adipocitoquinas web

CONGRESO DE DIABETES MELLITUSCONGRESO DE DIABETES MELLITUSASOCIACION PERUANA DE DIABETESASOCIACION PERUANA DE DIABETES

20082008

ADIPOCITOQUINASADIPOCITOQUINAS

ALBERTO TERUYA GIBUALBERTO TERUYA GIBU

EndocrinólogoEndocrinólogo

Hospital Nacional Edgardo Rebagliati MartinsHospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins

ESTADO ATEROGENICOESTADO ATEROGENICO

ACUMULACION DE GRASA VISCERALACUMULACION DE GRASA VISCERAL

DIABETESDIABETES

DISLIPIDEMIADISLIPIDEMIA

HIPERTENSIONHIPERTENSION

SINDROME SINDROME METABOLICOMETABOLICO

ACUMULACION DE GRASA VISCERALACUMULACION DE GRASA VISCERAL

ENFERMEDAD CARDIO METABOLICAENFERMEDAD CARDIO METABOLICA

BASESBASESMOLECULARESMOLECULARES

SURROGADOSSURROGADOSCLINICOSCLINICOS

TEJIDO ADIPOSOTEJIDO ADIPOSO

TEJIDO PASIVOTEJIDO PASIVOALMACENAMIENTOALMACENAMIENTO

DE ENERGIADE ENERGIA

TEJIDO ACTIVOTEJIDO ACTIVOADIPOCITOQUINASADIPOCITOQUINAS

ANTES DE LOS 50´S

DESPUES DE LOS 50´S

TEJIDO ADIPOSOTEJIDO ADIPOSOFunción SecretoraFunción Secretora

METABOLISMO LIPIDICOMETABOLISMO LIPIDICO

RESPUESTA INMUNO-ESTRESORARESPUESTA INMUNO-ESTRESORA

HOMEOSTASIS VASCULARHOMEOSTASIS VASCULAR

FUNCION AUTOCRINA-PARACRINAFUNCION AUTOCRINA-PARACRINA

FUNCION ENDOCRINAFUNCION ENDOCRINA

IL6, IL6, TNF-TNF-αα

IGF-1IGF-1TGFβTGFβ

ANGIOTENSINOGENOANGIOTENSINOGENOPAI-1PAI-1ADIPONECTINAADIPONECTINA

LIPOPROTEIN LIPOPROTEIN LIPASA HORMONO SENSIBLELIPASA HORMONO SENSIBLEPERILIPINPERILIPIN

Ap2Ap2

CETPCETP

RBPRBP

ADIPSINA,ADIPSINA,

ASP, ASP,

METALOTIONEINA, METALOTIONEINA,

PPARPPARγγ

PGARPGAR

PCRPCR

HORMONAS ESTEROIDESHORMONAS ESTEROIDES

LEPTINA, LEPTINA,

RESISTINARESISTINA

UCPUCPMONOBUTIRINAMONOBUTIRINA

FNT- FNT- αα

((Hotamisligil, 1993)Hotamisligil, 1993)

LEPTINA LEPTINA

(Zhang, 1994)(Zhang, 1994)

Ob/obOb/ob

(1994)(1994)

db/db, fa/fa, db/db, fa/fa,

(1995-6)(1995-6)

RESISTINA RESISTINA

(Steppan, 2001)(Steppan, 2001)

VINBLASTINAVINBLASTINA (Yang, 2003)(Yang, 2003)

OMENTINA OMENTINA

(Fu, 2004)(Fu, 2004)

ADIPONECTINA ADIPONECTINA

(1995)(1995)

ADIPONECTIN KOADIPONECTIN KO

(2002)(2002)

INTERLEUCINA 6 INTERLEUCINA 6

(FRIED, 1998)(FRIED, 1998)

FNT- FNT- α KO α KO

(Uysal(Uysal, 1997), 1997)

Identificación deIdentificación de

AdipocitoquinasAdipocitoquinas

1010-9-9 1010-6-6 1010-3-3 1 1 (ng/l) ((ng/l) (μg/l) (mg/l) (g/ml)μg/l) (mg/l) (g/ml) (pg/ml) (ng/ml) ((pg/ml) (ng/ml) (μμg/ml) (mg/ml)g/ml) (mg/ml)

Adiponectina (2-30 mg/l)Adiponectina (2-30 mg/l)

Leptina (2-8 Leptina (2-8 μμg/l)g/l)

TNF-TNF-αα ( (<<8 ng/l)8 ng/l)

IL-6 (IL-6 (<20<208 ng/l)8 ng/l)

101033

101066

Cortisona (10-35 Cortisona (10-35 μμg/l)g/l)

Clinica Chimica Acta 344 (2004) 1-12

PPAR-γCAT/CEBPα ADIPONECTINA

CSF-1FGFASP

AGOUTI

DIFERENCIACION, ADIPOGENESISDIFERENCIACION, ADIPOGENESIS

ACIDOS GRASOS LIBRESACIDOS GRASOS LIBRES

LIPOGENESISLIPOGENESIS

INSULINAINSULINA

EXPRESION DE ADIPOQUINAS EN EL ADIPOCITO EN DIFERENCIACION

TNF- TNF- αα

LEPTINALEPTINA

IL-6IL-6

RESISTINARESISTINA

ANGIOTENSINOGENOANGIOTENSINOGENO

TGFTGF

ACIDOS GRASOS LIBRESACIDOS GRASOS LIBRES

INSULINAINSULINA

EXPRESION DE ADIPOQUINAS EN EL ADIPOCITO HIPERTROFICO

MADURACION, HIPERTROFIAMADURACION, HIPERTROFIA

LIPOLISISLIPOLISIS

PPAR-γCAT/CEBPα ADIPONECTINA

TNF- TNF- αα

LEPTINALEPTINA

IL-6IL-6

RESISTINARESISTINACSF-1FGFASP

AGOUTI ANGIOTENSINOGENOANGIOTENSINOGENO

TGFTGF

DIFERENCIACION, ADIPOGENESISDIFERENCIACION, ADIPOGENESIS

ACIDOS GRASOS LIBRES HIPERTRIGLICERIDEMIAACIDOS GRASOS LIBRES HIPERTRIGLICERIDEMIA

LIPOGENESISLIPOGENESIS

INSULINA HIPERINSULINEMIAINSULINA HIPERINSULINEMIA

ESTADO DE HIPERTROFIA: OBESIDAD

MADURACION, HIPERTROFIAMADURACION, HIPERTROFIA

LIPOLISISLIPOLISIS

AGLAGLGLUCOSAGLUCOSA

RED DE INTERACCIÓN COMPLEJA DE LAS ADIPOCITOQUINAS

HIGADOHIGADO

MUSCULOMUSCULO

PANCREASPANCREASINSULINAINSULINA

INSULINAINSULINAGLUCAGONGLUCAGON

CORTISOLCORTISOLCATECOLAMINASCATECOLAMINAS

ADIPOCITOADIPOCITO

HIPOTALAMOHIPOTALAMO

TNFTNFαα

LEPTINALEPTINAIL-6IL-6

ADIPONECTINAADIPONECTINA


(+)(+)

EFECTO METABOLICO FAVORABLE DEL ADIPOCITO EN DIFERENCIACION O NO HIPERTROFICO

(+)(+)


HIGADOHIGADO

MUSCULOMUSCULO

PANCREASPANCREASINSULINAINSULINAADIPOCITOADIPOCITO

INSULINAINSULINAGLUCAGONGLUCAGON

(+)(+)

LEPTINALEPTINA

(+)(+)


AMPK AMPK ↑↑

PPARPPARα ↑α ↑

Β-Β-OXIDACIONOXIDACION↑↑

PEPCKPEPCK↓↓ G6PasaG6Pasa↓↓

GLUCONEOGENESIS↓GLUCONEOGENESIS↓

DISMINUCION DE TRIGLICERIDOSDISMINUCION DE TRIGLICERIDOSINCREMENTO DE LA SENSIBILIDAD A LA INSULINAINCREMENTO DE LA SENSIBILIDAD A LA INSULINA

AMPK AMPK ↑↑PPARPPARα ↑α ↑


ACC ACC ↓↓

AMP AMP ↑↑

GLUT4 GLUT4 ↑↑

CAPTACIONCAPTACIONGLUCOSA GLUCOSA ↑↑

DISMINUCION DE TRIGLICERIDOSDISMINUCION DE TRIGLICERIDOSINCREMENTO DE LA SENSIBILIDAD A LA INSULINAINCREMENTO DE LA SENSIBILIDAD A LA INSULINA

HIGADOHIGADO MUSCULOMUSCULO


Endocrine Reviews, 2005, 26(3):439-451

EFECTO TIPO INSULINAEFECTO TIPO INSULINA

AMPK AMPK ↑↑


ACC ACC ↓↓

AMP AMP ↑↑

AUMENTO DEL ACLARAMIENTOAUMENTO DEL ACLARAMIENTODE ACIDOS GRASOSDE ACIDOS GRASOS

HIGADOHIGADO MUSCULOMUSCULO

LEPTINALEPTINA

INHIBICION:INHIBICION:CAPTACION GLUCOSACAPTACION GLUCOSALIPOGENESISLIPOGENESISANTI-LIPOLISISANTI-LIPOLISIS

IRS-1/IRS2IRS-1/IRS2

PI3KPI3K

PKBPKB

Endocrine Reviews, 2005, 26(3):439-451


EFECTO METABOLICO ADVERSO DEL ADIPOCITO HIPERTROFICO

ADIPOCITOADIPOCITO

TNFTNFαα

↓↓ADIPONECTINAADIPONECTINA

(-)(-)

(-)(-)PANCREASPANCREAS

HIGADOHIGADO

MUSCULOMUSCULO INSULINAINSULINA

(-)(-)

(-)(-)

INSULINAINSULINA


IL-6IL-6

(-)(-)

↑↑LIPOLISISLIPOLISIS


↑↑ AGLAGLGLUCOSAGLUCOSA

EFECTO FISIOPATOLOGICO ADVERSOEFECTO FISIOPATOLOGICO ADVERSOREDISTRIBUCION Y ALMACENAMIENTO ECTOPICO DE ACIDOS GRASOSREDISTRIBUCION Y ALMACENAMIENTO ECTOPICO DE ACIDOS GRASOS

““LIPOTOXICIDAD”LIPOTOXICIDAD”

INSULINORESISTENCIAINSULINORESISTENCIAHEPATICAHEPATICA

↑↑LEPTINALEPTINA↑↑ IL-6IL-6

INSULINORESISTENCIAINSULINORESISTENCIATEJIDO GRASOTEJIDO GRASO

PANCREASPANCREAS

↑↑ TNFTNFαα

↑↑ INSULINAINSULINA↓↓ADIPONECTINAADIPONECTINA

INSULINORESISTENCIAINSULINORESISTENCIAMUSCULOMUSCULO

FALLAFALLACELULA BETACELULA BETA

GLUCOSA GLUCOSA AGLAGL

RESORCIONRESORCIONGLUCONEOGENESISGLUCONEOGENESIS

GLICOGENOLISISGLICOGENOLISISLIPOLISISLIPOLISIS

CAPTACION DE GLUCOSACAPTACION DE GLUCOSAOXIDACION DE GLUCOSAOXIDACION DE GLUCOSASINTESIS DE GLUCOGENOSINTESIS DE GLUCOGENO

BETA OXIDACIONBETA OXIDACIONLIPOGENESISLIPOGENESIS

INSULINAINSULINA


LEPTINALEPTINA

+

-

Exp Clin Endocrinol Diabetes 2005; 113:67-79

GLUCOSA GLUCOSA AGLAGL

RESORCIONRESORCIONGLUCONEOGENESISGLUCONEOGENESIS

GLICOGENOLISISGLICOGENOLISISLIPOLISISLIPOLISIS

CAPTACION DE GLUCOSACAPTACION DE GLUCOSAOXIDACION DE GLUCOSAOXIDACION DE GLUCOSASINTESIS DE GLUCOGENOSINTESIS DE GLUCOGENO

BETA OXIDACIONBETA OXIDACIONLIPOGENESISLIPOGENESIS

GLUCAGONGLUCAGON

CATECOLAMINASCATECOLAMINAS

FNT FNT α

IL-6IL-6

INSULINAINSULINA


LEPTINALEPTINA

-

+

+

-

Exp Clin Endocrinol Diabetes 2005; 113:67-79

Wajchenberg End Rev 21 (6): 697-738

La grasa visceral y la grasa subcutánea son metabólicamente diferentes

• IL-6: Omental produce 3 veces mas que SC

• Leptina: La mayor fuente es el subcutáneo

• FNT α : Se expresa 1.7 veces mas en tejido SC que en el

visceral

• Adiponectina: Expresión y secreción mas prominente en

tejido visceral

• PAI-1 se expresa en tejido adiposo especialmente visceral

• Resistina: 15 veces mayor en tejido visceral que SC

EXPRESION DE ADIPOCITOQUINAS SEGÚN EXPRESION DE ADIPOCITOQUINAS SEGÚN DISTRIBUCION DEL TEJIDO GRASODISTRIBUCION DEL TEJIDO GRASO


PANCREASPANCREAS

INSULINORESISTENCIAINSULINORESISTENCIATEJIDO GRASOTEJIDO GRASO

VISCERALVISCERAL

INSULINORESISTENCIAINSULINORESISTENCIAMUSCULOMUSCULO

FALLAFALLACELULA BETACELULA BETA

↑↑ TNFTNFαα

↑↑ IL-6IL-6

↓↓ADIPONECTINAADIPONECTINA↑↑ RESISTINARESISTINA

↑↑ AGLAGL

↑↑ INSULINAINSULINAGLUCAGONGLUCAGON

INSULINORESISTENCIAINSULINORESISTENCIAHEPATICAHEPATICA

INSULINORESISTENCIAINSULINORESISTENCIATEJIDO GRASOTEJIDO GRASOSUBCUTANEOSUBCUTANEO

↑↑LEPTINALEPTINA

↓↓ADIPONECTINAADIPONECTINA

¿CUAL SE AFECTA PRIMERO?

CIRCULACION PORTAL

CIRCULACION SISTEMICA

MS+ MS-

16

14

12

10

8

6

4

2

P=0.002

Adi

pone

ctin

a pl

asm

átic

a (μ

g/m

l)

MS+ MS-

TN

F-α

(pg

/ml)

5.0

4.5

4.0

3.5

2.5

2.0

1.5

P=0.004

5.0

4.5

4.0

3.5

2.5

2.0

1.5

Factores sindrome metabólico1 2 ≥3

P=0.006

TN

F-α

(pg

/ml)

1 2 ≥3

14

12

10

8

6

4

2

Factores sindrome metabólico

P=0.004

Adi

pone

ctin

a pl

asm

átic

a (μ

g/m

l)

ADIPONECTINA DISMINUYE CUANDO SE AGREGAN FACTORES DE RIESGO CARDIOMETABOLICO

J Clin Endocrinol Metab, June 2004, 89(6): 2697-2703

0 0.25 0.5 0.75 1 1.25 1.5

cinturacintura

adiponectinaadiponectina

Glucosa en ayunasGlucosa en ayunas

Glucosa 2 hrsGlucosa 2 hrs

Insulina ayunasInsulina ayunas

ADIPONECTINA SE ASOCIA A MENOR RIESGO ADIPONECTINA SE ASOCIA A MENOR RIESGO DE DIABETES TIPO 2DE DIABETES TIPO 2

The Lancet, 2002; 360:57-8

20

15

10

5

0

Adi

pone

ctin

a pl

asm

átic

a (m

g/m

l)

P<0.01

No EAC EAC

20

15

10

5

0

Tas

a de

sob

revi

venc

ia a

cum

ulad

a (%

)

0 20 40Tiempo (meses)

AdiponectinaAlta

AdiponectinaMedia

AdiponectinaBaja

J Am Soc Nephrol 2002; 13:134-41Circulation 1999; 100:2473--6

HIPOADIPONECTINEMIA SE ASOCIA A MORBIMORTALIDADCARDIOVASCULAR

Adiponectina plasmática

Bajo Alto Bajo Alto

Rie

sgo

rela

tivo

2.1

1.01.0

0.7

Caso control(Prevalencia EC)

Prospectivo(Desarrollo IMA)

Adiponectina y Enfermedad Arterial Coronaria

Rie

sgo

rela

tivo

Seminars in Vascular Medicine 5(1)

GRASA PERIVASCULAR

CELULA ENDOTELIALCELULA ENDOTELIAL

MONOCITOMONOCITO

LEPTINALEPTINARESISTINARESISTINA

IL6IL6AGLAGL

MUSCULO ENDOTELIALMUSCULO ENDOTELIAL

ADIPOCITO PERIVASCULARADIPOCITO PERIVASCULAR(EFECTO VASOCRINO)(EFECTO VASOCRINO)

ADIPOCITOADIPOCITOVISCERALVISCERAL

SUBCUTANEOSUBCUTANEOVISCERAL VISCERAL

(EFECTO (EFECTO ENDOCRINOENDOCRINOPARACRINO)PARACRINO)

LumenArterial

Subendotelio

Atherosclerosis Supp 6 (2005) 7-14

HB-EGFHB-EGFTNF-TNF-αα

MACROFAGOSMACROFAGOS


MONOCITOMONOCITO


IL6IL6AGLAGL







IL6IL6AGLAGL

LumenArterial

Subendotelio


MONOCITOMONOCITO


IL6IL6AGLAGL






LumenArterial

Subendotelio


MONOCITOMONOCITO


IL6IL6AGLAGL


NONOET-1ET-1






IL6IL6AGLAGL

MOLECULAS DE ADHESIONMOLECULAS DE ADHESION

LumenArterial

Subendotelio

MONOCITOMONOCITO



adiponectinaadiponectinaADIPOCITOADIPOCITOVISCERALVISCERAL

SUBCUTANEO SUBCUTANEO

(EFECTO (EFECTO ENDOCRINO)ENDOCRINO)


LumenArterial

Subendotelio

MONOCITOMONOCITO

HB-EGFHB-EGFTNF-TNF-αα

MACROFAGOSMACROFAGOS







LumenArterial

Subendotelio

MONOCITOMONOCITO







LumenArterial

Subendotelio

MONOCITOMONOCITO



NONO





MOLECULAS DE ADHESIONMOLECULAS DE ADHESION

LumenArterial

Subendotelio

J Surg R 2005 126(1)

LEPTINALEPTINA

ADIPONECTINAADIPONECTINA RESISTINARESISTINA

Efecto oxidativoEfecto oxidativoEfecto pro inflamatorioEfecto pro inflamatorioEfecto protrombóticoEfecto protrombóticoEfecto proliferativoEfecto proliferativoElevación de presión arterialElevación de presión arterial

vasodilataciónvasodilatación

NONO

MonocitosMonocitos

↓↓ adherenciaadherencia↓↓ contenido lipídicocontenido lipídico↓↓ actividad fagocíticaactividad fagocítica

(+)(+)

FNT-FNT-αα

NIKNIK

IkBIkB NF - kBNF - kB NF - kBNF - kB

NIKNIK IkBIkB

↑↑VCAM-1, ICAM-1VCAM-1, ICAM-1 ↑↑ ET-1, MCP-1ET-1, MCP-1↓↓TRAF-3TRAF-3

(+)(+) (+)(+) (+)(+)(-)(-) (-)(-)

↑↑ ADIPOSIDADADIPOSIDAD

↑↑ NF-NF-κBκB

↑↑ DISFUNCION ENDOTELIALDISFUNCION ENDOTELIAL↑↑ INSULINO RESISTENCIAINSULINO RESISTENCIA

↑↑ ATEROSCLEROSISATEROSCLEROSIS

↑↑ ENTORNO ENTORNO PROINFLAMATORIOPROINFLAMATORIO

↑ PAI-1↑ LEPTIN

↑ IL-6

↑ FNT-α ↑ ANGIOTENSINOGENO

↓ ADIPONECTINA

↑↑ ADIPOSIDADADIPOSIDAD

DISFUNCION DISFUNCION ENDOTELIALENDOTELIAL

↑↑ INFLAMACIONINFLAMACION

↑↑ ATEROSCLEROSISATEROSCLEROSIS

INSULINOINSULINORESISTENCIARESISTENCIA

SINDROME SINDROME METABOLICOMETABOLICO

““PRE-DIABETES”PRE-DIABETES”↑↑ ↑↑ ATEROSCLEROSISATEROSCLEROSIS

↑↑ ↑↑ ↑↑ ATEROSCLEROSISATEROSCLEROSIS DIABETES DIABETES MELLITUS 2MELLITUS 2

↑ ENTORNO PROINFLAMATORIO

↓ ADIPONECTINA

Disminuyendo producción de adipoquinasDisminuyendo producción de adipoquinas

• Es necesario una reducción de peso de 10% para mejorar los niveles circulantes de adiponectina y marcadores de la inflamación (Eur J Endocrinol. 2008 Feb;158(2):179-87).

• Metformina:– Metofrmina fue más efectiva en reducir marcadores de inflamación y disfunción endotelial

comparado con repaglinide a pesar de niveles glicémicos similares en DM no obesos. (Eur J Endocrinol. 2008 May;158(5):631-41).

• Glitazonas: – Disminuye PCR, Leptin, PAI-1 y FNT-α . Incrementa adiponectina. Mejora función endotelial– Roedores: Agonistas PPAR atenuan la progresión de la placa aterosclerótica.

• Incretinas– Exenatide induce expresión de adiponectina y previene la expresión de adipoquinas

inflamatorias. (Biochem Biophys Res Commun. 2009 Dec 18;390(3):613-8).

• Estatinas:– Disminuye PCR en 30 a 40% no relacionado a efecto hipolipemiante. Mejora disfunción

endotelial, disminuye eventos cardiovasculares. West Scotland study disminución DM2. Disminuye FNT-α y puede bajar PAI-1

• Bloqueo Eje RAA:– IECA, ARAII disminuyen PCR y PAI-1. Mejoran disfunción endotelial y disminuyen eventos

relacionados aterosclerosis. Tienden a disminuir FNT-α

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Health & Medicine

mgl leptina

tnf igf

gl tnf

s despues

fnt kouysal

ngl il

fnt hotamisligil

estado aterogenico acumulacion