Capítulo 7106

Psicopatía la pandemia posmoderna:

Los síntomas a tener en cuenta según las propias palabras de House son:

Más allá del diagnóstico psiquiátrico, hoy extinto, la psicopatía emerge como un problema social en expansión fruto de la perversión de la ley en beneficio propio. Patología consustancial a la modernidad profundamen-te ligada a los valores económicos materiales.

Desde el punto de vista de la clasificación psiquiátrico no existe desde 1968, pues ha mutado hacia el diagnóstico de Personalidad Antisocial. Gracias a esta clasificación psiquiátrica dicho trastorno se aplica sola-mente a la conducta criminal, y se cierne casi en exclusividad, sobre la conducta dejando aplastada toda una constelación de rasgos personales e interpersonales, que son los que se extienden como pandemia en nues-tros días al igual que otros cuadros clínicos como el TEPT.

La paciente del caso clínico, explorada con RMN f muestra en la fic-ción alteraciones del funcionamiento entre la corteza orbital y el sistema límbico cuando es interrogada por situaciones ligadas al amor y al odio (Ver cuadro 1).

La serie cuenta con un actualizado asesoramiento científico, Eric Fallon, ciéntifico dedicado a estudiar patrones de riesgo de la psicopatía y la personalidad antisocial, habla de un patrón de riesgo en las neuro-imágenes.

El cerebro de Fallon tiene afectada la corteza orbital. Esta es el área que él y otros científicos dicen que está involucrada en el comportamiento ético, moral toma de decisiones (Ver cuadro 2).

Para el British Journal of Psychiatry del 2010 en un trabajo de Ryan y col. el trastorno antisocial de la personalidad y la psicopatía siempre han planteado la hipótesis de contar con una alteración del desarrollo neuro-lógico, pero no se ha probado.

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107Capítulo 7 |

CUADRO 1.

La paciente del equipo de House, (en la ficción al ser interrogada sobre situaciones de su histo-

ria ligadas al amor o el odio, habla de ellas sin conexión afectiva) explorada con RMNf muestra

estimulación de la corteza orbital e hipometabolismo del sistema límbico.

House: Capítulo 11.Temporada 6 “Remorse”

CUADRO 2. EL CEREBRO DE JIM FALLON: PATRÓN DE RIESGO

Cortesía de Jim Fallon

El cerebro de Fallon (a la derecha) tiene afectada la corteza orbital, el área justo detrás de los

ojos. Esta es el área que Fallon y otros científicos dicen que está involucrado en un comporta-

miento ético, moral, toma de decisiones y control de los impulsos. La exploración normal de la

izquierda es de su hijo.

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| Capítulo 7108

Este estudio pone a prueba la hipótesis de que los individuos con cavum septum pellucidum (CSP), un marcador de alteraciones del desa-rrollo neuronal límbico, se muestran los niveles más altos de la psicopatía y de personalidad antisocial.

El Cavum Pellucidum se evaluó mediante imágenes anatómicas de resonancia magnética en una muestra de la comunidad. Las personas con CSP (n = 19) fueron comparados con los que carecen de CSP (n = 68) en la personalidad antisocial, psicopatía y la delincuencia criminal.

Las personas con CSP tenían niveles significativamente más altos de personalidad antisocial, psicopatía, detenciones y condenas en compara-ción con los controles. La omnipresencia de esta asociación fue indicado por el hecho de que los que carecen de un diagnóstico de trastorno de personalidad antisocial, pero que fueron acusados o condenados por un delito, tenía una más amplio CSP que los controles no antisocial. Los resultados no pueden atribuirse a la exposición al trauma previo, lesión en la cabeza, los factores demográficos o comorbilidad psiquiátrica.

Estos resultados parecen ser los primeros en aportar pruebas de una alteración del desarrollo neurológico del cerebro en los pacientes con trastorno de personalidad antisocial y la psicopatía, y apoyar la hipótesis de que los trastornos del desarrollo temprano de las estructuras límbicas y septal predispone al espectro de conductas antisociales.

El trauma temprano especialmente relacionado con niños nacidos luego de hambrunas de guerra parece tener un lugar relevante (Ver cuadro 3).

El trastorno por estrés postraumático TEPT, históricamente, se rela-cionó con traumas ocasionados por hecatombes mundiales y genocidios, fundamentalmente, el trauma de guerra.

En las últimas dos décadas, el rango de esta entidad clínica se incre-mentó dramáticamente.

En un artículo reciente Breslaw define al TEPT como un modelo cul-tural prominente, con las consecuencias que de ello se desprende para la salud mental de los seres humanos.

El impacto de la violencia y el abuso de todo tipo en lo cotidiano, el incremento de los accidentes, los dilemas éticos, algunos fruto del avance de la ciencia van modificando la clínica.

La resiliencia y lo adverso, no deberían ser evaluados en el contexto de la salud mental, ni tan sólo acotados a eventos de magnitud semejante a la guerra, al genocidio o los atentados.

El concepto de trauma ha variado en el tiempo, ligado al de estrés, ale-jándose cada vez más de lo cualicuantitativo del impacto, sus caracterís-

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109Capítulo 7 |

ticas, para poner el acento en los factores de vulnerabilidad o resiliencia del sujeto.

CUADRO 3.

Mod de: Wolff Schlotz. Fetal origins of mental health: Evidence and mechanisms.

Brain, Behavior and Immunity. 23(2008) 905-916.

Ya los síntomas no se desencadenan sólo por el combate militar, los terremotos, o atentados, sino por circunstancias inherentes a lo descarna-do de algunos aspectos de nuestra cultura posmoderna.

Los expertos como Raquel Yehuda, Davidson, Charney, cambian el concepto de trauma desde fines de la década pasada, eventos traumáticos, pueden ser cualquier trauma, incluyendo la comunicación de enferme-dad médica incurable, y la notificación de fallecimiento de familiares cercanos o personas significativas

Se va reformulando, así, un cambio en el concepto etiológico de la enfermedad relacionada con estrés agudo o crónico, dónde el argumento del desencadenante se desplaza para darle lugar a la modalidad de capa-cidad de respuesta del sustrato, hombre, paciente.

Así se explican las respuestas de pacientes increíblemente afrontadores y resilientes, frente a eventos múltiples y otros de máxima vulnerabilidad y morbilidad frente a eventos, aparentemente de no tanta magnitud.

FACTORES SOCIO-ECONÓMICOS

Madre

- Nutrición

- Tabaquismo

- Alcohol

- Toxinas

- Estrés

- Infecciones

NutrientesOxígenoHormonas

Prenatal Nacimiento Posnatal

Ambiente fetal

Maquillaje genético

Desarrollo estructura cerebro

Sistemas de neurotransmisión

Sistema neuroendócrino

Crecimiento fetal

Eventosadversos

Comportamientodescendencia,

vulnerabilidad ysalud mental

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| Capítulo 7110

El lenguaje de la Física donó las palabras, que se utilizan para designar, conceptos en el tema de la resiliencia.

En ingeniería, la resiliencia es la cantidad de energía por unidad de volumen que puede absorber un material, antes de que comience la deformación. Y en este sentido podríamos llamar deformación a la falla de la resiliencia. La resiliencia se constituye así en una herramienta de afrontamiento en lo cotidiano.

Herramienta de afrontamiento resultante de la predisposición genética, la capacidad de aprendizaje, es decir la modalidad de aprendizaje en rela-ción a lo imprevisto, a lo sorpresivo del acontecer cotidiano, aquello para lo que el sujeto no se encuentra avisado, ni preparado.

Si ser resiliente implica lo opuesto a ser vulnerable, es disponer de una diversidad estrategias de afrontamiento adecuadas y de la capaci-dad de aprovechar y aprender, en lugar de sucumbir o tornarse este-reotipado en el comportamiento frente a lo adverso.

Las catástrofes humanogénicas cotidianas, comienzan también a facili-tar modalidades de respuesta, donde el endurecimiento por deformación, condiciona una modalidad de respuesta muy frecuente en nuestros días, la acritud, otra palabra de la Fìsica-

Dice el diccionario: acritud, sustantivo femenino.1. Brusquedad o aspereza en el trato. 2. Aumento de la dureza, fragilidad y resistencia en ciertos metales

como consecuencia de la deformación en frío.

Cuando en un proceso de conformado de metales ocurre el trabajo de deformación plástica, el material sufre la compactación del tamaño de su grano y producto de este cambio de su estado de tensión se produce un endurecimiento por deformación que se conoce como acritud.

Hay autores que describen tres modalidades básicas de respuesta fren-te al aumento exceso de carga alostática, la vulnerabilidad, la resiliencia y la acritud, relacionando esta última con las caracteropatías .

El comportamiento abusivo o violento tiende a transformarse en una modalidad de respuesta más generalizada.

Sin duda, en la violencia hay un comportamiento objetivamente pre-constituido y un tipo de comportamiento social. Françoise Héritier (1996) definió la violencia como toda coacción de naturaleza física o psíquica susceptible de atraer el terror, el desplazamiento, la desgracia o la muerte de un ser animado.

La violencia incluye también los actos que tienen por efecto el despojo

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111Capítulo 7 |

del otro y el daño o la destrucción de objetos inanimados pertenecientes al otro.

Como mínimo, la bondad requiere reconocer de forma apropiada a los demás, y sentirse culpables si hacemos daño, la maldad incluye esa clase de egoísmo que nos lleva a tratar a los demás inadecuadamente, al ignorar sus intereses o tratarlos como meros instrumentos.

Podemos incluir aquí también, como modalidad de respuesta ácrita, el no registro del otro, o de uno mismo, avasallado por un “kindling” de estrés crónico, que termina en la alteración nociceptiva, de analgesia frente al daño a las diferencias interpersonales, como modalidad vincular “no registro”.

Inssel, intentó demostrar como la inhibición del comportamiento, es precursora del desarrollo de los trastornos de ansiedad a lo largo de la vida, desde la inhibición en conductas de juego en el niño, al desencade-namiento de fobia social, pánico, trastorno por ansiedad generalizada, u otros trastornos de ansiedad en el adulto. Definió así lo que llamó diátesis de la ansiedad.

Si tomamos esa diátesis de ansiedad, como paradigma de inhibición, represión en el hacer, aumento de preocupación por la valoración y el juicio de los otros, de naturaleza mórbida; y la ubicamos en el extremo de un espectro, en forma similar a lo que Hollander, hizo con el espectro obsesivo-compulsivo (Ver cuadro 4). En un extremo tendremos la diátesis de la ansiedad, con inhibición, evitación de conductas de riesgo inadecua-das. Por ejemplo el pánico como miedo inútil, paralizante e indiscrimina-do a todo, resistencia al cambio, percepción de lo externo como riesgo.

En el otro polo del espectro, ubicamos la búsqueda de riesgo, como modalidad de comportamiento impulsiva, se va constituyendo una alte-ración del “self”, donde predomina: el aquí y ahora, imposibilidad de diferir gratificaciones, preferencia por actividades rápidas, fáciles y sim-ples, postergando las que requieren tenacidad y persistencia. Imposibilidad de finalizar ciclos institucionales, perdiendo beneficios de investidura social, ejercicio de la crueldad, alteración de la sensibilidad en menos, uso de la fuerza o el fraude, podemos definir la diátesis de la posmodernidad.

De la evitación de riesgo al impulso, evolución del paradigma del miedo al de trauma por exposición.

De la evitación de riesgo al impulso y al abuso de sustancias.De la represión neurótica a las conductas psicopáticas.Evolución del paradigma del miedo al de anestesia por exposición a estrés

prolongado de diferentes cualidades, “Malentendidos de la vida”, que se plasma en alteraciones funcionales, en pobreza de flujo orbitofrontal.

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| Capítulo 7112

El hipoflujo orbitofrontal, agonía de la iniciativa, anestesia de dolor y de placer, carencia de redes sociales institucionales, y familiares, en un cír-culo de empobrecimiento creativo y vincular (Ver cuador 4).

CUADRO 4. DIÁTESIS DE LA POSMODERNIDAD: DE LA VULNERABILIDAD A LA

ACRITUD

Modificado del esquema de Espectro de Hollander

La paciente de la ficción también ha tenido un padre violento y pega-dor, y alguna vez fue distinta en su comportamiento.

La paciente es curable en la TV a pesar que sus neuronas “han estado aprendiendo durante mucho tiempo”.

Es un caso de Trastorno de Personalidad por Enfermedad médica (ver referencia DSM IV) Padece una alteración del metabolismo del hierro, y se compensa sus conductas psicopáticas luego de una quelación.

Allí el personaje, recupera lo que ha perdido, el remordimiento, casi podríamos decir vuelve a recuperar su sentimiento de culpa, “happy end” con este triunfo de la ciencia. Para nosotros psiquiatras, difícil de tomar muy en serio.

¡House flojito en Psiquiatría! ¿O no?, ¿acaso hay forma de tratar la Psicopatía espectacularmente?

Evitación de riesgo

VULNERABILIDAD ACRITUD

Búsqueda de riesgo

Maltrato, abuso,abandono tem-prano, ansiedad de separaciónpánico, fobia

Hiperflujo frontal Hiperflujo frontal

Percepción otro Percepción otro

Síntomas de pánico

Hiperarrousal

Esquizotoc

Autoagresión

Caracteropatías

Impulsividad

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113Capítulo 7 |

¿Cómo tratamos farmacológicamente estos cambios en la clínica posmoderna?

Sabido es que cuando algo se trata con todo difícilmente se cure con algo.La psiquiatría actual se basa en paradigmas puramente categóricos

para el diagnóstico de los trastornos mentales que afecta profundamente a la investigación y la práctica clínica.

Sin embargo, las altas tasas de comorbilidad y la relativa falta de espe-cificidad de los antecedentes familiares de trastornos psiquiátricos sugie-ren que este enfoque categórico no identifica las diátesis subyacentes.

Existe la hipótesis de que los trastornos del estado de ánimo, de com-portamiento y la personalidad comparten un sustrato neurobiológico de acuerdo a las combinaciones de los rasgos de miedo e ira, o impulsividad.

Como los descriptos en el esquema de diátesis de la posmodernidad. Tanto el miedo y la ira, cuando es excesiva o deficiente, pueden llevar a

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| Capítulo 7114

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115Capítulo 7 |

un mayor riesgo de trastornos mentales. Se deberían considerar en los estudios genéticos, neurobiológicos, neuroimágenes y tratamiento.

El miedo está influenciados por la amígdala, los sistemas serotoninérgi-co, noradrenérgico y GABAérgico.

La ira y la falta de miedo parece ser en su mayoría regulada por el núcleo accumbens y los sistemas dopaminérgicos y glutamatérgicos.

Los tratamientos farmacológicos con antidepresivos y ansiolíticos pue-den ser considerados como esencialmente de retención en el miedo, mientras que el litio y α2 agonistas noradrenérgicos atenúan la deficien-cia de miedo.

Los psicoestimulantes dopaminérgicos son potenciadores de la ira y los antipsicóticos y estabilizadores del ánimo, como como divalproato y la carbamazepina, poseen acción antiimpulsiva.

Incluyo aquí el esquema propuesto por Lara y Akiskal desde lo neuro-biológico (Ver cuador 5) .

Y el tratamiento (Ver cuador 6).

CUADRO 5.

Diogo R. Lara, Hagop S. Akiskal. Toward an integrative model of the spectrum of

mood, behavioral and personality disorders based on fear and anger traits: II

Implications for neurobiology, genetics and psychopharmacological treatment. Journal

of Affective Disorders 94(2006) 89-103

ciclotimia

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| Capítulo 7116

CUADRO 6. TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO

Diogo R. Lara, Hagop S. Akiskal. Toward an integrative model of the spectrum of

mood, behavioral and personality disorders based on fear and anger traits: II

Implications for neurobiology, genetics and psychopharmacological treatment. Journal

of Affective Disorders 94(2006) 89-103

Li+: litio; AA: antipsicóticos atípicos; ATDA: antidepresivos DA; ATDS: antidepresi-

vos 5HT; ATDD: antidepresivos duales; αag: α antagonista; LM: lamotrigina; Est↓:

estabilizadores (Valp,CBZ, oxCBZ ); BDZ: benzodiascepinas; PS: pramipexole

Bibliografía

Avshalom Caspi and Terrie E Noffit. Gene enviroment interactions in psychiatry: joining forces with neurocience.

Nature Review Neurocience. Vol 7, 583-589 julio 2006

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Charney, D y col: Psichobiological mechanisms of resilience and vulnerability PsAm.J.Psichiatry . 161: 195-216.

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Gladwell. Malcom: Inteligencia Intuitiva. Editorial Santillana 2005. Ensayo inglés traducido por Gloria Mengual.

Impreso en Argentina 2006.

Kandel Eric R: Psychiatry Psychoanalysis,and the new biology of mind. The molecular Biology of memory

storage,Cap 7 pag 341-367. American Psychiatric Publishing 2005

Page 118: Actualizacion Tcm

117Capítulo 7 |

Krishnan, V. et al.: Molecular adaptations underlying susceptibility and resistance to social defeat in brain

rewardregions. Cell 131, 391–404 2007

Diego R Lara. H Akiskal: Toward an integrative model of the spectrum of mood, behavioral and personality

disorders based on fear and anger traits: Implications for neurobiology, genetics and psychopharmacological

treatment Journal of Affective Disorders 94 (2009) 89–103

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| Capítulo 7118

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119Capítulo 8 |

c8.

Estrés: de la respuesta aguda a la cronificación de la respuesta

SILVIA BENTOLILA

En este capítulo nos proponemos hacer una apretada síntesis de los avances de investigaciones y reportes recientes sobre aspectos significati-vos de la salud mental en situaciones de emergencias y desastres, con la expectativa de que resulte de utilidad para nuestra práctica clínica.

Estos son el resultado de apuntes de una revisión sobre las reacciones esperables en el momento agudo, los factores que influyen en su cronifi-cación y, por lo tanto, el riesgo de desarrollar estrés postraumático. Se incluyen los adelantos de la revisión de la Practice Guideline for the Treatment of Patients with Acute Stress Disorder and Posttraumatic Stress Disorder, (guideline watch March 2009). De ninguna manera pretende ser un texto acabado o extenso sobre el tema.

El impacto psicosocial de las emergencias y desastres: “Se estima que entre una tercera parte y la mitad de la población expuesta (según la magnitud del evento y otros factores) sufre alguna manifestación psico-lógica.” (OPS 2006).

Los efectos de las emergencias y los desastres sobre la salud física suelen ser bastante conocidos, con secuelas a corto, mediano y largo plazo, pero no siempre se reconocen de igual manera los efectos sobre la salud mental.

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| Capítulo 8120

En los últimos años se han llevado a cabo innumerables investigaciones acerca de la neurobiología de la respuesta al estrés agudo y postraumáti-co, los resultados de gran parte de ellas refuerzan los hallazgos ya por todos conocidos, por lo que sólo incluiremos aquellos que se han publi-cado con mayor fuerza de evidencia, lo cual lamentablemente supone cierta arbitrariedad en la elección, dado que resulta impracticable men-cionar la totalidad.

Para facilitar su lectura hemos intentado agruparlos:

Neuropéptido Y, considerado como un factor protector. Numerosas investigaciones demostraron los efectos beneficiosos de

NPY sobre las respuestas psicológicas y conductuales al estrés. La acti-vación de receptores NPY Y1 NPY-(Y1Rs) se ha demostrado que ejerce efectos ansiolíticos y anticonflictos en numerosos modelos animales. Estimula la neurogénesis en el hipocampo y la zona subventricular del cerebro y, de esta manera, puede favorecer la recuperación del estrés (Howell et al. 2007; Hansel et al. 2001).

Una mayor concentración fue asociada con: menor reacción disociativa y angustia en hombres con intenso entrenamiento militar y mejor rendimiento por adecuada función prefrontal cortical (Morgan et al. 2000, 2002).

Se ha demostrado que disminuye la latencia del sueño y reduce la reac-tividad del eje HPA durante la noche en los hombres sanos (Antonijevic 2000; Held et al. 2006).

Dehidroepiandrosterona (DHEA), también con claros efectos pro-tectores.

Protege contra los aminoácidos excitatorios y el estrés oxidativo indu-cido por el daño neuronal, regula la muerte celular programada y pro-mueve la neurogénesis en el hipocampo.

Se encontraron niveles más bajos de DHEA en pacientes con TEPT comórbido con TDM.

Mayores niveles de DHEA durante el entrenamiento intenso de super-vivencia predijeron menos síntomas disociativos y un mejor desempeño militar (Morgan et al. 2004).

Los niveles más altos de DHEA antes e inmediatamente después del esfuerzo intenso en entrenamiento de marines predicen mejores habilida-des de navegación -hipocampo óptimo y la función del lóbulo frontal-(Morgan et al. 2009).

La administración de bajas dosis de DHEA por largos períodos, reduce

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121Capítulo 8 |

los niveles de cortisol basal y reduce el estado de ánimo negativo y depre-sivo, incluidos aquellos refractarios a los antidepresivos convencionales (Wolkowitz et al. 2009; Schmidt et al. 2005).

Alopregnanolona/Pregnanolone (ALLO) Bajos niveles en LCR de los esteroides neuroactivos, alopregnanolona

y su enantiómero equipotente, pregnanolone, se han encontrado en el estrés postraumático y la depresión. Los niveles se correlacionan en forma inversa con presencia de síntomas de PTSD (Rasmusson et al. 2006). Se describen efectos ansiolíticos potentes y sedantes (Paul y Purdy 1992). Acciones neuroprotectoras; favorece la mejora de la neuro-génesis (Ghoumari et al. 2003) y reduce la apoptosis y la inflamación (Vanlandingham et al. 2007).

Se ha demostrado que la reducción experimental de ALLO en el cere-bro de roedores aumenta la ansiedad, la agresividad, y los comportamien-tos depresivos (Guidotti et al., 2001).

Mejora la respuesta de miedo condicionado (Pibiri et al. 2008).

Brevísimos apuntes sobre los aspectos genéticos

Aunque el TEPT no se ha asociado con determinados genes polimórfi-cos, se estima que lo que se hereda son factores de riesgo.

La vulnerabilidad genética contribuye a la probabilidad de desarrollar trastorno de estrés postraumático en la exposición al trauma. Estudios en gemelos mostraron una carga de factores heredados de estrés postraumá-tico y síntomas de TEPT (True Rice, Eisen et al. 1993).

En un metaanálisis de la misma base de datos se reportaron tanto factores específicos para vulnerabilidad genética al TEPT (Xian, Chantarujikapong, Scherrer et al. 2000; McLeod, Koenen, Meyer et al. 2001) como para abuso de alcohol y dependencia de drogas, con superposición sustancial entre la genética de TDM y TEPT (Koenen et al. 2008).

Respuesta en la fase aguda

La bibliografía internacional actualizada reafirma que las reacciones más frecuentes posteriores a una experiencia traumática pueden ser: ago-tamiento, estupor, tristeza, agitación, aturdimiento, disociación, desorien-tación, confusión, síntomas de depresión, anestesia afectiva, irritabilidad y miedo, entre otras (Ver cuadro 1).

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| Capítulo 8122

CUADRO 1. REACCIONES POSTERIORES AL TRAUMA

CATEGORÍAS POR SÍNDROME MANIFESTACIONES FUNDAMENTALES

Estrés agudo / cuadros Nerviosismo, temblor, angustia, miedo, aflicción,

predominantemente ansiosos revivir el momento traumático, intranquilidad, insomnio,

trastornos del apetito, temor a la recidiva o réplica.

Cuadros depresivos Tristeza, llanto frecuente, baja autoestima, pérdida del

sentido de la vida, trastornos del sueño, insomnio, falta

de apetito; pueden existir ideas suicidas.

Ideación o conducta suicida Pocos deseos de vivir o ideas suicidas definidas, existencia

de planes para consumar el suicidio, actos suicidas fallidos;

frecuentemente coexisten manifestaciones de depresión.

Psicosis Alucinaciones, ideas delirantes, conductas extrañas o

evidentemente anormales que evidencian desconexión

con la realidad; puede existir agitación y violencia.

Consumo indebido Inicio o aumento en el consumo de alcohol u otras

de sustancias psicoactivas drogas, como consecuencia del evento.

Epilepsia y cuadros orgánicos Convulsiones o cuadros de confusión mental/desorientación

con manifestaciones (no saber en dónde está momentáneamente, quién es,

confusionales o sin ellas qué pasó, etc.) asociados a infecciones, intoxicaciones,

traumas craneales, etc.

Podemos tomar como marco general de la evaluación en la fase aguda lo que sugiere Arieh Shalev (“Tratamiento de sobrevivientes en la fase aguda posterior a un evento traumático”).

“En principio no debemos hablar de condiciones psicopatológi-cas”, son reacciones esperables cuando una situación del orden de lo impensable se hace realidad.

Tener presente que:- Las condiciones mentales y físicas posteriores a un evento traumático son altamente complejas, inestables y de rápidos cambios.- No se deben clasificar las manifestaciones de estrés como síntomas de trastorno mental.- Conviene más evaluar la pertinencia y eficacia de las respuestas del sujeto, que su intensidad.- El equipo profesional deberá contener, entrenar y guiar al personal no profesional.

Gui

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123Capítulo 8 |

- Resulta fundamental calmar, orientar, conectar.

En esta fase la presencia de diversos indicadores puede resultar de valor pronóstico para la evolución.

Son indicadores de buena respuesta:

aumento de la reflexión.

Son indicadores de una respuesta desfavorable:

Estar especialmente atentos a que: “Un elevado hiperalerta es pre-dictor de profundo distrés en TEPT, lo que subraya la importancia de detectar y tratar a tiempo estos síntomas con el fin de prevenir complicaciones a largo plazo.” (Thompson et al. 2004).

Como es de esperar, las reacciones no sólo se manifiestan en los afec-tados directos, también se encuentran presentes en los equipos intervi-nientes, tal como pudimos confirmarlo en ocasión de la pandemia por H1N1 en la Argentina, cuando con el apoyo de OPS tuvimos oportuni-dad de medir estas reacciones en varios equipos hospitalarios (Ver cuadro 2). Estos alarmantes resultados no hacen más que reforzar la urgente necesidad de implementar dispositivos de protección de nuestra propia salud mental.

En este apartado listaremos una selección de aportes de la Practice Guideline for the Treatment of Patients with Acute Stress Disorder and Posttraumatic Stress Disorder - March 2009, no sin tener conciencia del riesgo que resulta cual-quier “recorte” de un documento tan importante, por lo que nos permitimos sugerir al lector que lo consulte en su versión completa.

al. 2008).

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| Capítulo 8124

de pacientes, nuevas opciones farmacoterapéuticas, como el prazosin, pueden ser más efectivas que otros medicamentos ampliamente prescri-tos (por ejemplo: IRSS).

2004 apoyan en general la superioridad de los IRSS y los inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina (IRSN) sobre el placebo.

aleatorios (de 14 o menos semanas de duración), con un total de 4.597 participantes. En 17 de los ensayos, la gravedad de los síntomas se redujo significativamente en los grupos con ATD con relación al placebo. La evidencia de la eficacia de los IRSS fue más convincente, en todos los grupos de síntomas y en comorbilidad con depresión (Stein et al. 2006).

CUADRO 2. ESTRÉS AGUDO EN TRABAJADORES DE LA SALUD. REACCIONES

ESPERABLES

9,8% 26,66% 21,42%

49,02% 31,12% 23,82%

41,18% 42,22% 54,76%

Muy frecuentemente Frecuentemente Rara vez

CANSANCIO,

AGOTAMIENTO FÍSICO

Y EMOCIONAL

TOTAL DE PERSONAS QUE

PRESENTARON EL SÍNTOMA

98,07%

NERVIOSISMO, ANSIEDAD.

TOTAL DE PERSONAS QUE

PRESENTARON EL SÍNTOMA

86,53%

SENTIMIENTOS DE ENOJO,

FRUSTRACIÓN, IRA.

TOTAL DE PERSONAS QUE

PRESENTARON EL SÍNTOMA

80,76%

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125Capítulo 8 |

Con relación al tratamiento con veteranos plantea diferencias respecto de la publicación de la guía en 2004:

-bo (-15,4, + / - 3,1 grupos); estudio multicéntrico con sertralina en 169 veteranos de guerra con TEPT reclutados de 10 centros médicos para veteranos (Friedman et al. 2007).

CAPS en un estudio con 42 veteranos de guerra de Israel, seleccionados al azar, con sertralina (dosis media = 120 mg / día, + / - 60 mg) o pla-cebo. A las 10 semanas, (Zohar et al. 2002)

-zado (2006) por Martenyi y Soldatenkova de 144 veteranos de comba-te de la guerra de los Balcanes (Herzegovina y Croacia) con fluoxetina (20-80 mg / día) o placebo, para la fase aguda de 12 semanas y para 24 semanas de fase de prevención de recaídas. En la fase aguda, la fluoxe-tina fue superior al placebo medido mediante la puntuación total en el TEPT. Más eficaz para la depresión, (MADRS) y síntomas de ansiedad (Hamilton). En la fase de prevención de recaídas la fluoxetina fue supe-rior al placebo en el mantenimiento de la mejora, el riesgo de recaída fue significativamente mayor en el grupo placebo que en el grupo de fluoxetina. Los veteranos de la guerra de los Balcanes eran más jóvenes que los veteranos de guerra israelíes y estadounidenses (edad media = 36 años), algo más recientemente traumatizados (aunque la duración media de un traumatismo índice fue de 6-7 años), y habían recibido menos tratamiento para sus síntomas antes del ingreso al estudio.

IRSS no podrán ser recomendados con el mismo nivel de confianza para TEPT relacionado con haber estado en combate que para los pacientes con TEPT de otros orígenes.

Respecto de los beta-bloqueantes un estudio comparó propranolol vs. gabapentina y vs. placebo, y no logró demostrar superioridad de ninguno de los dos fármacos sobre placebo (Stein et al. 2007).

Antidepresivos head to head

En la guía de 2004 había pocos estudios de comparaciones de ATD. Desde entonces se publicaron numerosos estudios, pero no son tan con-tundentes respecto de los antidepresivos entre sí, a diferencia de la supe-

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| Capítulo 8126

rioridad demostrada de los ATD vs. placebo.Hay fuerte evidencia para el tratamiento psicofarmacológico con anti-

depresivos en el TEPT en general, excepto en veteranos de guerra.

Prazosin

trastorno de estrés postraumático ha habido una serie de ensayos con-trolados con placebo, que demuestran la eficacia del prazosin (antago-nista adrenérgico) para el tratamiento de las pesadillas relacionadas con el trauma y los trastornos del sueño.

doble ciego cruzado, en el que 10 veteranos de guerra de Vietnam con TEPT recibieron placebo o prazosin (dosis media = 9,6 mg / noche) durante una fase de 3 semanas, ajuste de la dosis y una fase de mante-nimiento de 6 semanas. El prazosin fue significativamente superior al placebo en la reducción de las pesadillas (CAPS "sueños angustiosos recurrentes" el tema) y las alteraciones del sueño (dificultad para CAPS "dormir" ) y la mejora del estado clínico global (impresión clínica global de cambio [CGIC]), Cambio en la puntuación total de CAPS.

de grupos paralelos en 40 veteranos con PTSD crónico, la mayoría de los cuales experimentó un trauma relacionado con el combate en Vietnam. Los pacientes recibieron placebo o prazosin (dosis media = 13,3 mg / día) durante una fase de cuatro semanas, ajuste de la dosis, y una fase de mantenimiento de 8 semanas. Mejoras similares se observa-ron en las pesadillas, trastornos del sueño y las puntuaciones CGIC. Con mejoras en CAPS que no alcanzaron significación estadística.

con traumatismos relacionados con el trastorno de estrés postraumático, publicado en 2008 por Taylor et al., el prazosin se tituló rápidamente a 3 mg / noche durante cada fase de tratamiento de 3 semanas. Junto con los resultados clínicos, tiempo de sueño y la latencia del sueño se regis-traron en las últimas 3 noches de la fase de tratamiento. El tiempo total de sueño fue de 94 minutos más con prazosin que con placebo (374 / -86 minutos en comparación con 280 / -105 minutos, p <0,01, el tama-ño del efecto = 0,98), y el movimiento total oculares rápidos (REM) del sueño REM y el tiempo promedio también fue mejor con prazosin. La investigación adicional podrá aclarar una dosis óptima y la titulación de prazosin que, basado en los estudios anteriores, parece ser eficaz en un

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127Capítulo 8 |

rango de 3-15mg / noche. Clínicamente, se puede evaluar respuesta con una dosis baja y luego aumentarla si la respuesta es inadecuada. La efi-cacia a largo plazo no ha sido establecida

Antipsicóticos atípicosSe recomienda como tratamiento adyuvante a la segunda generación de antipsicóticos en pacientes que han respondido parcialmente a un ISRS o un IRSN, especialmente los que tienen síntomas psicóticos. Se debe tener estricto control sobre los efectos secundarios, como aumento de peso y cambios metabólicos. Se informaron resultados positivos para la risperidona en un estudio piloto de 20 mujeres víctimas de abuso sexual y violencia doméstica.

AnticonvulsivantesLos ensayos controlados aleatorios de los anticonvulsivantes siguen sien-do limitados y han mostrado resultados mixtos, no habiendo aún pruebas de eficacia contundentes para recomendarlos de primera elección.

PsicoterapiasDice la revisión de marzo de 2009:

“Como se describe en el informe de 2007 del Instituto de Medicina, no hay consenso sobre cómo clasificar las psicoterapias por categorías.” Agrupa los enfoques y técnicas de la siguiente manera: TCC que inclu-yan exposición, y EMDR, otras psicoterapias, y la psicoterapia de grupo.

La investigación publicada desde 2004 apoya, en particular, la terapia cognitivo-conductal y la terapia de exposición prolongada como trata-miento efectivo para el TEPT. Se siguen sumando reportes de investiga-ciones sobre la eficacia de EMDR, especialmente en víctimas de asalto y abuso.

Y continúa diciendo:“Existe la esperanza de que un nuevo enfoque preventivo para los

sobrevivientes del desastre, llamado ‘primeros auxilios psicológicos’, sea eficaz. Los principios esenciales de los primeros auxilios psicológicos que incluyen: fomentar la seguridad, la tranquilidad, la autoeficacia y de la comunidad, la reconexión consigo mismo y con el medio, y la esperanza, están respaldados por evidencia empírica considerable ( Hobfoll et al. 2007 )”. “Sin embargo, sigue habiendo dudas sobre la forma como una

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| Capítulo 8128

intervención de salud pública, como primeros auxilios psicológicos deben ser brindados, incluyendo el formato y el tipo de respuesta (profe-sionales de respuesta de emergencia, con el líder de la comunidad). Así, en la actualidad, los primeros auxilios psicológicos deben ser considera-dos una evidencia-informada y no de intervención basada en la evidencia. Se necesita investigación adicional.

Contribuyendo a sumar evidencia pensamos que un pequeño pero significativo aporte sería la experiencia que venimos desarrollando desde 2005 en la provincia de Buenos Aires, donde a la luz de resultados preli-minares en el equipo de la Red PROSAMIC (Red Provincial de Salud Mental en Incidentes Críticos) podemos decir que, tal como lo informa la guía, efectivamente existe un enfoque preventivo para los sobrevivien-tes del desastre, llamado "primeros auxilios psicológicos" o “intervención psicosocial” que resulta eficaz. El principal objetivo es reducir el ries-go psicosocial y atender el impacto sobre la Salud Mental de los afectados en situaciones de emergencia y desastres (Ver cuadro 3).

CUADRO 3. EVOLUCIÓN DE LAS RELACIONES ESPERABLES POST-INTERVENCIÓN

Dirección Provincial de Emergencias Sanitarias. RED PROSAMIC. Red Provincial

de Salud Mental en Incidente Crítico

HIPERALERTA

Hiperalerta

48

1

30

39

17

23

51

22

6

Hiperalerta SG1 Hiperalerta SG2

No No evaluado Sí

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129Capítulo 8 |

Alteraciones de la memoria

Alteraciones de la memoria

69

1

9

57

175

55

22

2

Alteraciones de la memoriaSG1

Alteraciones de la memoriaSG2

No No evaluado Sí

Reacciones emocionales y conductuales

Reacciones emocionales y conductuales

41

64

32

17

30

40

2217

Reacciones emocionales y conductuales SG1

Reacciones emocionales y conductuales SG2

No No evaluado Sí

Evitación

Evitación

77

1 1

45

17 17

44

22

13

Evitación SG1 Evitación SG2

No No evaluado Sí

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| Capítulo 8130

En un mundo, en el que las situaciones de violencia de toda índole continúan multiplicándose exponencialmente, afectando a un número creciente de personas, resulta imperativo, como profesionales de la salud mental, identificar con mayor precisión los factores de riesgo, revisar epidemiológicamente el impacto de la intervención temprana para imple-mentar con fuerza de evidencia programas de prevención primaria, y profundizar en el conocimiento de la evolución de los trastornos asocia-dos a las experiencias traumáticas de manera de acceder a la prevención secundaria con tratamientos cada vez más eficaces. O bien, lo que no es poco, disponer de la tan necesaria prevención terciaria, cuando sólo queda la rehabilitación como opción.

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133Capítulo 9 |

c9.

Biología molecular: adicciones y memoriaSERGIO GUALA

Los avances en neurobiología molecular, celular, funcional y de sistemas muestran la complejidad etiológica de los trastornos adictivos más allá de las características del estímulo que lo provoque.

La evidencia confirma que ciertas estructuras son sustratos necesarios responsables de los trastornos adictivos. Drogadicción, ludopatía, com-pras compulsivas, adicción a la comida, adicción a los videojuegos, alco-holismo y tabaquismo no son, desde un punto de vista “exclusivamente” neurobiológico, trastornos muy diferentes.

Estudios han definido al Drug Seeking Behaviour (comportamiento de búsqueda de drogas) como un comportamiento disfuncional no-adapta-tivo en donde toda conducta cuya función sea la de obtener y consumir la sustancia adictiva prima por sobre toda otra conducta. De esta manera, la adicción es el estado de consumo compulsivo que persiste pese al intento de controlar esta conducta compulsiva, generando la búsqueda incesante de satisfacción otorgada por un estímulo determinado en detri-mento de la búsqueda de cualquier otro.

La sobrestimulación y la magnitud de ella sobre la región de recompen-sa cerebral (Brain Reward Region) causa el fenómeno adictivo, mediante la usurpación patológica por parte del objeto adictivo de mecanismos naturales de aprendizaje asociados a la recompensa, necesarios para la

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| Capítulo 9134

supervivencia. A este concepto se le dio el nombre de Disease of Learning and Memory (enfermedad del aprendizaje y la memoria).

El sujeto inmerso en el modelo adictivo (Model Drugs), al haber “aprendido” que el beneficio del consumo es primordial por sobre todos los demás, no es capaz de imaginar un modo de existen-cia sin consumo, autoperpetuándose en dicho estado-modelo. Ciertos lugares, situaciones o circunstancias están asociados al consumo; por ello se puede manifestar en la conducta la búsqueda de estas circuns-tancias o, al presentarse las mismas, manifestarse Craving y Drug Seeking Behavior (DSB). A esto se llama Conditioned Place Preference (CPP) o preferencia por el lugar condicionado (concepto que será desa-rrollado más adelante).

Si bien el sujeto puede recuperarse y dejar de experimentar deseo de consumo ante factores desencadenantes (estrés, tedio, CPP, dolor), existe el riesgo permanente de un adicto a recaer, sin tener influencia el tiempo libre de consumo transcurrido (Recalcitrant Chronic Relapse Condition (RCRc) o condición recalcitrante crónica de recaída). Esto es causado por determinadas memorias resistentes al borramiento, presentes de por vida.

Entre los procesos biomoleculares que subyacen a los trastornos adicti-vos son fundamentales, por su papel en la formación de memorias, la potenciación a largo plazo (Long Term Potentiation), que produce un aumento de la sensibilidad a la estimulación electroquímica de la neurona postsináptica fomentando el aprendizaje, y la depresión a largo plazo (Long Term Depression), causante de la disminución de la sensibilidad a la estimulación provocada por los neurotransmisores en los receptores de la membrana de la neurona postsináptica, permitiendo el borramiento de memoria u olvido.

Memoria y plasticidad sináptica asociadas al consumo de drogas

La primera memoria adictiva está asociada a la supervivencia. La memo-ria apetitiva más básica y primitiva se ha visto en la bacteria Escherichia Coli, manifestándose en la preferencia por el azúcar y el rechazo de las sustancias tóxicas ó irritantes. Esto es muestra de la existencia de una “memoria genética de consumo/memoria genética de rechazo” que, siendo esencial para la vida, heredamos de nuestros antepasados en el desarrollo evolutivo de nuestra especie.

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135Capítulo 9 |

CUADRO 1. BACTERIA E. COLI

La neuroplasticidad es el cambio en la fuerza de las conexiones sináp-ticas inducido por la experiencia. Si estos cambios en la “fuerza de conexión” son duraderos, se crea la base de la memoria.

La representación memorizada de un objeto en el cerebro depende de la fuerza de conexión (axón presináptico + neurona postsináptica). La duración de la memoria a largo plazo (por PLP) dependerá de la inten-sidad de los pulsos, la estimulación de alta frecuencia y la repetición, modificando y reorganizando los circuitos neurales ya existentes.

De la plasticidad sináptica dependen tanto el desarrollo de psicopato-logías como los cambios adaptativos (sentido del humor; resiliencia; depresión; TAG; adicciones).

El Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) produce inducción de plas-ticidad sináptica tanto en fase temprana cuanto tardía. Bloquea la inducción DLP y facilita PLP. A mayor expresión de BDNF menor delete.

El BDNF se expresa en el sistema glutamatérgico como tándem excita-

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| Capítulo 9136

torio en sinapsis excitatorias y promueve cambios estructurales (arboriza-ciones dendríticas) para la generación de nuevos aprendizajes y memorias. Este sistema se activa para introducir aprendizaje de consumo.

Aspectos biomoleculares básicos en PLP y DLP asociados al uso de drogas

Potenciación a largo plazoproceso regulado en 1 o 2 horas. Transitorio. Requiere

tránsito de proteínas en membrana pero no requiere síntesis de nuevas proteínas.

proceso altamente regulado. Requiere síntesis de nuevas proteínas y modificación estructural celular – ARN ribosomal.

sólo potencia una única vía sin producir modificación de vías circundantes.

estímulos débiles no capaces de iniciar PLP; pueden potenciarse a través de estímulos fuertes.

Depresión a largo plazo

conexiones sinápticas.

de conexiones sinápticas, que si bien es muy alto (1011 neuronas + sinapsis posibles), no es infinito.

memorias y así aprender toda la vida. Este sistema forma parte de las últimas investigaciones (tecnología de punta) para promover el borrado de memorias adictivas.

Zona de recompensa cerebral

Kringelbach y Berridge se han dedicado al estudio de los aspectos neu-robiológicos del placer (hedonic pleasure), la recompensa (reward) y el reforzamiento de la conducta (reinforcement) y han demostrado que la acción de péptidos opioides y cannabinoides sobre el CORE del núcleo accumbens produce la sensación subjetiva de placer hedónico (liking), mientras que la acción dopaminérgica de las proyecciones del área teg-mental ventral sobre el SHELL del núcleo accumbens produce el com-portamiento de búsqueda de aquello percibido como placentero.

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137Capítulo 9 |

Existe entonces una concreta diferencia entre percibir algo como pla-centero y el querer o buscar ese objeto. En estudios con ratones genética-mente modificados para inhibir su producción de dopamina, estos mos-traron menor motivación y comportamiento de búsqueda, pero el placer hedónico de un estímulo (agua con azúcar) no disminuyó. Al no poseer actividad dopaminérgica no buscaban recompensa, pero al alimentarlos con gotero experimentaban placer.

El núcleo accumbens es la estructura más estudiada en trastornos adic-tivos. Es un pequeño grupo de neuronas ubicado sobre el septum, en la confluencia que forma la porción anterior del núcleo caudado y putamen respecto del septum.

El núcleo accumbens y el bulbo olfatorio forman la parte ventral del cuerpo estriado (ganglios basales). Sus neuronas con proyecciones axónicas hacia otras áreas son del tipo espinosas medias GABAérgicas y sus interneuronas son grandes no espinosas colinérgicas.

El núcleo accumbens posee proyecciones desde y hacia diversas áreas (NAcc = bucle “córtico-estriado-tálamo-cortical”):

Biofunción

Adicción droga Búsqueda de sensaciones

Adicción alcohol Recompensa sexual

Adicción comida Recompensa música

Adicción al juego Fisiología de la risa

Adicción videojuegos Almacenamiento emocional de experiencias Positiva

La ubicación del NAcc es en una zona de múltiple impacto, hecho clave en la función que desempeña: “estratégica, sofisticada y compleja”.

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| Capítulo 9138

CUADRO 2. . LA COCAÍNA ACTIVA (ABCC Y BLC) FACTOR ERK Y CASCADA CREB

(MEMORIA RECIENTE). LUEGO SE ACTIVA MEK E IEG PROMOVIENDO MODIFICA-

CIÓN DE CFOS (MEMORIA LARGO PLAZO), CONSOLIDÁNDOSE LA MEMORIA

ADICTIVA RESISTENTE AL BORRAMIENTO.

COC

Acbc +

ERK

MEK

CREB

IEG

Consolidación memoria a largo

plazo

CPP Memoria reciente

cc

CPu

Acb

Pir

Tu

MD/DLM/CPP

C Fos

El núcleo accumbens muestra una modificación en su tamaño según la intensidad y frecuencia de su estimulación (“estudio Chicago”, 2008). En situación de no consumo el NAcc en ratas no presenta “estiramiento”.

En cambio, ratas con consumo crónico (1 mes) presentan “estiramiento” del NAcc (asociado a hiperplasticidad) y mayor estimulación de zonas vecinas por proyección sobre éstas. Esto promueve un efecto de aumento de la estimulación regional (estimulación motora y adictiva).

El núcleo accumbens también es capaz de modificar su estructura según la estimulación (“estudio Michigan”, 2008).

La estimulación del área frontal está asociada a la conducta apetitiva y adictiva. La estimulación persistente del área frontal en animales no estresados genera que el 90% del NAcc se convierta en área frontal (de conducta adictiva) y su superficie total aumente.

En cambio, la estimulación del área posterior está ligada a la sensación de miedo.

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139Capítulo 9 |

Estudios muestran que en ratas en ambiente seguro (tranquilo y con luz tenue), al ser expuestas a luz muy fuerte y alto ruido, el 90% del NAcc se comporta como área posterior (reacción frente al miedo).

Se puede concluir entonces que el núcleo accumbens se acomoda y adapta al entorno. Esto explicaría que en la abstinencia sólo queda el área frontal del NAcc con memoria adictiva. En cambio durante el consumo todo el NAcc está involucrado en el craving.

Lo mismo le ocurre al paciente con pánico. En la fase aguda del ataque, todo el NAcc está involucrado en el pánico. En la fase asintomática sólo queda la zona posterior.

Glutamato - memoria - uso de drogas (receptores NMDA - AMPA)

El receptor NMDA está diseñado para detección de coincidencia entre actividad pre y postsináptica. El receptor es bloqueado por magnesio (Mg++) para control del calcio (Ca++).Este control posibilita la potenciación a largo plazo, ya que permite la eventual estimulación del receptor con un ingreso adecuado de Ca++ (bioseguridad).

Los fármacos o moléculas que bloquean la acción glutamatérgica (antagonistas NMDA), como ciertos antipsicóticos, ketamina, fenciclidi-na, alcohol, etc., impiden que se genere Potenciación a largo plazo.

La estimulación del receptor NMDA promueve Bmax de receptores AMPA postsinápticos. Para producir PLP hacen falta la polarización presináptica y la despolarización postsináptica, aumentando la sensibili-dad de la neurona receptora del impulso eléctrico a la inminente libera-ción de glutamato desde el terminal presináptico.

El ingreso de Calcio (Ca++) promueve la formación del complejo calcio/calmodulina (CAM II) y ERK (kinasa reguladora de señal extracelular).

La DLP inducida sinápticamente implica una disminución de los receptores AMPA promoviendo borramiento o “delete” (AMPA: ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico).

Los receptores glutamatérgicos y dopaminérgicos actúan en conjunto en la formación de memoria (Rec. NMDA * D1).

Page 141: Actualizacion Tcm

| Capítulo 9140

CUADRO 3. ACCIÓN GLUTAMATÉRGICA Y DOPAMINÉRGICA EN LA FORMACIÓN

DE MEMORIAS

GLU

Activación de CREB

Área cortico estriadaCROSSTALK con D1

(vía NR1)CROSSTALK con D1

(vía NR1)

Antagonistas: -NMDA -D1-Bloquean la acción de estos genes inmediatos

impidiedo aprendizaje y memoria

DARPP 32

FosforilaciónCFos / NGF 1B/ Homer-1a

NMDA D1

Activación de sinapsis Glut.

Activa:Rec. AMPA y NMDA

(voltaje dependientes)

Aumenta INFLUX deCa++ (NMDA channels)

[Regulado porGLU (Calcio)]

Proceso regulado por:

Activación de Rec. D1-D2(Prot. G)

Regula expresión de AMPc

Aumento de PKN/PKAERK/ RSK/ MAPKinasas

[Regulado por DA (PKA)]

Proceso regulado por:

DA

Responsable de recaidas por estrés

(MD)

La proteína CREB (cAMP Response Element Binding Protein) controla la acetilación de histones en el promotor fosB, fuertemente ligado al uso crónico de drogas.

El almacenamiento y consolidación de memoria requiere de un remo-delamiento de la cromatina para que el AMPc regule la expresión génica que formará el sustrato biomolecular de las memorias.

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141Capítulo 9 |

CUADRO 4. NEUROPLASTICIDAD PRODUCIDA POR CONSUMO DE DROGAS

La acetilación y desacetilación de histones es necesaria para la plastici-dad sináptica y la biomodificación.

En un estudio de Levine y col., se desarrolló un ratón transgénico que poseía un sólo alelo del gen CBP ([CREB]-binding protein) el cual mostró menor sensibilidad a la administración crónica de cocaína, correlaciona-do esto con un menor nivel de acetilación de histones y una menor expre-sión de fosB y menor acumulación de δfosB.

CUADRO 5. RATONES CBP HAPLOINSUFICIENTES MUESTRAN UNA MENOR

SENSIBILIZACIÓN A COCAÍNA

Act

ivid

ad lo

com

otor

a

Días de consumo de cocaína

20

16

12

8

4

1 2 3 4 5 6

Control / Solución salina

Ratón modificado genéticamente / Cocaína

Ratón normal / Cocaína

USO DE DROGAS

Generada por

diferentes expresiones genéticas.

(Burst Gene Expression)

AMPcCa++Calm.

PK

CREB

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| Capítulo 9142

El glutamato está asociado a PLP. El uso reiterado de droga modifica la polarización en receptores AMPA y NMDA en el área tegmental ventral (VTA) generando sensibilización (sensitization) y potenciación a largo plazo (vía canal de Ca++).

Los fármacos antagonistas NMDA bloquean PLP tanto en VTA como en el hipocampo.

La modificación neuroplástica en VTA indicaría que el VTA también almacena memoria adictiva junto al núcleo accumbens (al que dirige sus proyecciones dopaminérgicas, que se manifiestan comportamentalmente en la búsqueda incesante de droga).

Tanto los opiáceos cuanto la cocaína, la marihuana, el alcohol, la anfe-tamina, la nicotina producen sensitization y PLP en VTA.

El descubrimiento de PLP en VTA hace evidente un notable riesgo, ya que es esta área la encargada del firing de dopamina sobre el núcleo accumbens.

Memorias recientes y de largo plazo responsables del consumo agudo o crónico

Memoria reciente está asociada a la acción de CREB (cAMP Response Element Binding Protein). A mayor estimulación, mayor adherencia al consumo. Es responsable de la formación de la memoria primaria y necesita estimulación diaria para perdurar y no borrarse.

En la memoria largo plazo se ha identificado como sustrato al cFos. Una vez estimulado, el cFos genera memoria secundaria. Aquí es cuan-do se establece un riesgo de por vida, ya que aún sin estimulación por consumo, perdura sin extinguirse. La reestimulacion activa estas memorias latentes generando un intenso deseo de consumo y compor-tamiento de búsqueda de droga.

Es importante recalcar las implicancias clínicas de estos procesos biomo-leculares al paciente, que dependiendo del tiempo y del nivel de consumo, puede haber generado memoria adictiva imposible de borrar, por lo menos por el momento. Al depender este aprendizaje adictivo de estructuras cere-brales evolutivamente más primitivas, que poseen una velocidad de trans-ducción/comunicación intraaxónica mayor que áreas corticales “raciona-les”, es que el riesgo de recaída es permanente independientemente del tiempo transcurrido en abstinencia y la ausencia de craving.

A este fenómeno se lo llama, entonces, Recalcitrant Chronic Relapse Condition (RCRc), expresado como la función de las alteraciones estruc-

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143Capítulo 9 |

turales y funcionales en el área de recompensa cerebral (Brain Reward Region) más la usurpación de mecanismos naturales de aprendizaje (Disease of Learning and Memory) o RCRc = f (BRB + DLM).

Esta condición es recalcitrante pues perdura y resiste a los intentos de eliminarla, pudiendo quedar silenciada e inactiva pero aún así presente. Es crónica pues continúa y persiste durante un período de tiempo pro-longado, posiblemente de por vida. Esto hace evidente la seriedad con que debe tratarse la posibilidad del paciente de tener una recaída.

Un paciente puede decir reiteradas veces que va a dejar de consumir y que esta vez no está mintiendo. Lo importante es recalcarle que la recaída depende de mecanismos automáticos (búsqueda esencial de recompensa mediante conductas reforzadas - memoria dependiente de VTA, NAcc, BLA, entre otras estructuras límbicas), cuya influencia sobre el comportamiento es mucho mayor que la de los “mecanismos racionales” que están convencidos de no querer consumir. El deseo de consumir se antepone súbitamente a la capacidad de “toma de decisio-nes” (Decision Making) y a los procesos inhibitorios Top-Down modu-ladores de los comportamientos impulsivos.

CUADRO 6. NÚCLEO ACCUMBENS.

Proy. estriado

Proy. PFC

Proy. COF

Región expuesta a pruning

Región expuesta a Cell Loss por

eliminación

Memoria y aprendizaje patológico

f(BRR+DLM)= RCRc

Región expuesta a formación de nuevas

sinápsis. Microtúbulos "T"

Susceptibilidad y deterioro

El daño producto del consumo y la probabilidad de volverse adicto no depende sólo de la sustancia a la que se es adicto. Como todo comporta-miento complejo, la adicción posee múltiples causas y determinantes genéticos, congénitos, ambientales, sociales, del desarrollo, etc. Estas divi-

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| Capítulo 9144

siones conceptuales-categoriales de las causas son necesarias para la comprensión y análisis de toda conducta, si bien conforman un todo ontológicamente único e indivisible.

Personalidad previa: la presencia de comorbilidad con trastornos de la personalidad aumenta significativamente el riesgo de abuso y deterioro, en particular en sujetos con trastorno límite de la personalidad.

El impacto del factor genético (riesgo heredado de desarrollar una adic-ción o susceptibilidad) es aproximadamente de un 40-60 %.

En cuanto al factor ambiental, la pertenencia a un grupo con situación de riesgo (pobreza/delincuencia/artistas/ médicos/ políticos/ intelectuales) muestra correlación con un mayor riesgo de adictización.

Aspectos clínicos

El objetivo de todo tratamiento debe ser, en definitiva, la inserción del sujeto en un entorno libre de drogas, generando nuevo aprendizaje en donde las estructuras sustratos de la sensación de recompensa (núcleo accumbens, área tegmental ventral, amígdala, corteza cingulada) sean nuevamente sensibles a la estimulación adecuada producto de actividades saludables (ejercicio, relaciones sociales, logros personales, sexo, activida-des recreativas, etc.).

En otras palabras, apartar al paciente del Model Drugs, reduciendo la intensidad del craving por CPP asociado a consumo de drogas, obesidad, alcohol, juego patológico.

A menor estimulación (por droga, comida, etc.), menor Drug Seeking Behavior vía menor estimulación CREB, que favorece el borramiento de las adaptaciones biomoleculares por CPP en época de consumo.

MODEL DRUGS

Mientras hay consumo se

vive dentro del Model Drugs,

por activación de CREB y

activación permanente de la

carga sináptica que genera

mayor CPP y DLM.

DRUG SEEKING BEHAVIOR

El estrés provoca estimula-

ción de memoria de consu-

mo. Aún Ss. en abstinencia

exitosa pueden recaer por

ambiente estresante. El

ambiente estresante evoca

memoria de consumo y acti-

vación motora de amígdala

y g. basales, que a su vez

estimularían DA en N. Acc.

NO MODEL DRUGS

Paradojalmente, a disminu-

ción de consumo - menos

deseo. Las memorias

dependientes de CREB se

comienzan a borrar (DLP),

por falta de estimulación dia-

ria. Los tratamientos deben

ser exitosos en lograr que

los pacientes vivan fuera del

Model Drugs.

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145Capítulo 9 |

Factores biomoleculares de la recaída

La recaída basada en el principio de vecindad y contigüidad: past drug exposure);

en áreas vecinas a ganglios basales-amígdala-VTA, que estimularía por contigüidad al N. Acc. Al activarse vía DA estas áreas también activarían motriz-emocionalmente al N. Acc.

CUADRO 7.

La recaída basada en la evocación por consumo ocurre ante el uso circunstancial, casual, esporádico o recreativo de sustancias que activan memorias silentes dependientes de cFos. La activación de estas memorias sería responsable de que las recaídas sean cuantitativamente iguales o peores que la última situación de consumo.

La dopamina y la oxitocina están ligadas al enamoramiento, la perdu-rabilidad de las relaciones de pareja, la performance sexual, etc. La dopa-mina necesita combinarse con la oxitocina para perdurar con su señal de beneficio. Sin embargo, esta acivación puede activar craving por drogas y

STRESS

Est. activación motora

Est. de alerta y memorias (-)

G.B.

N. Acc..

Amígdala

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| Capítulo 9146

el consecuente Drug Seeking Behavior. Es así que en etapas tempranas libre de consumo, una experiencia sexual muy placentera pudiera romper la abstinencia en sujetos con adicción a sustancias.

Estudios demuestran que la música también puede generar craving por su facilidad de funcionar como estímulo asociado al consumo, funcio-nando así como un elemento del CPP.

La evidencia muestra, entonces, que los estímulos o actividades placen-teras pueden, al activar las mismas zonas estimuladas por la sustancia adictiva, promover una recaída. Asimismo el placer otorgado por estímu-los saludables estimula el reaprendizaje necesario para evitar el consumo.

Futuros fármacos en desarrollo y tratamientos de última generación

Las universidades de Yale (New Jersey) y Columbia (New York) han gas-tado hasta la fecha aproximadamente 5.200 millones de dólares del total destinado al presupuesto de neurociencias en el desarrollo de tratamien-tos cuyo objetivo sea el borramiento de memorias traumáticas.

De concretarse estos desarrollos, la memoria ligada a la sintomatología traumática en pacientes con trastorno por estrés postraumático (TEPT) y la memoria adictiva podrían en un futuro borrarse selectivamente.

Las PKMzetas están presentes en el momento del aprendizaje y conso-lidación de la memoria. Su inhibición produce pérdida de memoria e impide el aprendizaje.

La droga Zip se investiga por su capacidad de bloquear PKMzeta y promover el borramiento traumático y adictivo.

La memoria depende de la alteración de las sinapsis (aplysia). El CREB1 demostró relación con PLP, mientras el CREB2 con el olvido.

Tully colaboradores crearon en laboratorio especímenes de moscas de la fruta con hipermemoria, al promover la activación de CREB1.

Kandel creó un represor de CREB2 que disminuyó el olvido. Kandel y Tully proponen que poder controlar la acción del CREB2

sería muy útil en el futuro para borramiento de memoria en tratamientos de la adicción.

Los grupos de Nora Volkow (National Institute on Drug Addiction) y Steven Hyman (Universidad de Harvard; Massachusetts Institute of Technology) relacionan a la dopamina con las extreme memories (EM) y el pathological learning (PL). Las adicciones producen una acción hiperdopaminérgica ante la droga, que genera el deseo (wanting) y la

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147Capítulo 9 |

búsqueda (DSB) de drogas. Investigan pues la d-cicloserina para el borramiento de memorias traumáticas y relacionadas a la adicción.

La vacuna anticocaína (TA-CD: vacuna anti-cocaína humana) está también en desarrollo.

Consiste en moléculas de succinil-norcocaína ligadas (mediante enlace covalente) a proteínas de transporte derivadas de la toxina cólera B (rCTB) suspendida en un adyuvante de aluminio.

Estas moléculas constituyen anticuerpos cocaínicos específicos, que capturan las moléculas de cocaína en el torrente sanguíneo, permitiendo a las colinesterasas convertir la cocaína en metabolitos inactivos antes de llegar al cerebro.

Estos anticuerpos no penetran la barrera hematoencefálica por lo tanto no tienen efecto sobre el SNC.

La vacuna antinicotina (NicQb) está formada por moléculas de nicoti-na unidas a VLPs (virus like particles). La vacunación estimula la produc-ción de anticuerpos específicos con alta afinidad por la nicotina. Luego de producida la inmunización, los anticuerpos capturan la nicotina en sangre evitando que produzca sus efectos sobre el SNC.

Las moléculas son O-succinil-3’-hidroxi-metil-nicotina ester N-hidroxisuccinimídico unido a VLPs (virus like particles) formadas por la proteína que envuelve al bacteriófago Qb.

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Page 150: Actualizacion Tcm

149Capítulo 10 |

c10.

Sistema cannabinoide: posibles targets farmacoterapéuticos

RICARDO GABRIEL HANDLARZ

La marihuana (cannabis sativa L.) se ha empleado tanto médica como recreativamente desde hace muchos siglos. Sin embargo, la estructura química de sus componentes activos (los cannabinoides) no se dilucidó hasta los años ‘60. Hoy en día sabemos que los cannabinoides actúan en el organismo a través de receptores específicos que son normalmente acti-vados por una familia de moléculas endógenas denominadas endocanna-binoides. Este sistema endocannabinoide regula críticamente la neuro-transmisión en numerosas regiones del sistema nervioso central, actuando como una señal retroinhibidora para evitar el exceso de actividad presi-náptica. Estos y otros hallazgos han contribuido a una extraordinaria expansión en el conocimiento básico de cómo los (endo)cannabinoides actúan en nuestro organismo, así como del estudio tanto de sus propieda-des terapéuticas como de sus acciones como sustancias de abuso.

Es la droga ilegal de más alta prevalencia tanto en su uso recrea-cional como de abuso. En occidente cerca del 50% de la población prueba marihuana a lo largo de la vida y más del 30 % de los meno-res de 35 años lo consumen habitualmente.

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| Capítulo 10150

Propiedades de los cannabinoides

Los cannabinoides son sustancias que suelen tener una estructura car-bocíclica con 21 carbonos y están formados generalmente por tres anillos, ciclohexeno, tetrahidropirano y benceno. Los principales cannabinoides son Δ9-tetrahidrocannabinol (Δ9-THC o THC), cannabidiol (CBD) y cannabinol (CBN). Otros cannabinoides presentes en la planta son el cannabicromeno (CBC), cannabiciclol (CBL), cannabigerol (CBG), monometileter del cannabigerol (CBGM), cannabinodiol (CBND), can-nabitriol (CBT), dehidrocannabifurano y cannabicitrano, que aparecen en cantidades diferentes según la variedad de cannabis sativa valorada. El ácido cannabidiólico, que tiene actividad antibiótica, es un constituyente importante del cáñamo del tipo fibra (Turner y col., 1980).

El THC es el cannabinoide con mayor potencia psicoactiva. El canna-binol (CBN) también tiene propiedades psicoactivas, que son aproxima-damente una décima parte de las descritas para el THC. Presenta mayor afinidad por el receptor CB2 que por el CB1.

CUADRO 1. ESTRUCTURA QUÍMICA DE LOS PRINCIPALES CANNABINOIDES.

ESTRUCTURA QUÍMICA DEL Δ9- TETRAHIDROCANNABINOL (PRINCIPAL FITOCAN-

NABINOIDE) Y LA ANANDAMIDA, Y EL 2-ARAQUIDONOILGLICEROL (PRINCIPALES

ENDOCANNABINOIDES).

Δ9 - Tetrahidrocannabinol

(THC)

Anandamida (AEA)

OH

O

OHNOH

2 - Araquidonoilglicerol

(2-AG)

O

O

OH

OH

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151Capítulo 10 |

El cannabidiol (CBD) es un compuesto bicíclico, al estar el anillo de tetrahidropirano escindido. Es un antagonista parcial CB1, lo que explica sus acciones en el sistema endocannabinoide. Es un cannabinoide prácticamente desprovisto de propiedades psicoactivas, por lo que se están investigando sus posibles efectos clínicos. Así, el tratamiento con CBD atenúa algunas de las alteraciones psicológicas inducidas por altas dosis de THC (0,5 mg/kg), como por ejemplo los sentimientos de ansie-dad y de pánico (Zuardi y col., 1982).

Se ha atribuido al CBD un papel neuroprotector al comprobar su actua-ción como antioxidante frente a los efectos oxidativos producidos en las neuronas por la liberación de glutámico (Hampson y col., 1998). También ha sido relacionado desde hace tiempo con el sistema inmune. Recientemente se ha visto que en algunas líneas celulares del sistema inmune inhibe la producción de diversas citoquinas (IL-8, IL-10, TNF).

Historia del uso de cannabis

El primer reporte del uso medicinal de la marihuana proviene de China, hace más de 5.000 años. Su uso era recomendado para la malaria, la constipación, los dolores reumáticos y mezclado con vino para el dolor (Mechoulan, 1986). También hay reportes de su uso en Asia, Medio Oriente y en Sudamérica.

En el siglo XIX un médico irlandés, W’Shaughsessy, observó su uso en la India como analgésico, anticonvulsivante, antiespasmódico, antieméti-co e hipnótico. Su uso fue declarado ilegal desde 1928 en Gran Bretaña y desde 1937 en USA.

En 1996 fue aprobado su cultivo y su consumo para usos médicos en California.

En 1988 se descubre la estructura de los receptores cannabinoides CB1, localizados mayormente en ganglios de la base, corteza prefrontal, hipocampo, cerebelo, globo pálido, substancia nigra y corteza.

En 1992 se descubre la anandamida, que es el ligando cannabinoideo endógeno, que produce un efecto analgésico y tranquilizante en animales de experimentación. También interviene en la coordinación muscular y afecta la secreción de varias hormonas.

La anandamida y el sistema cannabinoideo endógeno se encuentran involucrados en la regulación del humor, la memoria, la cognición, la percepción, el movimiento, el tono muscular, la postura, la termorregula-ción, el apetito, el sueño y la respuesta inmune.

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| Capítulo 10152

En 1993 se descubre el receptor CB2 con un rol importante tanto en el sistema inmune cuanto en el proceso inflamatorio. Presente en tejidos periféricos, bazo, amígdalas, linfocitos B, linfocitos T y monocitos.

Otros receptores bajo investigación son propuestos, aunque aún no se define si los receptores cannabinodes constituyen una súper familia de receptores o no. Serían el receptor CB3: CPR55? y el receptor CB4?: receptor huérfano GPR119 receptor de oleoiletanolamida.

Todos estos elementos nos ayudan a entender los distintos targets o blancos farmacológicos que se estudian en la actualidad para el sistema cannabinoide endógeno, así como para los agonistas y antagonistas de los receptores CB1 y CB2, y otros receptores CB en investigación.

Como veíamos antes, los cannabinoides vegetales son agonistas CB1 y CB2, salvo cannabidiol. El cannabidiol (CBD) antagonista parcial CB1, inhibe la recaptación e hidrólisis de la anandamida: muestra propiedades neuroprotectoras con acción antioxidante.

Se describirá sucintamente el sistema cannabinoide endógeno. Posee ligandos endocannabinoides que son derivados del acido araquidónico. Estos son fundamentalmente dos:

1. la araquidoniletanolamida (anandamida); y 2. el 2-araquidonilglicerol.Este sistema endocanabinoide presenta un papel modulador en el cere-

bro y el SNC, en el sistema inmune y en el sistema cardiovascular.En el cerebro regula la actividad motora, el sistema aprendizaje-memo-

ria, la nociocepcion y el desarrollo cerebral.Es útil recalcar que la anandamida presenta concentraciones

cerebrales muy bajas, no se almacena como otros neurotransmiso-res, y se sintetiza ante determinados estímulos sobre precursores presentes en las membranas celulares.

Posibles targets farmacoterapéuticos del sistema cannabinoide y sus ligandos en distintas fases de estudio

1. regulación del apetito2. obesidad y anormalidades metabólicas asociadas3. dolor e inflamación4. trastornos del SNC:

a) neurotoxicidad y neurotraumab) strokec) esclerosis múltiple

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153Capítulo 10 |

d) daño del cordón espinal5. Trastornos del movimiento (trastornos de los ganglios de la base)

a) Parkinsonb) enfermedad de Huntingtonc) S. Gilles de la Tourette, disquinesia tardía y distonía

6. esclerosis lateral amiotrófica (ELA)7. enfermedad de Alzheimer8. epilepsia9. trastornos mentales:

a) esquizofreniab) ansiedad y depresiónc) insomnio

10. nauseas y vómitos11. trastornos respiratorios y cardiovasculares:

a) hipertensiónb) reperfusión en IAMc) arterioesclerosisd) asma

12. glaucoma y retinopatía13. cáncer.14. trastornos hepáticos y gastrointestinales:

a) enfermedad inflamatoria del colon A continuación se describirán algunos de los posibles targets farmaco-

lógicos.No se discutirán aquí los efectos psicoactivos de la marihuana, ni

su relación posibles con mayor incidencia de episodios psicóticos, ni alteraciones cognitivas por su uso o abuso. Las implicancias neu-ropsiquiátricas serán objeto de otro trabajo de revisión.

Sistema cannabinoide: su acción en el dolor y la inflamación

La búsqueda de fármacos analgésicos de acción central comparables a los opiáceos se ha traducido en muchos estudios clínicos con agonistas cannabinoides en el tratamiento del dolor en cáncer, migraña, artritis, dolor posoperatorio agudo, esclerosis múltiple, trauma médula, etcétera.

Se han observado efectos positivos con derivados cannabinoides en dolor en investigación con modelos animales experimentales. Los deriva-dos cannabinoideos se han mostrado efectivos tanto en dolor agudo ori-

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| Capítulo 10154

ginado por estimulación química, mecánica o térmica. La anandami-da y ligandos cannabinoides han sido efectivos en dolor crónico de origen neuropático o de origen inflamatorio.

Presentaron una efectividad sinérgica combinados con antiinflamato-rios no esteroideos, proponiéndose un mecanismo central.

La potenciación con antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) se basa-ría en la estructura común entre los ligandos endógenos de receptores cannabinoideos y los eicosanoides, ya que ambas moléculas derivan del ácido araquidónico. Se ha demostrado una acumulación de ácido araqui-dónico en el cerebro como respuesta a la adicción de cannabis.

Se ha observado en investigación clínica un efecto antiinflamatorio de ligan-dos cannabinoides modulando distintas citoquinas (TNF∞ y IL-12 y 1).

Podríamos decir que el efecto analgésico de acción central es compara-ble a los opiáceos, tanto en cáncer, migrañas, artritis, dolor posoperatorio agudo y esclerosis múltiple.

La acción antinociceptiva se debe a la activación de los receptores CB1. También están implicados los receptores CB2 modulando la liberación de factores proinflamatorios de células no neuronales ubicadas cerca de las neuronas nociceptivas implicadas.

Un esquema propuesto que explicaría la relación del sistema cannabi-noide y del sistema opioide en el dolor sería:1. ambos sistemas actúan por la activación de proteína G inhibiendo la

adenilciclasa y disminuyendo el AMPc con la apertura susbsiguiente de canales de K y cierre de canales de Ca a través de la Proteína G sensible a toxina pertussis;

2. también ambos poseen ligandos endógenos y un sistema analgésico descendente;

3. la activación de ambos produce analgesia, tolerancia, dependencia, hipotermia, sedación e hipotensión;

4. la naloxona bloquea ambos sistemas;5. la estimulación cannabinoidea, a su vez, estimula la transmisión opioi-

dea por aumento de liberación de encefalinas, dinorfinas y β−endorfinas.Esto equivaldría a una acción sinérgica de ambos sistemas.

Los ligandos cannabinoides inhiben la neurosecreción del péptido CGRP (calcitonin gen related peptid) que posee una función álgica demostrada e importante.

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155Capítulo 10 |

Relación entre el sistema cannabinoide y el sistema opioide

De todas maneras los resultados no son tan concluyentes, ya que si bien hay estudios que demuestran potencia analgésica semejante de los ligan-dos cannabinoides con los opioides, hay otros que no, tanto en el dolor visceral como en el neuropático.

Por otro lado, hay ensayos que demuestran una mayor potencia analgésica de los ligandos cannabinoides en procesos de dolor tóni-co y en tejidos dañados o inflamados (sería por la acción antiinfla-matoria mediada por el receptor CB2).

También se ha postulado un mayor eficacia con los ligandos can-nabinoides que con los opioides en el manejo del dolor neuropático por presencia de receptores CB1 en las fibras aferentes primarias de diámetro grande (A� y A�), ya que este dolor es en parte causado por descargas espontáneas de estas fibras mielínicas con poca pre-sencia de receptores µ (más sensibles a la acción de los opiáceos).

La acción antinociceptiva de los ligandos cannabinoides presentaría tanto un mecanismo central como un mecanismo periférico.

nivel central sería principalmente mediada por recep-tores espinales y supraespinales CB1. Su activación disminuiría la inten-sidad de entrada del estímulo nociceptivo en el cerebro.

-dente.

núcleo posterolteralventral del tálamo y se inhibiría la actividad aferente transmitida por la vía espino-talámica.

espinal, en las capas I, III y X de la médula espinal.

Presentaciones farmacéuticas de los cannabinoides utilizadas en el tra-tamiento del dolor

Extractos naturales de THC y cannabidiol: se encuentran en las plantas de marihuana.En spray, capsulas o cultivos genéticamente controlados, que garanti-

cen la proporción de los componentes 1:1 dosis variable de 5 a 120 mg/d, según tolerancia de efectos indeseables (efectos psicoactivos principal-mente en THC).

Marihuana inhalada: fumada o inhalada sin control de la droga activa ni de sus dosis ni componentes relativos.

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| Capítulo 10156

Dronabinol (THC sintético): cápsulas de 2,5mg, 5mg y 10mg de THC. Su uso se encuentra indicado para el tratamiento de náuseas y vómitos. Dosis: 10 a 25 mg/día. Nabilona (análogo sintético de THC): Cápsulas de 0,5 a 1 mg. Dosis de 1 a 4 mg/día. Acido ajulémico (AJA) o CT3: metabolito sintético de THC; es potente tanto para su uso en el dolor de origen inflamatorio cuanto en el dolor neuropático. Dosis: 40 a 80 mg/d.

Neuroprotección

La neuroprotección sería una de las principales funciones biológicas del sistema endocannabinoide.

En cultivos celulares se ha evidenciado que los cannabinoides pueden proteger a las neuronas de estímulos tóxicos como los que se producen por la sobrestimulación glutamatérgica y del daño oxidativo subsecuente.

Estudios in vivo confirman esta acción neuroprotectora de los ligandos cannabinoides, vía los receptores CB1.

El compuesto WIN-55212-2 es un cannabinoide sintético (agonista CB1) que disminuye la neurotoxicidad en un modelo de isquemia cerebral en animales de laboratorio (Nagayama, 1999), así como el THC demostró inhibir la excitoxicidad inducida por Ouabina.

Se ha observado que en procesos de daño cerebral se estimula la síntesis de endocannabinoides coincidiendo con un aumento del Ca citoplasmático.

Se produciría la inhibición presináptica de los canales de Ca, disminu-yendo la liberación de glutamato. Otro mecanismo postulado para la acción neuroprotectora de los cannabinoides es su capacidad antioxidan-te. Inhiben la producción de oxido nitroso y de citoquinas proinflamato-rias, bloqueando la señalización presináptica del Ca, y aumentan el apor-te de nutrientes a las neuronas.

Efecto glioprotector

La viabilidad de los atrocitos en cultivos no se ve afectada por los ligan-dos cannabinoides, pero sí afectan a las células tumorales de la glía. Esta acción se debe a la capacidad que poseen de sintetizar de novo un esfin-golípido bioactivo, la ceramida, en respuesta a ligandos cannabinoides.

Los cannabinoides rescatan a los astrocitos en cultivo de la apoptosis inducida por ceramida, impidiendo la muerte de ellos.

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157Capítulo 10 |

Diversos cannabinoides inducen la apoptosis (muerte celular progra-mada) de células transformadas (tumorales) de origen glial (gliomas y neuroblastomas).

Esta no es una acción tóxica generalizada sino una acción selectiva sobre esta serie de células tumorales. En 2000, Galve demuestra el poder antitumoral de los cannabinoides en gliomas, en ratas y ratones.

El efecto antitumoral de los cannabinoides es directo (antiproliferati-vo), no mediatizado por una respuesta inmune. Son exclusivos sobre células tumorales y no sobre células normales.

Los más estudiados han sido los gliomas.Los gliomas son tumores malignos cerebrales frecuentes (2 X 50.000),

con una mortalidad muy elevada, cercana al 100%, con una evolución muy rápida, que se mide en meses.

Los cannabinoides presentan una acción apoptótica sobre células de glioma cultivadas debido a la generación de ceramida y la activación de una cascada de proteinkinasas activadas por MERK (ver más adelante).

Por otra parte hay un bloqueo del crecimiento tumoral por la inhibición de la angiogénesis, o sea la formación de vasos sanguíneos en el tumor. En los gliomas se encuentra una alta concentración de CB2.

También se ha encontrado una inhibición in vitro del crecimiento de células tumorales de mama y próstata.

Vías de señalización que median el efecto antitumoral de los cannabinoides

La capacidad de inhibir el crecimiento tumoral de los cannabinoides se debe a su capacidad de: 1) inducir la muerte de las células tumorales; 2) reducir la angiogénesis tumoral; y 3) reducir la invasividad de las células tumorales. En el nivel celular, esas acciones se deben a la capacidad de los cannabinoides para activar una serie de rutas de señalización.a) La unión de los cannabinoides a sus correspondientes receptores

(CB1 y/o CB2) en las células tumorales promueve la acumulación del esfingolípido implicado en la señalización celular, llamado ceramida. La acumulación de ceramida promueve un aumento en la expresión de una serie de genes entre los que se destacan el factor de transcrip-ción p8 y sus dianas, los también factores de transcripción ATF-4 y CHOP, así como la pseudoquinasa (proteína con un dominio quinasa al que le faltan algunos residuos esenciales para tener esa actividad) TRB3. La activación de esta ruta es muy importante para promover la

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| Capítulo 10158

apoptosis a través de la vía mitocondrial debido (al menos en parte) a su capacidad para inhibir a la quinasa AKT/PKB (una proteína que desempeña una función esencial en supervivencia y resistencia a la apoptosis).

En algunos tipos celulares (como en los tumores de mama) los cannabi-noides también podrían inducir arresto del ciclo celular en G2 mediante la inhibición de la kinasa dependiente ciclinas cdc2. Este arresto precede-ría a la inducción de apoptosis. b) La inhibición de la angiogénesis tumoral por los ligandos cannabinoio-

des se basa en la capacidad de estos agentes de inhibir la expresión del factor de crecimiento proangiogénico VEGF, un efecto que depende de la acumulación de ceramida.

c) El efecto inhibidor de la migración de células tumorales que producen los cannabinoides parece deberse, al menos en parte, a su capacidad para inhibir la expresión de la metaloproteinasa 2 (MMP-2; una pro-teasa implicada en la digestión de la matriz extracelular que regula la invasividad tumoral). De nuevo, este efecto inhibitorio de los cannabi-noides parece depender tanto de la acumulación de ceramida como de la inducción de la proteína de estrés p8.

Otros estudios recientes son coincidentes en estas conclusiones de que los ligandos cannabinoides podrían inhibir directamente el crecimiento del cáncer.

También son coincidentes en los mecanismos propuestos para desarro-llar estas acciones e involucran la inducción de apoptosis de las células tumorales, una acción antiproliferativa y un efecto antimetastásico a través de la inhibición de la angiogénesis y de la migración de células tumorales.

De todo esto se desprende una de las posibles aplicaciones terapéuticas de los derivados cannabinoides: como agentes antitumorales.

Las primeras investigaciones en este campo fueron llevadas a cabo hace más de 30 años por Munson y colaboradores, quienes demostraron que estos compuestos frenaban la progresión tumoral en un modelo de cán-cer de pulmón en ratones. A pesar de lo prometedor de estos resultados, la investigación en este ámbito no se retomó hasta finales de los años 1990.

Hoy se sabe que los cannabinoides pueden ejercer su acción antitumo-ral a través de varios mecanismos. Así, estos compuestos pueden actuar directamente sobre las células tumorales inhibiendo su proliferación (es decir, impidiendo que se dividan) o induciendo su muerte por un meca-nismo llamado apoptosis o muerte celular programada. Además, los

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159Capítulo 10 |

cannabinoides pueden afectar otros parámetros de la progresión tumoral, como son la angiogénesis y la metástasis. La angiogénesis es la formación de nuevos vasos sanguíneos en el tumor y es necesaria para que éste aumente de tamaño. La metástasis es el proceso mediante el cual las célu-las malignas escapan del tumor original, pasan al torrente circulatorio e invaden otros órganos. Se ha descrito que los cannabinoides son capaces de frenar ambos procesos, reduciendo, por tanto, la progresión del tumor.

Efectos paliativos de los cannabinoides en el cáncer

Los efectos paliativos de los cannabinoides en pacientes con cáncer son bien conocidos e incluyen la estimulación del apetito, la inhibición de náuseas y vómitos asociados con la quimio o radioterapia, el alivio del dolor, la mejora del ánimo y el control del insomnio.

El 9-THC (dronabinol, marinol) y sus derivados sintéticos, nabilone, han sido aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) para el control de las náuseas en pacientes con cáncer bajo tratamiento quimio-terápico y para la estimulación del apetito en pacientes con AIDS.

Cannabinoides e inflamación intestinal

intestinal.

cannabinoides (aumenta la expresión intestinal de los receptores CB1/CB2 y/o aumentan los niveles de endocannabinoides). Esto se observa tanto en animales cuanto en humanos.

-matoria intestinal (EII), el sistema endocannabidoide (por activación CB1 o CB2) participa como mediador en los mecanismos protectores que contrarrestan la inflamación intestinal que aparece durante la EII.

visceral asociada con la inflamación intestinal, modificando claramente algunas de las manifestaciones clínicas de la EII.

-to deletéreo sobre el intestino al actuar sobre los receptores vanilloides.

activos sobre el SEC útiles en EII humana.

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| Capítulo 10160

-nista del receptor CB-1), será esencial en los futuros programas de desarrollo farmacológicos examinar los efectos psicotrópicos y depresi-vos de estos fármacos.

Sistema cannabinoide y trastornos del movimiento

Se ha estudiado la acción de los ligandos cannabinodes en los siguientes cuadros, los cuales presentan alguna alteración en el movimiento:

Sistema cannabinoide y ganglios de la base; control del movimiento:

motora, tanto en seres humanos cuanto en animales de experimentación;

tienen acción en los ganglios de la base: dopamina, GABA y glutamato.Tanto los ligandos endógenos cannabinoideos cuanto sus receptores se encuentran de manera abundante en los ganglios basales.Se ha observado, en animales de experimentación, con cannabinoides vegetales y también con cannabinoides sintéticos los siguientes cambios a nivel motor:

-reotipados en ratas;

inhibitorios en el nivel motor, con descenso de la actividad espontánea en roedores (ambulación) y de la actividad no ambulatoria (estereoti-pias), y aumento de la inactividad, llegando hasta la catalepsia;

marcado;

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161Capítulo 10 |

(SR141716A) produce hiperlocomoción;

Huntington, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer han demostrado importantes alteraciones en el nivel de los receptores CB1 en los ganglios de la base.

Sistema cannabinoide y trastornos motores; cambios en los receptores:

los efectos psicomotores de la marihuana, es decir una atenuación de sus efectos sobre los receptores CB1 en los ganglios de la base;

CB1 en el núcleo caudado y en el putamen;

receptores CB1 en los ganglios basales;

los receptores CB1 en el caudado y en el putamen. Aumento de los niveles de ligandos endocannabinoides en el cerebro y en la médula espinal;

CB1 en los ganglios de la base y otras regiones.

Enfermedad de Huntington

Es un desorden motor, neurodegenerativo, autosómico dominante, caracterizado por la atrofia progresiva del cuerpo estriado, debido a la muerte selectiva de las proyecciones neuronales estriatales (aquellas con presencia elevada de receptores CB1).

La causa de la enfermedad es la expansión del aminoácido glutamina en el extremo N terminal de una proteína llamada huntingtina, en el cro-mosoma 4 (Cattaneo, 2007).

Quienes presentan más de 40 repeticiones del triplete anómalo siempre desarrollan la enfermedad.

En el transcurso de la enfermedad se produce un deterioro motor con un patrón bifásico: una fase temprana hiperquinética (con movimientos coreiformes) y una fase tardía, aquinética e incapacitante.

La pérdida de receptores CB1 en los ganglios de la base en este cuadro es muy precoz y estaría en la patogénesis misma del cuadro.

Los cannabinoides actúan terapéuticamente por sus propiedades hipo-quinéticas y neuroprotectoras, aliviando la sintomatología.

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| Capítulo 10162

Esclerosis múltiple

Es un trastorno de origen inmune con alteraciones neuromotoras características (espasticidad, distonía, temblor y ataxia) causadas por desmielinizacion y por pérdida axonal importante.

-ban con THC y otros cannabinoides por el alivio sintomático que expe-rimentaban tanto en la frecuencia cuanto en la intensidad de la apari-ción de un síntoma característico: la espasticidad y el dolor subyacen-te a ella.

significativamente la espasticidad en ratones, infiriendo un resultado similar en humanos.

-tran alteraciones en la densidad de receptores CB1 en regiones motoras y aumento del tono endógeno cannabinoideo compensatorio.

alivio sintomático de su cuadro.

Síndrome de Gilles de la Tourette, diskinesia tardía y distonía

-tivos en el tratamiento de tics y problemas conductuales que aparecen como síntomas característicos del síndrome de Gilles de la Tourette.

distonía tanto en modelos animales

Esclerosis lateral amiotrófica (ELA)

-tra el daño celular oxidativo y contra la excitotoxicidad (Hampson et al., 1998; Shen y Thayer, 1999; Abood et al., 2001; van der Stelt et al., 2001a), y combinado con el efecto antiespástico evidenciado en la esclerosis múltiple, Carter y Rosen (2001) han propuesto el uso de ligandos cannabinoides para el manejo farmacológico de la ELA. En un modelo experimental de ratones con ELA, ligandos cannabi-

noides demostraron tener un importante efecto neuroprotector, pero este efecto estaría mediado por un receptor no CB1 (¿receptores huér-fanos?).

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163Capítulo 10 |

Cannabinoides y Parkinson

temblor. Como síntomas predominantes de este cuadro por degenera-ción vía dopaminérgica nigroestriada, se estudia su relación con el sis-tema endocannabibide.

aliviar la akinesia.

tratamiento de ciertos síntomas del Parkinson.

Sistema cannabinoide y sistema inmune

Los receptores CB2 se encuentran fundamentalmente en: Linfocitos B-células NK-, monocitos, neutrófilos, linfocitos T CD8-CD4, mastocitos.

Esta localización podría ser la causa de que los ligandos endocannabi-noides estén tan implicados en los procesos inflamatorios e inmunológi-cos. El cannabinol tiene más afinidad por el receptor CB2. Sería su actuación sobre el receptor CB2 en esplenocitos y timocitos, que al inhi-bir la adenilato ciclasa, reduce la actividad de la proteína quinasa A y de los factores de transcripción dependientes del AMPc.

Esta reducción implica, en el nivel genético, una disminución en la transcripción del gen para la interleuquina-2 (IL-2).

La disminución de la liberación de IL-2 podría contribuir a explicar la capacidad de inmunomodulación atribuida a los cannabinoides, dado que esta proteína participa en la regulación de la actividad del sistema inmune.

Se ha observado que in vitro los cannabinoides a dosis altas disminuyen la proliferación de linfocitos, mientras que a dosis bajas la aumentan.

Cannabinoides en uso y en ensayo clínico, salvo acomplia (prohi-bida por efectos secundarios psiquiátricos).

Marihuan Sativex Marinol Cesamet Acomplia

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| Capítulo 10164

CUADRO 2. ENDOCANNABINOIDES: UN NUEVO SISTEMA DE COMUNICACIÓN EN

EL CEREBRO

Modificado de MANUEL GUZMÁN E ISMAEL GALVE-ROPERH

Efecto Posible acción terapéutica (fase)

Inhibición de la emesis Quimioterapia de cáncer y sida

y estimulación del apetito Marinol, Cesamet, y marihuana medicinal aprobados

Analgesia Dolor

(fase III con THC, Sativex aprobado)

Hipomotilidad y Esclerosis múltiple

antiespasticidad (fase III con THC, Sativex)

Neuroprotección Obesidad

(Acomplia aprobado)

Es importante destacar que la acomplia ha sido retirada del mercado por sus efectos adversos.

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| Capítulo 10168

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169Capítulo 11 |

c11.

Marihuana: mitos y e videncias del uso a largo plazo

GUILLERMO DORADO

El uso de marihuana en la actualidad tiene enormes diferencias con la modalidad utilizada a comienzos de la década del ’60. Por aquellos años, representaba un estandarte del movimiento pacifista que se oponía a guerras colonialistas como en Vietnam, asociado a los primeros megafes-tivales de rock como Woodstock y en clara relación con la rebeldía ado-lescente de esa época. Actualmente, ha sido incorporada en muchos grupos como una “única y exclusiva forma” de “diversión, relajación y placer”, ignorando que la manipulación y mejora de los cultivos de can-nabis sativa han potenciado la concentración de los alcaloides responsa-bles de sus efectos sobre el organismo, principalmente el Δ9- tetra hidro cannabinol o Δ9 THC. En efecto este alcaloide es el responsable de la capacidad adictiva de la marihuana pero también lo es de los efectos sobre el psiquismo y la conducta. Existen también otros alcaloides como cannabidiol, cannabinol, cannabigerol, cannabichromene y cannabicy-clol; el primero de ellos, ausente en una variedad sudafricana de cannabis conocida com dagga, tendría potencial acción antipsicótica y ansiolítica, ya que se ha observado que con la utilización de dagga que no contiene dicho alcaloide, aumenta notablemente la incidencia de cuadros psicóti-cos y de pánico (Ver cuadro 1). Del estudio y observación científica de la acción de estos alcaloides sobre el sistema nervioso central (SNC), y del

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mismo modo que ocurriera con el opio y sus derivados, se postuló la existencia de un sistema endógeno que funcionara con sustancias simila-res a las presentes en la marihuana, con acción de verdaderos neurotrans-misores y actuando sobre receptores específicos. Si bien el origen de esta hipótesis se vio modificado como resultado de las investigaciones, dio origen a lo que conocemos hoy como sistema endocannabinoide (ECB). Hasta la fecha han sido descritos cinco ligandos endógenos o endocanna-binoides (ECB), que actúan sobre receptores específicos de membrana, conocidos como receptores cannabinoideos (R-CB) de los que se han descrito dos variedades. Son sustancias endógenas con actividad lipofílica que actuan generando una modulación rápida de la neurotransmisión; es virtualmente un sistema de señalización retrógrado que puede influir sobre sinapsis en un radio de 40µm de diámetro. Este sistema ECB inclu-ye enzimas biosintéticas y de degradación, de las cuales la más importan-te es una hidrolasa (FAAH) encargada de su metabolización. Además los endocannabinoides intervienen en las transformaciones enzimáticas que conducen a prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos.

CUADRO 1. LOS INGREDIENTES DEL CANNABIS

THC PRODUCE

• Disminución de atención,

memoria y aprendizaje

• Alucinaciones e ideación paranoide

CANNABIDIOL

• No es alucinogénico

• Propiedades ansiolíticas

• Sin acción sobre la cognición

CANNABIS

THC CANNABIDIOL

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171Capítulo 11 |

Existen R-CB de localización predominantemente central (R-CB1) y receptores periféricos (R-CB2), de importante acción en el sistema inmunológico ( Ver cuadros 2 y 3).

CUADRO 2. LOCALIZACIÓN DE R-CB1

SNC TEJIDOS PERIFÉRICOS

Cerebelo Ojos

Ganglios Basales Testículos

Hipocampo Vejiga

Corteza Adipositos

Hipotálamo Tracto gastrointestinal

CUADRO 3. LOCALIZACIÓN DE R-CB2

Amígdalas faríngeas

Timo

Médula ósea

Bazo

Páncreas

Terminales nerviosas periféricas

Células de la microglía

Gliomas y tumores de piel

Los RCB1, están localizados en axones y terminales nerviosas a nivel presináptico, y median los efectos inhibitorios del THC y otros cannabi-noides sobre la liberación de acetilcolina, glutamato, GABA, NA, dopa-mina y serotonina. Son receptores acoplados a proteína Gi, y tienen un rol en la modulación de la liberación de NT.

Estos efectos, gatillados por influjo de Ca2+, generan los DSI (depola-rization-induced suppression of inhibition) y DSE (depolarization-indu-ced suppression of excitation), siendo con el mecanismo de inhibición de la recaptación de neurotransmisores el principal mecanismo fisiológico para la finalización de las señales químicas mediadas por éstos. Además, sabemos hoy que existe co-localización de R-CB1 con receptores opioi-des µ, que explican que tanto el THC como la morfina actúan sinérgica-mente en los efectos analgésico y antiinflamatorio.

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Del conocimiento científico, sobre el funcionamiento fisiológico del sistema ECB, surge claramente que la utilización de marihuana generará cambios en dichos circuitos. Estos cambios no difieren de los que se pro-ducen con la utilización de cualquier otra sustancia con capacidad adic-tiva, ya que utilizados con alguna periodicidad determinada y durante un tiempo suficiente, generarán los cambios neuroplásticos subyacentes a lo que definimos como “adicción”. Este concepto resulta crucial para com-prender las bases biológicas inherentes a los mecanismos adictivos, dando por tierra con ciertos mitos aún existentes sobre supuesta inocuidad de la marihuana; por el contrario, consideramos que la lenta progresión de la acción de la marihuana, juntamente con la menor espectacularidad de sus efectos agudos en comparación con otras sustancias, ha contribuido a minimizar peligrosamente los riesgos de su utilización.

La mezcla de cannabis con alcohol intensifica el efecto sobre la conduc-ción y aumenta el riesgo de accidente .Un estudio realizado para determinar los efectos sobre el deterioro psicomotor producidos por cannabis solo o con alcohol, ha determinado que después de consumir cannabis con una dosis de 100-200 µg/kg de peso y de tomar alcohol hasta alcanzar una alco-holemia de 0,04 g/dl, se producía un deterioro de las capacidades para conducir semejante al producido por una alcoholemia de 0,9 g/dl.

No sólo los consumidores de cannabis deben prestar atención a esta evi-dencia científica de riesgo vial, también los acompañantes del conductor que se pone al volante bajo los efectos de cannabis deben saber con claridad que están asumiendo un mayor riesgo de forma totalmente innecesaria.

Del mismo modo que en otras adicciones, postulamos una evolución por estadíos clínicos, los que dependerán de variables como periodicidad y cronicidad de consumo, vulnerabilidad previa, potencia de la marihua-na utilizada, así como la forma más o menos compulsiva de su utilización (inspiraciones forzadas). Los cuatro estadíos clínicos se ejemplifican en el cuadro 4, así como sus características clínicas.

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173Capítulo 11 |

CUADRO 4. ESTADIOS DE LA ENCEFALOPATÍA POR CANNABIS

Dorado, Guillermo; 2007.

• Sin alteraciones volitivas. Comienzo de cambios neuroplásticos

• Predominio de impacto en esfera volitiva. Alteraciones en neuroimágenes

• Comorbilidad con TDM. Equivalentes psicóticos (irritabilidad, desconfianza, suscep-

tibilidad, intereses exóticos)

• Aparición de síntomas psicóticos positivos

1 2 3 4

RECREACIONAL AMOTIVACIONAL DEPRESIVO PSICÓTICO

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175Capítulo 12 |

c12.

Estimulación magnética transcraneal: usos en Neuropsiquiatría

ROXANA GALENO

Breve historia

La inducción magnética se remonta al siglo XIX, momento en el cual el propósito de la ciencia optimista surgida de la Ilustración era la com-prensión total de la realidad. En el ámbito de la electricidad la clave sería describir fuerzas a distancia como en las ecuaciones de la mecánica newtoniana. Pero la realidad era mucho más compleja como para dar fácil cumplimiento a este propósito. La capacidad de desviar agujas imantadas, descubierta por Oersted (1820), y la inducción electromagné-tica, descubierta por Faraday (1821), acabaron por interrelacionar la electricidad con el magnetismo y los movimientos mecánicos. La teoría completa del campo electromagnético tuvo que esperar a Maxwell (1864) y al comprobarse que una de las constantes que aparecían en su teoría tenía el mismo valor que la velocidad de la luz se apuntó, entonces, a la necesidad de englobar también la óptica en el electromagnetismo.

El romanticismo, con su gusto por lo tétrico y su desconfianza en la razón, añadió un lado oscuro a la consideración de la electricidad, que

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excitaba la imaginación de la forma más morbosa: ¿el dominio por los humanos de tal fuerza de la naturaleza los pondría en el nivel creador que hasta entonces sólo se imaginaba al alcance de seres divinos? Con cadá-veres y electricidad Mary Wollstonecraft Shelley compuso la trama de Frankenstein o el moderno Prometeo (1818), novela precursora tanto del género de terror cuanto del de ciencia ficción.

El físico y químico inglés Michael Faraday (1791-1867), discípulo de Humphry Davy, fue quien descubrió la inducción electromagnética, que ha permitido la construcción de generadores y motores eléctricos, y de las leyes de la electrólisis, por lo que es considerado como el verdadero fun-dador del electromagnetismo y de la electroquímica. En 1831 trazó el campo magnético alrededor de un conductor por el que circula una corriente eléctrica, ya descubierto por Oersted, y ese mismo año descu-brió la inducción electromagnética, demostró la inducción de una corriente eléctrica por otra, e introdujo el concepto de líneas de fuerza para representar los campos magnéticos. Durante este mismo periodo, investigó sobre la electrólisis y descubrió las dos leyes fundamentales que llevan su nombre.

Con sus investigaciones se dio un paso fundamental en el desarrollo de la electricidad, al establecer que el magnetismo produce electricidad a través del movimiento.

A fines del siglo XIX comenzaron los primeros ensayos de estimulación a través de los campos magnéticos sobre el cerebro humano, la cual fue aplicada por primera vez por el médico y físico Jaques d´Arnsonval en 1896. El campo magnético utilizado, de 110 V, 30 A y 42 Hz, indujo la visualización de fosfenos (la retina es la estructura más sensible a las corrientes inducidas en el ser humano), vértigo y en algunos casos sínco-pe del tipo crisis vaso-vagal.

Posteriormente, en los inicios del siglo XX, otros investigadores corro-boraron estos hallazgos. En 1910, Sylvanus P. Thompson indujo flashes luminosos retinales, con un estimulador magnético primitivo.

En 1965, Bickford y Fremming, utilizaron los campos magnéticos para estimular de manera no invasiva los nervios periféricos en seres humanos y animales, trabajando sobre el nervio facial.

En 1976, Polson, Barker y Freeston lograron cuantificar las repuestas musculares y el registro electromiográfico por la estimulación del sistema nervioso periférico. Y en 1982 se lograron registrar potenciales motores evocados a partir de la estimulación del nervio mediano.

Tuvo que transcurrir más de una década para que en febrero de 1985

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177Capítulo 12 |

Barker, Jalinous y Freeston, en Inglaterra (Universidad de Sheffield), estimu-laran la corteza motora primaria humana y los nervios periféricos situados en profundidad, con una bobina similar a las utilizadas en la actualidad.

En 1987, Bickford logró demostrar que la aplicación de EMTr presentaba correlaciones clínicas positivas con diferentes parámetros de la efectividad.

Durante la década de los ‘90 se enuncian las normas de seguridad, que permiten que la EMT se caracterice por ser una técnica no invasiva, segura y de bajo riesgo.

En 1988 se dio un paso importante que condujo a un incremento más que significativo en las aplicaciones de investigación básica, clínica y tera-péutica de la EMT. Este nuevo aporte a las neurociencias se basó en la introducción de la estimulación magnética transcraneana repetitiva (EMTr), capaz de generar trenes de pulsos magnéticos con frecuen-cias superiores a los 60 Hz (Pascual Leone, Cadwell).

Los primeros trabajos sobre conectividad y excitabilidad corresponden a Curt y col., 1998. La utilización de la EMTr durante la década de los noventa ha abierto un nuevo espacio para el estudio de los procesos cog-nitivos superiores y las alteraciones psicopatológicas que se asocian a las disfunciones cerebrales. El avance se ha desarrollado en varios campos de investigación en medicina a través de la mejoría en la confiabilidad del equipo, en el diseño de la bobina, la inclusión de los trenes de pulsos rápidos; pero el avance más importante es su posible efecto terapéutico en diversas patologías neuropsiquiátricas.

En octubre del 2008 la Food and Drug Administration (FDA), de los EEUU, acepta la estimulación magnética transcraneal repetitiva (EMTr o sus siglas en ingles rTMS) como un tratamiento eficaz, no invasivo, seguro e indoloro para los pacientes con depresión que no han respondido al menos a un antidepresivo.

La expansión en el ámbito científico también ha sido vertiginosa. En el 9° Congreso Mundial de Psiquiatría Biológica, realizado en junio de 2009 en París, se presentaron 89 simposios, de los cuales 4 correspondieron a nuevos métodos de estimulación y 2 específicamente fueron referidos a EMTr, además de 15 trabajos científicos.

Existe para la divulgación científica la revista Brain Stimulation Journal, de la editorial Elsevier, que ha sido fundada en 2008. Esta revista cientí-fica aspira a ser el principal medio para la publicación de las investigacio-nes originales en el campo de la neuromodulación e incluye artículos originales, breves informes, revisiones de invitados, nuevas tecnologías y las innovaciones metodológicas como revisiones de nuevos dispositivos,

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la descripción de nuevos métodos, etc. El jefe de redacción es el Dr. Mark S. George. También se incluyen las investigaciones que estudian los efec-tos de la estimulación cerebral en procesos básicos, tales como la expre-sión de genes y otros aspectos de la biología molecular, en el campo de la neuroquímica, la actividad cerebral funcional, la función sensoriomotora y los procesos cognitivos y afectivos.

Asimismo, en el 65th Annual Meeting de la Asociación Americana de Psiquiatría (APA) realizado en mayo de 2010 en New Orleans (Louisiana) fue dictado un curso de EMTr además de la presentación de 34 trabajos científicos.

Acerca de la EMT. Fundamentos

En la EMT están implicados una serie de principios físicos desde la gene-ración del pulso magnético a través de una serie de condensadores, que logran almacenar el voltaje suficiente para generar un campo magnético que pueda ser aplicado por medio de una bobina como para lograr la despolarización de la neurona.

Han sido diseñados distintos tipos de bobinas con el objeto de lograr mejor amplitud, focalización y direccionalidad en la aplicación de los pulsos y en la generación del campo magnético.

El campo magnético generado en la bobina y aplicado en la superficie craneana origina una corriente eléctrica en el área cortical subyacente. Este fenómeno da lugar a la despolarización de la membrana de las célu-las nerviosas y al inicio de un potencial de acción, el cual se propagará a lo largo de la membrana con ayuda de los mecanismos habituales de conducción nerviosa.

Aún están por esclarecerse los mecanismos neurobiológicos activados a partir de los cambios mencionados, pero diferentes estudios plantean la posi-ble liberación de factores neurotrópicos que intervienen en la sinaptogénesis y, por lo tanto, actuarían modificando y regulando la plasticidad neuronal.

Hay algunas consideraciones para tener en cuenta según la frecuencia del estímulo, medidos en Hertz (Hz): la EMTr rápida y la lenta ejercen un efecto modulador distinto sobre la excitabilidad cortical. Cuando la frecuencia de la aplicación es lenta, de 1 Hz o menor, el efecto es inhibi-torio; en cambio, frecuencias rápidas (mayor de 5 Hz) generan una res-puesta neuronal excitatoria.

Por lo tanto, de acuerdo al efecto deseado es la programación de la frecuencia a aplicar.

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179Capítulo 12 |

Eventos adversos y medidas de seguridad

El riesgo de convulsiones es la preocupación principal, ya que han sido reportados algunos casos aislados de este problema. Se considera que está relacionado con la estimulación en áreas motoras primarias aunque en dos casos la estimulación fue en zonas prefrontales. Cabe destacar, sin embar-go, que estos eventos se produjeron en voluntarios sanos que estaban en estudios experimentales. Un caso se presentó en un paciente epiléptico cuando se estimulaba el área contralateral al foco epiléptico conocido.

Han sido diseñadas una serie de pautas para tener en cuenta a fin de disminuir el riesgo de convulsiones.

Se han reportado algunos casos de disminución transitoria de la audi-ción, leves cefaleas o sensación de pesadez.

Está contraindicada su aplicación en pacientes con epilepsia, con ante-cedentes de traumatismos encefalocraneanos con posibles focos epilepto-génicos, personas con severo consumo de alcohol o cocaína, por la pro-bable disminución del umbral epiléptico, pacientes que padecen hiper-tensión endocraneana o aquellos que tengan algún implante metálico en la cabeza o cuello.

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| Capítulo 12180

En cuanto al embarazo, han sido reportados diferentes casos en los que fueron tratadas por depresión las madres durante el segundo y tercer trimestre de embarazo, y han nacido bebes saludables y sin alteraciones en su desarrollo.

Se han monitoreado en diversos estudios la presión arterial y la fre-cuencia cardíaca, y se efectuaron simultáneamente electrocardiogramas de control. En algunos casos se ha observado una respuesta autonómica con disminución en la presión arterial, aunque la mayoría de los estudios no han demostrado diferencias significativas.

EMTr en depresión mayor

En octubre de 2008 la estimulación magnética transcraneal repetitiva fue aceptada por la Food and Drug Administration (FDA) como un método valido para el tratamiento de la depresión mayor, luego de no haber tenido respuesta del uso de un antidepresivo.

Desde el comienzo de esta técnica, hace más de 20 años, la aplicación en la depresión mayor es la que tiene más reportes y con mejor respues-ta clínica.

La literatura científica en esta área en los últimos cinco años ha tenido un crecimiento exponencial. Hay numerosos grupos de trabajo que reportan estudios de seguimiento y estudios de doble ciego, aunque el control con el grupo placebo es una de las limitantes, ya que han sido probadas diferentes tipos de bobinas que remedan la vibración generada durante la estimulación.

Han sido publicados varios metaanálisis, en donde los resultados dependen de la cantidad de sesiones y de la potencia aplicada, además de tener en cuenta el área de aplicación.

Para el caso de las depresiones el área de aplicación corresponde a la corteza prefrontal dorsolateral izquierda, con alta frecuencia (de 10 a 25 Hz) o la corteza prefrontal dorsolateral derecha a 1 Hz (baja frecuencia). Aunque los primeros trabajos han reportado un total de 10 sesiones para lograr una respuesta clínica favorable, en la actualidad se están realizando de 4 a 6 semanas de tratamiento.

Según una publicación realizada por el Dr. López Ibor, la EMTr “debería insertarse en los protocolos de tratamiento de la depresión resis-tente en un paso previo a TEC, incluso de forma coadyuvante a un tercer ensayo farmacológico adecuado. A tal efecto también puede ser intere-sante la identificación de áreas a estimular o inhibir mediante la utiliza-

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181Capítulo 12 |

ción de técnicas diagnósticas de neuroimágenes” (López-Ibor, 2009).Varios estudios por imágenes sobre el funcionamiento neuronal, han

demostrado que existe una asociación entre respuesta clínica a la alta frecuencia con hipometabolismo en el lóbulo frontal izquierdo (Kimbrell, 1999). Por otro lado, se ha observado que los pacientes que son respon-dedores a esta modalidad de tratamiento tienen niveles menores de flujo cerebral de sangre en el lóbulo frontal izquierdo, comparado con el dere-cho (Mottaghy, 2002).

Hay algunos factores que se pueden considerar como predictores de respuesta clínica, por ejemplo es importante tener en cuenta la edad, observándose menor respuesta en pacientes de edad avanzada con rela-ción a los pacientes jóvenes o adultos (Fiegel, 1998).

Otro factor a tener en cuenta es el hormonal, especialmente en mujeres postmenopáusicas se ha visto una menor respuesta (Huang et al., 2008).

En cuanto a la sintomatología clínica, diferentes trabajos refieren que podrían considerarse predictores clínicos de menor respuesta a EMT el retardo psicomotriz (Brakemeier, 2007), la depresión severa (Lisanby, 2009), disturbios en el sueño (Brakemeier, 2007), comorbilidad con ansiedad (Brakemeier, 2007), depresión psicótica (Grunhaus, 2000) y episodios agitados (Brakemeier, 2007).

En un metaanálisis publicado por Lisanby et al., en 2009 mostró que hay cambios significativos con relación a la eficacia clínica, según se demuestra en los siguientes:

Cam

bios

de

la lí

nea

de b

ase

Un adecuado tratamiento

antidepresivo (N:164)

0

-1

-2

-3

-4

-5

-6

-7

-8

0

-1

-2

-3

-4

-5

-6

-7

-8

Active TMS Sham TMS

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| Capítulo 12182

Otros estudios han mostrado que a mayor duración de la enferme-dad menor reducción de los scores (Holtzheimer, 2004); a mayor dura-ción del episodio actual, menor respuesta (Lisanby et al., 2009) y a mayor cantidad de tratamientos fallados previos en el episodio actual, menor respuesta (Lisanby et al., 2009).

En estudios genéticos de polimorfismo se ha visto que los pacientes respondedores tienen una asociación con el polimorfismo de la región promotora del receptor 5HT1a (Zanardi, 2007). Además se asoció la respuesta a un polimorfismo de la región promotora del transportador de serotonina y del gen BDNF (Bocchio, 2008).

Si comparamos la EMTr con la terapia electroconvulsiva (TEC) podemos encontrar varias diferencias que se detallan en el cuadro a continuación:

TEC EMT r

Eventos Generales Locales

Adversos -Estado postictal. -Cefalea.

Frecuentes -Confusión postanestesia -Malestar local.

-Adormecimiento -Contracciones musculares

luego del tratamiento. involuntarias en rostro.

Efectos Deterioro en la memoria -Mejoría en los scores de la

neurocognitivos de corto plazo. atención y la concentración.

(Janicak, 2005)

-No hay evidencia de efectos

adversos (Martis, 2003).

Efectividad en Efectivo en depresión severa Efectiva en depresión

depresión y con síntomas psicóticos. moderada y resistente.

Seguridad Requiere anestesia e internación. Administrada en pacientes

ambulatorios.

Sitio de estimulación Unilateral izquierdo. Prefrontal izquierdo.

(Nobler,1964) (George, 1995)

Profundidad No controlada. Controlada.

Según tamaño y tipo de bobina.

Compartimientos Sistema nervioso. Encéfalo (zona elegida).

de acción

Régimen posológico -Colocación de electrodos. -Frecuencia (Hz).

-Duración de la estimulación. -Intensidad (según UM%).

-Prop. electrofísicas -Cantidad de pulsos.

de la estimulación. -Trenes de pulsos.

-Duración del tren.

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183Capítulo 12 |

Curso del tratamiento 6 a 12 tratamientos. 15 a 30 estimulaciones.

2-3 veces x semana / 2-4 semanas. 5 veces x semana / 3- 6 semanas.

Existen refuerzos. Existen refuerzos.

En cuanto a los eventos adversos que se han publicado, se ha visto en un estudio llevado a cabo por Janicak, 2008, J. Clin. Psychiatry; 69 (2): 222-232, en 301 pacientes, libres de medicación, con el diagnóstico de trastorno depresivo mayor recurrente, durante el episodio agudo y con depresión resistente, a los que se le realizaron 5 sesiones por semana durante 6 semanas y se evaluó respuesta y remisión. Se concluyó que hubo buena tolerabilidad, bajo dropout por eventos adversos (4,5%). Este porcentaje es consistente con diversas publicaciones.

Eventos adversos importantes Placebo Activo

En fase de tratamiento agudo N= 158 N=165

N (%) N (%)

En el sito de la aplicación:

-Dolor cuero cabelludo 0 1(0,6%)

-Dolor facial 0 1(0,6%)

-Quemaduras grado 1 0 2(1,2%)

Conductas:

-lesiones autoprovocadas 1(0,6%) 0

-Ideación suicida 3(1,9%) 1(0,6%)

Con relación a la seguridad:

calmaron con AINES.

en ojo, cara y nariz durante la estimulación.

que consideraron.

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| Capítulo 12184

En conclusión, la EMTr tiene un efecto claramente antidepresivo, es una técnica segura siendo su perfil terapéutico ideal en las depresiones en las que ha fallado al menos un antidepresivo o en las depresiones resis-tentes y, además, es útil cuando existe intolerancia al uso de los antide-presivos, en depresiones moderadas, como tratamiento alternativo y/o coadyuvante, y para el tratamiento de mantenimiento en prevención de recaídas.

Es importante aclarar que está siendo aún establecida su óptima efica-cia según diferentes parámetros de estimulación y el efecto placebo.

Una breve consideración sobre las redes y circuitos neuronales involucrados

Para comprender la base neurobiológica de estos trastornos es conve-niente proponer un modelo anímico y motivacional que se derive de los circuitos neuronales que han mostrado tener participación directa e indi-recta en estos procesos.

Numerosos estudios proponen que los trastornos afectivos podrían implicar anormalidades en circuitos neuroanatómicos fronto-subcortica-les. Esto se debe, probablemente, a que el córtex prefrontal posee exten-sas conexiones con los circuitos corticales y subcorticales, con relevantes funciones cognitivas y modulatorias de la actividad límbica. En este cir-cuito participan prácticamente todas las estructuras subcorticales: los ganglios basales, el tálamo, el hipotálamo, el tallo cerebral, y las vías de la sustancia blanca que conectan estas estructuras entre sí y con la corteza cerebral.

Existen dos circuitos principales que se han propuesto como partici-pantes en la patofisiología de los trastornos afectivos: un circuito limbo-tálamo-cortical que está formado por la amígdala, el núcleo mediodor-sal del tálamo, la corteza ventrolateral y medial prefrontal y luego un circuito limbo-striato-pálido-talámico. Ambos han sido explorados con técnicas de neuroimágenes (Ver cuados 3 y 4).

Lesiones en diferentes partes de estos circuitos pueden conducir a manifestaciones patológicas. Además, se piensa que el cerebelo, a través de sus conexiones con el tallo cerebral y las estructuras límbicas podrían también estar implicado en la regulación del humor. El proceso de enve-jecimiento o las patologías como la enfermedad cerebral vascular podrían producir la atrofia de algunas de estas regiones, lo cual traería como resultado distintos síntomas psiquiátricos (Gaviria et al., 2002).

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185Capítulo 12 |

La tomografía por emisión de positrones ha demostrado que pacientes deprimidos presentan anomalías en la corteza prefrontal, el cíngulo anterior, la corteza parietal y el núcleo caudado (Gaviria et al., 2002).

CUADRO 3. SISTEMA LÍMBICO

CUADRO 4. VÍAS DE CONEXIÓN DEL SISTEMA LÍMBICO

Lóbulo frontal

Fornix

Lóbulo Lateral

Lóbulo temporal Hipocampo

Circumbalación

para hipocampo

Circunvolución

del cuerpo calloso

Núcleo

amigdalino

Fornix

Estría terminal

Cíngulo Núcleos talámicosanteriores

Núcleo dorsal medial del tálamo

Fascículo longitudinal dorsal

Haz mamilotalámico

Comisura anterior

Bulbo olfatorio

Vía amígdalofugaventral

Núcleo amigdelino

Haz medialdel proencéfalo

Hipocampo Cuerpo mamilar

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| Capítulo 12186

Los estudios estructurales anatómicos en los pacientes con depre-sión primaria han demostrado menos consistencia que los realizados en aquellos pacientes en los que existe un trastorno neurológico en comor-bilidad con el cuadro depresivo.

En general, la anatomía cerebral se presenta de características norma-les; no se han observado tampoco lesiones focales neocorticales.

Sin embargo, con la utilización de la resonancia magnética nuclear (RMN) ha sido descripta una disminución del volumen de la corteza frontal subgenual medial, lo que también ha sido observado en estudios de postmortem (Harrison 2002, Raykowska 2000). Asimismo, en pacien-tes con depresión mayor recurrente ha sido reportada una disminución del volumen de amígdala e hipocampo (Sheline 2002), lo que es con-gruente con los datos de estudios realizados en pacientes con PTSD y con los de las investigaciones del modelo animal que nos demuestra la neurotoxicidad inducida por el aumento de los glucocorticoides.

Especialmente en pacientes depresivos de la tercera edad, han sido descriptos cambios no específicos en el tamaño ventricular, en la sustan-cia gris subcortical y en la sustancia blanca periacueductal.

Existe consenso general en que los cambios metabólicos cerebrales y su correlación clínica son muy variables. Hay descripta una enorme varia-bilidad de combinaciones con el estado de ánimo depresivo y con la existencia de síntomas específicos como apatía, ansiedad, lentitud psico-motora y disfunciones cognitivas y ejecutivas. Muchos estudios han demostrado una relación inversa entre la actividad prefrontal y el estado de ánimo depresivo (Ketter 1996). También existe una relación negativa con el trastorno psicomotor y el giro prefrontal y angular; la ansiedad tiene una correlación positiva con el metabolismo del lóbulo inferior parietal y el giro parahipocámpico, y la performance cognitiva se relacio-na con la actividad del lóbulo frontal y el cíngulo.

George (94 y 97) demostró una disminución en la respuesta del cíngu-lo anterior izquierdo al ser estimulado con el test de Stroop y un despla-zamiento hacia la corteza prefrontal dorsolateral izquierda (esta región no se activa en los voluntarios sanos). Elliot (97) también describió una atenuación en la respuesta en la corteza prefrontal dorsolateral y un défi-cit en la activación del cíngulo anterior y el núcleo caudado al ser estimu-lados con la Torre de Londres con relación al grupo control.

La provocación de tristeza transitoria a través de diferentes estímulos también ha sido utilizada con el fin de identificar las vías relacionadas con la disforia en los pacientes depresivos. Los cambios observados combi-

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187Capítulo 12 |

nan zonas como la corteza prefrontal superior e inferior, la ínsula, el hipotálamo, el cerebelo y la amígdala.

Sin embargo, en los estudios funcionales en condiciones de reposo, el hipometabolismo prefrontal bilateral continúa siendo el hallazgo más consistente.

Seminowicz, Mayberg y col. (2004) han completado recientemente un metaanálisis de casos de depresión mayor estudiados mediante PET FDG, sobre un total de 119 pacientes y 42 sujetos sanos. Basándose en la información reportada por los principales grupos de investigación que estudian este trastorno, estos autores han desarrollado un modelo de conectividad neuronal mediante técnicas matemáticas estructurales, que han permitido poner a prueba las teorías actuales acerca de las dis-funciones córtico-límbicas presentes en la depresión. Las 7 regiones cerebrales que participan del modelo son las siguientes: corteza lateral prefrontal (lateral prefrontal cortex, latF9), tálamo anterior (anterior thala-mus, aTh), cíngulo anterior (anterior cingulate, Cg24), cíngulo subgenual (subgenual cingulate, Cg25), corteza orbital frontal (orbital frontal cortex, OF11), hipocampo (hippocampus, Hc), y corteza frontal medial (medial frontal cortex, mF10).

Se ha podido ver que la conectividad córtico-límbica (latF9-Cg25-OF11-Hc) es un marcador de la respuesta a la farmacoterapia. Los pacientes que respondieron poco a la medicación mostraron anomalías en las vías (aTh-Cg24-Cg25-OF11-Hc). Incluso pudo observarse la conformación de un grupo de pacientes que respondió mejor a la psi-coterapia que a la farmacoterapia, en los que se activaron otras vías córtico-límbicas (Hc-latF9) y córtico-corticales (OF11-mF10). La creación de estos modelos constituye un primer paso hacia la caracteri-zación completa del fenotipo depresivo a nivel de las redes y sistemas neuronales y de la determinación de las estrategias terapéuticas más adecuadas (Ver cuadro 5).

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CUADRO 5. MODELO DE DEPRESIÓN DESCRIPTO POR MAYBERG EN 1997 Y

CORROBORADO EN 2003 POR UN ESTUDIO DE METAANÁLISIS.

Mayberg, 1997

Los cambios cerebrales descriptos con los tratamientos antide-presivos están vinculados con cambios en la corteza prefrontal y parietal, las regiones límbicas y paralímbicas (como la ínsula y el cíngulo), áreas subcorticales como el núcleo caudado y el tálamo. Cambios similares han sido descriptos con otras modalidades de tratamientos, como la terapia electroconvulsiva, la deprivación del sueño y la estimulación magnética transcraneal repetitiva.

El reporte más frecuente es la normalización del hipometabolismo frontal, motivo por el cual existe consenso en ser considerado como un marcador de estado de esta enfermedad.

Como predictor de respuesta al tratamiento se ha descripto el metabolismo basal que posee el cíngulo rostral (pregenual) antes de comenzar la terapia, observándose así hipermetabolismo en los

pmF 6

dFr 9/46

dCg 24b

rCg 24a Cd

Cg 25 Hc

Hth a-plns

Th

Int Par 40

pCg 31

pons

Atención - cognición

Moo

d st

ate

Vegetativo-circadiano

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189Capítulo 12 |

pacientes que responden al tratamiento e hipometabolismo en los no respondedores.

Otra región descripta como predictora al tratamiento, después de una noche de deprivación del sueño, corresponde a la región cercana al cíngulo anterior dorsal.

Las variaciones fisiológicas entre los distintos subgrupos de pacien-tes también pueden depender de la neuroplasticidad y de la capacidad de adaptación a la enfermedad, incluyendo la posibilidad de respon-der o no al tratamiento.

En pacientes con remisión completa de los síntomas después de un año de tratamiento antidepresivo con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, ha sido observado un patrón de hiperme-tabolismo cingular.

Efectos sobre la plasticidad neuronal

Se considera a la plasticidad neuronal como la habilidad de las redes neurales de cambiar su estructura y función para acomodarse a las seña-les del medio ambiente, y está involucrado en los mecanismos relaciona-dos con:• Memoria y aprendizaje.• Respuesta emocional.• Capacidad de resolver problemas.

También se ha demostrado que los antidepresivos promueven la plasti-cidad neuronal incluyendo los mecanismos de neurogénesis, sinaptogé-nesis y la maduración neuronal (Banasr M., Biological Psychiatry, 2006).

La depresión mayor está relacionada a problemas en la neuroplastici-dad y a la resiliencia celular neuronal, y los tratamientos antidepresivos incrementan la plasticidad neural y la neurogenésis adulta, especialmente en el hipocampo.

La EMTr se utiliza actualmente para modular la excitabilidad de la corteza cerebral, proporcionando importantes ideas sobre los mecanis-mos de plasticidad cortical. Es utilizada para crear cambios de larga duración en la excitabilidad de las sinapsis además de ser intensamente investigada como una herramienta terapéutica en varias condiciones neu-rológicas y psiquiátricas con algunos resultados prometedores.

Estudios recientes han demostrado que las aplicaciones de EMTr sobre

Page 191: Actualizacion Tcm

| Capítulo 12190

las estructuras corticales cerebelosas son capaces de inducir cambios de larga duración en la excitabilidad de las vías cerebelo-tálamo-corticales. Por lo tanto, este nuevo enfoque puede ser muy importante para la inves-tigación de las funciones de plasticidad cerebelosa. De hecho, la EMTr cerebelosa ha demostrado cambios en la modulación sobre el control motor, las funciones cognitivas, la emoción y el estado de ánimo. Además, estudios recientes parecen indicar que las modificaciones de la larga duración de las redes neuronales cerebelosas podrían ser útiles en el tra-tamiento de varias condiciones patológicas, caracterizadas por la excita-bilidad cortical alterada, tales como la enfermedad de Parkinson, el stroke o accidentes cerebrovasculares, la depresión y la esquizofrenia.

Se piensa que el alto potencial de EMTr sobre la corteza cerebelosa podría ser una buena herramienta terapéutica en neurología y dependería de la posibilidad de modular varias zonas remotas interconectadas, a tra-vés de la activación de diferentes sistemas neurales, tales como las redes cerebelo-tálamo-corticales y sistema límbicas-tálamo-corticales (Koch G., Funct. Neurol. 2010 Jul-Sep; 25(3): 159-63).

Usos e investigación de la EMTr en neuropsiquiatría

-cos.

-ras y afasias.

Page 192: Actualizacion Tcm

191Capítulo 12 |

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Page 194: Actualizacion Tcm

193Capítulo 13 |

c13.

Programa interactivo de preguntas y respuestas del auditorio

(Respuestas correctas subrayadas)

Page 195: Actualizacion Tcm
Page 196: Actualizacion Tcm

195Capítulo 13 |

¿En qué forma cree Ud. que la ansiedad y el estrés afectan

la memoria de trabajo?:

1) leve

2) moderada

3) intensa

4) no afecta

5) no puedo recordar que numero de botón debo apretar para

responder lo que creo

Una mujer de 55 a. consulta por un episodio de amnesia de 6 hs. de

duración aproximadamente, sin daño neurológico demostrable

(clínica y TC normal) ni traumatismo de cráneo. Tampoco tiene otra

patología somática que lo justifique. Durante el episodio mantuvo su

orientación personal y temporoespacial, juicio, lenguaje sin

alteraciones. No tiene alteraciones del pensamiento ni

sensoperceptivas. Antecedentes psiquiátricos: un episodio depresivo

hace 20 a. con buena respuesta a tratamiento antidepresivo.

¿Qué diagnóstico presuntivo realizaría en primer

término?

1) Amnesia disociativa

2) Amnesia global transitoria

3) Amnesia psicógena

4) Sindrome de Korsakoff

El síndrome de Amnesia Global Transitoria puede tener como

desencadenantes:

1) Intenso Estrés

2) Exposición al agua fría

3) Relaciones sexuales

4) Dolor

5) 1 y 3 son correctas

6) Todas son correctas

20,2%

46,8%

28,7%

4,3%

1

2

3

4

38,9%

0,9%

0,9%

0,9%

3,5%

54,9%

1

2

3

4

5

6

0,9%

25,5%

71,8%

0,9%

0,9%

1

2

3

4

5

Page 197: Actualizacion Tcm

| Capítulo 13196

El trastorno del pensamiento en el paciente

esquizofrénico:

1) Es anterior a la disfunción motora

2) Es posterior a la disfunción motora

3) Se mantiene estable desde el inicio

4) Es idéntica en todas las formas clínicas

¿En cuál dimensión clínica se observa mayor déficit cognitivo?

1) En la positiva

2) En la negativa

3) En ambas es similar

El procesamiento del lenguaje:

1) Está íntimamente ligado al proceso atencional

2) Se relaciona con la acción y con la experiencia

3) Está cartografiado en sistemas sensoriomotrices

4) 2 y 3 son correctas

5) Ninguna es correcta

El cerebelo

1) Juega un rol primordial en la cognición

2) Le aporta a la conducta: rapidez, automatismo,

exactitud y relación con el contexto

3) No tiene relación con la cognición

4) 1 y 2 son correctas

5) Ninguna es correcta

¿Cuáles se consideran endofenotipos en la bipolaridad?

1) Desregulación de los ritmos circadianos

2) Temperamento afectivo

3) Alteración neurocognitiva

4) Todas son correctas

0%

6,5%

9,3%

10,2%

1

2

3

74,1%4

5

2,8%

0%

6,4%

1

2

3

90,8%4

6,8%

4,5%

10,2%

28,4%

50%

1

2

3

4

5

51,3%

9,0%

20,5%

19,2%

1

2

3

4

1

2

3

9,2%

67,1%

23,7%

Page 198: Actualizacion Tcm

197Capítulo 13 |

En la bipolaridad tipo II y en relación a bipolaridad tipo I

se observa:

1) Rendimiento semejante a lo observado en

bipolaridad I

2) Rendimiento inferior

3) Rendimiento intermedio entre el tipo I e individuos sanos

Los predictores de peor rendimiento cognitivo son :

1) Frecuencia de episodios depresivos mayores y

menores

2) La presencia de síntomas depresivos subclínicos

3) El comienzo temprano de la enfermedad

4) Todas son correctas

A.F, una paciente de 39 años, ha estado tomando un IRSS durante

12 semanas por un episodio Depresivo Mayor, con respuesta parcial.

Anteriormente no había respondido a Monoterapia con un IRNS.

¿Cuál de las siguientes estrategias presenta más evidencias

para el tratamiento de la depresión resistente?

1) Potenciación de IRSS con Litio

2) Potenciación de IRSS con un Antipsicótico Atípico

3) Cambiar a un antidepresivo diferente

4) Combinar el IRSS con mirtazapina o bupropión

¿Cuál de los siguientes Antipsicóticos atípicos ha sido aprobado

por la FDA como coadyuvante en el Trastorno Depresivo Mayor

Resistente?

1) Olanzapina

2) Quetiapina

3) Aripiprazol

4) Risperidona

5) 1 y 4 son correctas

6) 2 y 3 son correctas

0,8%

3,1%

3,9%

1

92,2%2

3

4

7,0%

5,0%

8,0%

5,0%

14,0%

61,0%

1

2

3

4

5

6

6,9%

0%

4,3%

1

2

3

88,8%4

1

2

3

29,8%

23,3%

46,8%

Page 199: Actualizacion Tcm

| Capítulo 13198

¿Qué fármaco estabilizante del ánimo utiliza de primera

elección para sus pacientes bipolares mayores de 65 años?

1) Litio

2) Divalproato

3) Lamotrigina

4) Antipsicóticos Atípicos

5) Otros

¿Cuáles son los cambios en la clínica del trastorno bipolar en la

vejez?

1) La manía es menos severa y la irritabilidad mayor

2) La depresión es más frecuente

3) Hay alta incidencia de recaídas

4) Mayor comorbilidad con enfermedad médica y neurológica

5) 1 y 4 son correctas

6) todas son correctas

Señale las opciones correctas:

1) La olanzapina es eficaz en manía, depresión y tratamiento de

mantenimiento

2) La lamotrigina es eficaz en depresión, hipomanía y tratamiento de

mantenimiento

3) La quetiapina es eficaz en manía y depresión

4) El divalproato es eficaz en manía y depresión

5) 1 y 3 son correctas

6) 1, 2 y 3 son correctas

Los polimorfismos de nucleóticos simples de los genes

candidatos de la depresión:

1) Se encuentran asociados a la respuesta antidepresiva

2) No se encuentran asociados a la respuesta

antidepresiva

3) Se asocian con la severidad de la depresión

0,0%

3,3%

8,8%

3,3%

28,6%

56%

1

2

3

4

5

6

1

2

3

63,0%

5,0%

32,0%

1,6%

2,3%

2,3%

0,0%

12,4%

1

2

3

4

5

81,4%6

3,8%

12,5%

21,2%

34,6%

27,9%

1

2

3

4

5

Page 200: Actualizacion Tcm

199Capítulo 13 |

La publicación de eficacia de antidepresivos aprobados por la

FDA:

1) Refleja lo observado en el “mundo real”

2) No refleja lo observado en el “mundo real”

3) Refleja parcialmente lo observado en el “mundo real”

¿En una paciente con personalidad antisocial, piensa que

puede estar afectado el sistema límbico?

1) Si

2) No

Los pacientes con Trastorno de Personalidad Antisocial son

todos violentos?

1) Si

2) No

La Psicopatía es fundamentalmente Genética?

1) Si

2) No

¿Agregaría tratamiento psicofarmacológico en una paciente

con personalidad antisocial por enfermedad médica?

1) Si

2) No

¿Agregaría?

1) Antipsicóticos atípicos (bajas dosis)

2) Litio

3) Antidepresivos

4) Anticíclicos

25,9%

74,1%

1

2

64,7%

35,3%

1

2

5,2%

4,1%

20,6%

1

2

3

4

70,1%

1

2

3

6,4%

27,3%

66,4%

68,1%

31,9%

1

2

20,0%

80,0%

1

2

Page 201: Actualizacion Tcm

| Capítulo 13200

¿Existe evidencia de igualdad de eficacia de los IRSS en TEPT

crónico en excombatientes y otros traumas interpersonales?

1) Verdadero

2) Falso

¿El estrés agudo puede activar reacciones inflamatorias?

1) Depende del sujeto

2) Depende del evento

DE OPINION ¿Quiénes han fumado marihuana?

1) Nunca

2) Alguna vez

3) Varias veces los dos últimos años

4) Semanalmente

El sistema canabinoide actúa regulando:

1) Motivación y memoria

2) Movimientos

3) Ansiedad

4) Sistema inmune

5) Todas son correctas

Los distintos canabinoides tienen:

1) Iguales acciones farmacológicas

2) Iguales acciones farmacológicas pero distinta

potencias

3) Distintas acciones farmacológicas

1,4%

0%

1,4%

4,2%

1

2

3

4

93%5

1

2

3

1,0%

10,6%

88,5%

51,8%

48,2%

1

2

13,8%

82,2%1

2

18,7%

2,4%

3,3%

1

2

3

4

75,6%

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201 |

NOTAS

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202 |

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203 |

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204 |

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205 |

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206 |

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207 |

Page 209: Actualizacion Tcm

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Se im pri mie ron 5.000 ejem pla res en el mes de marzo de 2011en Colorgraf, Obligado 194, Avellaneda.