Eine Frage der Dosierung(?)!

21. Chiemgauer Intensivtag Klinikum Traunstein, 09.11.2019

Alexander Brinkmann

Klinik für Anästhesie, operative Intensivmedizin und

spezielle Schmerztherapie

Adäquate Antibiotika-

therapie - quer gedacht

Antibiotikatherapie, ICU und IMC Jan J. De Waele, Ghent University

Adäquate Antibiotikatherapie? Sepsis, septischer Schock

2017

• Pharmakokinetik/Pharmakodynamik

• Individuelle Dosierung o Dosierungs-Nomogramme

o Dosierungssoftware

o Therapeutisches-Drug-Monitoring (TDM)

• Individuelle Applikation (b-Lactame, Vancomycin, Linezolid)

o prolongiert, kontinuierlich

Pharmakodynamik

•Vd = Verteilungsvolumen

•CL = Clearance

Pharmakokinetik

Link

Beziehung zwischen Pharmakokinetik

und Pharmakodynamik (PK/PD)

Pharmakokinetik: • Aufnahme

• Verteilung

• Metabolisierung

• Ausscheidung

Pharmakodynamik: • Wirkung

o Zeitabhängig

o Konzentrationsabhängig

• Wirksamkeit o Bakterizidie

o Bakteriostase Substanzspezifische Kinetik und Dynamik

Dosis Konzentration

im Blut Konzentration

am Wirkort Wirkung

Brinkmann A et al., 2018, Anästhesist

Ziele der Dosisanpassung bei der

Therapie mit Antiinfektiva

Resistenzentwicklung

Toxizität und Sicherheit

Effektivität

finanzielle Ressourcen

Adäquate Antibiotikatherapie? Sepsis, septischer Schock

• Adäquate Antibiotikatherapie o Frühzeitiger Beginn, adäquate Diagnostik

o Substanzauswahl, MRE-Risiko, Deeskalation

o Hohe Variabilität der substanzspezifischen Pharmakokinetik

o Gefahr der Unter- und Überdosierung

o Nephro- und Neurotoxizität (auch b-Lactame!)

o Potentielle Kollateralschäden „GI-Microbiom“)

o Individuelle Dosierung und TDM

o Individuelle Applikation, z.B. prolongierte Infusion von β-Lactam-Antibiotika nach initialem Bolus

o A minimum T > MIC of 60% is

generally sufficient to allow a

good clinical response in mild to

moderate illness. However,

optimal response in severe

infections, including sepsis, may

be achieved with a T > MIC of

100%

o In addition, some meta-analyses

suggest that extended/ con-

tinuous infusion of β-lactams

may be more effective than

intermittent rapid infusion,

particularly for relatively

resistant organisms and in

critically ill patients with sepsis.

• SSC: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock: 2016

o 19.01.2017

o We recommend that dosing

strategies of antimicrobials be

optimized based on accepted

pharmacokinetic/

pharmacodynamic principles

and specific drug properties in

patients with sepsis or septic

shock (BPS).

Adäquate Antibiotikatherapie Aktuelle Leitlinien 2017/2018

Rhodes A et al., Crit Care Med, 2017

o A minimum T > MIC of 60% is

generally sufficient to allow a

good clinical response in mild to

moderate illness. However,

optimal response in severe

infections, including sepsis, may

be achieved with a T > MIC of

100%

o In addition, some meta-analyses

suggest that extended / con-

tinuous infusion of β-lactams

may be more effective than

intermittent rapid infusion,

particularly for relatively

resistant organisms and in

critically ill patients with sepsis.

• PEG Leitlinie update 2018

o Um die Erkenntnisse zu den

Besonderheiten der

Pharmakokinetik und – dynamik

klinisch umsetzen zu können,

sollte ein TDM für die wichtigsten

b-Lactame etabliert werden

o Aufgrund PK/PD-Überlegungen ist eine prolongierte oder kontinuierliche Infusion von b-Lactam-Antibiotika der intermittierenden Gabe hinsichtlich des Therapieziels, möglichst dauerhaft die MHK der Erreger zu überschreiten, überlegen.

AWMF, 16.01.2018 Brinkmann A. et al., Anaesthesist, 2018

50% of the dosing interval 100% of the dosing interval

Meropenem n=89

Piperacillin n=109

361 Patients

68 ICUs, 10 countries

67% Bolus-application

33% Prolonged infusion

(> 2 Std)

80% > MIC

49% > 4 x MIC

60% > MIC

35% > 4 x MIC

2

4

8

16

32

64

128

256

512

Meropenem, n=228 Piperacillin, n= 484

mg/L, [Log2] Cpss, continuous infusion

100% > MIC (PSA)

90% ≥ 2-4 x MIC

Piperacillin - serum levels First dose, PK/PD targets (PSA), H-mortality

n = 484 serum levels, 484 patients

H-Mortality: 20,8 % 13,8 % p = 0.001 29,4 %

underdosed:

10%

in the target:

34%

indifferent:

25%

overdosed:

30%

PK/PD-target

(PSA, ECOFF16 mg/L):

32-64 (99) mg/L

tDM program Piperacillin: • 484 ICU-patients

• drug therapy (6.9 d)

• 77% sepsis (shock)

• 65% mech.ventilation

(169 h [2-2317])

• 16% (79) under RRT

• ICU mortality 19 %

• hospital mortality 23%

age 44 J CreaCl 125

BMI 31

age 59 J

CreaCl 79

(9,7-180)

BMI 27

age 74 J CreaCl 41

(7,6-177)

BMI 27

age 75 J*, p< 0.05

CreaCl 27*, p< 0.05

(2,9-152)

BMI 25, p < 0.05

age 70 J CreaCl 61

(11-244)

BMI 26

> 100 mg

> 65-99 mg

= 33-64 mg

= 16-32 mg

< 16 mg

< 16 mg 16-32 mg 33-64 mg ≥ 100 mg 65-99 mg

Pip

era

cil

lin

co

ncen

trati

on

mg

lL

0

50

100

150

200

250

300

350

Piperacillin dose: • Median [Min.-Max.] 12,0 g [2,0-16,0 g]

37,7 % 19,5 % p = 0.005

n=123

25,4%

n=146

30,2%

n=166

34,3%

n=1

0,2% n=48

9,9%

Richter DC et al., Infection, 2019

< 16 mg n = 1

(0,2%)

16-32 mg n = 48

(9,9%

33-64 mg n = 166

(34,3)

65-99 mg n = 123

(25,4%)

≥ 100 mg n = 146

(30,2%)

Severe

sepsis

26

54,2%

69

41,3%

43

37,4%

49

31,8%

Septic

shock

12

25%

49

30%

48

26% 76*

41,1%

Mechanical

ventilation

1

100%

31

64,6%

104

62,3%

80

69,6%

101

65,6%

RRT 4

8,2%

15

9,0% 21*

16,5%

39* 26,6%

ICU

mortality 0

7

14,6% 20*

12,0%

20

16,3%

46

31,5%

Sepsis, RRT and mortality PK/PD Targets (PSA)

Richter DC et al., Infection, 2019

Meropenem, standard dosis 3 g 24h, measured CLCR:

< 15 mL/min: 1g/24h, [< 10 mL 0.5g 24]

15-29 mL/min: 2g/24h, [10-25 mL 0.5g 12h]

≥ 30mL/min: 3g/24h, [26-50 mL 1g 12h]

Piperacillin/Tazobactam, standard

dosis 13,5g/24h measured CLCR:

< 15 mL/min: 8/1.0g /24h, [20mL]

15-29 mL/min: 12/1.5g /24h, [20-40 mL]

≥ 30mL/min: 16/2.0 g/24h, [> 40 mL]

PK/PD-target

(PSA, (ECOFF Pip)16 mg/L): (ECOFF Mero)2 mg/L):

Piperacillin: 64-160 mg/L, fT > 4-10 x ECOFF (PSA)

Meropenem: 8-45 mg/L, fT > 4-22,5x ECOFF (PSA)

Non-target

attainment Target

attainment

Hospital mortality (%) 25(18%) 39(35%)

50

100

150

200

250

300

350

Pip

era

cil

lin

co

ncen

trati

on

mg

lL

n = 933 serum levels, 484 patients

Piperacillin - serum concentrations First dose (Crea Cl), following doses (TDM)

effect of TDM

≥ 48 h, TDM, n=449

12-24 h, Crea-Cl, n=484

< 16 mg 16-32 mg 33-64 mg > 100 mg 65-99 mg

n = 123

25,4%

n = 48

10%

n = 1

0,2%

n = 166

34%

n = 146

30,2%

n = 280

62,4%

n = 78

17,4%

n = 66

14,7%

n = 5

1,1%

n = 20

4,5%

PK/PD-target

(PSA, 16 mg/L):

32-64 (99) mg/L

TDM-guided: underdosed:

14,7% ↑

in the target:

62,4% ↑↑ (+ 83%)

indifferent:

17,4% ↓

overdosed:

4,5% ↓↓ (- 86%)

0

n = 358

80 %

Richter DC et al., Infection, 2019

Erhöhte b-Lactamspiegel

Ein Problem, kein Problem

• Bessere Wirksamkeit?

o Keine Daten in der Literatur

o > MHK ≤ 4-6 fache der MHK

o MHK (Minimale Hemmkonzentration) versus MPK (Mutanten-Präventions-Konzentration)

• Toxizität?

o Neurotoxizität

o Nephrotoxizität, Hepatotoxizität

• Resistenzentwicklung?

o Oropharyngeales, intestinales Mikrobiom

Beginn of antibiotic therapy 33 - 46% 44 + 13%

n=51(23%) n=24 (26%) n=14 (23%)

TDM results from 378 patients

• Piperacillin 223

• Meropenem 94

• Flucloxacillin 61

n=58 n=25 n=14

TDM results from 378 patients

• Piperacillin 223

• Meropenem 94

• Flucloxacillin 61

7. Risks of antibiotics in the ICU: toxicities and collateral damage 7.5. In practice

The use of antibiotics, in “at risk” patients (renal dysfunction), should consider the benefice-risk ratio

for efficacy/toxicity, especially when no alternative exists. Where possible, TDM may help minimising

toxicity but exposure thresholds should be clearly identified.

7.6.What is next

In the near future, antimicrobial optimal dosing regimens should not only be defined based on PK/PD

targets associated with clinical and microbiological efficacy, but also on PK/toxicodynamics targets.

The use of dosing softwares may help achieving these goals.

Individuelle Dosierung und

Applikation ist sinnvoll!!

• Standarddosierungen von antiinfektiven Arzneistoffen bei Intensivpatienten sind potentiell problematisch!

o Insbesondere bei b-Laktam-Antibiotika o Veränderte pharmakokinetische Rahmenbedingungen (krankheitsbedingt)

- Arzneistoffelimination, Verteilungsvolumen etc.

o Große Gefahr der Unterdosierung oder Überdosierung - Eingeschränkte Wirksamkeit, Toxizität, UAW

• Therapeutisches Drug-Monitoring ist vor allem auch bei b-Laktam-Antibiotika o Möglich, inzwischen käufliche Kits für die HPLC am Markt o Praktikabel, in jedem Labor mit einer HPLC prinzipiel durchführbar o Sinnvoll, Optimierung der Wirksamkeit, Reduktion von Toxizität/UAW

• Unser Konzept: CADDy + TDM -> Individuelle Dosierung, Kontinuierliche Applikation (b-Laktam-AB, Vancomycin, Linezolid)

o Sicheres Erreichen PK/PD Zielwerten (> 60% der Zeit ≥ 4 x MHK/ECOFF)

o Bessere Gewebepenetration o Verringerung der Gefahr von Toxizität u./o. Resistenzbildung

Unser wunderbares Team Interdisziplinär und interprofessionell

• Kooperationspartner o JA Roberts, University of

Queensland, Brisbane, AUS

o F Brunkhorst, S. Hagel, CSCC, Universität Jena

o D. Richter, M. Weigand, Universität Heidelberg

o H. Häberle, P. Rosenberger, Universität Tübingen

• Klinikapotheke, HDH o O. Frey, W. Probst

o A. Röhr, Sophia Helbig

o J. Preissenberger, MA

o Christina König, HH - Apotheker

o G. Meisel, Fr Kluge - PTA

• Klinik für Anästhesie, HDH o A. Köberer

o Th. Fuchs

o A. Brinkmann

- Anästhesisten und

Intensivmediziner