adhesión tratamiento antirretroviral: una actualización · 2008-10-06 · la adhesión (adh) al...

Adhesión al tratamientoantirretroviral: una actualización

Dr. Luis Ortega Valin(Fea. Servicio de Farmacia-Hospital de Leon)

libro_jornadas_VIH_2002 29/6/05 15:15 Página 175

[INTRODUCCIÓN]

La adhesión (ADH) al tratamiento antirretroviral de granactividad (TARGA), se ha mostrado, junto con el fenómeno delas resistencias del VIH, como uno de factores determinantesde la eficacia del tratamiento. Por otra parte, ambos factoresse hayan íntimamente relacionados, de manera que uncumplimiento defectuoso no solo disminuye la presión contrael virus, aumentando sus posibilidades de replicación, sinoque además facilita el que éste desarrolle resistencias a losfármacos utilizados. Ello conduce a un fracaso del tratamiento,manifestado como rebrote viral, fracaso inmunitario y laconsecuente progresión de la enfermedad. La repercusión enla progresión de la patología, en la aparición de resistencias,los problemas de salud pública derivados de estacircunstancia, así como las consecuencias económicas,convierten a la ADH en una de las facetas del tratamientoantirretroviral más importante y objeto de interés de lacomunidad científica y social.

Ello se traduce en la abundancia de trabajos y comunicacionesque se publican tratando de aportar conocimientos yexperiencias acerca de las facetas que componen esteconcepto multifactorial, además de las relaciones que laadhesión tiene con otros fenómenos relacionados con lapatología producida por el VIH.

Esta importancia queda reconocida en los consensos de losmás importantes foros, ocupando expresamente capítulos alrespecto en las Directrices para el empleo de fármacosantirretrovirales en adultos y adolescentes VIH+, de Febrerode 2002, elaboradas por la Comisión sobre prácticas clínicaspara el tratamiento de la infección por el VIH perteneciente alDepartamento de Salud y Servicios Humanos de EstadosUnidos (DHHS),17 y en nuestro medio, en las Recomendacionesde GESIDA/Plan Nacional sobre el SIDA en el año 2002.56

El objetivo de esta revisión es facilitar la actualización de losconocimientos de las distintas facetas que componen elcomplejo concepto de la ADH al TARGA. Para ello se harealizado una revisión de los estudios publicados en adultosyde las comunicaciones presentadas en los congresos

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relacionados con el tema. El período que abarca esta revisióncomprende desde julio de 2001 hasta julio de 2002, con laintención de complementar la información que seproporcionaba en las Jornadas de Adherencia de los pacientescon VIH al tratamiento antirretroviral, del Grupo de VIH de laSEFH.13

Se ha estructurado en los apartados siguientes: Revisiones,Importancia, Metodología, Factores predictores eIntervenciones.

[REVISIONES]

La ADH es un campo de un especial dinamismo, que produceuna ingente cantidad de literatura, por lo que las revisionesson un elemento imprescindible a la hora de acercarse porprimera vez al tema, o con el objetivo de actualizar losconocimientos.

En el período reseñado se han publicado algunas de unespecial interés. Mención especial merece el trabajo dePuigventós et al., en el que revisan una década depublicaciones relacionadas con el tema, atendiendofundamentalmente a criterios de calidad y descriptivos. Así,seleccionan aquellas que cumplan los criterios recogidos en latabla 1.

[2º Seminario de Atención Farmacéutica]Grupo de Trabajo de la S.E.F.H.

Tabla 1.Criterios de selección de publicaciones (Puigventos et al)

1. Preferentemente observacionales o ensayos de intervención con un grupo de nointervención

2. Con definición clara y definida de paciente adherente

3. Cuantificación de la ADH con : Recuento de comprimidos o MEMS, o concentracionesplasmáticas de fármaco

4. Si se evalúa mediante otros métodos menos objetivos, éstos deben relacionarse con losanteriores o con parámetros clínicos

5. Pacientes adultos

6. Si el objetivo era la validación de cuestionarios, deben incluir preguntas precisas ycuantificadas con claridad, con descripción de la validez predictiva y factibilidad del estudio

7. Si eran estudios de intervención, es precisa una clara definición de ésta y una aleatorizaciónde los pacientes.


Los resultados obtenidos sugieren a los autores que la calidadgeneral de los trabajos publicados es bastante mejorable. Conestos criterios, seleccionan 30 estudios, que muestran unosresultados de alguna manera conocidos, aunque con el valorañadido de ser proporcionados por unos estudios con una altacalidad metodológica. Así, encuentran que los problemas de noadhesión afectan a una elevada proporción de pacientes, entreel 20 y 50%. Los factores asociados con la falta de ADH son elsexo femenino, la menor edad, el consumo activo de drogas deabuso, el bajo nivel educativo y económico, marginación social,falta de motivación, estrés, falta de percepción de autoeficaciade los fármacos, y complejidad en el esquema de tratamiento.Por otro lado, confirma la importancia de la ADH, alrelacionarla directamente con el control de la enfermedad.

Con algunas pequeñas diferencias, los factores relacionados sonlos mismos que describen Fogarty et al. En su trabajo, estudianademás la utilidad de las comunicaciones a congresos comofuente de información en las revisiones sistemáticas,confirmándola siempre que los resultados y las características delestudio estén expresadas de una forma adecuada. Aunque llegana la conclusión de que la utilización de intervenciones conestrategias de diferentes contenidos, no han mostrado claramentesu efectividad, hay que tener en cuenta que la revisión estudia lostrabajos anteriores a abril de 1999, lo que debe ser consideradouna cierta limitación, habida cuenta del dinamismo del tema.

Muy centrado en las estrategias utilizables para incrementar laADH al TARGA es el trabajo de Stone en el que sugiere que noexiste un único método utilizable para todos los pacientes, sinoque es esencial el acercamiento a las necesidades ycaracterísticas individuales, con métodos flexibles. Lospacientes que reciben una intervención psico-educacionalmuestran mejor ADH que los que no la reciben. Sin embargo,ésta debe realizarse de manera mantenida, reforzada y repetida.

Hay muchos factores que condicionan la ADH, aunquepueden agruparse en:

• Características de los pacientes: Si bien en las característicasdemográficas hay poca consistencia, y varía en general deunos estudios a otros, hay otros más claros, como el uso dealcohol, drogas y depresión

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• Características de los regímenes de medicación: lacomplejidad del tratamiento y los efectos secundarios sehan encontrado como factores determinantes de escasaADH, y así lo perciben igualmente los pacientes. Lacomplejidad provoca además un cambio en el estilo de vidaque origina frustración y “cansancio de tratamiento”

• Características de las estructuras sanitarias y relaciones conlos profesionales: una relación cordial y basada en laconfianza se relaciona con una mejor ADH. Por otro lado laTDO (Terapia directamente observada) puede ser útil endeterminados grupos de pacientes.

Las opciones para tratar de modificarlos, son lógicamente muynumerosas, como se refleja muy esquemáticamente en la tabla 2,en una adaptación y simplificación de las propuestas por Stone.

Puesto que algunas intervenciones de rutina, antes de que seproduzcan problemas, pueden aumentar la duración del éxitodel tratamiento, es importante tener estrategias deintervención con base común y otras opcionales basadas enlas necesidades individuales. En esa línea, las estrategias desimplificación, que han sido objeto de análisis másexhaustivo en una reciente revisión de Ribera et al.

En otra interesante revisión, Bartlett profundiza sobre todo en lascausas de la no ADH. La causa más frecuentemente manifestada


Tabla 2.Opciones de intervención para mejorar la adhesión.(Adaptada de Stone)

SOBRE LOS SOBRE LOS SOBRE LAS PACIENTES TRATAMIENTOS ESTRUCTURAS

Detectar y tratar la depresión yabuso de drogas

Colaborar en la estabilidadsocial y laboral

Valorar las creencias sobre el Targa

Proporcionar educaciónsanitaria

Buscar colaboradores

Simplificar

Individualizar

Minimizar los efectos adversosy educar frente a ellos

Confirmar la comprensión deltratamiento

Permitir las sugerencias

Desarrollar y proporcionarmateriales individualizados

Considerar las TDO

Dar participación a otrosprofesionales en actividadesmultidisciplinares

Intensificar las visitas al inicio

Valorar la ADH en cada visita


por los pacientes es simplemente el olvido. Otros achacan esaconducta a estar fuera de casa, estar ocupados o presentarcambios en la rutina diaria. Otros problemas son de otra índole,como causas de origen psiquiátrico (fundamentalmentedepresión o uso de drogas ilegales) , la desconfianza hacia laeficacia del tratamiento y las consecuencias de la no ADH, asícomo la complejidad del tratamiento y los efectos adversos.Coincidiendo en lo esencial con Stone, sugiere que paramejorar la ADH todos los miembros del equipo deben actuaren combinación y utilizando varias estrategias. Los esfuerzosdeben dirigirse fundamentalmente hacia la educación y lamotivación del paciente, simplificar los tratamientos yadaptarlos al estilo de vida de cada individuo. Debe avisarse alpaciente de los posibles efectos adversos y su manejo siaparecen, investigar y corregir las causas individualmente,reclutar colaboradores en el entorno del paciente, proveer dematerial de apoyo, como pastilleros, diarios, etc, y anticiparse alas circunstancias favorecedoras de relajación, como el paso deltiempo, cambios de trabajo, domicilio, pareja, etc.

Otras revisiones dignas de mención pero con un interésrelativamente inferior a las anteriores son las de Ickovics et aly Turner.

[IMPORTANCIA]

Mortalidad

La mortalidad es lógicamente uno de los indicadores másimportantes que podemos analizar en una patología.Probablemente en una de las aportaciones más notables delperíodo analizado, García de Olalla et al confirman ycuantifican el efecto de la ADH sobre la mortalidad, en unacohorte de 1219 pacientes en un período de una década(1990-1999). Consideran adherente al paciente con uncumplimiento superior al 90%, valorado mediante unautocuestionario y a través de los registros de Farmacia.

Las variables relacionadas con la mortalidad son: el estadoclínico al inicio del tratamiento, el nº de CD4, el tipo detratamiento y la adhesión. Teniendo en cuenta que sólo estos

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dos últimos son factores susceptibles de ser modificados porel sanitario, y que la inmensa mayoría de los pacientes ya sebenefician de la eficacia del TARGA frente a mono y biterapia,se confirma el enorme interés de la ADH, en el diseño globalde los tratamientos.

Cuantificando estas asociaciones, los autores encuentran queun paciente No-ADH con TARGA tiene 3.87 veces másposibilidades de morir que un ADH. El riesgo de morir en unpaciente ADH con TARGA es 9 veces menor que con otrasterapias menos activas. Este enorme beneficio se reduce asólo 3 veces si el paciente no cumple su tratamiento. Tal vezel mayor interés de este estudio es que permite afrontar lasestrategias de intervención para mejorar la ADH, comoverdaderas estrategias de supervivencia. Habida cuenta deque además ha sido desarrollado en nuestro país, susresultados son muy probablemente extrapolables a lainmensa mayoría de la población VIH+ que tratamoshabitualmente.

Esta identificación de la ADH como factor predictor demortalidad también ha sido encontrada por Lieb et al .

Resultado virológico

La relación entre ADH y el resultado virológico ha sido puestade manifiesto desde hace varios años, y se ha venidoconfirmando regularmente, como ocurre en algunos trabajospublicados este año. Aunque aquí se citen únicamente unosejemplos, muchos otros artículos reseñados en otrosapartados señalan esta misma relación.

Nieuwkerk et al en su población de 261 pacientes encuentranque sólo la mitad toma la medicación de acuerdo con lasrestricciones horarias y dietéticas establecidas. Ademásencuentran relación entre las concentraciones plasmáticas deantirretrovirales y la ADH: pacientes que refieren una desviaciónde las normas de administración tienen menor exposición alfármaco que los adherentes (índice de concentración de 0,81 vs1,71, p=0,001). Los No-ADH tienen menor probabilidad de tenerCV indetectable (OR=4; 95%IC,1.4-11.6)



Esa asociación ADH-éxito viral también la encontramos enotro trabajo de Nieuwkerk et al y en Wutoh et al si bien enéste último las especiales características de la población(100 pacientes mayores de 50 años) influyen en que lascifras de ADH alcancen una media muy superior, cercana al95%. Por su parte, McNabb et al confirman la relación entreno-ADH, y fracaso virológico en 40 pacientes,mayoritariamente usuarios de drogas parenterales ypertenecientes a minorías, y utilizando una interesantecombinación de métodos para estimar la ADH que incluyeMEMS, entrevista y recuento de medicación, durante tresmeses. Invirtiendo los términos, la supresión viral nosiempre se explica por una buena ADH y así, el 27,5%tienen mala ADH(<90%), pero alcanza la supresión viral, loque viene a confirmar la existencia de otros factoresdeterminantes de la respuesta virológica.

En un medio muy cercano al que nos rodea habitualmente,en un estudio observacional, Aguirrezábal et al,encuentran tasas de ADH (definida si >90%), del 48%, enun grupo de 700 pacientes, valorada mediante cuestionarioestructurado y registros de Farmacia. El porcentaje deabandonos es alto (18.5%). La respuesta virológica seasocia a la ADH, al tiempo que, desde el punto de vistametodológico, confirman la sobreestimación que hacen lospacientes de su ADH comparándola con los registros dedispensación.

Resultado inmunológico

En un contexto tan importante como son los pacientes quehan fracasado con TARGA, Cingolani et al plantean laimportancia que la ADH tiene en los resultados a medioplazo. Así, en 174 pacientes, hacen un diseño randomizadoen el que un grupo recibe cuidados estándares y el otrogrupo, información adicional sobre el genotipo, con elresultado de que la información genotípica sólo es útil amuy corto plazo (3 meses), perdiéndose después suutilidad debido a la falta de ADH. Observan que larespuesta inmunológica no varía por la randomización, perosí lo hace según la ADH.

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Comportamiento dinámico

Acerca del comportamiento dinámico de la ADH variostrabajos aportan interesante información, como el deMannheimer et al, que estudia 2 ensayos clínicos randomizados,con 1095 pacientes, mediante un autocuestionario. Observacómo la ADH desciende con el tiempo, de modo significativoentre el mes 1 y el 4. Además, la persistencia de la ADH en eltiempo se ha mostrado predictiva del resultado virológico. Deahí, y con la intención de orientar en el diseño de estrategiasde intervención, se sugiere la conveniencia de esforzarsedurante los primeros cuatro meses, aunque insistiendo en laimportancia de mantener la ADH en el tiempo.

Murri et al, utilizando un cuestionario completo pasado alinicio y al cabo de un año de tratamiento, demuestran queun 10% se mantienen No-ADH durante ese período y que un15% de ADH al inicio se hacen No-ADH al cabo de un año.Confirman como factor predictivo de la respuesta viral el serNo-ADH en el momento del reclutamiento.

Dos interesantes trabajos procedentes de la cohorte francesaAPROCO, profundizan en este carácter dinámico de la ADH:el de Carrieri et al y el de Spire et al. En el primero siguen a762 pacientes, mediante entrevistas, durante 20 meses,obteniendo una ADH aproximada del 60%, y confirmandoque la ADH continuada se asocia con una mejor respuesta ala terapia. En el segundo, con un enfoque diferente, al 4º mesde iniciar TARGA, el 26,7% de 445 pacientes, refiere malaADH. Se identifican factores relacionados mediante un análisismultivariado, que existen al mes 0 (edad, pobres condicionesdel hogar, escaso soporte social, problemas de ADH contratamientos previos). Sin embargo identifican otros que serelacionan también y que se producen en el intervalo 0-4meses (depresión, efectos secundarios, percepción del estadode salud, creencias sobre la eficacia y toxicidad deltratamiento, aumento de consumo de tabaco y alcohol, ycontacto con otros médicos que los que reponsables del VIH).Esta perspectiva sugiere que la ADH no puede ser predicha apriori con unas características que los clínicos puedanidentificar antes de iniciar el tratamiento y la necesidad demonitorizar el impacto del TARGA en la vida diaria de lospacientes.



[METODOLOGÍA]

El hecho de que no exista un método que permita ladeterminación de la ADH de una manera objetiva, fiable yfactible (en definitiva un “gold-estándar”), incluso el que ladefinición y el concepto mismo de ADH origine ciertascontroversias, conduce a que las cuestiones metodológicasadquieran una importancia fundamental, y sean objeto degran número de investigaciones con la intención deproporcionar herramientas útiles y fiables. Tal ha sido el casode este año, especialmente prolífico tanto en calidad como encantidad de publicaciones metodológicas.

Concepto

Profundizando en el concepto de ADH, Wilson et al, estudian siexisten diferencias al analizar cada antirretroviral o analizarlosjuntos. Para ello preguntan a 454 pacientes si en la última semanahan olvidado tomar la medicación de CADA antirretroviral, y porotro lado, lo mismo para CADA dosis completa (todos losfármacos), no encontrando diferencias. La variabilidad en la ADHes mucho mayor entre pacientes que intra-pacientes, o lo que esigual, cuando uno se “salta” un fármaco, se los “salta” todos. Así,no sería preciso estudiarlos por separado, ya que puedenextrapolarse, lo que simplifica los estudios. Parece pues másimportante centrarse en los problemas que originan los horariosde la medicación que cada medicación en concreto.

También desarrollando la definición de ADH, VanWijngaerden et al identifican 4 parámetros y construyen conellos un algoritmo, que resulta clínicamente relevante, y quesirve para categorizar los ADH: no adh si:<90%, ó adh conrestricciones horarias<75% ó adh con restriccioneshorarias<80% y 1 día sin tomar, ó más de 6 días sin tomar porcada 100 días. Para ello se sirven de MEMS, en 43 pacientes.

Sistemas de control electrónico

Los sistemas de control electrónico de apertura de los envases(tipo MEMS o EDEM), son por el momento los más objetivos

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y fiables, y se han convertido en el sistema más parecido al“gold standar”. De esta forma han servido como referencia enalgunas publicaciones para establecer la validez de otrosmétodos, como en el caso de Knobel et al. o Arnten et al.Estos últimos, analizan los resultados de MEMS vsautocuestionario. Estudian 6 meses en 67 drogodependientes.Se estudia la ADH el día y la semana previa a cada una de las6 visitas. La media día/autocontestado es 79% vs. día/mems57%; y semana/autocontestado 78%, vs semana/mems 53 %.Ambos métodos se correlacionan con la CV, pero laprobabilidad de tener supresión viral es mayor si la ADH conMEMS es mayor. MEMS es más sensible para detectar NO-ADH y consideran que debe usarse en estudios deintervención.

Los resultados de ADH obtenidos por MEMS son inferiores alos de otros estudios, pero tal vez ello se deba a que éste estárealizado en un contexto más próximo a la realidad habitual.No encuentran que la ADH varíe con el tiempo, aunque debetenerse en cuenta que puesto que se realizó en pacientespretratados, no se refleja la historia normal de la enfermedad

También en un esclarecedor trabajo estrictamentemetodológico realizado por Hugen et al con 28 pacientesdurante 24 semanas, utilizan MEMS como referencia.Comparan la información que proporcionan diferentesmétodos, incluyendo niveles plasmáticos , cuestionarioautocontestado con información relativa a restriccioneshorarias y dietéticas, diarios, valoración de los clínicos,recuento de pastillas y registro de farmacia, entrevistaestructurada en profundidad ( realizada por una enfermeraespecializada), así como combinaciones entre ellos. El 75%tiene una ADH>al 95% según el MEMS, y sólo el 43%, siatendemos al MEMS corregido con las restricciones delcuestionarios. Los niveles plasmáticos, el autocuestionario, yla entrevista en profundidad, son los métodos con mejorcorrelación con el patrón.

No obstante, la utilidad de los MEMS ha sido cuestionada, yno sólo por su coste económico. En un interesante artículo,Wendel et al investigan sus limitaciones en una población de64 pacientes, llegando a la conclusión de que debe usarse enconjunto con otras medidas como el autoinforme .El 42%



tienen la costumbre de extraer más de una dosis cada vez, yalgunos (37%) no cambian esa costumbre aunque se lesponga este dispositivo; el 52% lo dejaron de hacer, peroúnicamente con el fármaco que tenía el MEMS. Con respectoa la repercusión del dispositivo en el tratamiento, el 13% loconsideraba un elemento negativo pues suponía unacomplicación, mientras que el 9% opinaba que les ayudaba arecordar el tratamiento.

En cualquier caso, ello supone una intervención y un posiblesesgo a la hora de valorar la ADH, contrariamente a lasconclusiones de Wagner et al. Estos autores dividen a 180pacientes en tres grupos randomizados ( MEMS, nada y diariode medicación), estudiados durante 4 semanas. Estiman laADH mediante una entrevista estructurada, no encontrandodiferencias, lo que justifica que, según los autores, se puedanusar para evaluar los resultados de intervenciones sinnecesidad de hacer ajustes. No obstante, el valor medio de laADH es altísimo, por lo que estos resultados deben valorarsecon precaución en un población con características diferentesa las del estudio.

Más problemas a la hora de llevarlos a la práctica clínica sonlos encontrados por Mathews et al., que encuentran que hastaun 26% de pacientes no son capaces de completar un mes conel MEMS, lo que complica la interpretación de los resultados.

Valoración de los clínicos

La valoración de los clínicos también ha sido objeto deanálisis. El trabajo de Miller et al confirma la sobreestimaciónque de la ADH hacen los clínicos (de distintas profesiones ycategorías). La media de sobreestimación es de un 8,9% (86,2vs 77,3) frente a las medidas hechas con una combinación deMEMS-autocuestionario y recuento. En un grupo de 82pacientes, se les pide a los clínicos que valoren la ADH delmes anterior y que predigan la del siguiente. La especificidades relativamente aceptable, pero la sensibilidad es mala, ymuy variable según el punto de corte (de 24 al 62%). Éstoprovoca que no se identifiquen a muchos No-ADH, perdiendola oportunidad de intervenir.

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Con un enfoque muy diferente, Wagner et al encuentran quela concordancia entre dos medidas, un autocuestionario y lavaloración de los clínicos, es bajísima, no mejor que la suerte.Sin embargo ambas se correlacionan con variables como laCV, uso de alcohol, uso de drogas y síntomas depresivos, porlo que resultaría interesante estudiar más profundamentecómo se relacionan entre sí estas medidas y la posibilidad deutilizarlas de forma combinada.

Cuestionarios

Los Cuestionarios son probablemente los métodos másutilizados, tanto por su sencillez como por su economía. Sinembargo adolecen en general de escasa homogeneidad entreellos y son muy subjetivos. Estos importantes problemasrestan peso a este tipo de métodos, y dificultan notablementela extrapolación de los resultados de unos estudios a otraspoblaciones diferentes.

De ahí la importancia que tiene el trabajo de Knobel et al.,quienes al frente del grupo GEEMA, en un estudioprospectivo observacional, con 3004 pacientes de 61hospitales, valoran la validez de un cuestionario simplificado(SMAQ) para estimar la ADH. Este cuestionario tipo Morisky,incluye seis puntos:

Cuestionario SMAQ

1. ¿Alguna vez ha olvidado tomar su medicación?

2. ¿Es Ud. descuidado con el horario en que toma sumedicación?

3. ¿A veces, si se siente peor, deja de tomar su medicación?

4. En la última semana, ¿cuántas veces ha dejado de tomar sumedicación?:nunca,1-2,3-5,6-10,>10

5. En el último fin de semana, ¿ha dejado de tomar losmedicamentos?

6. En los tres últimos meses, ¿cuántos días ha dejado de tomarla medicación? :2días o menos, >2



Se considera positivo, es decir no-ADH, si contestapositivamente a alguna pregunta cualitativa, o si deja de tomarmás de dos dosis en la última semana o está más de 2 días sinmedicación en los últimos 3 meses.

La validación del criterio se hizo comparándolo con unmétodo objetivo, un MEMS en una muestra de la población (40pacientes). Para la validez de la medida se comparó la ADHcon la efectividad virológica, en una subpoblación de 2528pacientes. La consistencia interna que resultó de 0,75, yreproducibilidad, mediante el grado de acuerdo de dos clínicosdiferentes, con un kappa de 0,74, se realizó en 1376 pacientesy se consideran muy aceptables. Los resultados de sensibilidady especificidad sugieren que el SMAQ es aplicable, con ventajafrente a otros métodos menos operativos.

Los pacientes (72% hombres, edad media 35,8 años, y un 65%usuarios o exusuarios de drogas parenterales) son muyrepresentativos de la población VIH española .En los naïves-IP, sólo la ADH se relacionó con la CV, sin embargo al analizartoda la cohorte, también se encontraron como variablesasociadas la CV inicial, los CD4 iniciales, la experiencia previacon IP. La presencia de la ADH como único predictor de fallovirológico en los naïves de IP confirma su importancia. Elhecho de que viendo toda la cohorte, aparezcan másfactores, sugiere que la supresión de la replicación viral esmultifactorial, como se observa asimismo en el trabajo deMcNabb et al.

El SMAQ integra el carácter multidimensional de la ADH y lamedida de las dosis olvidadas, aunque tiene, al igual quetodos los cuestionarios , como limitación el recuerdo y lapredisposición a agradar. Sabemos además queinfradiagnostica un 28%, por lo que serían deseables itemsadicionales que mejoren la sensibilidad. No obstante, puedeconsiderarse una herramienta metodológica muy valiosa enlos estudios de ADH.

En la línea de estudiar preguntas adicionales, pudiera serinteresante el trabajo de Martín-Fernández et al. Estudian laconcordancia de dos preguntas, relativas a la autoconfianzapara realizar el tratamiento y al esfuerzo que ello supondrá,con los resultados de ADH utilizando registros de

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dispensaciones. Se hace en 283 pacientes durante 6 meses.Según los registros, un 51,9% son ADH. Por un lado, el índicede concordancia entre los registros y contestar negativamentea las dos preguntas es muy bajo, kappa= 0,246, y por otrolado, las dos preguntas suponen un 13% de la variabilidad dela ADH (inferior a lo esperable, según otros estudios). Pareceque puede ser beneficioso incorporar estas preguntas en lasconsultas habituales, porque los pacientes que no se sientenmuy competentes pueden tener más probabilidades defracasar. Este trabajo proporciona además una informaciónmuy interesante sobre los registros de dispensación comométodo de estimar la ADH, método muy poco estudiado ycon un potencial de uso notable.

Combinaciones de métodos

En cualquier caso, todos los métodos presentan limitaciones.Por ello, existe cierto grado de acuerdo en que lo idóneo esutilizar combinaciones de métodos con objeto de compensarlas carencias.

Duong et al propone un algoritmo de decisión utilizando tresmétodos muy diferentes entre sí: concentraciones plasmáticasde IP, autocuestionario y macrocitosis. Todos ellos serelacionan bien con la respuesta virológica, aunque con unasensibilidad y especificidad diferentes. No obstante, para laconstrucción del algoritmo, debe asumir que la ADH es laúnica responsable de la respuesta viral. Muyesquemáticamente, si hay fallo virológico y no se obtiene unresultado óptimo en el cuestionario y no hay macrocitosis (sise incluye AZT o d4T) y las concentraciones son inferiores allímite marcado, el paciente es un presunto incumplidor, ydeben considerarse intervenciones en esa linea.

Ho et al, en contestación a Duong, presenta una interesantetabla para graduar la ADH según el autocuestionario, con laque dice obtener mejores resultados, en términos deespecificidad y sensibilidad. En el ya citado trabajo de Hugeny cols. se valora positivamente la combinación delautocuestionario con la determinación de concentracionesplasmáticas, frente a otras opciones.



Otra aportación interesante es la de Codina y cols, quienescomparan tres métodos muy asequibles y utilizadoscomunmente en los Servicios de Farmacia. Analiza la relaciónentre el recuento de comprimidos, la entrevista estructurada ylos registros de dispensación, encontrando una concordanciaaceptable. Sin embargo, tomando como patrón el recuento, lasensibilidad de los otros dos métodos hace aconsejable lacombinación entre ellos, con objeto de minimizar los erroresde medida.

[FACTORES PREDICTORES DE NO ADH]

El diseño de unas estrategias de intervención adaptadas a larealidad con objeto de alcanzar una ADH óptima, pasanecesariamente por la identificación de aquellas característicasindividuales, del tratamiento, o de la población que puedantener repercusión en la ADH.

Martín Sánchez et al. analizan las variables asociadas con la noadhesión, tras estudiar a más de 200 pacientes. Utilizan unmétodo combinado de autocuestionario y de registros dedispensación para estimar la ADH, y una entrevista enprofundidad para conocer los posibles factores que lacondicionan. La concordancia entre los métodos es baja, y trasanálisis de regresión logística, las variables que se asociansignificativamente con una menor ADH son el consumo decocaína, la escasa confianza en realizar correctamente eltratamiento y no tener prescrita la asociación AZT+3tc. Laselección de pacientes mediante predictores para diseñarestrategias de intervención es muy dificultosa, aunque esesperanzador el hecho de que las variables identificadas puedanser modificadas mediante intervenciones de distinto tipo.

Dentro de los factores demográficos, el sexo se ha mostradoimportante en algunos trabajos. Así, identifican como menosadherentes a las mujeres, Mathews et al , Van Servellen et al,yArnsten et al . En los trabajos de Wilson et al y de Stone et al,analizan muestras formadas exclusivamente por mujeres,conscientes de la existencia de condicionantes que puedenafectar de fundamentalmente a este sector de los pacientes.

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Ambos autores coinciden en que la edad es otro factorpredictor de no-adhesión. Así, los jóvenes son menosadherentes que los mayores, compartiendo su opinión conVan Servellen et al , Mannheimer et al, Ammassari et al ,Duran et al , Murri et al , Spire et al, y Wutho et al , queobtiene unas cifras de ADH muy elevadas en un grupo depacientes mayores de 50 años.

Los factores psico-sociales influyen de forma notable sobre laADH. Destaca negativamente el consumo de drogas, comorefieren Mathews et al , Arnsten et al, Wilson et al, Duran etal y Martín-Sánchez et al, o la ansiedad o depresión, segúnArnsten et al , Molassiotis el al , Spire et al, Ammassari et al ySafren et al . La autoeficacia es el factor más importante paraMolassiotis el al , también identificado por Safren et al .

El desconocimiento de la importancia del tratamiento,reflejado en términos de baja prioridad, estar muy ocupado, otener olvidos inintencionados, ha sido puesto de manifiestopor Mathews et al , Ammassari et al y Wash et al .

Dentro de los que podríamos catalogar como factores delsistema, el acceso al sistema sanitario o contar con un buensoporte social, es muy importante para Van Servellen et al ,Spire et al y Safren et al ,así como la relación con el personalsanitario, en términos de cordialidad y confianza, para VanServellen et al y Altice et al .

Los propios tratamientos son responsables de provocar o noADH. Así, la influencia de los efectos adversos ha sidoinvestigada por Ammassari et al, en una cohorte italiana de 358pacientes. Preguntados sobre el cumplimiento en los tresúltimos días y los síntomas en las 4 últimas semanas, encuentraque los no-ADH tienen más síntomas y efectos secundariosque los ADH en una proporción de 12,3% vs 8,1%. En términosparecidos se expresan los resultados de Duran et al en 277pacientes de la cohorte APROCO, analizando los síntomasrelacionados con lipodistrofia, y Spire et al.

Por otra parte la complejidad del tratamiento, definida comomás de dos tomas diarias y restricciones dietéticas, influyenegativamente según Stone et al .



Aunque con un enfoque diferente, parece interesante referirsea los resultados de Fumaz et al. Ensayan dos terapias derescate en 100 pacientes, durante 48 semanas (un grupo conefavirenz, y el otro con uno o dos IP de segunda linea).Estudian, mediante cuestionarios, variables como ADH,calidad de vida, efectos secundarios y status emocional. Laeficacia no varía, la ADH tampoco (es muy alta, cerca del90%), aunque sí los efectos adversos. El grupo con efavirenztiene mejor calidad de vida, a pesar de los efectos de tiponervioso que se describen. Introducen así un conceptorelativamente novedoso como es la calidad de vida, en lascomplejas relaciones con la ADH y en el planteamiento globaldel tratamiento antirretroviral.

Son pues muchos y muy variados los factores que puedeninfluir en el grado de seguimiento de una terapia de este tipo.Parece evidenciarse que cada población identifica unos ootros, manifestando el carácter multidimensional de la ADH.Por eso parece aconsejable, además de centrarse en aquellosfactores modificables, desarrollar enfoques individualizados.

[INTERVENCIONES]

El diseño de estrategias con objeto de aumentar la ADH de lapoblación es el resultado lógico de las investigacionesdirigidas a conocer la importancia, comportamiento y factoresrelacionados con la ADH a los tratamientos antirretrovirales.

En este sentido son muy destacables las recomendaciones deBartlett y sobre todo las de Stone. No obstante la objetivaciónde los resultados de una intervención en ese sentido debeconsiderarse como una necesidad, no sólo desde el punto devista estrictamente científico sino también clínico y de gestiónde recursos.

No han sido numerosos los trabajos publicados en revistas conese objetivo durante el período analizado, aunque de interés.

Safren et al presentan un interesante trabajo, aunque lascaracterísticas de la población (84 personas, mayoritariamente

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varones homosexuales), la metodología (exclusivamentecuestionario), y el enfoque fundamentalmente psiquiátrico,puedan considerarse de alguna manera como limitaciones.Estudian la repercusión en la ADH de dos intervencionesmínimas: una sesión de técnicas de comportamientocognitivo, entrevista motivacional y resolución de problemas(“Life-Steps”), y la otra es una auto-monitorización de lamedicación mediante un diario y un cuestionario de ADH. Lasdos intervenciones mejoran la ADH desde el punto de partida.(Es alta en ambos, media de 78%). Sólo hay diferencia entreambas intervenciones en los resultados tempranos (dossemanas), con ventaja para la Life-Steps, ventaja que no semantiene en el resultado a las 12 semanas (93 y 94 %). Pareceque ese abordaje psiquiátrico solo tiene cierta aplicación enpacientes deprimidos.

Probablemente tenga un mayor interés la importante lecciónque se desprende de los trabajos de Martín et al ,en los quetratan de mejorar la ADH de un grupo de pacientes VIH. Ungrupo recibiría consejo individual, y el otro lo mismo más unaactividad educacional en grupo dirigida por médicos defamilia. En la fase de reclutamiento, rechazan participar el73,9% de los 115 a los que se les ofrece. El 55 % aducerazones personales, y el resto por interferir con su trabajo. Lasmujeres con sida y no adherentes tienen más tendencia aaceptar. Los VIH+, mayoritariamente usuarios o ex-usuariosde drogas intravenosas, no son receptivos a programaseducacionales en grupo.

Otro tipo de abordaje con un planteamiento muy diferenteson las terapias directamente observadas (TDO), ya utilizadascon éxito en otras patologías, y motivo de la interesanterevisión de Mitty et al. y el trabajo de Stenzel et al. Encualquier caso exigen una selección muy rigurosa de lapoblación y una dotación de recursos que limita susposibilidades de aplicación.

Comunicaciones en congresos

Dado el escaso número de publicaciones sobreintervenciones, ha parecido conveniente hacer referencia a las



comunicaciones que con este objetivo se han presentado encongresos recientes de cierto impacto.

9ªConferencia de Retrovirus e Infecciones Oportunistas(9ºCroi) de Seattle, Washinton, Febrero 2002

Resultan destacables los siguientes trabajos:

Collier et al. estudian el impacto de una intervención queincluye 16 llamadas telefónicas a lo largo de 96 semanas. Esun estudio prospectivo randomizado, con 282 pacientesnaïves. No encuentran diferencias entre ambos grupos,expresadas como resultados virológicos. Los niveles de ADHautodeclarados son muy altos (cerca del 64% tienen más del95%) en ambos grupos. Esa alta ADH en el contexto de losensayos clínicos puede enmascarar el efecto de laintervención, o puede ser que ésta no tenga efecto.

Pradier et al. randomizaron 244 pacientes en un grupo control(GC) y otro de intervención (GI). Este último recibía, ademásdel seguimiento habitual, 3 sesiones de counseling, realizadaspor una enfermera especializada, centradas en los regímenesde medicación y en aspectos cognitivos, emocionales ysociales considerados determinantes de un comportamientoadherente. Al sexto mes, el porcentaje de ADH del 100% seconsiguió en un 75% del GI frente al 61% en el GC (p=0,04).Ese incremento de ADH tenía un reflejo significativo en elresultado virológico, confirmando la eficacia de unaintervención de este tipo.

Conway et al. valoran la terapia directamente observa en ungrupo de IDUs. A pesar de que los resultados no sonciertamente espectaculares, los autores creen que estasintervenciones pueden resultar útiles.

XIV Conferencia Internacional del Sida- Barcelona,Julio 2002

Entre las más de 8500 comunicaciones presentadas en la XIVConferencia Internacional del SIDA, algo más de 125 secentraban en cuestiones relacionadas con la ADH altratamiento antirretroviral. De ellas, un alto porcentajeanalizaba, con mayor o menor rigor, las posibilidades de

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incrementar la ADH mediante determinadas intervenciones. Yes en ese campo donde probablemente encontremos lostrabajos más interesantes, a pesar de aportaciones notables encuestiones metodológicas o de factores predictores.

Es ilustrativa sobre la situación de los trabajos sobreintervenciones hasta esta Conferencia, la comunicación deGlazier, en la que revisa las aportaciones al respecto hastaagosto de 2001. El autor sólo identifican 7 estudios, la mayoríade poca calidad, y sin datos objetivos o completos. Sólo dosde ellos muestran un efecto virológico con la intervención,por lo que concluye que no es posible realizar metaanálisis alrespecto, y que es imprescindible profundizar en aspectosmetodológicos.

Afortunadamente, consideramos que se han presentadomagníficos trabajos que contribuirán a cambiar estepanorama, y que con su rigor metodológico dotarán demayor fuerza las inferencias que puedan realizarse. Hay noobstante un amplio número de comunicaciones que adolecende las carencias antes mencionadas. Sin embargo, muchos deellos aportan experiencias, comentarios o recomendacionesque tiene un gran valor a la hora de afrontar futurosproyectos.

Tal es el caso del trabajo de Hatting et al, en el que adviertensobre las limitaciones que pueden suponer para evaluar laeficacia de las intervenciones, las consideraciones éticas, deldesarrollo de la práctica diaria , y de las continuas novedadesterapéuticas. De ahí la conveniencia de dotar a los proyectosde la suficiente flexibilidad para que éstos sean factibles. Enesa línea de las limitaciones, Isaly et al, encuentran una escasareceptividad de la población a proyectos educativos en grupo,y Golde M J et al, valoran la importancia de la percepción delas características personales de los sanitarios por parte de lospacientes.

La dotación del sistema sanitario de un enfoque humanísticoy con profesionales formados es valorada positivamente porFigueiro et al, al igual que la conveniencia de contar concomunidades de base y ONGs, por Carneiro da Cunha et al yHofmann et al.



Profundizando en cuestiones metodológicas, Wagner G J et alorientan sobre la necesidad de valorar convenientemente loscomponentes de los cuidados estándares que se dan a modode “control” en los ensayos de intervención, con objeto deevitar una interpretación errónea, por solapamiento o“contaminación”, y permitir así una potencial aplicación enotros grupos.

A pesar del interés de éstas y muchas otras aportaciones“cualitativas”, encontramos trabajos que, por su objetividad yrigor, posiblemente tengan mayor impacto en la comunidadcientífica.

En su gran mayoría, coinciden en que las distintasintervenciones planteadas son útiles para mejorar la ADH, conexcepciones como la de Samet J H et al, en la queintervenciones específicas, multidimensionales y repetidas enun grupo de VIH alcohólicos, no mejora la ADH, ni elcomportamiento alcohólico, ni los resultados clínicos.

Dentro de las valoraciones positivas de las intervenciones,encontramos ejemplos entre otros, en los trabajos de Szabo Set al, con medidas diversas que incluyen llamadas telefónicas,Battaglioli A et al, en un retrospectivo con 40 pacientes conproblemas psiquiátricos, Safren S A et al, en un planteamientonovedoso, mediante internet, Roca B et al, con estrategias desimplificación en un régimen con didanosina, Gilmore J et al,en un retrospectivo que incluye un programa con muyvariadas intervenciones, Esch L D et al, en un muy interesanteprospectivo caso-control, con intervenciones farmacéuticas, oMyers J et al, que aplican estrategias de terapia directamenteobservada.

No obstante creemos destacables, fundamentalmente pormotivos de calidad y de aplicabilidad, los trabajos de CodinaC et al y Carmona A et al . La comunicación de Bentz L et al,aunque interesante, fue ya presentada, si bien bajo otro título,en el 9º CROI (ver Pradier et al).

Codina et al , por el Grupo VIH-SEFH, valoran la eficacia deun programa de Atención Farmacéutica en un grupo de 541pacientes, mediante un diseño prospectivo y secuencial. La

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intervención incluye información oral y escrita, de contenidogeneral y específico de medicamentos. Se consideróadherente si tomaba más del 95% de la medicación, medidapor recuento de formas sólidas. ADH, CV y CD4 fuerondeterminados antes y durante los 9 meses siguientes a laintervención. Si bien la ADH aumentó un 4,5%, no se obtuvosignificación estadística. No obstante, tanto en el incrementode la respuesta virológica (10,8%), como en la inmunológica(11,3%) se obtuvieron resultados significativos. En definitiva,la intervención se considera eficaz.

Carmona et al analizan la mejora obtenida mediante elconsejo adicional continuo y personalizado de un sanitario(farmacéutico o enfermera) en un grupo de pacientes con unaADH inferior al 70%. Los pacientes del grupo de intervenciónalcanzaron unas cifras de ADH significativamente superiores alas del grupo control (75,6% vs.56,1%), si bien la mejora enlos parámetros biológicos no alcanzó significación estadística.Este tipo de intervención puede ser considerada muy útil eneste tipo de pacientes, con una adhesión muy insuficiente.

A modo de conclusión, podría afirmarse que la adhesión altratamiento antirretroviral continúa siendo uno de los factoresclaves del éxito de la terapia. Las investigaciones publicadasen este período, relativas a los variados conceptos queintegran el complejo fenómeno de la ADH, contribuyen aesclarecer cuestiones que probablemente en un futurocercano se reflejen en el incremento del estado de salud delos pacientes VIH+. Sin embargo, se hace evidente lanecesidad de plantear los trabajos en este campo con mayorrigor científico, de manera que se mejore la calidad de losresultados.

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