adme kimed

7/30/2019 ADME kimed

1/69


2/69

Farmakokinetika

Untuk menghasilkan efek obat harus tersedia

dalamjumlah yang cukup di sisi aktifnya

Hal ini dapat dikontrol berdasarkanjumlah obat

yang diberikan.

Tetapi konsentrasi obat di sisi aktif sangat

ditentukan oleh sifat farmakokinetika obat

tersebutAbsorpsi, Distribusi, Metabolisme

dan Ekskresi (ADME)


3/69

Lewatnya suatu senyawa dari tempatpemberian ke sistem sirkulasiAbsorpsi

Setelah absorpsi, penghantaran obatke sisi aktif.Distribusi

Obat merupakan subjek biotransformasi,menghasilkan perubahan kimiawi yangmembantu mengeliminasi obat tsb.

Metabolisme

Merupakan akhir aktivitas obat. Dapat terjadimelalui beberapa jalur (urinasi, ekshalasi, dll).Harus diperhatikan bila ekskresi terjadi viaplasenta atau ASI

Ekskresi


4/69


5/69

Administrasi

Inhalasi Intramuskular Intravena Perkutan Oral/rektal

Sirkulasi Sistemik

Ekspirasi Susu Keringat Urine Feses

Absorpsidan

Distrib

usi

Paru-paru

OtotKulit Saluran

cerna

Payudara Kelenjarkeringat

Ginjal Hati


6/69


7/69

Penembusan barier fisiologis Dalam perjalanannya di tubuh obat harus

menembus beberapa jenis barier. Barier ini dapat berupa lapisan tunggal sel

(ex:epitel intestinal) atau beberapa lapis sel (ex:kulit), atau membran sel itu sendiri (untuk

mencapai reseptor intraseluler). Obat dapat melintasi barier dgn menembus sel

(transeluler) atau melewati celah di antara sel(paraseluler)

transelulerparaseluler


8/69


9/69

Transport Transeluler


10/69


11/69


12/69

Transport termediasi Transport yg melibatkan molekul pembawa,

suatu protein transmembran yg mengikatmolekul dan melepaskannya di dalam atau di

luar membran.

Dapat bersifat pasif (tanpa energi, difusiterfasilitasi) & mengikuti gradien konsentrasi. Ex:

transport vit B12 melewati membran intestinal.

Dapat menggunakan energi ATP untuk

memompa molekul melawan gradien

konsentrasi (transport aktif).


13/69

Transport vesicular Membran sel membentuk lubang kecil yg secara

bertahap membungkus partikel ataumakromolekul, kemudian menembus sel dalam

bentuk vesicle

Endositosis (memasukkan makromolekul kedalam sel), eksositosis (mengeluarkan

makromolekul dari sel) dan transitosis

(membawa makromolekul menembus sel).

Ex: proses absorpsi oral vaksin polio.


14/69

Transport obat paraseluler

Obat dapat melewati lapisan sel melalui celah

antar sel (cell junction) ditentukan oleh

gradien konsentrasi atau gradien tekanan

hidrostatik.

Ukuran dan karakteristik cell junction sangatbervariasi. Ex: endotelium kapiler glomerulus

sangat kaya pori shg sangat permeabel &

memungkinkan filtrasi air & solut. Sedangkan selendotel otak sangat rapat, membatasi transport

paraseluler.


15/69

Absorpsi

Absorpsi : perjalanan obat dari tempat

pemberian ke sirkulasi sistemik.

Tidak diperlukan absorpsi pada pemberian iv.

Pemberian obat bisa via enteral & parenteral.

Enteral : oral, sublingual, rectal

Parenteral : iv atau im

Rute lain : transdermal, inhalasi


16/69

Absorpsi

Gastro-

intestinal


17/69

Per oral

Solubilitas

StabilitasPermeabilitas

Metabolisme

PPB

Stabilitas iv, im, ip, sc

Plasma,

tissue

Bile excretion

Not absorbed


18/69


19/69

Absorpsi Oral Sebelum diabsorpsi oral, obat harus melarut

dalam cairan lambung atau saluran cerna(disolusi).

Disolusi tergantung:

Kelarutan dalam air, log P Ukuran partikel solut

Karakteristik kristal

pKa obat dan pH medium


20/69

Disolusi dari permukaan padat obat


21/69

Absorpsi

Kelarutan dalam air merupakan prasyarat untuk

absorpsi.

Kelarutan dalam air dan permeabilitas membran

cenderung berlawanan

Namun demikian keseimbangan sifat fisikokimia

dibutuhkan untuk mendapatkan absorpsi

optimal

Kelarutan dlm air

permeabilitas


22/69

Faktor fisikokimia yg mempengaruhi Absorpsi :

gradienkonsentrasi

kelarutandalam lemak

derajationisasi

ikatan

hidrogen

ukuran

molekul, dll


23/69

Absorpsi : Ionisasi

Prinsip utama: hanya obat dalam bentuk tak terion

yang akan menembus membran.

Aliran

darah


24/69


25/69


26/69

Absorpsi : Ikatan H Difusi menembus membran difasilitasi oleh ikatan H

antara molekul obat-air Semakin tinggi kapasitas ikatan-H, semakin besar

energi dibutuhkan agar proses absorpsi terjadi


27/69

b l l


28/69

Permeabilitas Saluran cernao Begitu terlarut dalam medium GIT, obat dapat

menembus kapiler dinding sal cerna.o Dibutuhkan lipofilisitas tertentu agar obat dapat

menembus membran lipid sekaligus terlarut

dalam medium GIT (aqueous).o Obat yg kelarutan dalam lemak tinggi, absorpsi

akan rendah karena tidak larut dalam air.

Sebaliknya obat yg sangat polar, tidak mampumenembus membran lipid.

bili S l


29/69

Permeabilitas Saluran cernaAturan umum absorpsi intestinal:

Obat amfifatik kecil menembus membran secaratranseluler dgn cara berpartisi dalam membran

lipid.

Obat hidrofilik kecil lebih mudah melewati ruteparaseluler, atau lewat kanal aqueous dgn

fasilitasi (nutrisi, vitamin atau kofaktor).

Peptida dan protein sukar diabsorpsi, shgmembutuhkan agen pembawa.


30/69

Di ib i


31/69

Tingkat distribusi obat ke jaringan tergantung

afinitas relatifobat pada jaringan, relatifterhadap darah/plasma

Obat dgn afinitas tinggi pada jaringan akan

terdistribusi dgn baik ke jaringan. Obat dgn

afinitas lebih tinggi pada darah, distribusinya ke

jaringan akan terbatas

Protein utama plasma adalah albumin (35-50

g/L) yg mengandung residu asam amino lipofilik,

dan kaya akan lysine.

Distribusi

k l d


32/69

Ikatan dgn albumin meningkat sejalan dgn peningkatan

lipofilitas

Obat yg asam cenderung membentuk interaksi muatan-

muatan dgn lysine.

Obat yang basajuga berinteraksi dgn asam-1-

glikoprotein (0,4-1,0 g/L)

Ikatan plasma dan jaringan

k l d ( )


33/69

Membran sel jaringan mengandung posfolipid

bermuatan negatif.

Basa cenderung mempunyai afinitas pada jaringan

karena interaksi muatan-muatan denganphosphate

headgroup. Sebaliknya dgn asam.

Ikatan plasma dan jaringan (pH 7,4)

i ib i


34/69

Apakah efek ikatan plasma & jaringan terhadap Vss

(volume steady state) yang teramati?

Asam cenderung sangat terikat protein plasma

sehingga fUP kecil. Asam mempunyai afinitas rendah

terhadap jaringan karena tolakan muatan, shg fUT

besar. Jadi VSS asam cenderung kecil (< 0,5 L/kg).

Distribusi - Vss

fUPVSS = VP + ( VT . )

fUT

VP = volume fisiologis plasma

VT = volume fisiologis jaringan

fUP = fraksi obat tak terikat di plasma

fUT = fraksi obat tak terikat di jaringan

Di ib i VfU


35/69

Senyawa netral mempunyai afinitas terhadap plasma

maupun jaringan, yg tergantung lipofilisitas. Perubahan

logD cenderung memberikan efek sama terhadap fUP

dan fUT. senyawa netral mempunyai VSS sedang (0,5-5

L/kg). Basa mempunyai afinitas lebih tinggi terhadap jaringan

disebabkan tarikan muatan. fUP cenderung lebih besar

dibanding fUT. VSS cenderung tinggi (> 3 L/kg)

Distribusi - VssfUP

VSS = VP + ( VT . )fUT


36/69

I i b l h d K 8 5


37/69

Ion trapping basa lemah dgn pKa 8,5

Membran

Plasma pH 7,4 Sitosol pH 7,2

Distribusi

B B

BH+ BH+

7,4%

92,6%

4,8%

95,2%


38/69


39/69


40/69


41/69


42/69


43/69

P bilit j i t t


44/69

1. Laju

permeabilitasjaringan

a. Sifat fisikokimia obat

ukuran molekul

pKa

koefisien partisi

b. Barier fisiologis

2. Laju perfusi

darah

Permeabilitas jaringan tergantung:

Sif t fi ik ki i b t


45/69

a. Sifat fisikokimia obat:Obat dgn BM < 400 Da dgn mudah melintasi

membran kapiler utk berdifusi ke cairan interstitialekstraseluler (ECF).

Penetrasi obat dari ECF dipengaruhi sifat

fisikokimia obat:a. ukuran molekul

b. ionisasi

c. lipofilisitas

Sif t fi ik ki i b t


46/69

Sifat fisikokimia obat:

Ukuranmolekul

Ion kecil < 50 Da memasuki sel melalui kanal aqueous,

sedangkan ion besar terhalang, kecuali difasilitasi olehsistem transport aktif.

Ionisasi

Obat dalam bentuk tak terion pada pH darah dan ECFdapat menembus sel lebih cepat. pH normal 7,4 kecualikondisi tertentu seperti alkalosis/asidosis sistemik.

Lipofilisitas

Hanya bentuk tak terion yg lipofolik yg mampumenembus membran sel. Ex: tiopental (lipofil, tak terionpada pH darah & ECF, mudah berdifusi ke otak), penisilin(polar, terion pada pH plasma, tidak menembus BBB).


47/69


48/69


49/69

BBB merupakan barrier lipofil:


50/69

Hanya obat dgn koefisien partisi tinggi yg dapat berdifusi

pasif. Obat dgn kelarutan dalam lemak sedang & rendahserta molekul terion tidak dapat atau sukar berpenetrasi.

Sel endotelial membatasi difusi objek mikroskopik(ex:bakteri) dan molekul hidrofil besar ke dalam CSF, tapimemungkinkan molekul hidofil kecil berdifusi (O2, CO2,hormones).

Sel dapat mentransport aktif produk metabolit sepertiglukosa menembus barier dgn protein spesifik.

BBB merupakan barrier lipofil:


51/69

Penetrasi Menembus Barrier Plasenta

Plasenta merupakan membran yang memisahkan

darah fetus dari darah ibu

Disusun dari membran dasar Trophoblast Fetal dan

Endotelium

Ketebalan rata-rata di awal kehamilan (25 ) yangmenurun hingga (2 ) pada akhir kehamilan.


52/69

Obat dengan BM< 1000 Daltons dan kelarutan dalam

lemak sedang hingga tinggi seperti ethanol,

sulfonamides, barbiturates, steroids, anticonvulsants

dan beberapa antibiotics mudah menembus barrier

plasenta dengan difusi sederhana.

Nutrisi penting untuk petumbuhan janin ditransport

dgn proses termediasi carrier.

Penetrasi Menembus Barrier Plasenta

3 Uk ran dan laj perf si organ/jaringan


53/69

Laju perfusi merupakanvolume darah yang

mengalir per unit waktuper unit volume jaringan.

Semakin besar alirandarah, semakin cepat

distribusi.

Jaringan berperfusi tinggi(paru, ginjal, hati, jantung

dan otak) cepatmengalamikesetimbangan kadar

obat larut lemak.

Tingkat distribusi obat

pada jaringan atauorgan tergantungukuran (volume)

3. Ukuran dan laju perfusi organ/jaringan


54/69

PLASMA PROTEIN BINDING


55/69

Protein BM(Da) konsentrasi

(g/L)Obat yg terikat

Albumin 65,000 3.55.0 Berbagai obat

1- acid

glycoprotein

44,000 0.04 0.1 Obat basa:

propranolol,imipramine ,

lidokain,

corticosteroids.

Lipoproteins 200,000

3,400,0000.003-0.007

Obat basa lipofilEx. chlorpromazine

1 globulin

2 globulin

59000

13400

0.015-0.06 Steroid , thyroxine

Cynocobalamine

Vit. A,D,E,K

PLASMA PROTEIN BINDING


56/69

Binding of drug to globulin

1 globulin : kortisonsteroid, prednison,tiroksin, vit B12

2 globulin(ceruloplasmin):

Vit. A D E K

1-globulin

(transferrin ) : ion besi

2-globulin :karotenoid

- globulin :

antigen


57/69

Ekskresi


58/69

1. Ekskresi renal

Ekskresi


59/69

1 Ekskresi renal


60/69

Filtrasi glomerulus

Reabsorpsi tubular

Sekresi tubular aktif

1. Ekskresi renal

Ekskresi urin via ginjal merupakan gabungan dari

3 proses:

a. Filtrasi Glomerulus


61/69

Aliran darah ke ginjal 1,2-1,5L/mnt

10% volume ini disaring melalui pori-pori di

glomerulus filtrat/urin primer 180L/hr

Pori-pori membran kapiler glomerulus cukup

besar shg molekul kecil & sebagian besar

molekul obat bisa lewat, tapi sel darah dan

molekul besar (>60 kDa) seperti protein plasma

tidak bisa lewat.

Sehingga obat yg terikat protein plasma tidak

dieliminasi via giltrasi glomerulus

a. Filtrasi Glomerulus


62/69


63/69


64/69

c. Sekresi tubular aktif


65/69

Sistem transport ini dapat jenuh atau saling

berkompetisi

dapat terjadi interaksi obat Contoh: untuk menurunkan ekskresi uriner dari

penisilin (shg memperpanjang efek) diberikan

bersama probenesid, suatu asam organik lemah

yg dapat berkompetisi untuk sistem transport

aktif di tubulus.

Co-administrasi kuinidin menurunkan klirens

ginjal digoin shg meningkatkan kadar serum

digoxin


66/69

1. Ekskresi renal


67/69

2 Ekskresi bilier


68/69

Hati merupakan salah satu organ ekskresi penting,

karena berperan dalam pembentukan cairan empedu ygdialirkan ke usus dan kemudian dibuang bersama feses.

Sel-sel hepatosit mensekresi 1L cairan empedu/hari,

terdiri dari: air, ion, garam empedu (penting untuk

absorpsi lipid), kolesterol & pigmen empedu.

Beberapa obat secara aktif disekresi ke dalam empedu &

kemudian ke saluran cerna (umumnya dgn ukuran 400-

500Da)

Untuk dapat diekskresi via empedu, dibutuhkan gugus

polar yg kuat.

2. Ekskresi bilier

2. Ekskresi bilier


69/69

Banyak obat diekskresikan via empedu dlm bentuk

metabolitnya (terutama konjugat glukoronida) Obat (atau metabolitnya) yg masuk ke saluran cerna via

empedu bisa diekskresikan via feses, tetapi bisa juga

direabsorpsi kembali siklus enterohepatik

Konjugat obat (glukuronida) dpt dihidrolisis di usus oleh

bakteri, shg terlepas dan direabsorpsi dlm bentuk obat

induk.

Ex: kloramfenikol & steroidmengalami siklus bilierekstensif, sebelum akhirnya dieksresi via urin

2. Ekskresi bilier

adme kimed

Documents