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MISOPROSTOL VAGINAL DESENVOLVIMENTO DE UMA FORMULAÇÃO DE LIBERTAÇÃO PROLONGADA
III REUNIÃO CIENTÍFICA ANUAL DA SPFCF
Abril, 2
015 ©
MARQUES RP1,2 (PRESENTING AUTHOR), PEREIRA HM1 1 CENTRO HOSPITALAR LISBOA NORTE – HOSPITAL DE SANTA MARIA 2 RESEARCH INSTITUTE FOR MEDICINES (IMED.ULISBOA), FACULTY OF PHARMACY, UNIVERSIDADE DE LISBOA
AV. PROFESSOR GAMA PINTO, 1649-003 LISBON – PORTUGAL
Fundamentação Métodos Cronograma Referências
2 RUI MARQUES & HENRIQUE PEREIRA
Abril, 2015 ©
III REUNIÃO CIENTÍFICA ANUAL DA SPFCF
NECESSIDADE
• SERVIÇO DE GINECOLOGIA / OBSTETRÍCIA
• INDUÇÃO DE ABORTO NO 1º E 2º
TRIMESTRES
• MISOPROSTOL POR VIA VAGINAL
• PRM’S HABITUAIS
• HIPERESTIMULAÇÃO UTERINA
• DOR ASSOCIADA
• ABORTO INCOMPLETO
SOLUÇÃO
???
• PGE1 SEMISSINTÉTICA
• INDICADO PARA PROFILAXIA E TRATAMENTO DE ÚLCERAS
GASTRODUODENAIS POR AINE’S
• VIA ORAL
• OFF-LABEL:
• INDUÇÃO DE PARTO DE TERMO
• INDUÇÃO DE ABORTO
• EXPULSÃO DE CONTEÚDO UTERINO NO ABORTO RETIDO
• PROFILAXIA/TRATAMENTO DA HEMORRAGIA PÓS-PARTO
• INDUÇÃO DE PARTO PRÉ-TERMO
• PROFILAXIA MORTE FETAL INTRA-UTERINA
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MISOPROTOL MAIS EFICAZ QUE
DINOPROSTONA OU OXITOCINA
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Silfeler, DB et al. (2011)
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MECANISMO DE ACÇÃO DO
MISOPROSTOL
• AUMENTO CONTRACÇÃO
MÚSCULO LISO UTERINO
• FORÇA EXPULSORA
• RELAXAMENTO DA MATRIZ DO
CÉRVIX UTERINO
• ABERTURA
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VIA VAGINAL
• REDE DENSA VASOS
• EFEITOS LOCAIS (↑↑)
• EFEITOS SISTÉMICOS (↓)
• PERMANÊNCIA FORMAS
FARMACÊUTICAS
• BOA PERMEABILIDADE
• BPM
• LOGP ELEVADO
• FACILIDADE ADMINISTRAÇÃO
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FACTORES DE ABSORÇÃO
• PH VAGINAL NORMAL:
• 3,5 – 4,5
• PH MUCO CÉRVIX:
• 5,4 – 8,0
• HORMONAS SEXUAIS
• VAGINOSES BACTERIANAS
• FLUIDO VAGINAL
• QUANTIDADE
• QUALIDADE
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INFLUÊNCIA DO PH
• PH VAGINAL ÁCIDO
• MENOR TEMPO ATÉ ABORTO
• PH VAGINAL BÁSICO
• MAIOR TEMPO ATÉ ABORTO
Abd-El-Maeboud, et al. (2008)
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MISOPROSTOL MELHOR
ABSORVIDO EM PH ÁCIDO
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PERFIL FARMACOCINÉTICO
• AUC CONCENTRAÇÕES
PLASMÁTICAS
• ACÇÃO DEPENDE DO STEADY-
STATE
• EFEITO SISTÉMICO RESIDUAL
• RAM’S CONCENTRAÇÕES
MÁXIMAS
• HIPERESTIMULAÇÃO UTERINA
• DOR
Tang, OS et al. (2002)
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• DISPOSITIVO VAGINAL DE
MISOPROSTOL
• MISODELLE®
• INDUÇÃO TRABALHO PARTO
• MATURAÇÃO CÉRVIX
• LIBERTAÇÃO PROLONGADA E
CONTROLADA
• RESERVATÓRIO POLIMÉRICO
• ADMINISTRAÇÃO ÚNICA
• COLOCAÇÃO NO FORNIX
Powers, et al. (2008)
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FF Qnt %
Oral 79 64,8%
DVM 4 3,3%
ND 31 25,4%
Cp.V 3 2,5%
Total 122 100,0%
ESTUDOS EXPERIMENTAIS DE MISOPROSTOL (GINECOLOGIA/OBSTETRÍCIA)
FF Oral Qnt %
ND 41 51,9%
Misotac 3 3,8%
Gymiso 1 1,3%
Misogon 1 1,3%
Cytotec 33 41,8%
Total 79 100,0%
Adm V. %
12 9,8%
Das Neves, et. al. (2008)
Pereira, H.M. (2014)
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• ESTUDOS EFECTUADOS
• NÃO ADEQUADOS À VIA
VAGINAL
• APLICAÇÕES DIRECTAS DE
FORMULAÇÕES ORAIS
• POUCOS ESTUDOS COM
FORMULAÇÕES VAGINAIS
• LACUNA…
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NECESSIDADE
• SERVIÇO DE GINECOLOGIA / OBSTETRÍCIA
• INDUÇÃO DE ABORTO NO 1º E 2º
TRIMESTRES
• MISOPROSTOL POR VIA VAGINAL
• PRM’S HABITUAIS
• HIPERESTIMULAÇÃO UTERINA
• DOR ASSOCIADA
• ABORTO INCOMPLETO
SOLUÇÃO
• FORMULAÇÃO MISOPROSTOL
ADEQUADA À VIA PREFERENCIAL:
• DESENVOLVIDA PARA A VIA VAGINAL
• OPTIMIZAÇÃO DO PERFIL DE
SEGURANÇA
• EFICÁCIA / EFECTIVIDADE
• FACILIDADE DE ADMINISTRAÇÃO
• EFEITOS GINECOLÓGICOS DO MISOPROSTOL SÃO DOSE-
DEPENDENTES
• ABSORÇÃO EFICIENTE PELOS TECIDOS VAGINAIS, CÉRVIX E ÚTERO
• LOCAL IDEAL DE COLOCAÇÃO DE FORMAS FARMACÊUTICAS É NO
FORNIX
• MEIO ÁCIDO PROMOVE ABSORÇÃO
• PERFIL MAIS FAVORÁVEL LIBERTAÇÃO CONTROLADA ATÉ 5-6
HORAS
• FORMA FARMACÊUTICA ORAL RECONDICIONAMENTO É
POSSÍVEL…
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Pereira, H.M. (2014)
GIN/OBS HSM 400 µG
FORMULAÇÕES TESTE
• DOIS PARES DE EXCIPIENTES MAJOR:
• POLIOXIETILENO + MASSA ESTEARÍNICA
• POLIOXIETILENO + POLIETILENOGLICOL
• POLIOXIETILENO:
• AGENTE BIOADESIVO / MUCOADESIVO
• LIBERTAÇÃO PROLONGADA
• MASSA ESTEARÍNICA OU
POLIETILENOGLICOL:
• DILUIÇÃO
• VEÍCULO
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• OUTROS EXCIPIENTES:
• EXCIPIENTES DA APRESENTAÇÃO ORAL
RECONDICIONADA (CYTOTEC®)
• ÓLEO RÍCINO HIDROGENADO
• CARBOXIMETILAMIDO SÓDICO
• CELULOSE MICROCRISTALINA
• HIPROMELOSE
• TAMPÃO ÁC. CÍTRICO/CITRATO SÓDIO
• ÁGUA DESTILADA
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3 ETAPAS FUNDAMENTAIS DE DESENVOLVIMENTO:
1. CARACTERIZAÇÃO DO VEÍCULO
2. CALIBRAÇÃO E CARACTERIZAÇÃO DA FORMULAÇÃO COM MISOPROSTOL
3. ESTABILIDADE FISICO-QUÍMICA E MICROBIOLÓGICA
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1. CARACTERIZAÇÃO DO VEÍCULO
• ESCOLHA DO MOLDE MAIS ADEQUADO LOCAL:
• COMPORTAMENTO REOLÓGICO
• CARACTERIZAÇÃO FORMA FARMACÊUTICA:
• FRIABILIDADE
• DUREZA
• ADESÃO
• UNIFORMIDADE MASSA
• DESAGREGAÇÃO
1 Mês
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2. CALIBRAÇÃO E CARACTERIZAÇÃO DA FORMULAÇÃO COM
MISOPROSTOL
• COMPORTAMENTO REOLÓGICO LOCAL:
• FACTOR DESLOCAMENTO
• CARACTERIZAÇÃO FORMA FARMACÊUTICA:
• FRIABILIDADE
• DUREZA
• ADESAO
• UNIFORMIDADE MASSA
• DESAGREGAÇÃO
• UNIFORMIDADE DE TEOR (HPLC)
VALIDAÇÃO MÉTODOS
1 Mês
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3. ESTABILIDADE FISICO-QUÍMICA E MICROBIOLÓGICA
• DOCUMENTAR ALTERAÇÕES MACROSCÓPICAS LOCAIS:
• CARGA MICROBIANA
• MEIO LÍQUIDO
• TURBIDIMETRIA
• UNIFORMIDADE DE TEOR A CADA 30 DIAS
• 3 SITUAÇÕES:
• 2 A 8ºC, PROTEGIDO DA LUZ (6 MESES)
• TEMPERATURA AMBIENTE, PROTEGIDO DA LUZ (6 MESES)
• 30 A 37ºC, PROTEGIDO DA LUZ (6 MESES)
6 Meses
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VIABILIDADE FARMACOTÉCNICA
EFICÁCIA
ESTABILIDADE ACEITÁVEL
SUBMISSÃO PARA ENSAIO CLÍNICO
SERVIÇO OBSTETRÍCIA / GINECOLOGIA
INDUÇÃO DE ABORTO
INDUÇÃO DE PARTO?
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III REUNIÃO CIENTÍFICA ANUAL DA SPFCF
• SILFELER DB, TANDOGAN B, AYVACI H, SILFELER I, YENIDEDE I, DAYICIOGLUV. A COMPARISON OF MISOPROSTOL,
CONTROLLED-RELEASE DINOPROSTONE VAGINAL INSERT AND OXYTOCIN FOR CERVICAL RIPENING. ARCHIVES
OF GYNECOLOGY AND OBSTETRICS. 2011;284(6):1331-7.
• TANG OS, SCHWEER H, SEYBERTH HW, LEE SW, HO PC. PHARMACOKINETICS OF DIFFERENT ROUTES OF
ADMINISTRATION OF MISOPROSTOL. HUMAN REPRODUCTION. 2002;17(2):332-6.
• POWERS BL, WING DA, CARR D, EWERT K, DI SPIRITO M. PHARMACOKINETIC PROFILES OF CONTROLLED-RELEASE
HYDROGEL POLYMER VAGINAL INSERTS CONTAINING MISOPROSTOL. JOURNAL OF CLINICAL PHARMACOLOGY.
2008;48(1):26-34.
• ABD-EL-MAEBOUD KH, GHAZY AA, NADEEM AA, AL-SHARAKY A, KHALIL AE. EFFECT OF VAGINAL PH ON THE
EFFICACY OF VAGINAL MISOPROSTOL FOR INDUCTION OF MIDTRIMESTER ABORTION. THE JOURNAL OF
OBSTETRICS AND GYNAECOLOGY RESEARCH. 2008;34(1):78-84.
• DAS NEVES J, SANTOS B, TEIXEIRA B, DIAS G, CUNHA T, BROCHADO J. VAGINAL DRUG ADMINISTRATION IN THE
HOSPITAL SETTING. AMERICAN JOURNAL OF HEALTH-SYSTEM PHARMACY : AJHP : OFFICIAL JOURNAL OF THE
AMERICAN SOCIETY OF HEALTH-SYSTEM PHARMACISTS. 2008;65(3):254-9.
• PEREIRA HM. ADMINISTRAÇÃO VAGINAL DE MISOPROSTOL: APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS E FORMAS
FARMACÊUTICAS [REVISÃO]. LISBOA: UNIVERSIDADE DE LISBOA; 2014.
Fundamentação Métodos Cronograma Referências
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RUI PEDRO MARQUES
HENRIQUE MIGUEL PEREIRA
OBRIGADO!
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