afl arzneiformenlehre

GALENIK.DOC 1

ARZNEIFORMENLEHRE = GALENIK = PHARMAZEUTISCHE TECHNOLOGIE................................................. 6

ARZNEIMITTELZULASSUNG ................................................................................................................................ 7

FLÜSSIGE ARZNEISTOFFZUBEREITUNGEN .............................................................................................. ........ 8

LÖSUNG.................................................................................................................................................................. 8

DISPERSE SYSTEME.................................................................................................................................................... 8Instabilitäten......................................................................................................................................................... 9

1. chemischer Art ............................................................................................................................................. 92. mikrobiologischer Art ................................................................................................................................... 93. physikalischer Art......................................................................................................................................... 9

Löslichkeit ............................................................................................................................................................ 9Gesetz zur Berechnung der Lösungsgeschwindigkeit nach Noyes / Whitney............................................. 9

KOLLOIDDISPERSE LÖSUNGEN.................................................................................................................................... 10LÖSUNGSMITTEL ....................................................................................................................................................... 10HILFSSTOFFE FÜR LÖSUNGEN .................................................................................................................................... 11

Puffersubstanzen, Säuren, Basen ..................................................................................................................... 11Erhöhung der Viskosität..................................................................................................................................... 11Solubilisatoren ................................................................................................................................................... 11Antioxidantien .................................................................................................................................................... 11Konservierungsstoffe ......................................................................................................................................... 11

PFLANZLICHE ARZNEIMITTEL (PHYTOTHERAPHEUTIKA)............................................................................. 12

EXTRAKTION........................................................................................................................................................ 12

Extraktionsmittel ................................................................................................................................................ 12Diskontinuierliche Extraktionsverfahren............................................................................................................. 12Kontinuierliche Extraktionsverfahren ................................................................................................................. 12

WÄßRIGE DROGENAUSZÜGE ...................................................................................................................................... 13Mazerate (Macerata).......................................................................................................................................... 13Aufgüsse (Infusa)............................................................................................................................................... 13Abkochungen (Decocta) .................................................................................................................................... 13Tinkturen (Tincturae) ......................................................................................................................................... 13

Mazeration für eine Tinktur ............................................................................................................................ 14Extrakte (Extracta) ............................................................................................................................................. 14

REZEPTUREN ........................................................................................................................................................... 14SUSPENSIONEN ........................................................................................................................................................ 14

Physikalisch-chemische Eigenschaften der Festsubstanzen: ....................................................................... 15polar (lyophil) = benetzbar ......................................................................................................................... 15apolar ......................................................................................................................................................... 15aerophilie ................................................................................................................................................... 15

Beeinflussung der Sedimentationsgeschwindigkeit ................................................................................ ....... 15EMULSIONEN ............................................................................................................................................................ 16

Stabilitätsprobleme ............................................................................................................................................ 16Stabilität von Emulsionen .................................................................................................................................. 16Vorhersagen des Emulsionstypes ..................................................................................................................... 17Bestimmung des Emulsionstypes ...................................................................................................................... 17Herstellung......................................................................................................................................................... 17

Pseudoemulsionen ........................................................................................................................................ 17

DERMATIKA = TOPIKA........................................................................................................................................ 18

ZIELSETZUNG KUTANER APPLIKATION.......................................................................................................................... 18Wechselbeziehungen zwischen Wirkstoff, Grundlage und Haut (nach Tronnier):......................................... 18Probleme dermatologischer Behandlung:...................................................................................................... 18

GALENIK.DOC 2

ARZNEIFORMEN ZUR EXTERNEN THERAPIE ................................................................................................................... 19Flüssige Arzneiformen ....................................................................................................................................... 19Halbfeste, streichfähige Arzneizubereitungen.................................................................................................... 19

a. Unguenta (Salben)..................................................................................................................................... 19b. Cremes ...................................................................................................................................................... 19c. Gele ........................................................................................................................................................... 19d. Pasten........................................................................................................................................................ 19e. Transparente Salben ................................................................................................................................. 19

SALBEN (UNGUENTA)......................................................................................................................................... 20

Anforderung an Salbengrundlagen................................................................................................................ 20HYDROPHOBE SALBEN............................................................................................................................................... 20WASSERAUFNEHMENDE SALBEN ................................................................................................................................ 20

Wollwachsalkoholsalbe (Lanae alcoholum unguentum)................................................................................ 20Wasserhaltige Wollwachsalkoholsalbe (Lanae alcoholum unguentum aquosum)........................................ 21Hydrophile Salbe (Unguentum emulsificans)................................................................................................. 21Nichtionische Hydrophile Creme (Ungt. emulsificans nonionicum aquosum) ............................................... 21Basiscreme DAC............................................................................................................................................ 21Wasserhaltige Hydrophile Salbe (Unguentum emulsificans aquosum)......................................................... 21Kühlsalbe (Unguentum leniens)..................................................................................................................... 22

Lipogele ............................................................................................................................................................. 22Carbogele (Kohlenwasserstoffgele)................................................................................................................... 22

HYDROPHILE SALBEN ................................................................................................................................................ 23Z.B. Macrogolgele (Polyethylenglykole)......................................................................................................... 23Polyethylenglykolsalbe (Polyäthylenglykoli unguentum) DAB 8 .................................................................... 23

GELE ..................................................................................................................................................................... 23

HYDROPHILE GELE (HYDROGELE)............................................................................................................................... 24Einsatz von Hydrogelen ..................................................................................................................................... 24

HYDROGELBILDNER........................................................................................................................................... 25

ANORGANISCHE STOFFE............................................................................................................................................ 25anionisch........................................................................................................................................................ 25

ORGANISCHE HYDROKOLLOIDE................................................................................................................................... 25a) Kohlenhydrate ............................................................................................................................................... 25

anionisch........................................................................................................................................................ 25nichtionisch .................................................................................................................................................... 25

b) Celluloseether................................................................................................................................................ 25anionisch........................................................................................................................................................ 25nichtionisch .................................................................................................................................................... 25Dehydratation................................................................................................................................................. 25Inkompatibilitäten mit Phenolabkömmlingen ...................................................................................... ........... 26

c) Polyacrylate ................................................................................................................................................... 26anionisch........................................................................................................................................................ 26Besonderheiten von Polyacrylatgelen............................................................................................................ 26

Inkompatibilitäten anionischer Hydrogelbildner mit kationischen Wirkstoffen ................................................... 2 6Wasserhaltige, hydrophile Gele aus dem DAB:............................................................................................. 26

MIKROBIOLOGISCHE QUALITÄT ................................................................................................................................... 27Konservierung von Hydrogelen (fast immer notwendig) .................................................................................... 27Aufbrauchfristen für Hydrogele: ......................................................................................................................... 27

SUPPOSITORIEN (SUPPOSITORIA) & VAGINALGLOBULI............................................................................... 27

Anwendungsmöglichkeiten ................................................................................................................................ 27Suspensionszäpfchen.................................................................................................................................... 29Emulsionszäpfchen........................................................................................................................................ 29Lösungszäpfchen........................................................................................................................................... 29

Anforderungen an Suppositorienmassen:.......................................................................................................... 29DAB-Anforderungen an fertige Zäpfchen....................................................................................................... 29

Hilfsstoffe ........................................................................................................................................................... 30

GALENIK.DOC 3

ZÄPFCHENGRUNDLAGEN ............................................................................................................................................ 30Fette & fettartige Grundmassen......................................................................................................................... 30

Cetylphtalat .................................................................................................................................................... 30Oleum cacao (Kakaobutter) ........................................................................................................................... 30Hartfett (Adeps solidus) ................................................................................................................................. 30

Wasserlösliche Grundmassen ........................................................................................................................... 31Macrogole (Polyethylenglykolether)............................................................................................................... 31

Wasserlösliche elastische Grundmassen .......................................................................................................... 31Glycerol-/Gelatine-Massen ............................................................................................................................ 31

HERSTELLUNGSTECHNOLOGIEN.................................................................................................................................. 321. Gießverfahren................................................................................................................................................ 32

1.1. Klarschmelzverfahren ............................................................................................................................. 321.2. Cremeschmelzverfahren......................................................................................................................... 32

2. Preßverfahren................................................................................................................................................ 323. Schmelzpreßverfahren................................................................................................................................... 32

DOSIERUNGSMETHODEN............................................................................................................................................ 331. Verdrängungsfaktor f ................................................................................................................................. 332. Dosierungsverfahren nach Münzel ............................................................................................................ 333. Probezäpfchen........................................................................................................................................... 334. Gießbecher nach König (auch Verfahren nach Starke) .......................................................................... ... 33

PULVER (PULVERES).......................................................................................................................................... 34

EINTEILUNG DER PULVER NACH DAB .......................................................................................................................... 34WEITERE UNTERTEILUNG ........................................................................................................................................... 34

Prüfungen .......................................................................................................................................................... 34Vor-/ Nachteile von Pulvern ............................................................................................................................... 34

PULVEREINGENSCHAFTEN SIND ABHÄNGIG VON PHYSIKALISCHEN PARAMETERN ............................................................... 35HOHE OBERFLÄCHENENERGIE FÜHRT ZU ..................................................................................................................... 35GEMISCHTE PULVER ................................................................................................................................................. 35

Mischprobleme (→ Homogenität) ...................................................................................................................... 35Aggregate .......................................................................................................................................................... 35Agglomerate....................................................................................................................................................... 35Herstellung von Pulvern..................................................................................................................................... 36

PUDER .................................................................................................................................................................. 36

ANFORDERUNGEN AN EINE PUDERGRUNDLAGE ............................................................................................................ 36PUDEREINTEILUNG .................................................................................................................................................... 36

Puderbestandteile.............................................................................................................................................. 36ANORGANISCHE PUDERGRUNDLAGEN ......................................................................................................................... 37

Zinkoxid (Zinci oxidum)...................................................................................................................................... 37Talkum (Talcum, Speckstein) ............................................................................................................................ 37Weißer Ton (Bolus Alba, Kaolin Ponderosum) .................................................................................................. 37Titandioxid (Titani dioxidum).............................................................................................................................. 37Magnesiumoxid (Magnesii oxidum; gebranntes Magnesium = Magnesium leve).............................................. 37Magnesiumcarbonat (Magnesii carbonas)......................................................................................................... 37Hochdisperses Siliciumdioxid (Kolloidale Kieselsäure / Silicii dioxidum colloidale / Aerosil) ........................... 37

ORGANISCHE PUDERGRUNDLAGEN ............................................................................................................................. 38Stearate (Aluminium, Zink, Calcium, Magnesium) ............................................................................................. 38Stärken (Reis-, Weizen-, Maisstärke) ................................................................................................................ 38Stärkederivate (Biosorb - sterilisierbare Maisstärke) ....................................................................................... 38Lactose .............................................................................................................................................................. 38Cellulose ............................................................................................................................................................ 38

Empfehlungen:............................................................................................................................................... 38GRANULATE (KÖRNIGE GÜTER) .................................................................................................................................. 39

Vorteile von Granulaten ..................................................................................................................................... 39Herstellungsmethoden....................................................................................................................................... 39

Herstellung von Krustengranulate.................................................................................................................. 39brausende Krustengranulate ......................................................................................................................... 39

GALENIK.DOC 4

KAPSELN.............................................................................................................................................................. 40

Vorteile............................................................................................................................................................... 40FÜLLGÜTER .............................................................................................................................................................. 40

Hartgelatinekapseln ........................................................................................................................................... 40Weichgelatinekapseln........................................................................................................................................ 40

HILFSSTOFFE............................................................................................................................................................ 401. HART- ODER STECKKAPSELN ................................................................................................................................. 40

Rezepturmäßige Herstellung ............................................................................................................................. 40Füllmittel: ....................................................................................................................................................... 40Herstellung:.................................................................................................................................................... 40Lagerung........................................................................................................................................................ 40

2. WEICHKAPSELN .................................................................................................................................................... 413. MAGENSAFTRESISTENTE KAPSELN ......................................................................................................................... 414. KAPSELN MIT MODIFIZIERTER WIRKSTOFF-FREIGABE ................................................................................................ 41

Arzneistoff .......................................................................................................................................................... 41Trägermedien..................................................................................................................................................... 41Hilfsstoffe ........................................................................................................................................................... 41Bestandteile der Kapselhüllen ........................................................................................................................... 41

Standardgrößen einiger Hartgelatinekapseln ................................................................................................ 42Kapseleichung nach DAC.................................................................................................................................. 42

Meßzylinderverfahren ................................................................................................................................ 42Prüfung der Kapseln nach DAB 9 ...................................................................................................................... 42

MIKROVERKAPSELUNG............................................................................................................................................... 42Vorteile:.............................................................................................................................................................. 42

STERILE ARZNEIFORMEN.................................................................................................................................. 43

STERILISATIONSMETHODEN DAB................................................................................................................................ 43Produkte, die in ihrem Endbehältnis sterilisiert werden können ................................................................. ....... 43

mit gesättigtem Wasserdampf ....................................................................................................................... 43mit trockener Hitze......................................................................................................................................... 43Strahlensterilisation ....................................................................................................................................... 43Gassterilisation .............................................................................................................................................. 43

Produkte, die nicht in Ihrem Endbehältnis sterilisiert werden können ........................................................... .... 43Filtration durch Bakterien-zurückhatende Filter ............................................................................................. 43Gammastrahlung [λ ≈ 10-12 m] ....................................................................................................................... 43Herstellung unter aseptischen Bedingungen ................................................................................................. 43

INFUSIONSLÖSUNGEN ................................................................................................................................................ 44INJEKTIONSLÖSUNGEN............................................................................................................................................... 44AUGENTROPFEN (GUTTAE OPHTHALMICAE / OCULOGUTTAE) ......................................................................................... 44

Anforderungen: .................................................................................................................................................. 44Sterilität: ......................................................................................................................................................... 44Reizlosigkeit:.................................................................................................................................................. 44Stabilität ......................................................................................................................................................... 44

AUGENWÄSSER (COLLYRIA) /AUGENBÄDER, AUGENSPÜLUNGEN ................................................................................... 45Anforderungen ................................................................................................................................................... 45

ZUBEREITUNGEN FÜRS OHR (AURICULARIA)................................................................................................................. 45ZUBEREITUNGEN FÜR DIE NASE (NASALIA)................................................................................................................... 46NASENTROPFEN (RHINOGUTTAE)................................................................................................................................ 46

HOMÖOPATHISCHE ARZNEIFORMEN.................................................................................................... ........... 47

NOSODENTHERAPIE .................................................................................................................................................. 47SPAGYRIK ................................................................................................................................................................ 47ORGANTHERAPIEN .................................................................................................................................................... 47BACHBLÜTENARZNEIMITTEL........................................................................................................................................ 47SIGNATURENLEHRE ................................................................................................................................................... 47ANTHROPOSOPHIE .................................................................................................................................................... 47HERSTELLUNGSVORSCHRIFTEN: ................................................................................................................................. 49

Dilutiones ........................................................................................................................................................... 49Verreibung ......................................................................................................................................................... 49Globuli................................................................................................................................................................ 49

DOSIERUNG:............................................................................................................................................................. 49

GALENIK.DOC 5

Arzneiformenlehre = Galenik = pharmazeutische Technologie

diesbezüglich lesenswert: ABV §2 und ApoBetrO §6(1) und (2)

l chemische, physikalische und physikal.-chem. Grundlagen der Arzneiformenl Eigenschaften von Arznei- und Hilfsstoffenl Herstellungsverfahren (Verfahrenstechnik)l Methoden der pharmazeutischen Qualitätskontrollel Biopharmazie

Wirkstoffe + Hilfsstoffe 1 + Entwicklung der optimalen Arzneiform = Darreichungsform + Verpackung 2 = Arzneimittel

Warum Arzneiformen?

l Überführung des Arzneistoffes (AS) in applizierbare Forml Stabilität des ASl Steuerung des Blutspiegelverlaufes (der AS-Freisetzung ~wirkung ~intensität ~dauer):

Liberation (Zerfall, Auflösung)

Absorption (Resorption)

Distribution (Verteilung)

Metabolisierung (& Entgiftung in der Leber)

Elimination (Ausscheidung)

Das LADME-Modell betrachtet wird hier nicht, was das Arzneimittel mit dem Organismus macht,sondern was der Organismus mit dem Arzneimittel macht.

Abbildung 1

Minimale Therapeutische Konzentration

MEC = EffectiveMIC = Inhibitorische (Antibiotika)MTC = Toxische

50 - 60 % der Arzneimittelwirkung kommt durch den Placeboeffekt 3 zustande, deshalb beobachtet man eineWirkung auch nach dem Absinken unter MEC. Desgleichen gibt es Entzugserscheinungen.

Flüssige ArzneiformenHalbfeste ArzneiformenFeste Arzneiformen

1Hilfsstoffe müssen pharmakologisch indifferent sowie physikalisch und chemisch stabil sein.2Die Primärverpackung muß als integraler Bestandteil des Arzneimittels angemeldet werden. z.B. darf derArzneistoff keine Bestandteile der Verpackung resorbieren.3Es gibt auch eine eigene Placeboforschung.

GALENIK.DOC 6

Gründe:l Lösung sind reaktiver, instabiler.l Viele AS sind schwerlöslich, hohe Dosen sind mit großen Volumina verbunden.l AS mit geringer Wirkbreite (Digoxin) werden nie per os als Lösung appliziert.l Indikation: Lösungen wirken schneller, zu hohe Plasmakonzentrationen möglichl Patentengruppe wird berücksichtigt

Retardpräperatel geringe Überdosierungsgefahrl seltenere Anwendung (1 oder 2x täglichl Compliance steigt (normal 40 - 60%) Zuverlässigkeit, mit der ein Arzneimittel ordnungsgemäß genommen wird.l Vergessene Einnahme bedeutet längere Unterbrechung

Arzneimittelzulassung

ab 1976 erfolgt die Zulassung nach 3 Kriterien:

1. Nachweis der Wirksamkeit2. Nachweis der pharmazeutischen Qualität3. Nachweis der Unbedenklichkeit

Ziel des Trias: Bereinigung des Arzneimittelmarktes.

Für alle vor 1976 angemeldeten Arzneimittel sind für eine Nachzulassung nur die Nachweise für 1. und 2. zuerbringen, da die Unbedenklichkeit vorausgesetzt wird. Die Nachzulassung wird besonders häufig wegeninstabilen Arzneimitteln verweigert, oder, wenn das Arzneimittel nicht zu analysieren ist, weil man die vielenWirkstoffe (häufig bis zu 50) nicht trennen kann.

GMP 4 - Qualitätssicherung für Arzneimittel

GMP-Ziele (WHO, PIC5):

l definierte Arzneimittelqualität (Wirksamkeit, Reinheit, Homogenität, Identität, Haltbarkeit)l reproduzierbare Fertigung (validierte Verfahren)l lückenlose Chargendokumentation

Validierung: Beweisführung in Übereinstimmung mit den Grundsätzen der guten Herstellungspraxis (GMP), daßVerfahren, Prozesse, Ausrüstungsgegenstände, Materialien, Arbeitsgänge oder Systeme tatsächlich zu denerwarteten Ergebnissen führen (EG-GMP-Richtlinie).

Charge: Eine in einem Arbeitsgang oder in einer Reihe von Arbeitsgängen gefertigte, als homogen zu erwartende,definierte Menge an Ausgangsstoff, Verpackungsmaterial oder Produkt.

Chargenhomogenität (vergleichbare Qualität innerhalb einer Charge)Chargenkonformität (vergleichbare Qualität zwischen den Chargen

4Good Manufacturing Practice = Gute Herstellungspraxis5Pharmaceutical Inspection Conventions

GALENIK.DOC 7

FLÜSSIGE ARZNEISTOFFZUBEREITUNGEN

Lösung

homogene Mischung verschiedener StoffeEinzige Arzneiform, die von Natur aus homogen ist (AS homogen verteilt)

Aromatische Wässer Aquae aromaticae Zusammensetzung (Lsg von ätherischen Ölen 0,1 - 0,3 %)Augenwässer Collyria AnwendungsgebietAbkochungen Decocta HerstellungsweiseMazerate Bei Raumtemperatur. gewonnene wäßrige DrogenauszügeTropfen Guttae ApplikationAugentropfen OculoguttaeNasentropfen OtoguttaeMixturen MixturaeInfusionslösungen InfundibiliaInjektionslösungen IniectabiliaArzneiliche Öle Olea medicateSirupe SirupiMedizinische Weine Vina medicataFlüssigkeiten LiquoresLösungen Solutiones

l schnelle Wirkung (optimale und schnelle Resorption)l individuell einstellbare Dosierungl Dosierung ist schlecht standardisierbar = ungenaul geringe Haltbarkeitl besonders häufig Inkompatibilitäten

manifeste = organoleptisch zu erfassenlarvierte = Komplexbildung etc.

Disperse Systeme

1. Dispersionsmittel (kohärente = zusammenhängende Phase)2. Dispergierte (Ver- oder Zerteilte) Phase, Inkohärente Phase

Teilchengröße System Beispiel< 1 nm molekulardispers Visuelles Einphasensystem Echte Lösungen: NaCl

1 nm - 0,5 µm kolloiddispers Tyndall-Effekt Proteine, Me(OH)x , Makromoleküle0,5 µm - 1 µm grobdispers mikroskopisch grobdispers Emulsionen, Salben, Suspensionen

> 1 µm makroskopisch grobdispers

Unabhängig von der Teilchengröße können Systeme folgenden Kriterien unterworfen werden:

innere Phase äußere Phase System / Beispielfest flüssig Suspension

flüssig flüssig Emulsiongasförmig flüssig Schaum

fest fest Suspensionszäpfchenflüssig fest Emulsionszäpfchen

gasförmig fest erstarrter Schaum (Bimsstein, Silicea-Gel)fest gasförmig Rauch (Aerosol)

flüssig gasförmig Nebel (Aerosol)gasförmig gasförmig Dampf

GALENIK.DOC 8

Instabilitätenbeträgt die unveränderte Substanz weniger als 95 %, so ist das Arzneimittel unbrauchbar.

1. chemischer Art

Oxydation, HydrolysenVorbeugen: Braunglas, Antioxidantien (Vit. C = wasserlöslich. / Vit. E = Tocoferol, ölig), geringerLuftraum im Glas oder Stickstoff als Inertgas, kühl Lagern (van´t Hoff´sche Regel)

2. mikrobiologischer Art

Abhilfe: keimarme Rohstoffe, Konservierungsmittel

3. physikalischer Art

Auskristallisieren (Verdunstung Lsm/ zu tiefe Temp.)Abhilfe: Erwärmen, schütteln

Löslichkeit

l Die Oberfläche muß vom Lösemittel benetzbar sein.l je Größer die benetzbare Oberfläche ist, desto höher sie Lösungsgeschwindigkeit (Pulverisieren).

spezifische Oberfläche = Oberfläche/g Substanz .l Weil das Dispersionsmittel in der Umgebung der Substanz schnell die Sättigungskonzentration CS

erreicht, muß man schütteln → ct wird auf ganze Lsg. verteilt. Auch Erwärmen führt zu einerhöheren Diffusionsgeschwindigkeit.

l Achtung beim Erwärmen! Thermolabile Verbindungen zersetzen sich schon bei 40 °C. ErwärmteLösungen werden schnell übersättigt, auch weil Lösemittel verdunstet (→ auffüllen).

Gesetz zur Berechnung der Lösungsgeschwindigkeit nach Noyes / Whitney

( )dcdt

k O c cs t

Konz.gefälle

= ⋅ ⋅ −−

1 24 34

O = benetzbare Oberflächek = konstante; beinhaltet Diffusionskonstante, Dielektrizitätskonstante des Lsm, Viskosität des Lsm.

je geringer der Abstand zur Sättigungskonz., desto kleiner die Lsg.geschw.

Reaktion 1. Ordnung → e - Funktion

GALENIK.DOC 9

Kolloiddisperse Lösungen1. chemische Herkunft des Kolloiden

l Anorganisch (metallische Gold- oder Silberlösung, Sulphur colloidale, SiO2 6)l Organisch (alle Makromoleküle)

2. physikalisch-chemischer Aufbaul Molekülkolloid Proteine, synthetische polymere Makromolekülel Mizellkolloide Zusammenlagerung amphiphiler Substanzen 7 50-200 nm

3. Verhalten gegenüber Dispersionsmittelnl Lyophile Kolloide Solvathülle = Lyosphäre verhindert die Zusammenlagerung z.B. wegen gleich-

sinniger Ladung = Zeta-Potential). Auch solvatokratisches System (wird durch Solvat beherrscht)l Lyophobe Kolloide - elektrokratisches System (wird rein physikalisch über elektrostatische Kräfte

aufrecht erhalten) elektrokratische Systeme sind empfindlich gegenüber Ladungsänderung (wenn weitereSalze gelöst werden kann eine Umladung erfolgen).

Schutzkolloide entstehen, wenn lyophobe Kolloide mit lyophilen Kolloiden stabilisiert werden (Targesin,Protagol)auch Gelatine hält lyophile Stoffe in Lösung.

CMC (kritische Mizellbildungskonzentration): innerhalb dieses relativ kleinen Konzentrationsbereiches nimmtdie Mizellbildung sprunghaft zu.

Lösungsmittel

l Gereinigtes Wasser (Aqua purificata, demineralisata) wird aus Trinkwasser mit Ionenaustauschern / Um-kehrosmose (Hyperfiltration) gewonnen.

l Wasser für Injektionszwecke (Aqua ad iniectabilia) auch für Parenteralia (Nasen-/Augentropfen).Gewinnung nur durch Destillation.

l Alkohole- Ethanol (problematisch bei Diabetikern, Kindern, Alkoholikern)- Ethanol-Wasser-Gemische- Isopropanol (billiger, aber toxischer → nur äußerlich)- Glycerol- Macrogole (früher Polyethylenglykol, wichtig bei Salben, Zäpfchen)- 1,2-Propylenglykol (bei Dermatika)

l Fette Öle (Probleme wegen radikal. Autoxidation [Ranzen → Ketone]. Ranzige Öle sind Hautreizend.)Neutralöle ohne saure /alkalische Verunreinigungen, ranzen aber wegen natürlicher. Herkunft.Antioxidantien, kleiner Luftraum (Inertgas), Kühl lagern

- Erdnußöl- Rhizinusöl- Olivenöl- Leinöl- Mittelkettige Triglyceride (Miglyol 812) partialsynthetisch 8

l Paraffine (Kohlenwasserstoffe) chemisch inert- flüssiges Paraffin- dünnflüssiges Paraffin

l Ölsäureoleylester flüssiges Wachs, Ester aus Oleylalkohol + Ölsäure = Cetiol

Nachteil: Ranzen, evtl. HydrolyseErsatz für Paraffine wegen Paraffinom (Kontaktallergie)

6hochdisperse Kieselsäure [Aerosil 200, Spezifische. Oberfläche.: 200 m2/g]7darauf beruhen die Wirkungen von z.B. Lokalanästhetika (Lidokain), Tenside8Kokosöl /Palmkernfett wird gespalten, Fettsäuren werden fraktionierend destilliert, man erhält unterschiedliche

Kettenlängen. Die mit 8-12 C-Atomen werden gehärtet und verestert. → definierte chemischeZusammensetzung, kein Ranzen

GALENIK.DOC 10

Hilfsstoffe für LösungenSo wenig wie möglich verwenden wegen Wechselwirkungen

Puffersubstanzen, Säuren, Basen

- Stabilität- Löslichkeit- Resorption, Wirkung, Verträglichkeit (undissoziiert = lipophil = gastrointestinale Resorption)- Wirkung von Konservierungsstoffen und Antioxidantien

Erhöhung der Viskosität

- Gießbarkeit: Viskosität vonWasser 1 mPa . sRhizinusöl 100 mPa . soft benötigt 15 -20 mPa . s

- Geschmack bitterer Substanzen wird durch Senken der Diffusionsgeschwindigkeit gelindert- Verweildauer von Augentropfen- Stabilität von Emulsionen / Suspensionen (verringerte Sedimentation)

• Methylcellulose (Kleister) für Wasser• Na-Alginat & Pektine (nicht definierte Zusammensetzung und begrenzte Haltbarkeit)• Tragant• Aerosil (quillt in Wasser und Öl)• Polyvinylalkohol (PVA)• Polyacrylate• Bentonit (mit Thixotropie),

Solubilisatoren

l chemische Methoden- Bildung wasserlöslicher Salze- Einbau hydrophiler Gruppen

l pharmakologisch-technologische Methoden- Verwenden geeigneter Lösemittel und Lösemittelgemische (ändern der Dielektrizitäts-

konstante des Wassers durch Cosolventien führt zu erhöhter Lipophilie)- Zusatz hydrophilisierender Komplexbildner (partielles Zerstören der Clusterstruktur durch

Strukturbrecher → erhöhte Löslichkeit [Strukturverdichter wie NaCl fällen Arzneimittel aus])

- Zusatz von oberflächenaktiven Stoffen ( [Lecithin, Cremophor] einschließen in Mizellen= mizelläre Solubilisation; z.B. Multivitamingetränke. Tenside führen geringfügig zuSchädigung der Zelloberfläche)

- Prodrugs (werden unmittelbar vor der Resorption gespalten, auch wegen besserer Ver-träglichkeit z.B. Chloramphenicol-Palmitat)

Antioxidantien

Konservierungsstoffe

GALENIK.DOC 11

Pflanzliche Arzneimittel (Phytotherapheutika)Galenische Zubereitung oder Reinstoff?Begleitstoffe aus Pflanzen können die Löslichkeit und die Stabilität stark erhöhen oder verbessern. Re-sorptionsvermittelnde Substanzen (z.B. Saponine); und gegenteilig wirkende können enthalten sein.

Extraktion Trennung durch LöslichkeitsunterschiedeDie Droge liegt getrocknet vor, ihre Inhaltsstoffe kristallin. Es muß eine Quellung (mit Wasser) vor derExtraktion stattfinden, damit die Zellwände ihre Permeabilität (Durchlässigkeit) wiedererlangen, undv.a. der gewünschte Bestandteil herausdiffundieren kann. Weil an den Bruchstellen alle Inhaltsstoffe(nicht nur die Löslichen) ausgewaschen werden findet je nach Zerkleinerungsgrad der DrogeZellauswaschung oder Zelldiffusion statt. Eine Feinstzerkleinerung ist nicht gut, weil die ausge-waschenen Begleitstoffe die Bestandteile an sich adsorbieren können. Außerdem ist es oft nicht möglich,das Extraktionsmittel von den Begleitstoffen abzutrennen.

Extraktion in Ausmaß und / oder Geschwindigkeit abhängig vonl Durchlässigkeit der Pflanzenzelle (→ Natur der pflanzl. Droge; Blätter, Blüten, Stengel usw.)l Zerkleinerungsgradl Konzentrationsgefälle der Extraktivstoffe im Drogeninneren und in der Extraktionsflüssigkeit

(Menstruum) Ficksches Gesetz 9

l Extraktionsflüssigkeitl Extraktionsdauerl Temperaturl Mengenverhältnis pflanzliche Droge : Extraktionsflüssigkeit

Herstellung von Drogenauszügen (zu finden nur in DAB 8)→ Gewährleistung einheitlicher, reproduzierbarer Qualitätl Herstellungsverfahrenl Verhältnis Droge : Extraktionsflüssigkeit (Normal 1:10)l Zerkleinerungsgrad der Droge (je nach Morphologie der Droge)l pflanzliche Drogen müssen qualitative und quantitative Anforderungen erfüllenl häufig wird ein bestimmter Wirkstoffgehalt verlangt

Extraktionsmittell Löslichkeitl vollständig zu entfernenl physiologische VerträglichkeitEthanol- gutes Lösemittel für viele Substanzen (nicht für Eiweiße, Zucker, Pektine, Schleime)- ohnehin Bestandteil vieler Arzneimittel → Entfernung nicht nötig- mikrobizid- teuerWasser- meist gute Löslichkeit- mikrobiell stark gefährdet (pflanzliche. Drogen sind stark durchkeimt)

Diskontinuierliche Extraktionsverfahrenl Mazeration (Extraktionsgeschwindigkeit nimmt nach 1. Ordnung ab [Noyes-Whitney])

Mehrstufige Extraktion: Extraktionsmittel nachfüllen oder austauschen.l Digestion: Temperatur steigern auf 40 - 60 °Cl Schüttelmazeration, Wirbel- oder Turbomazeration; Ultraschallmazeration: Beschleunigung

Achtung, Temperatur steigt, leichtflüchtige Komponenten verdampfen.

Kontinuierliche Extraktionsverfahrenl Perkolation erlaubt erschöpfende Extraktionl Reperkolation (Die letzten Fraktionen des Menstruums [Teilperkolat, Eluens] werde als Vorlauf für

nächste Extraktion verwendet)l Diakolation (mit Druck)l Evakolation (mit Vakuum)

9Jander-Blasius S.443 und „Pharmazeutische Technologie“, S. 139, Gl.(25)

GALENIK.DOC 12

Wäßrige Drogenauszüge

werden erst bei Bedarf hergestellt, weil gekühlt max. 7 Tage haltbar.

1 Teil Droge + 10 Teile Wasser 10g 100ml 100gAuszugAufgießenAbsieben+ →

Zerkleinerungsgrad:Drogenform SiebdurchgangBlätter, Blüten, Kräuter grob zerschnitten 4000 µmHölzer, Rinden, Wurzeln mittelfein zerschnitten 2800 µmFrüchte, Samen fein zerschnitten 2000 µmAlkaloidhaltige Drogen grob gepulvert 710 µm

Ausnahmen:l Leinsamen wäßrige Auszüge sind aus unzerkleinerter Droge durch Mazeration herzustellen��ZHLO

WKHUPRODELOH�6FKOHLPVWRIIH�H[WUDKLHUW�ZHUGHQ�l Eibischwurzel wäßrige Auszüge aus grob zerschnittener Droge (4000) durch Mazeration herstellen.l Bärentraubenblätter Abkochungen sind aus gepulverter Droge (710) herzustellen �ZHLO�%OlWWHU�GLFN�VLQG�

Mazerate (Macerata)l 30 min. mit Wasser von RT unter gelegentlichem Umrühren stehen lassenl Auszug kolieren (mit Tüchern, Sieb o.ä.) Lösung ist molekulardispers = kolloiddispers durch

Zellulosederivate und Proteine; deshalb nicht filtern bis die Trübung weg ist.l durch Nachspülen (schwach abpressen) auf das vorgeschriebene Gewicht auffüllen.Vorzugsweise anzuwenden bei Drogen mit leicht wasserlöslichen oder thermolabilen Inhaltsstoffen.Nicht bei Rinden oder Hölzern sondern Blättern und Blüten

Aufgüsse (Infusa)l 1 Teil Droge mit 3-5 Teilen Wasser mehrmals durchkneten (Permeabilität / untertauchen)l 15 min. lang stehen lassenl mit restlichen, zum sieden erhitztem Wasser übergießen, 5 min. im Wasserbad auf > 90 °C.l Ansatz bedeckt abkühlen lassen (Es dürfen keine bei RT unlöslichen Inhaltsstoffe verbleiben)l Drogenrückstand kolieren, schwach abpressenl Drogenrückstand mit kaltem Wasser übergießen, abpressen, damit fehlendes Gewicht ergänzen

Abkochungen (Decocta)l Droge in Wasser von > 90 °C gebenl 30 min. im Wasserbad bei > 90 °C halten, gelegentlich umrührenl heiß kolieren, Drogenrückstand schwach abpressenl Drogenrückstand mit siedendem Wasser übergießen, mit diesem Auszug auf das erforderliche

Gewicht auffüllen

Bei thermostabilen Inhaltsstoffenmorphologisch: Rinden, Hölzer, Wurzeln

Tinkturen (Tincturae)l Drogenauszüge, die mit Ethanol verschiedener Konzentrationen, gegebenenfalls mit bestimmten

Zusätzen 10, durch Mazeration oder Perkolation hergestellt werden.l Lösungen von Trockenextrakten in Ethanol entsprechender Konzentrationenl Verhältnis von Droge zu Extraktionsflüssigkeit

• Standard 1:5• bei pflanzlichen Drogen die "Vorsichtig zu lagern sind": 1:10

10für pH, zur Salzbildung → bessere Resorption

GALENIK.DOC 13

Mazeration für eine Tinkturl zerkleinerte Droge mit vorgeschriebener Extraktionsflüssigkeit übergießenl Ansatz 5 Tage lang in gut verschlossenem Gefäß an einem vor Sonnenlicht geschütztem Ort bei RT

lagern und mehrmals täglich umschüttelnl dekantieren oder kolierenl Drogenrückstand abpressenl Gesamtauszug 5 Tage lang unterhalb 15 °C lagernl Filtrieren, gegebenenfalls mit Extraktionsflüssigkeit auf den geforderten Gehalt einstellen.

Verdunstungsverluste sind bei der Herstellung zu vermeidenLagerung dicht verschlossen, vor Sonnenlicht geschützt.

Extrakte (Extracta)konzentrierte, gegebenenfalls auf einen bestimmten Wirkstoffgehalt eingestellte Zubereitungen ausDrogen.

1. Trockenextrakte (Extracta sicca)2. Fluidextrakte (Extracta fluida)3. zähflüssige Extrakte, Dickextrakte (Extracta spissa)

l Herstellung: Mazeration oder Perkolation− Fluidextrakte: auf 1 Teil Droge max. 2 Teile Extraktionsflüssigkeit− Dickextrakte: Extraktionsflüssigkeit eingeengt

l Lagerung:− Trockenextrakte: vor Feuchtigkeit und Licht geschützt (Im Exsikkator oder mit

Trockenmittel im Deckel)− Fluidextrakte: Dicht verschlossen, vor Licht geschützt− wäßrige Lösungen von Trockenextrakten dürfen nicht vorrätig gehalten werden.

Rezepturenl molekulardisperse Lösungen filtrieren, wenn Reaktivität, Flüchtigkeit, Viskosität dies erlauben.

Suspensionenl Grobdisperses System. Der Feststoff liegt in plastischen (Salbengrundlagen) oder erstarrten (Zäpfchen)

Schmelzen dispergiert vor.l Die Teilchengröße muß < 100 µm, nach DAB < 180 µm sein, um Hautirritationen zu vermeiden.l Lotiones: Suspension zur äußerlichen Anwendung, bessere Haftfähigkeit als Puder (in der Kosmetik sind

Lotionen aber Emulsionen).l Feststoff soll möglichst unlöslich sein, sonst Kristallwachstum.l ausreichende Gießbarkeitl leicht aufschüttelbares Sediment, die Suspension muß mindestens 15 min. lang stabil sein.l keine Agglomeration der Partikelchen.

z.B. Suspensionssaft:Viskositätserhöhung → Geschmacksunterdrückungim Ggs. zu Pulvern und Tabletten geringere Gefahr der zu geringen Flüssigkeitsaufnahme (200 ml) v.a.bei Polypragmasie (viele Medikamente gleichzeitig).Trockensaft: Antibiotika und Antacida die in Wasser nicht haltbar sind, werden erst bei Bedarfsuspendiert, und müssen dann rasch aufgebraucht werden.

Parenteral extravesale Anwendung: Injektion i.c. / s.c. / i.m. - nicht i.v. (Teilchengröße > Erys → Thromben)Für Augen: Partikel < 40 µm Beeinträchtigung der Sehfähigkeit; Anwendung Nachts. Vorteil: Depotwirkung

Schüttelmixturen

GALENIK.DOC 14

Physikalisch-chemische Eigenschaften der Festsubstanzen:

polar (lyophil) = benetzbar

z.B. ZnO, TiO Talkum, basische Bismutsalze, Ca-PhosphateDurch Ausbildung einer Lyosphäre wird die Reaktion mit den Geschmacksrezeptorenerschwert, schlechter Geschmack wird unterdrückt.Da die spezifische Oberfläche proportional zur Grenzflächenenergie ist, sind Emulsionen mitkleineren Teilchen thermodynamisch instabil, und neigen dazu, durch Agglomeration Grenz-flächenenergie abzubauen, und sich so zu stabilisieren. Eine möglichst große Lyosphäre kanndie Agglomeration sterisch behindern, eine gleichnamige Ladung der Lyosphäre (wie beimWasser) führt zusätzlich zur Abstoßung.Kohlesuspensionen besitzen eine geringe Hydrophilie

apolarz.B. Schwefelsuspensionen

aerophilie

Mg-Stearat ist apolar; wegen der Aerophilie kann das Dispersionsmittel das Molekül nichtvollständig benetzen; es kann die Luft nicht vollständig von der Oberfläche verdrängen. DieStabilität durch Aerophilie ist geringer.

Die Flotation von spezifisch schwereren Partikelchen wegen Aerophilie ist durch schüttelnredispergierbar, wie auch Sedimentation. Hilfreich ist auch eine amphiphile Substanz, deren lipophileGruppe das lyophobe Partikelchen benetzen kann, und so die Luftbläschen verdrängt. Die lyophileGruppe sorgt für die Bildung einer Lyosphäre.Lagern sich die Partikelchen zu traubenförmigen Aggregaten zusammen (Flockung) so ist dies er-wünscht, da das Sediment locker und leicht aufschüttelbar ist.Die Verdichtung des Sediments (Caking), wobei die Lyosphäre verloren geht, macht ein Arzneimittelunbrauchbar, da eine Redispergierung sehr aufwendig und unsicher ist.Die Zementation ist im bezug auf Redispergierung irreversibel.

Beeinflussung der Sedimentationsgeschwindigkeit

Nach dem Stokesschem Gesetz( )

vr gK D= ⋅

− ⋅2

9

2ρ ρη

g = Erdbeschleunigung

1. steigt die Sedimentationsgeschwindigkeit zum Quadrat mit der Teilchengröße r2.l Mikronisierung (zu 10-20 µm) ist stark Problembehaftet, denn

l eine riesige Oberflächenenergie führt zu starker Agglomerationstendenz.l die Aerophilie nimmt stark zu → Flotation.l wegen der hohen spezifischen Oberfläche ist die Löslichkeit übertrieben hoch, daß die

Substanz sich anlöst, dann aber Kristallwachstum (nach Ostwald-Freundlich).l die Mikronisierung ist sehr aufwendig (z.B. Luftstrahl)

l Sieben (180 µm) liefert gewünschte Korngrößenfraktion nach dem Zerkleinern. Der Schritt isterforderlich, weil größere Teilchen (höhere Sedimentationsgeschw.) die kleineren mitreißen.

2. sinkt die Sedimentationsgeschwindigkeit mit steigender Dichte des Dispersionsmittels ρD, die Dichtedes Arzneistoffes ρK kann man nicht senken.

3. steigt die Sedimentationsgeschwindigkeit mit steigender Viskosität η. Aber bei hoher Viskosität istdie Gefahr das Caking besonders hoch, die Redispergierung schwer.

4. Mit Elektrolytzusatz wird durch Adsorption an die Feststoffoberfläche eine Aufladung(Peptisation) erreicht. Die Peptisatoren sollen möglichst viele Ladungen tragen: Citrate, Phosphate,Oxalate, Tartrate. Die Bildung von Agglomeraten läßt nach.

5. Als Phasenvolumenverhältnis hat sich im Allgemeinen ein Festkörperanteil von 30% bewährt. Dasgesamte Volumen ist dann von den Teilchen und ihrer Lyosphäre ausgefüllt → Sedimentation istbehindert. Bei mehr Teilchen wird Sie Agglomeration provoziert.

GALENIK.DOC 15

Emulsionen

Grobdisperses System, besteht aus 2 oder mehr nicht (oder kaum) mischbaren Flüssigkeiten.

l Tröpfchengröße: 5-30 µm , für parenterale Injektion max. 5 µm (flüssige Ernährung).l Besteht aus hydrophiler Phase (Wasser, evtl. mit Alkohol, Isopropanol, Glycerol) und hydrophober

Phase (Öle, fette Öle, Paraffine, CHCl3 für äußerliche Anwendungen).l Linimente: äußerlich anzuwendende, eher dickflüssige Emulsion; meist vom O/W-Typ und mit haut-

reizenden Wirkstoffen. (evtl. mit Chloroform / Isopropanol)l Xeroemulsionen (Trockenemulsionen), z.B. Trockenmilchl Oral einzunehmende Emulsionen sind O/W-Emulsionen (z.B. Multivitamin). Daneben gibt es auch

multiple Emulsionen, deren dispergierte Phase ihrerseits kohärente Phase für einen dispergierten Stoffdarstellt (also z.B. W/O/W).

l Mikroemulsionen (10-50 nm = kolloid-molekulardispers) sind nicht milchig trüb sondern transparent.Aus ihnen resultiert eine gute Resorption des Arzneimittels.

l Teilchengöße: polydispers, d.h. unterschiedlicher Tröpfchengröße im Ggs monodispers (für Berech-nungen vorausgesetzt, aber nicht real).

Stabilitätsproblemel Aufrahmen (nur bei O/W, weil innere Phase geringere spezifische Dichte hat).l Sedimentation (nur bei W/O)l Floccultation (diskrete Tröpfchen!) Koagulation zu Trauben, führt zur Koaleszens (Zusammenflie-

ßen der Tröpfchen, diskreter Charakter geht verloren) → Brechen (vollständige Phasentrennung)l Lagerung: Die wäßrige Phase kann bei niedrigen Temperaturen auskristallisieren →

Reemulgierung. In undichten Behältnissen kan die wäßrige Phase verdampfen.

Stabilität von EmulsionenStabilisierung durch Brownsche Molekularbewegung.

1. Art des Emulgatorsl HLB-Wert 11 (hydrophilic-liophilic balance)

HLB < 10 vorwiegend lipophile Eigenschaften W/O-EmulsionenHLB > 10 vorwiegend hydrophile Eigenschaften O/W-Emulsionen

Quasi- oder Pseudoemulgatoren (Zellulose oder Gelatine)l Rigidität (Mikroviskosität/ Reißfestigkeit) des Emulgatorfilms wird durch Diffusion eines

Farbstoffes durch den Emulgatorfilm bestimmt. Die Diffusionskonstante wird durch dieEinsteingleichung beschrieben. Demnach sinkt die Diffusion mit Tröpfchenradius undViskosität des Lm.

DR T

r N

m

sA=

⋅⋅ ⋅ ⋅

6

2

π η

l Komplexemulgatoren (Mischung aus neutralen und geladenen Amphiphilen - s. Lanette N)erreichen einen besonders dichten Emulgatorfilm → hohe Rigidität.

2. Menge des Emulgatorskleine Tröpfchen → große Oberfläche → viel Emulgator benötigt, um lückenlosen Film zubilden.

3. Erhöhung der Viskosität η der äußeren Phase.4. Tröpfchengröße große innere Oberfläche → physikalische Instabilität. Phasentrennung ("Emulsion

bricht").5. Phasen-/Volumenverhältnis:

optimale Ausfüllung des Dispersionsmittelvolumens bei 70 % innerer Phase 12.

⇒ besser ist eine geringe Tröpfchenkonzentration

11 1/5 des Anteils der polaren Molekülteile am Molgewicht des Tensids. Deshalb geht die Skala von 1 bis 20.12die innere Phase von Mayonnaise ist > 90% , trotzdem stabil wegen unterschiedlich großen, deformierbarenTröpfchen 5-50 µm.

GALENIK.DOC 16

Vorhersagen des EmulsionstypesBancroft-Regel: Die Phase, in der sich der Emulgator löst, wird zur kohärenten Phase.Koaleszens-Kinetik: Die Phase, die nach dem Schütteln zuerst koalesziert, wird die kohärente Phase.Keil-Theorie: Der sterisch kleinere Molekülteil ragt nach außen (Beispiel: Erdalkalimetalle binden zweiFettsäuren, die ein großen Raum einnehmen. Aus sterischen Gründen zeigen die lipohpilen Ketten zurkohärenten Phase→ W/O. Bei Alkalimetallen, die nur eine Fettsäure binden, ist der hydrophile Teil[stark hydratisiert] sterisch größer, ragt also zur kohärenten Phase → O/W-Emulsion).

Bestimmung des EmulsionstypesFärbemethode: Methylenblau als hydrophiler, Sudan III-rot als lipophile Färbesubstanz reichern sich inden Tröpfchen an.Verdünnungsmethode: Verdünnen mit Wasser oder ParaffinLöschblattmethode: In Klausuren davon abstand nehmenLeitfähigkeitsmessung: empfindliches Konduktometer, weil Aqua purificata nachzuweisen ist.

Herstellungl Lösungsmethode (englische Methode): Emulgator lösen, dann die innere Phase in kleinen

Portionen einarbeiten.l Suspensionsmethode (Kontinentalmethode): Emulgator suspendieren, dann äußere Phase

einarbeiten - erst einen kleinen Anteil, dann 15 min stehen lassen (stabiler wegen Phasentransit desEmulgators. Emulgator findet sich schneller an Grenzflächen)

l Kombinationsmethode: Den Emulgator vorlegen, mit etwas innerer Phase enulgieren(Emulsionskern). Dann abwechselnd hydro- und lipophile Phase einarbeiten. Auch sehr stabil.

l Schichtmethode: (nur für Kalkliniment) Lein- oder Olivenöl und Kalkwasser 1:1 schichten. BeimSchütteln bildet sich aus freien Fettsäuren und Ca2+ ein Emulgator.

bei der Herstellung kann die Viskosität durch Erwärmen herabgesetzt werden, auch dieGrenzflächenspannung ist dann herabgesetzt

Pseudoemulsionen

Quellstoffe und Gerüstbildner können Emulsionen stabilisieren, ohne Emulgatoren zu sein.Paraffin subliq. 10 TeileGelatine 2 TeileWasser ad 30 Teile

Gelatine quellen lassenschmelzen (erwärmen) bei Verwendung von Tylose MH 50: Im Kühlschrank quellen lassenerwärmtes Paraffin unterrührenauffüllen auf Endvolumen

ferner hergestellt:l nach Suspensionsmethode

Gummi arabic. plv. 2,5Oleum arachidis 3,0Aqua dest. ad 30,0

Da der Emulgator sich nicht im Erdnußöl löste, hat er einen HLB-Wert < 10und ist ein W/O-Emulgator.

l Wachssalbe

Mittelkettige Triglyceride 20Cetylpalmitat 6

Gelbes Wachs 6Emulgierender Cetylstearylalkohol ad 100

Alles in einen Topf und schmelzen

GALENIK.DOC 17

Dermatika = Topika

Liberation Penetration Permeation ResorptionÜ Ü Ü Ü

Epidermis (Oberhaut) nicht ↓ durchblutete, zellreicheSchicht

↓

Cutis (= Lederhaut,Dermis, Corium)

mehr oderwenigerzellarmesBindegewebe,

↓

Subcutis (Unterhaut) von Blut undLymphgefäßendurchzogen

↓

⊗Blut-/Lymphgefäße

l Liberation: AS verbleibt nach freisetzung auf der Hautoberflächel Penetration: AS gelangt durch stratum corneum in subepidermale Schichtenl Permeation: AS gelangt in das Coriuml Resorption: AS gelangt von Corium in die Blut und Lymphgefäße

First-Pass-Effekt: Anteil des AS wird beim ersten Durchlauf durch die Leber (kleiner Blutkreislauf) z.T. zuerheblichen Anteilen metabolisiert = inaktiviert. Ist bei transdermaler Resorption gering, die AS gelangt direkt inden großen Blutkreislauf. Auch hilfreich: bucale, sublinguale und nasale Applikation sowie Prodrugs. Bishermeist Orphan drugs = selten benötigte Medikamente.

Zielsetzung kutaner Applikation

l AS soll auf der Hautoberfläche bleiben = epiderme Zubereitung. (z.B. Desinfektionsmittel, Lichtschutz-,Hautschutzpräparate, Repellentien 13, Bestandteile dekorativer Kosmetika)

l AS soll in die Haut oder tiefer gelegene Gewebe dringen = endoderme & diaderme Zubereitungen. ⇒lokale Wirkung erwünscht. (z.B. Antihistaminika, Antimykotika, Antiphlogistika, Antirheumatika,Lokalanaesthetika, Spasmolytika, Corticoide)

l AS soll systemische Wirkung entfalten ⇒ TTS transdermale therapeutische Systeme z.B.nitroglycerinhaltige Herzsalben, Scopoderm, Nicotinell, Estraderm.

Wechselbeziehungen zwischen Wirkstoff, Grundlage und Haut (nach Tronnier):

Wirkstoff

HautGrundlage

EffektPenetrationsvermögen

KonzentrationLöslichkeit in Grundlage

Eigenwirkung HautarealHautzustand

Probleme dermatologischer Behandlung:

l Ursache oft nicht bekanntl Existenz unterschiedlicher Hauttypen → individuelle Therapie durch ausprobieren verschiedener

Grundlagen etc.

13Insektenvertreibende Mittel

GALENIK.DOC 18

Hauttyp VehikelSeborrhoisch(fette Haut)

wäßrig-alkoholische Flüssigkeitenhydrophile GeleO/W-EmulsionenFettfreie Puder

Intermediär(normale oder Mischhaut)

wäßrige LösungO/W-EmulsionW/O-Emulsion

Sebostatisch(trockene Haut)

lipophile Flüssigkeiten (Öle)lipophile GeleW/O-Emulsion

Arzneiformen zur externen Therapie

Flüssige Arzneiformen

l Lösungenwäßrige Lösungen, feuchte Umschlägealkoholische Lösungen /Tinkturenölige Lösungen

l Suspensionen (Lotiones)wäßrige Suspensionen / Schüttelpinselungenölige Suspensionen

l Emulsionen (Linimente)

Halbfeste, streichfähige Arzneizubereitungen (Allg. Salben)

a. Unguenta (Salben)Salben im engeren Sinne bestehen aus einer einheitlichen Grundlage in welcher feste oder flüssigeSubstanzen gelöst oder dispergiert sein können.Lösungssalbe: molekular- oder kolloiddispers (schlechtes Penetrationsverhalten, Auskristallisieren möglich)Suspensionssalbe: grobdispersl hydrophile Salbenl Wasseraufnehmende Salben (Absorptionsgrundlagen) - Emulsionsbildendl hydrophobe Salben

Abwaschbarkeit von Salben ohne Detergentien

b. Cremessind mehrphasige Zubereitungen aus einer lipophilen und einer wäßrigen Phase bestehendl hydrophile Cremes (O/W-Emulsion)l hydrophobe Cremes (W/O-Emulsion)

Abwaschbare Cremes müssen ohne Zusatz von Reinigungsmitteln abwaschbar sein.

c. Gelebestehen aus gelierten Flüssigkeiten, die mit Hilfe geeigneter Quellmittel hergestellt werdenl hydrophobe Gele (Oleogele)l hydrophile Gele (Hydrogele)

Abwaschbare Gele sind mit Zusatz von Reinigungsmitteln abwaschbar.

d. Pastenenthalten große Anteile von in der Salbengrundlage fein dispergierten Pulvern (20 -30 % -max.50 %)

e. Transparente Salben

GALENIK.DOC 19

Salben (Unguenta)

Hilfsstoff (z.B. Wollwachs) + Salbengrundlage (z.B. Vaselin) = Absorptionsgrundlage (W/O- oder O/W-Emulsion, je nach Emulgator)Salbe = Arzneistoff + Salbengrundlage (Salbengrundstoff + Salbenhilfsstoffe [Emulgatoren, Enhancer 14])

l Salben für schützende, lokale und systemische Wirkungl Salben für großflächige Wunden / Verbrennungen müssen steril seinl Salben müssen homogen aussehenl Tandem-Therapie: Tagsüber Salbe mit AS, nachts nur Salbengrundlage (besitzt eigene Wirkung, pflegende

Komponente); zur Vermeidung von AS-Akkumulation, z.B. Corticoidtherapie.

Anforderung an Salbengrundlagenl physikalische !, chemische !, mikrobielle ! Stabilitätl Duktilität (Zügigkeit, Streichfähigkeit)l Haftfähigkeitl Penetrationsfähigkeit (keine zu hohe Affinität zu AS)l keine Beeinträchtigung der Hautfunktionen (Hautatmung)l physiologische Indifferenz (Verträglichkeit, keine Reizungen, allergene Wirkung)l chemische Kompatibilität

Salben sind plastische Gele. Eine Matrix (Textur, Gerüstbildner) mit eingelagerter Flüssigkeit ergibtbikohärente Phasen. Die Flüssigkeit ist durch die Kapillarkräfte (je engmaschiger desto besser) undLyosorption (van der Waals) immobilisiert. Salben müssen bei der Herstellung bis zum erkalten gerührt werden,damit möglichst kleine Kristalle, und damit ein möglichst engmaschiges Gitter entsteht (Kaltrühren).

l Synärese: durch Verdichtung (Alterung) des Gerüstes wird Flüssigkeit reversibel ausgepreßt (Joghurt).Ausbluten: Durch Erweiterung nachlassende Kapillarwirkung führt zur "Pfützenbildung")

l Thixotropie: Durch mechanische Zerstörung (Scherung) z.B. durch rühren, kann das Gel in ein Solumgewandelt werden. Die partielle Rheodestruktion ist reversibel; nach einer Ruhezeit entsteht wieder einGel. Bentonit (Schichtsilikat) wird bei kurzem Schütteln gut dosierbar, nach kurzem Ruhen bildet sichwieder ein Gel, das die Emulsion stabil hält → hohe Thixotropie.

hydrophobe Salbennur geringe Mengen Wasser aufnehmend (Vaselin, Paraffin, flüssiges Paraffin, pflanzliche. Öle,tierische Fette, synthetische Glyceride, Wachse, flüssige Polyalkylsiloxane)

Wasseraufnehmende SalbenAdsorptionsbasen nehmen größere Mengen Wasser unter Emulsionsbildung auf: Beispiele: Grundlagender hydrophoben Salben mit W/O-Emulgatoren (z.B. Wollwachs, Wollwachsalkohole, Sorbitanester,Monoglyceride, Fettalkohole)

Wollwachsalkoholsalbe (Lanae alcoholum unguentum)Standardgrundlage des DAB, Eucerin anhydricum

Weißes Vaselin 93,5 TeileWollwachsalkohol 6,0 TeileCetylstearylalkohol 0,5 Teile

Wollwachs = Wachs = Ester (aus Wollwachsalkohol 15 und Säuren) [Adeps Lanae = Wollfett: falsch]Gewinnung aus Wolle, deshalb früher erheblich Pestizidbelastet. Das enthaltene Cholesterol (40%)bindet sein 200-faches an Wasser.

Cetylstearylalkohol soll natürlich bedingte Zusammensetzungsschwankungen ausgleichen (Stabilisator,verbessert das Wasseraufnahmevermögen von Salben und stabilisiert Emulsionen16)

14Penetrationsförderer15 Ähnliche Struktur wie Gallsäuren16 s. Fußnote S. 20

GALENIK.DOC 20

Wasserhaltige Wollwachsalkoholsalbe (Lanae alcoholum unguentum aquosum)(Eucerinum cum aqua)

Wollwachsalkoholsalbe 1 TeilWasser 1 Teil

Nivea = Eucerin = W/O-Emulsion

Hydrophile Salbe (Unguentum emulsificans)emulgierender Cetylstearylalkohol 30 TeileDickflüssiges Paraffin 35 TeileWeißes Vaselin 35 Teile

emulgierender Cetylstearylalkohol = Lanette® N = Komplexemulgator aus:

Cetylstearylalkohol (Lanette O) W/O-Emulgator 9 TeilenCetylstearylschwefelsaures Natrium (Lanette E) O/W-Emulgator 1 Teil

Lanette E ist ein ionogener Emulgator; durch die Hydratisierung des Cetylstearylsulfates ein O/W-Emulgator.Da Ester17 (hier C16- und C18-Alkoholen + SO4

2-) starke Emulgatorwirkung haben (HLB ca. 37!), überwiegt dieseauch in dieser Verdünnung: Lanette N ist ein O/W-Emulgator

wegen Salz = ionische Creme → evtl. inkompatibilitäten

Nichtionische Hydrophile Creme (Ungt. emulsificans nonionicum aquosum)18Polysorbat 601 5Cetylstearylalkohol 10Glycerol 10Weißes Vaselin 25Wasser 50

Basiscreme DACGlycerolmonostearat 2,0

Cetylalkohol 3,0(Polyoxyethylen-)Glycerolmonostearat 3,5

(Miglyol 812/ oleum neutrale) Mittelkettige Triglyceride 3,75Propylenglykol 5,0Weißes Vaselin 12,75

Wasser ad 50,0

Wasserhaltige Hydrophile Salbe (Unguentum emulsificans aquosum)Hydrophile Salbe 30 Teile

Wasser 70 TeileWasser unbedingt Abkochen (nach DAB 5 min.), Konservierungsmittel; möglichst wasserlöslich benötigt.

l Sorbinsäure 0,1%l PHB-Ester19 0,1% für Lebensmittel geeignet, ergeben evtl. Kontaktallergien. Wirksam nur

zwischen pH 4-6 wegen Dissoziation.Bei O/W-Emulsionen "Dochteffekt" (im Ggs. Okklusionseffekt). Verdunstung von Wasserdampf ausder O/W-Grundlage führt zu Abkühlung der Haut. Dies und die entgegengesetzte Diffusionsrichtung vonWasser (zur Oberfläche) und Arzneistoff verlangsamen die Penetration.

Nach DAB 9 muß ein Gemisch aus

Vaselin 9,4 gWollwachsalkoholen 0,6 g

fähig sein, 20 g Wasser aufzunehmen.17besteht aus gleichen Teilen Cetyl- und Stearylalkohol (HLB ca. 1)18Tween = Polysorbat19Parahydroxybenzoesäure (Parabene)

GALENIK.DOC 21

Kühlsalbe (Unguentum leniens)

Gelbes Wachs 7 Teile Cera flavumCetylpalmitat 8 Teile

Erdnußöl 60 Teile Oleum arachidisWasser 25 Teile

Beim Auftragen auf die Haut findet Scherung statt, die Verdunstung des freiwerdenden Wassers kühlt.

M.f. Ungt Misce fiat unguentum)D.S. Kühlsalbe (man beschrifte Kühlsalbe)

LipogeleGelsysteme aus natürlichen Fetten → Gefahr der Auoxidation und der Esterhydrolyse berücksichtigen20

l Adeps suillus (sehr hautfreundlich)l Oleum arachidis hydrogenatum (gehärtetes Erdnußöl [fest], gut verträglich, stabil)l Wachse

- Cera alba, cera flavum- Cetaceum (Walrat)- Cetylpalmitat (Cetaceum artificiale) chemisch definierte Zusammensetzung.

- Ölsäureoleylester (Cetiol) 21

l Fette Öle- Olivenöl- Erdnußöl- Rhizinusöl

- Miglyol 812

Carbogele (Kohlenwasserstoffgele)

l Weißes Vaselin (Vaselinum album) Abfallprodukt aus ErdölraffinationGatsch-Vaselin 22 Aufreinigung → Vaselinum flavum Bleichen → Vaselinum albumVorteil: Chemisch inert (= indifferent) alle Arzneistoffe bleiben vollständig erhaltenNachteil: schlechte Penetrationsfähigkeit, keine Liberation, kein Wasseraufnahmevermögen,Vaselinomphysiologisch nicht indifferent: Wärmestau (erwünscht) = Okklusionseffekt führt zu Mazerationder Haut. Durch erhöhte Temperatur wird die Durchlässigkeit der Haut erhöht.Isogel: Gerüst aus n-Parrafinen (kristallin) gibt Festigkeit. Iso-Paraffine (mikrokristallin) bestimmendie Duktilität. Der Rest (ca. 80-85%) besteht aus flüssigen Paraffinen → Synärese (durch Mischenreversibel) sowie Ausbluten (Iso-Paraffin-wird kristalliner, das Netzwerk grobmaschiger)Die Geschmeidigkeit steigert man durch Mischen mit flüssigem Paraffin sowie fetten ÖlenDie Konsistenz steigert man mit cera alba /flava oder Cetylpalmitat (Cetaceum artificiale)

l Plastibase

95 Teile flüssiges Paraffin 5 Teile Polyethylen (MR = 21000)

im Ggs zu Paraffin keine Temperaturabhängigkeit der Duktilität.

20 Das Einarbeiten von Liposomen (bei Injektionslösungen sinnvoll) in Salben ist nicht sinnvoll, da die Liposomenur in wäßriger Lösung haltbar sind. Auf jeden Fall sind Wirkstoffe in Salben außerhalb von Liposomenanzufinden.21wegen Ölsäure flüssig (auch ranzen), gutes Penetrationsverögen in die Haut (Schlepperfunktion für AS undTiefenwirkung)22schmutziggelb durch kanzerogene Substanzen

GALENIK.DOC 22

Hydrophile Salben

Z.B. Macrogolgele (Polyethylenglykole)

Polyethylenglykolsalbe (Polyäthylenglykoli unguentum) DAB 8

Macrogol bzw. PEG 300 1 Teil flüssigMacrogol bzw. PEG 1500 1 Teil fest

Komponenten erwärmen und kaltrühren. Macrogol 1500 bildet die Textur, die Macrogol 300immobilisiert.

[ ]HO CH CH O CH CH OH2 2n

2 2− − − − − − − −

l abwaschbar (ohne Tenside)l Hygroskopisch: nimmt Wundsekrete auf, autosteril, aber keine Augensalbenl dringt nicht tief in die Haut ein (wegen Dochteffekt)l Lösevermögen für lyophile und hydrophile AS

l alkoholischen OH-Gruppen → Veresterung mit z.B. Salicylsäurel auch Ethersauerstoff kann reagierenl herstellungsbedingt verunreinigt mit Schwermetallresten (Katalysatoren), die mit AS

wechselwirken.

Rezepturprobleme:

- Entsteht eine schlecht streichbare Zubereitung, dürfen PEG 1500 und PEG 300 gegeneinanderausgetauscht werden (die durchschnittliche Molekülgroße 300 bzw. 1500 streut dann stark umden Mittelwert).

- enthält bis zu 2% Wasser - evtl. Inkompatibilitäten mit hydrolyseempfindlichen AS.- Einarbeiten von wässrigen Lösungen bis ca. 15 %; darüber hinaus Verflüssigung.

Sulfonamide - VerfärbungSilbersalze - Reduktion

Penicillin - Inaktivierung

Gele

Lyogel: System flüssig-festXerogel: System gesförmig-festSalben: plastische Systeme (Plastizität: irreversible Verformung)Gallerten: Systeme mit elastischen EigenschaftenRheologie: Lehre von den Fließeigenschaften eines Stoffes

GALENIK.DOC 23

Hydrophile Gele (Hydrogele)Gel = gelierte Flüssigkeiten (bei Hydrogelen Wasser)

Grundlage:• Wasser• Glycerol• Propylenglykol

Quellstoffe• Tragant• Stärke• Cellulosederivate• Mg-Al-Silikate• Carboxyvinylpolymere

Feuchthaltemittel23

• Sorbit• Mannit• 85% Glycerol• Propylenglykol

Konservierungsmittel:

Der Quellungsvorgang stellt ein Zwischenstadium bei der Lösung eines Makromoleküls dar. In dieTertiärstruktur wird Wasser über Nebenvalenzkräfte eingelagert. Dabei nimmt das Volumen zu.

l gute AS-Liberationl keine Beeinträchtigung der Hautatmungl Kühleffekt (um 1-2 °C, Alkoholhaltige auch mehr. Außerdem verbessert Alkohol die Penetration)l abwaschbarl nichtfettende Eigenschaftenl Ausbildung eines tranparenten Schutzfilmes (z.B. Cellulosegele)l Instabilitäten / Eintrocknen / mikrobieller Befall (wie Agar) ⇒ abfüllen in Tuben

Einsatz von Hydrogelen

l vorwiegend topisch (Haut, Schleimhaut); meist lokale Wirkung erwünscht (z.B. Antihistaminika)

l Auch systemische Wirkung möglich; z.B. transdermale Applikation von Steroiden (Progestogel1%), die orale Bioverfügbarkeit von Progesteron ist gering.

l Als Diagnosehilfsmittel (Ultraschall-Kontaktgel)

23sind meist auch Weichmacher; bewirken verbesserte Streichfähigkeit und Ausbildung elastischer Filme nachVerdunsten des Lsm.

GALENIK.DOC 24

Hydrogelbildner

Anorganische Stoffeanionisch

l Bentonit (Al-Silikat, Quelltone)

l Veegum

l Aerosil

Organische Hydrokolloide

a) Kohlenhydrate

anionischl Natrium-Alginat (Gewinnung aus Braunalgen → keine chemisch definierte Zusammensetzung)l Tragant

nichtionischl Stärke (15 % Amylose [linear vernetzt, wasserlöslich] + Amylopektin [unlöslich, quellfähig])

b) Celluloseethernative Cellulose ist wasserunlöslich, da durch die Fibrillentextur die OH-Gruppen blockiert sind. Durcheinführen von z.B. Methylgruppen wird die Sturktur rein sterisch gelockert; das Wasser kann sich an derOberfläche anlagern. Cellulosederivate sind nicht transparent.

anionischl Carboxymethylcellulose-Natrium (CMC)*

nichtionischl Methylcellulose (MC) **

l Methylhydroxyethylcellulose (MHEC) **

l Methylhydroxypropylcellulose (MHPC)l Hydroxyethylcellulose (HEC) *

l Hydroxypropylcellulose (HPC)

z.B. Hydroxyethylcellulose-gel (Hydroxyethylcellulosi mucilago)

Hydroxyethylcellulose1000

2,5 Teile

Glycerol 85 % 10,0 TeileWasser 87,5 Teile

Herstellung:

1. dem. 5 min. kochen; wasserlöslliche Substanzen dazugeben (je nach Thermostabilitätabkühlen lassen).

2. Celluloseether dispergieren3. quellen lassen (einige Stunden, evtl. über Nacht)4. durchrühren, auf Homogenität prüfen

Dehydratationl höhere Konzentrationen von Elektrolyten, Säuren, Basen sowie Alkohole oder Tenside - weil sie

hydratisiert werden, und so um das vorhandene Wasser konkurrieren.l Hitze (Hitzestabil: Methyl-, Hydroxyethyl- und Na-Carboxymethylellulose)l Licht- und Lufteinflüße während der Lagerung (Viskositätserniedrigung)

* in heißem und kaltem Wasser löslich.** nur in kaltem Wasser löslich

GALENIK.DOC 25

Inkompatibilitäten mit Phenolabkömmlingen

Bildung von H-Brückenbindungen phenolischer OH-Gruppen mit den Ether- und OH-Sauerstoffatomender Cellulosederivate (werden Festgebunden = larvierte Inkompatibilität).z.B. phenolische Konservierungsmittel (4-OH-Benzoesäure), Resorcin, Salicylsäure, Tannine müssen inanionische Hydrogele eingearbeitet werden.

c) PolyacrylateWieder DAB zugelassen, da Verfahren mit weniger Benzol (ppm) möglich geworden ist.

Polyacrylsäure

anionischl Polyacrylsäure (Carbopol)l Acrylsäure / Acrylamid-Copolymer (Hostacerin PN 73)l Acrylsäure / Methacrylsäure

z.B. Isopropylalkoholhaltiges Polyacrylatgel (Polyarcrylati mucilagum isopropanolo)

Polyacrylsäure 0,5 Teile24NaOH-Lsg. 5 % 1,0 TeileIsopropylalkohol 25,0 Teile

Wasser 73,5 Teile

Herstellung von Polyacrylatgelen:1. dem. 5 min. kochen; wasserlöslliche Substanzen dazugeben (je nach Thermostabilität

abkühlen lassen).2. Polyacrylsäure dispergieren, mit wenigen Tropfen Wasser, Ethanol oder Propandiol

anreiben.3. verdünnte Base langsam unterrühren4. pH kontrollieren, evtl. einstellen.

Besonderheiten von Polyacrylatgelenl Wasserunlöslich, transparentl Benetzung aller Partikel erforderlich. Vernetzen mit NaOH → Salzbildungl Tiefenwirkung (Transport von AS durch Hornhaut)l Verflüssigung, Trübung, Koagulation bei Reaktion mit Kationen in höherer Konzentration (analog

CMC-Gelen)l Elektrolyte erniedrigen die Viskosität - mehrwertige (Fe3+, Zn2+, Al3+) mehr als einwertige.l Verpackung: Kunststoff oder Glas. Metalltuben nur mit guter Innenschutzlackierungl mikrobielle Instabilitäten: Bakterienwachstum wird durch Polyacrylsäure weder gefördert noch

behindert → Konservierung erforderlich.

Inkompatibilitäten anionischer Hydrogelbildner mit kationischen WirkstoffenWegen Bildung schwerlöslicher Salze (bei höheren Konzentrationen) kommt es zu therapeutischerInaktivität oder galenischer Instabilität → Ausweichen auf nichtionische Hydrogelbildner.

Adstringentien AlCl3Antihistaminika Diphenhydramin-HydrochloridAntibiotika Chlortetracyclin-HydrochloridLokalanästhetika Tetracain-Hydrochlorid

Wasserhaltige, hydrophile Gele aus dem DAB:l Carboxymethylcellulosegell Hydroxyethylcellulosegell Wasserhaltiges Polyacrylatgell Isopropylhaltiges Polyacrylatgel

24 Als Base wird auch Triethanolamin verwendet, weil Bildung von Nitrosaminen aber nur 2,5 % (EJD-Wert)

GALENIK.DOC 26

Mikrobiologische Qualität

nicht sterile Dermatika (Kategorie II)

max. 100 KE /100 mlAbwesenheit von Enterobakteriaceen, Ps. aeruginosa, St. aureus.

l Verwendung von mikrobiologisch reinen Arznei- und Hilfsstoffenl Staub- und Keimarmer Arbeitsplatzl Gründliche Reinigung und sachgerechte Aufbewahrung der eingesetzten Gerätel Personalhygienel Herstellung möglichst ohne Unterbrechung vom Ansatz bis zum Endpunktl Möglichst geringe Keimzahl bei der Abfüllung (Erhöhung der Wirkungssicherheit eingesetzter

Konservierungsmittel)

Konservierung von Hydrogelen (fast immer notwendig)

Rezepturbestandteile wie Alkoholel Ethanol, Isopropanol ≥15-20%l Propylenglykol ≥ 10%

Konservierungsmittel (in Dermatika möglichst gering konzentrieren)l 0,1% Sorbinsäure + 0,1% Kaliumsorbat

alternativ (wenn pH > 6 25 oder Oxidantien vorhanden / Sorbinsäureallergie)l 0,1% Hydroxybenzoesäuremethylester + 0,04% Hydroxybenzoesäurepropylester

Aufbrauchfristen für Hydrogele:

in Kruken unkonserviert soll nie abgegeben werdenin Tuben unkonserviert 1 Woche (prakt. 1-2 Monate)in Kruken konserviert 1 Monatin Tuben konserviert 1 Jahr

Suppositorien (Suppositoria) & Vaginalglobuli

Monographie im DAB: "Einzeldosierte Arzneizubereitungen von fester Konsistenz, die einen oder mehrereWirkstoffe enthalten"

Anwendungsmöglichkeiten

1. Lokale Wirkung (Wirkort: Rektum) z.B. Hämorrhiden2. Systemische Wirkung: Resorption über die Rektalschleimhaut → großer Blutkreislauf (z.B. Analgetika,

Antipyretika in der Pädiatrie, Antirrheumatika).

25in Polyacrylatgel wäre pH > 6 ⇒ Sorbinsäure dissoziiert = polar = keine Penetration

GALENIK.DOC 27

Abbildung 2

3. laxative Wirkung

Vorteile:l Keine Belastung des Gastrointestinal-Traktes (v.a. bei multimorbiden Patienten)l Kein unangenehmer Geschmack (auch Kapseln /Filmtabletten)l Anwendung auch bei Schluckbeschwerden / Bewußtlosigkeit / nach Operationen des

Gastrointestinaltraktes (auch Infusionen)l Schutz vor magensaftlabilen ASl große Bedeutung in der Pädiatrie (angeblich)

Nachteile:l häufig unvollständige und langsame Resorption

Der untere Teil des Rektums ist mit derunteren und mittleren Mastdarmvene an dieuntere Hohlvene (die zum Herz führt)angeschlossen. Deshalb gelangenArzneistoffe aus dort plaziertenSuppositorien direkt in den großenKreislauf.Obere Teile des Rektums sind mit deroberen Mastdarmvene an die Pfortaderangeschlossen (wie der gesamteIntestinaltrakt), deshalb werden dortabsorbierte Arzneistoffe der Leberzugeführt, und durch den First-Pass-Effektreduziert. Deshalb versucht man durchRektum-Tampons die Suppositorien imunteren Teil des Rektums "festzuhalten"(was nicht unkritisch zu betrachten ist).Der First-Pass ist jedoch in jedem Fallkleiner als bei peroraler Applikation.

GALENIK.DOC 28

Suspensionszäpfchen

1. Die Sedimentationsgeschwindigkeit senken (Siehe Stokessches Gesetz)• Viskosität steigern durch Zusatz von 2 - 5 %

− Aerosil− Glycerolmonostearat− Bentonit− Aluminiumstearat

• auch Cremeschmelzverfahren ist vorteilig.2. AS sieben und mörsern bis > 100 µm

EmulsionszäpfchenProblematisch, da• Nachhärten• bakterielle Zersetzung• Ranzen• Verflüssigung von Macrogolzäpfchenfluidum / spissum-Extrakte

LösungszäpfchenMolekulardisperse Verteilunglipophile: Vitamin A+E, Campher, ätherische Öleevtl auftretende Probleme bei gelöstem AS:• schlechte Liberation• Auskristallisation der AS• Schmelzpunktdepression (Zugabe höher schmelzender Zusätze: Wachse, Lanette O =

Cetylstearylalkohol)

Anforderungen an Suppositorienmassen:l physiologische Indifferenz. Beispiele für unphysiologische (= schleimhautreizende) Eigenschaften:

- unphysiologische Supp.-masse.- Ranzidität- zu große Härte (der Oberfläche)- Arzneistoffpartikel >100 µm (Sieb: 90)

l chemische Indifferenzl Stabilität bei Lagerung (Ranzidität? Nachhärtung?)l keine instabilen Modifikationen (Polymorphie bei Fetten verbreitet, bei einsäureigen Fetten oder

fast gleichen Kettenlängen unterschiedliche kristalline Strukturen. siehe Kakaobutter)l geringes Intervall zwischen Schmelz- und Erstarrungstemperatur. Je länger die Masse flüssig bleibt,

desto störender die Sedimentation.• für lipophile Massen: Schmelzzeit 30 min. (Anforderungen

für hydrophile Massen:Auflösungszeit 60 min. aus DAB)l ausreichende hohe Viskosität bei Gießtemperaturl Kontraktibilität (sonst muß die Gießform mit Trennmitteln [z.B. Paraffin subliq.] behandelt werden) Spreitfähigkeit: Die verflüssigte Grundmasse soll sich gut über die Schleimhaut verteilen 26

l Aufnahmevermögen für lipophile & hydrophile Flüssigkeiten

DAB-Anforderungen an fertige Zäpfchen• Gleichförmigkeit des Gehaltes; nur bei niedrig dosierten AS ( < 2 mg bzw < 2% bezogen auf

Zäpfchenmasse)• Gleichförmigkeit des Gehaltes: von 20 Stichproben

1 Supp darf ± 10 % vom Mittelwert abweichen2 Supp dürfen ± 5 % vom Mittelwert abweichen

• glatte Oberfläche, einheitliches Aussehen

26 dazu gehört gute Aufnahmefähigkeit für flüssige AS evtl. bei lipophilen Flüssigkeiten, sonst nur relevantvielleicht bei wäßriger Lösung der AS.

GALENIK.DOC 29

Hilfsstoffe• Viskositätserhöhende• Schmelzpunktserhöhende• Schmelzpunktserniedrigende (z.B. Rhizinus- oder Neutralöl)• Emulgatoren oder Netzmittel (letzteres bei Salbenstiften) z.B. Wollwachs, Sojalecithin, Tweens,

Polysorbate (Dipolyethylenglycane)• Aufziehmittel (vergrößern Oberfläche bei klebrigen, zähflüssigen AS die sich schlecht verteilen; z.B.

Extracta spissa, Ichtyol, Steinkohleteere) z.B. Aerosil, Milchzucker, Mg-Carbonat• Lösemittel (z.B. Alkohol, Wasser, Glycerol)• Konservierungsmittel & Antioxidantien (Vit. E; PHB-Ester)• Farbstoffe (z.B. Carotin)

Für Erwachsene ca. 2 g, für Kinder ca. 1 g; erlaubt sind bis 3 g, für Vaginalglobuli bis 1-15 g.Die Torpedoform ist am besten verträglich. Andere Formen: Zylinder-, Kegel-, Ovulaform.Andere Vaginale feste Zubereitungen: Vaginalkugeln, -kapseln und- tabletten.

ZäpfchengrundlagenFette & fettartige GrundmassenCetylphtalatOleum cacao (Kakaobutter)

blaßgelbes Fett; aus Samen des Theobroma cacao gepreßtTriglyceridgemisch mit hohem Anteil ungesättigter Fettsäuren (Stearin-, Palmitin- und Ölsäure)

• Ranzidität (kühl und trocken lagern - siehe auch Lösungsmittel - fette Öle)• Schmelzbereich 31 - 34 °C. Schmilzt nach ca. 30 min• physiologisch indifferent• Polymorphismus (Modifikationen mit unterschiedlichen physikalischen Eigenschaften):

Erstarrungstemperaturα-Modifikation: 21 - 24 °Cβ´-Modifikation: 27 - 29 °Cβ-Modifikation: 34 - 35 °C 27

• geringe Kontraktibilität (bei Herstellung nachteilig)• keine Emulgierfähigkeit; Pseudoemulsionen: Wasser kurz vor dem Erstarren einrühren)

Hartfett (Adeps solidus)Witepsol W 31, Stadimol, Massa Estarinum, Massa Estarinum E („tropenfest")Standardgrundlage DAB (wird bei fehlenden Angaben verwendet)Mischung von Mono-, Di- und Triglyceriden gesättigter Fettsäuren. Gewinnung halbsynthetisch ausPalmkern- und Kokosfett28 (verseifen, Fettsäuren vollständig hydrieren, mit berechneter MengeGlycerol zu Partialglyceriden verestern)

• chemisch stabil (gesättigte Fettsäuren → kein Ranzen)• keine instabilen Modifikationen (trotz geringer Polymorphie keine gravierenden Unterschiede)• gute Spreitfähigkeit (Verteilung im Afterbereich)• gute AS-Liberation• hohe Kontraktibilität• Aufgrund der Zusammensetzung können die Eigenschaften ausgewählt werden:• stabile Emulsion mit bis zu 50% Wasser (weil Glycerin nicht vollständig mit Fettsäuren verestert ist,

wirken noch viele freie OH-Gruppen [Hydroxylzahl] )• geringes Intervall zwischen Schmelz- und Erstarrungstemperatur → rasches Erstarren• gut geeigneter Schmelzbereich 33,5 - 35,5°C (Bei Wirkstoff mit Schmelzpunktdepression ist eher

Hartfett mit Smp. von 39°C zu verwenden)• für Suspensionszäpchen Hartfett mit breitem Schmelzbereich verwenden (bei tieferen Temperaturen

höher Viskose Schmelzen herstellbar)• evtl. Nachhärten (Wasserverdunstung bei Emulsionszäpfchen) bei Lagerung → erhöhter Smp.

! A c h t u n g : b e i E i s k ü h l u n g b i l d e n s i c h R i s s e !

27 Die γ-Modifikation (mit Erstarrungstemperatur 18°C) wurde vor vielen Semestern im Unterricht erwähnt. Inden laufenden Vorlesungen wird diese (gelegentlich in der Literatur zu findende) Modifikation nicht anerkannt.28haben einen hohen Gehalt an Laurinsäuren

GALENIK.DOC 30

Wasserlösliche Grundmassen

Macrogole (Polyethylenglykolether)

Macrogol 1000 / Macrogol 2000 50 : 50Macrogol 1500 / Macrogol 3000 70 : 30Macrogol 400 / Macrogol 1500 5 : 95Macrogol 1000 / Macrogol 3000 95 : 5

l gute Haltbarkeitl tropenfest (in Aluminium-Folien)l optimale Arzneistoffliberation durch Auflösen des Zäpfchens (innerhalb von 60 min) 29

l Reizung durch osmotischen Effekt30(hygroskopisch) ⇒ u.U. Defäkation → Resorptionsabbruch.Patientenhinweis: Supp. vor Gebrauch in Wasser tauchen.

l Nachhärtung → Fremdkörpergefühll Inkompatibilität mit vielen Arzneistoffen 31(Penicilinen, Sulfonamiden)

Wasserlösliche elastische Grundmassen

Glycerol-/Gelatine-Massen

Gelatine / Wasser / Glycerol 85 % 1 : 2 : 5

Das Glycerol bewirkt Verformbarkeit, Geschmeidigkeit, Vernetzung der Gelatine. Bei hohemGelatineanteil = Gelbildung. Glycerol = Feuchthaltemittel

l Gallertenl v.a. vaginale Anwendungen (reversible Verformbarkeit); Rektal nur bei Obstipationl schnelle Auflösung und Liberationl physiologisch indifferentl Eintrocknungsgefahr (Einzelverpackung)l guter Nährboden für Mikroorganismenl Inkompatibilität mit Arzneistoffen (Aktivitätsminderung einiger Antibiotika)l langsame Auflösung, Zerstörung des Gelgerüstes oder Härtung

1. Gelatine auf Wasser und Glycerol aufstreuen, 10 min. quellen lassen, bei 65°C lösen (Gelatine nichtlängere Zeit erhitzen)

2. AS lösen / dispergieren (keine Luft einarbeiten)3. Form mit Paraffin vorbehandeln

29Schmelzen wäre erst bei 60-70°C möglich30Da nur 3-5 ml Rektumflüssigkeit zur verfügung stehen.31 Weil Macrogol ein Gemisch mit schwankenden Molmassen ist, sind auch die Erstarrungspunkte sowieKristallisationsgrade unterschiedlich.

GALENIK.DOC 31

Herstellungstechnologien

1. GießverfahrenStadazäpfchen: Kunststoff-Gießform = Abgabeverpackung (→ keine Kontrolle vor Abgabe möglich)

+ gleichmäßiges Aussehen, glatte Oberfläche+ Dosiergenauigkeit+ homogene AS-Verteilung+ Dosiergenauigkeit− Entmischungsgefahr− Brüchigkeit− Dispergieren von Luft− evtl thermische Belastung von AS

1.1. Klarschmelzverfahrentransparente Schmelze → geringe Viskosität → rasche Sedimentation des ASHerstellung von Lösungszäpfchen

1.2. CremeschmelzverfahrenHerstellung von SuspensionszäpfchenVerwendung von Kakaobutterl homogenere AS-Verteilung

2. PreßverfahrenAS mit geraspelter Grundmasse trocken vermengen, Mischung verpressen.Verwendung von festen, thermolabilen AS+ geringer Zeitaufwand+ keine Sedimentaion+ keine thermische Belastung− geringe Bruchfestigkeit− ungleichmäßiges Aussehen− inhomogene AS-Verteilung

3. SchmelzpreßverfahrenKombination aus Cremeschmelzverfahren und Preßverfahren: AS in Schmelze suspendieren. ErstarrteSchmelze raspeln und verpressen. Ziel: Homogene AS-Verteilung wie bei Schmelze, aber keineSedimentation während der Abkühlung in der Gießform.+ homogene AS-Verteilung+ genaue Dosierbarkeit

GALENIK.DOC 32

Dosierungsmethoden

Dosierungsproblematik: AS wird nach Gewicht verordnet, die benötigte Menge Grundlage ist je nach derVerdrängung des AS unterschiedlich.

1. Verdrängungsfaktor f- gibt an wieviel g einer bestimmten Zäpfchenmasse durch 1 g Arzneistoff verdrängt wird.Direkt berechenbar durch Dichte32(Dichte pulverförmiger AS schwer bestimmbar)

f

Grundmasse

AS

=ρ

ρDie erforderliche Grundmasse berechnet sich nach:

M = n(E-f.A)M = erforderliche Grundmasse für n Zäpfchen [g]E = Eichwert [g] 33 der Gießform für eine Suppositoriengrundlagen = Anzahl der Zäpfchenf = Verdrängungsfaktor (z.B. hartes Paraffin und Walrat = 1)A = AS-Menge / Zäpfchen in g

%HLVSLHO��'LH�=lSIFKHQPDVVH�KDW�GLH�KDOEH�'LFKWH�GHV�$6��GDQQ�EHWUlJW�I� ��'LH�0DVVH�GHV�HLQJHVHW]WHQ$U]QHLVWRIIHV�VROO�LQ�GLHVHP�)DOO��J�EHWUDJHQ��'LH�0DVVH�GHU�YRQ�GHP�(LFKZHUW�DE]X]LHKHQGHQ�*UXQGPDVVH��I��$��PX��DEHU�QXU�KDOE�VR�KRFK�VHLQ��GD�GLH�$6�GRSSHOW�VR�VFKZHU�LVW��DOVR�HLQ�QXU�KDOE�VR�JUR�HV�9ROXPHQYHUGUlQJW��%HWUlJW�GHU�(LFKZHUW��J��VR�EUDXFKW�PDQ�SUR�=lSIFKHQ��J�*UXQGPDVVH�

Wenn der Verdrängungsfaktor nicht tabelliert ist, und die Dichte des AS nicht bekannt ist (v.a. pulverförmige AS),muß der Faktor experimentell ermittelt werden (7. Semester):

f 100NE GN

GN x=

−⋅

+1

E = EichwertG = Gesamtgewicht des Zäpfchensx = Anteil des AS in der Grundmasse

2. Dosierungsverfahren nach MünzelHerstellung von z.B. 6 Zäpfchenl ca. 10 - 20 % weniger Grundmasse als für 6 Zäpfchen benötigt einsetzen, mit AS für 7 Zäpfchen

vermengen.l Ausgießen in 6 Bohrungen l 7 Bohrungen mit Grundmasse auffüllen l 7 Suppositorien erneut einschmelzen → homogene Masse für 7 Zäpfchen, AS-Anteil stimmt.l 6 Suppositorien ausgießen, Rest verwerfen (würde unvollständiges Supp. ergeben)

3. Probezäpfchenl 1 Zäpfchen mit AS und weniger Grundmasse als benötigt ausgießen.l Mit Grundmasse auffüllen.l Zäpfchen auswägen: Zäpfchengewicht - AS-gewicht = benötigte Grundmasse

4. Gießbecher nach König (auch Verfahren nach Starke)l 6 Zäpfchen nur aus Grundmasse gießen.l Zäpfchen im Gießbecher schmelzen, Höhe des Flüssigkeitsspiegels markieren.l Der AS wird in dem Gießbecher mit flüssiger Grundmasse bis zur Markierung auffüllen.l fertige Zäpfchen ausgießen (werden vermutlich nur 5 werden).

32 Haben AS und Zäpfchenmasse die gleiche Dichte, so ist f =1, d.h. 1g AS verdrängt die Gleiche MengeZäpfchenmasse.33 mittlere Masse eines Suppositoriums aus einer bestimmten Zäpfchengrundlage in der betreffenden Form.

GALENIK.DOC 33

Pulver (Pulveres)

Pulver sind Zubereitungen, die aus festen, losen, trockenen und mehr oder weniger feinen Teilchen bestehen. DiePulver enthalten einen oder mehrere Wirkstoffe mit oder ohne Hilfsstoffe, und, falls erforderlich, zugelasseneFarb- und Aromastoffe.Physikalisch gesehen handelt es sich um trockene Haufwerke aus kristallinen und / oder amorphen Teilchenunterschiedlicher Größe oder Agglomeraten. (grobdisperse (fest / gasförmig); Teilchengröße: 90 - 800 µm)

kristallin: mehr oder weniger regelmäßig in dreidimensionalen Gittern angeordnete Bausteine, die nicht freibeweglich sind. Die beteiligten Atome, Ionen, Moleküle können nur um ihre Ruhelage schwingen.

amorph: aus regellos verteilten Bausteinen, keinen festen Schmelzpunkt aufweisend, können als erstarrteFlüssigkeiten aufgefaßt werden (nicht stabil, lösen sich schneller und besser als kristallförmige Stoffe).

isotrop: die Eigenschaften sind von der Raumrichtung unabhängig, daß heißt in alle Richtungen des Raumesgleich (bei amorphen Stoffen und kubischen Kristallen).

anisotrop: unterschiedliche physikalisch-chemische Eigenschaften in den verschiedenen Richtungen einesKristalls (z.B. Lichtbrechung bei Kalkspat)

polymorph: durch verschiedene Kristallisationen kommt es zu unterschiedlichen physikalisch-chemischenEigenschaften (Härte, Spaltbarkeit, Wärmeausdehnung, Kristallwachstum- undAuflösungsgeschwindigkeit, elektrische Leitfähigkeit, Lichtbrechung)

Einteilung der Pulver nach DAB

a) zur peroralen Anwendung (= oral)b) zur Herstellung von Flüssigkeiten zur peroralen Anwendung (z.B. Trockensäfte - lösen sich sehr schnell)c) zur Herstellung von Parenteralia (z.B. Infusionslösungen - bei Instabilen Lösungen)d) zur lokalen Anwendung auf der Haut (= Puder)

weitere Unterteilung

l einfache Pulver (ungemischte) Pulveres simplicesl gemischte Pulver (zusammengesetzte) Pulveres mixtil nicht abgeteilte Pulver (Glas, Papiertüte, Pulverschachtel; Dosierungsangabe muß auf Verpackung stehen34)l abgeteilte Pulver (mit Pulverschere in Pulver- oder Wachskapseln abgefüllt)l Ausgangsmaterial für Tabletten- oder Drageeherstellung

Prüfungen• Teilchengröße• Gleichförmigkeit des Gehaltes• Gleichförmigkeit der Masse (frei von tastbaren Agglomeraten)• (Prüfung auf Sterilität)

Vor-/ Nachteile von Pulvern+ Erhöhung der Lösungsgeschwindigkeit im Vergleich zu festen AF+ hohes Adsorptionsvermögen+ einfache Herstellung− Inhomogenität der AS- Verteilung− umständliche Applikation− schlecht dosierbar (→ nur Wirkstoffe wie Laxantien, Antacida35)

34schlecht Dosierbar („Messerspitze“ usw.) nur Wirkstoffe wie Antacida, Laxantien35 „Man nehme eine Messerspitze...“ o.ä.

GALENIK.DOC 34

Pulvereingenschaften sind abhängig von physikalischen Parametern♦ Kristallform → Schüttelgewicht bzw. Volumen → Fließverhalten (am besten abgerundete Form)♦ Korngröße → Dosierungsgenauigkeit, Lösungsgeschwindigkeit♦ Korngrößenverteilung → Entmischung, Dosierungsgenauigkeit♦ elektrostatische Aufladung → Bildung von Agglomeraten (schlechtes Fließverhalten)♦ Dichte → Entmischung, DosierungsungenauigkeitIsokorn: Teilchen gleicher Größe Schüttelvolumen: Volumen / Masse [ml/g]Schüttelgewicht: Masse / Volumen [g/ml]

Hohe Oberflächenenergie führt zul ↑ elektrostatischer Aufladungl ↑ Neigung zur Agglomeratbildungl ↑ Adhäsion an Geräteteilenl ↑ Volumen

Abstoßung gleichsinnig aufgeladener Partikelchen und Absorption von Luft (gewünscht für lockere Puder)l ↓ Benetzbarkeit (wg ↑ Aerophilie)

Gründe für schlechtes Fließen36: l zu hohe Feuchtigkeit l sehr kleine TeilchenHaftfähigkeit, Aufsaugvermögen

Gemischte PulverMischprobleme (→ Homogenität)

36 Zur Bestimmung der Fließfähigkeit wird das Pulver aus einem Trichter zu einem Kegel aufgehäuft. Aus derHöhe des Kegels und dem Radius wird Tank α berechnet. α < 30° → frei fließendes Pulver.

h

r= tanα

l unterschiedliche Korngrößen →Zerkleinerung und Sieben

l wesentliche Dichte-Unterschiede

l feuchte Pulveranteilel Agglomeratbildungl elektrostatische Aufladung

Aggregatesekundär aus Einzelpartikeln entstanden (Sintern, Kristallwachstum),nicht durch Sieben oder Mischen trennbar (nur mechanische Zerkleinerung → mörsern).

Agglomeratezusammenhaftende Partikel, die durch Kräfte sekundärer oder mechanischer Art (Adhäsion,elektrostatische Kräfte, Verhaken) entstanden sind, durch Mischen, Schütteln, Sieben zerstörbar.Verbesserung der Fließwirkung (→ Dosierbarkeit) bei Pulvern zur oralen Anwendung durch• Milchzucker• Aerosil®

• Magnesiumstearat• Herstellung von Brausepulvern (saure Substanzen und Carbonate / Hydrogencarbonate)

Schüttelgewicht Saugvermögen HaftfähigkeitMaisstärke mittel gering sehr gutMilchzucker hoch sehr gering geringZinkoxid hoch gering (Neutr. von Säuren) sehr geringTitandioxid hoch gering geringMagnesiumoxid niedrig hoch mittelMagnesiumcarbonat niedrig sehr hoch, aber langsam mittelKieselgur niedrig sehr hoch und schnell geringTalkum mittel gering sehr gut

GALENIK.DOC 35

Herstellung von Pulvern

• Zerkleinerung (Porzellanmörser und -Pistill oder Pulvermühle• Abkratzen mit Kartenblatt• Sieben (180) um Agglomerate zu beseitigen• Wägen (Mindestlasten!)• kleinste Mengen vorlegen• nachlegen im Verhältnis 1:1• hygroskopische Pulver schnell mit nicht hygroskopischen verreiben

Puder

Puder sind feinste bis sehr feine Pulver zur äußerlichen Anwendung in nicht abgeteilter Form

Anforderungen an eine Pudergrundlagel chemisch und physiologisch indifferent 37

l Partikelgröße <100 µml Streufähigkeitl Haftfähigkeitl Kühleffekt (Wärmeleitfähigkeit der Substanz)l Aufsaugvermögen (Wundsekrete, Deopuder, Wundpuder)l Mikrobielle Reinheit (max. 100 KE/ g ; soll kein Bakteriennährboden sein)l Sterilisierbar (bei Wundpudern; Antibiotikapudern)

Pudereinteilungl Arzneiliche Gesichts-, Körper- und Fußpuderl Brandpuder / Wundpuder zur Behandlung offener Wunden (Sterilität verlangt)l Körperpuder zu kosmetischen Zwecken und für die Körperhygiene

Desodorantien = geruchshemmende und antibakterielle StoffeAntiperspirantien = schweißhemmende, adstringierende Stoffe

l teilweise auch Antibiotika (und Sulfonamide)l Fettpuderl Juckpuderl Kühlpuder

Puderbestandteile• Wirkstoff• Pudergrundlage• Duft- und Farbstoffe• andere Hilfsstoffe

Schüttelwinkel (Fließneigungswinkel)Schüttelvolumen - Volumen / Masse (ml / g)Schüttelgewicht - Masse / Volumen (g / ml)

37Amylose und Amine sind inkompatibel (Maillard-Reaktion)

GALENIK.DOC 36

Anorganische Pudergrundlagen

Zinkoxid (Zinci oxidum)l leicht kühlende Grundlage mit Eigenwirkungl schwach desinfizieren und adstringierendl Neutralisation der durch bakterielle Zersetzung des Schweißsekrets entstandenen Säuren

(Salzbildung)l sowohl in Säuren als auch in Basen löslich (amphoteres Metalloxid)l schlechte Haftfähigkeit; schlechtes Aufsaugvermögenl beim Einatmen des Staubes "Zinkfieber" (cave in der Pädiatrie)l Zink fördert Narbenbildungl vor Gebrauch trocknen: 180 °C / 1h

Talkum (Talcum, Speckstein)Magnesiumschichtsilikatl natürliche Herkunft → mikrobiell erheblich verunreinigt → Sterilisation mit Heißluft 180°C / 1hl besonders gleit- und fließfähige Schichtstrukturl chemisch indifferentl mechanische Reizung der Wundtaschen wegen scharfen Kanten → Talcumgranulomel geringes Aufsaugvermögen

Weißer Ton (Bolus Alba, Kaolin Ponderosum)Aluminiumsilikatl chemisch indifferentl wasserunlöslichl gutes Haft- und Aufsaugvermögen für Wasser und Öle → Austrocknende Eigenschaften

Titandioxid (Titani dioxidum)l chemisch indifferentl ausgeprägte Deckkraft (+ roter Ton = Hautfarbe)

Magnesiumoxid (Magnesii oxidum; gebranntes Magnesium = Magnesium leve)Magnesiumcarbonat (Magnesii carbonas)

l hohes Füllvolumenl gutes Haft- und Wasseradsorptionsvermögenl schlechte Fließfähigkeit (α >30°)

Hochdisperses Siliciumdioxid (Kolloidale Kieselsäure / Silicii dioxidum colloidale /Aerosil)

l amorphe KieselsäurePrimärpartikel: 5 - 50 nm

Agglomerate: 1 - 200 µmspezif. Oberfläche: 50 - 600 m²/g

l Hohes Aufsaugvermögen (bis zu 40% ohne Verschlechterung der Fließeigenschaften)l zur Verbesserung der Haftfähigkeit und der Fließeigenschaften v.a. hygroskopischer Stoffe (Zusatz

von 0,5 - 3 %) → ↑Dosierungsungenauigkeit

GALENIK.DOC 37

Organische Pudergrundlagen

Stearate (Aluminium, Zink, Calcium, Magnesium)l Metallseifenl gutes Haft- und Fließvermögen (Calcium-, Magnesiumstearat)l kühlend (gute Wärmeleitung; in Kühlpudern)l hydrophob (seifig, schmierig), keine Saugkraft

Stärken (Reis-, Weizen-, Maisstärke)l reizfreil gutes Streu-, Haft- und Aufsaugvermögenl Kleisterbildung mit Feuchtigkeit → Nährboden für Mikroorganismenl nicht durch Hitze sterilisierbar → nicht für Wundpuder geeignet

Stärkederivate (Biosorb - sterilisierbare Maisstärke)l verkleistert nicht (Allgemein: Amylum non mucilaginosum [ANM])l sterilisierbar

Lactosel resorbierbar (löst sich in Wunden auf) → Antibiotika- und Sulfonamidpuder für OPl sterilisierbarl gute Fließeigenschaftenl keine guten Hafteigenschaften (bei OP-Anwendung egal)

(auch in der Tablettenherstellung)

Cellulosel gutes Aufsaug- und Haftvermögenl verkleistert nichtl sterilisierbarl schlechte Hafteigenschaften

Empfehlungen:↑ Gleitfähigkeit für Körperpuder:

• Talkum• Mg-Stearat

↑ Aufsaugvermögen für Wundpuder• Stärke• Bentonit• Mg-Carbonat• Aerosil

Resorbierbare, sterilisierbare Grundlagen (121 °C, gesättigter, gespannter Wasserdampf)• Laktose• sterilisierbare Maisstärke (Biosorb)• ANM-Grundlage

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Granulate (körnige Güter)

granulum = KörnchenPellets = einzelne Körner

Vorteile von Granulaten• besser einnehmbar• besser dosierbar• staubt weniger als Pulver• bessere Fließeigenschaften

Granulate werden als Vorprodukte bei der Herstellung von Tabletten, Pellets und Kapseln verwendet.

Herstellungsmethoden• Zerkleinerung von größeren Preßlingen (Briketts)• Kornvergrößerung mittels Preßagglomeration• feuchte Aufbaugranulierung• Abbaugranulierung (feuchte Masse wird eingedickt und zur gewünschten Korngröße zerteilt)

Herstellung von Krustengranulate• mit flüssigen Bindemitteln durch Feuchtgranulierung hergestellt.• Formung der Agglomerate durch Sieben oder andere Umformungsvorgänge• Trocknen bei Zimmertemperatur oder mäßiger Wärme im Trockenschrank

brausende Krustengranulateenthalten Bicarbonat und organische Säuren, die im Wasser schäumen (CO2 -Entwicklung)Feuchtgranulierung von Zucker (Krustenbildner 38) mit wasserfreier Granulierflüssigkeit (96%Isopropanol) verhindert vorzeitige Reaktion.

38verhindert Entmischung.

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KapselnKapseln sind einzeldosierte Arzneiformen, die Wirkstoffe in einer formbeständigen Hülle aus Gelatine oderanderen physiologisch unbedenklichen Substanzen enthalten.perorale Einnahme (normalerweise)

Vorteile• hohe Dosierungsgenauigkeit von festen, flüssigen und halbfesten Füllgütern• problemlose Herstellung im Apothekenmaßstab• Schutz des Arzneistoffes vor Licht, Luft und Feuchtigkeit 39(gefärbte Gelatine)• gute Wirkstoff-Freisetzung 40 (schnelle bis retardierte Freisetzung je nach zugesetzten Hilfsstoffen)• Geschmacksneutralität• Problemlose Einnahme (mit Wasser)• Identifikation durch Farbe, Form und Bedruckung möglich

FüllgüterHartgelatinekapseln

Pulver, Granulate, Pellets, (Mikro-)Tabletten

Weichgelatinekapselnölige Lösungen, pastöse Dispersionen

Hilfsstoffe

l Glycerol, Sorbitol (Weichmacher)l oberflächenaktive Substanzenl Farbstoffel Süßstoffel Aromastoffel Konservierungsstoffe

1. Hart- oder Steckkapseln

zweiteilige, zylindrische und beiderseits halbkugelförmige Gestaltineinandergeschobene Ober- und Unterteile (meist nicht zu öffnen - Kindersicher) 41

Rezepturmäßige Herstellung

Füllmittel:Lactose (nicht mit Aminogruppen-haltigem AS), MannitolDAB-Füllstoff:

Mannitol 99,5hochdispersen Siliciumdioxid 0,5

Herstellung:l Fertigung der Hüllenl Einfüllen des arzneistoffhaltigen Gutes

Lagerungl relative Feuchtigkeit von 30 - 40% (Raumfeuchte 50 - 60%) in dicht verschlossenen Gefäßen auch

bei relativen Feuchte von 35 - 65% möglich)l Temperatur unterhalb von 30°C

39instabile Arzneistoffe werden stabiler40Gelatine löst sich gut und bindet die Wirkstoffe nicht.41 Starfit-Kapseln: Haben ein verkürztes Unterteil, das so weit in den Oberteil geschoben wird, das die Kapsel

nicht mehr zu öffnen ist.Snapfit-Kapseln: rasten beim Verschließen ein.

GALENIK.DOC 40

Weichkapseln

einzige feste Darreichungsform, mit der Lösungen einzeldosiert peroral appliziert werden können.Lagerung wie Hartgelatinekapseln (verkleben besonders schnell)sind gelegentlich an der Naht durch Gelatineverklebung irreversibel verschlossen

3. Magensaftresistente Kapseln

Magensaftresistenter Überzug (CAP = Celluloseacetatphtalat) schützt säureempfindliche AS vor Magensäurebzw. Magen vor dem AS

4. Kapseln mit modifizierter Wirkstoff-Freigabe

die Wirkstoff-Freigabe wird durch Hilfsstoffe beeinflußt und gesteuert, aber auch durch Art des Füllgutes(Pellets)

Arzneistoffl molekulardispers verteiltl keine Benetzung erforderlichl keine unterschiedlichen Kristallmodifikationenl schneller und gleichmäßiger resorbiertSuspendierte AS < 100 µm

Trägermedien

nicht wassermischbar:l Pflanzenölel partialsynthetische Öle: mittelkettige Triglyceride

wasserdispergierbarl Partialglyceridel PEG-Fettsäureesterl Lecithin

wassermischbarl Macrogolel Ethanol, Glycerol, Propandiol

HilfsstoffeKonsistenzeinstellung: Wachs, Lecithinweitere Hilfsstoffe: hochdisperses Siliciumdioxid, Antioxidantien, Aromastoffe

Bestandteile der Kapselhüllen42

Hart- und Weichgelatinekapseln bestehen aus dengleichen Substanzen in verschiedenen Mengen

Bestandteil Hartkapsel Weichkapsel(%) (%)

Gelatine 84 - 87 40 - 46Glycerol (Sorbitol) 0 30 -20Wasser 16 - 13 30 - 34Titandioxid, Farbpigmente 0,5 - 2 0,5 - 2

42 Es gab auch Oblatenkapseln (aus Stärke und Mehl gebacken). Der Inhalt ist schlecht gegen Feuchtigkeitgeschützt, die AS-Liberation ist unregelmäßig, da das Füllgut im Magen mit der Kapselhülle verklebt.

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Standardgrößen einiger Hartgelatinekapseln

5 0,13 ml1 0,5 ml0 0,68 ml00 0,95 ml000 1,37 ml

Kapseleichung nach DACMeßzylinderverfahren

das Volumen des Meßzylinders darf max. die 2,5 fache Menge des Eichvolumens fassen

• Die Kapselunterteile mit Hilfsstoff füllen• Inhalt in Meßzylinder überführen, Eichvolumen ablesen, Kolben leeren.• Die benötigte AS-Menge mit ca. 0,5 % Aerosil (um Fließfähigkeit zu steigern) vermischen, in den leeren

Meßzylinder gegeben• mit Hilfsstoff bis zum Eichvolumen auffüllen.• Mischung im Mörser homogenisieren, in Kapseln abfüllen.

Prüfung der Kapseln nach DAB 9• 20 gefüllte Kapseln werden einzeln gewogen• Kapseln entleeren, leere Hüllen wägen.• die Differenz der beiden Massen wird ermittelt; so erhält man 20 Füllgewichte

Füllgewicht bis 300 mg: 18 Kapseln dürfen ± 10 % vom Mittelwert abweichen2 Kapseln dürfen ± 20 % vom Mittelwert abweichen

Füllgewicht über 300 mg: 18 Kapseln dürfen ± 7,5% vom Mittelwert abweichen2 Kapseln dürfen ± 15 % vom Mittelwert abweichen

Mikroverkapselungflüssige oder feste AS werden mit einem Mantel aus natürlichen oder künstlichen Polymeren eingehüllt.

Vorteile:• einheitliche Korngröße• gute Fließeigenschaften• Schutz vor Luftsauerstoff und Feuchtigkeit• Inkompatibilitäten bei Wirkstoffkombinationen werden eingeschränkt (bei Polypragmasie)• Magensaftresistent

• modifizierte Liberation bzw. Depotwirkung

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Sterile Arzneiformen

l Infektion: Eindringen von Krankheitserregern in einen lebenden Organismus, unabhängig davon ob dadurcheine Krankheit verursacht wird oder nicht.

l Kontamination: Aktive oder passive Berührung sterilen Gutes mit pathogenen oder apathogenen (Mikro-)Organismen.

l Sterilisation: vollständige Entfernung bzw. Abtöten aller Mikroorganismen und Parasiten mit ihren Dauer-und Fortpflanzungsformen an und in totem Material.

l Desinfektion: Totes oder lebendes Material mittels germizider (= keimtötender) Mittel oder Verfahren inden Zustand versetzen, in dem es nicht mehr infektiös ist und alle Krankheitserreger (Ausnahme: die meistenBakteriensporen) mit Sicherheit abgetötet werden.

l Antiseptik: Eine Ausbreitung von Krankheitserregern entgegenwirkende Maßnahmen auf gesundem,krankem oder verletztem Gewebe von Körperoberflächen oder Hohlräumen.

l Aseptik: Maßnahmen, deren Ziel es ist, Mikroorganismen von Räumen, Gegenständen und Stoffenfernzuhalten.

l Konservierung: Verlängerung der Haltbarkeit verderbliche Materialien durch keimwidrige Zusätze bzw.-Verfahren, die schädigende Organismen abtöten oder ihren Wachstum behindern.

Sterilisationsmethoden DABProdukte, die in ihrem Endbehältnis sterilisiert werden könnenmit gesättigtem Wasserdampf

• 2 bar• 121 °C• 15 min. (zu Beachten: Betriebszeit = Erwärmungszeit + Ausgleichszeit + Abtötungszeit [15 min.] + Sicherheitszuschlag +

Abkühlungszeit)• gespannter, gesättigter Wasserdampf (Energie wird bei der Kondensation frei)

mit trockener Hitze- 180 °C mindestens 30 min- 170 °C mindestens 60 min- 160 °C mindestens 120 min

StrahlensterilisationUV-, β-, γ-Strahlung; letztere hat die größte Eindringtiefe; in der BRD für Arzneimittel nicht zugelassen

Gassterilisationmit Ethylenperoxid

Produkte, die nicht in Ihrem Endbehältnis sterilisiert werden könnenFiltration durch Bakterien-zurückhatende Filter

• Membranfilter von höchstens 0,22 µm nomineller Porengröße - Viren kommen durch• Faserverstärkte Membranfilter: 0,45 - 0,2 µm - letzterer hält auch Pseudomonaden und Pockenviren

zurück.

Gammastrahlung [λ ≈ 10-12 m]geringe WW mit der Materie → hohe Durchdringungstiefe (Energiequantenstrahlung)

Herstellung unter aseptischen BedingungenDie Wirksamkeit der Sterilisationsmethode ist stark abhängig von der ursprünglich vorhandenen mikrobiellenVerunreinigung.

• Arbeitsbedingungen, die das Einschleppen von Mikroorganismen verhindern.• Ausgangsstoffe, Geräte, alle verwendeten Materialien sollen schon vor der Sterilisation möglichst gering

mikrobiell Verunreinigt sein (z.B. Verwendung von Aqua ad iniectabilia; Sterilfiltration andererFlüssigkeiten)

• Prüfung auf mikrobielle Verunreinigung bei mikrobiell gefährdeten Ausgangsstoffen (Herkunft,Herstellungsart)

• Jedes Sterilisationsverfahren sollte validiert werden

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Infusionslösungen

• Gebrauch im stationären Bereich• gute Dosierbarkeit• relativ große Volumina meist 500 ml / Flasche

Injektionslösungen

• kleinere Mengen• Lösungen gelangen direkt ins Blut

Augentropfen (Guttae ophthalmicae / Oculoguttae)

sterile wäßrige oder ölige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen eines oder mehrerer Wirkstoffe zurtropfenweisen (50 µl) Anwendung am Auge. (Aus Stabilitätsgründen auch in steriler, getrockneter Form. Wirdvor Gebrauch mit geeigneter, steriler Flüssigkeit suspendiert oder gelöst)

Anforderungen:

Sterilität:• Abfüllung in Mehrdosenbehältnissen: Konservierungsmittel in ausreichender Konzentration, wenn

nicht der Arzneistoff selber antimikrobielle Eigenschaften besitzt.• sind nicht konservierte Augentropfen vorgeschrieben (die bei chirurgischen Eingriffen oder zur

Anwendung am verletzten Auge verwendet werden 43) → Einzeldosenbehältnisse à 10 ml.• Begrenzung

• der Zubereitung auf 10 ml/ Abgabebehältnis• der Anwendungsdauer auf 4 Wochen bei rezepturmäßig hergestellten Augentropfen•

Reizlosigkeit:• Frei von Schwebstoffen• Isotonie

ohne Schmerzen verträglich: NaCl-Konz. von 0,7 - 1,4 %• Isohydrie (Euhydrie 44)

schmerzfrei: pH 7,3 - 9,7verträglich:45

pH 5,5 - 11,4

Stabilität

Augentropfen können Hilfsstoffe zur Tonizitäts-, Viskositäts-, Löslichkeits- undHaltbarkeitsverbesserung, sowie Puffer enthalten, die die Wirksamkeit nicht beeinträchtigen.

43Konservierungsstoffe dürfen nicht ins Blut gelangen44annähernde Isohydrie45wegen Carbonatpuffer am Auge [CO2 (Luft) reagiert mit Tränenflüssigkeit sauer] sind höhere pH-Werteverträglich)

GALENIK.DOC 44

Augenwässer (Collyria) /Augenbäder, Augenspülungensterile, wäßrige Lösung zur Anwendung am Auge mittels einer geeigneten Spülvorrichtung

Anforderungen• frei von Partikeln• mit der Tränenflüssigkeit isotonisch und isohydrisch (große Flüssigkeitsmengen → Carbonatpuffer

wird überlastet)• Konservierungsmittel in Mehrdosenbehältnissen (Ausnahme: zur Anwendung nach Unfällen, am

verletzten Auge [z.B. OP] )• Behältnisse mit max. 200 ml• Zubereitung nach Anbruch max. 4 Wochen verwenden• entnommene Flüssigkeit ist zu verwerfen• Spülvorrichtung vor Gebrauch gründlich reinigen• Behältnisse: keine Wertminderung durch Abgabe fremder Substanzen

Zubereitungen fürs Ohr (Auricularia)Flüssige, halbfeste oder feste Zubereitungen (Pulver)

1. Ohrentropfen (Ottoguttae) Ohrensprays2. Ohrenpulver3. Ohrensalben4. Ohrspülungen

Zusatz von Hilfsstoffen für Tonizität, pH-Wert, Viskosität, Löslichkeit der Wirkstoffe, mikrobielle Stabilität:• dürfen beabsichtigte Wirkung nicht beeinträchtigen• in vorhandener Konzentration nicht toxisch wirken• keine Lokale Reizung hervorrufen

Zubereitung in Mehrdosenbehältnissen: geeignetes Konservierungsmittelzur Anwendung am verletzten Ohr: steril, frei von Konservierungsmitteln → Abfüllung in Einzeldosenbehältnisse

Die Tonizität muß dem Therapieziel angepaßt sein• wäßrige Ohrentropfen zur Anwendung am Mittelohr müssen annähernd isotonisch sein (genaue Einstellung

nicht erforderlich)• wäßrige Ohrentropfen sind häufig hypertonisch:

− Abschwellung von Schleimhäuten− Zusatz von Konservierungsstoffen erforderlich (z.B. hoher Glycerolanteil)

Vehikel:• Wasser• wäßrig-alkoholische Lösung• Glycerol (wasserfreies Glycerol → entziehen von H2O 46→ autosteril, Konservierungsmittel nicht

erforderlich)• Propylenglykol• Macrogole• H2O2 / Glycerol (Spüllösungen → Aufweichen des Ceruminalpfropfens)

max. Aufbrauchfristwäßrig: 1 Monat

wasserfrei: 6 Monate

46desinfiezierend durch Plasmolyse der Bakterien, Abschwellen wegen Wundsekretentzug

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Zubereitungen für die Nase (Nasalia)

Flüssige, halbfeste oder feste Zubereitung zur Anwendung in den Nasennebenhöhlen zur lokalen odersystematischen Wirkung

1. Nasentropfen2. Nasensprays3. Nasensalben4. Nasspüllösungen

Nasentropfen (Rhinoguttae)sind wäßrige oder ölige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen eines oder mehrerer AS, die zur Anwendungdurch Eintropfen oder Versprühen in die Nase bestimmt sind.

Anforderungen an die Zubereitungen:• physiologisch indifferent (keine Unerwünschten Wirkungen auf die Funktionen der Nasenschleimhaut und

Cilien)• falls wäßrig; in der Regel isotonisch• in Mehrdosenbehältnissen Zusatz eines geeigneten Konservierungsmittels• sind Paraffin-Kohlenwasserstoffe enthalten; Hinweis: „Nicht über längere Zeit anwenden“ (Gefahr der

Bildung von Paraffinom oder Fremdkörperpneumonie47) und sowieso nicht so lange, weil beiDaueranwendung die Cilien Schaden nehmen.

• Die Verpackung darf keine Ionen aus der Zubereitung aufnehmen, und auch keine Substanzen abgeben

Funktionsfähigkeit der Cilien ist abhängig von:• annähernde Isotonie 48( v.a. hypotone Lösungen hemmen die Cilienaktivität)• optimaler pH: 6,6 - 7,6 (außerhalb pH 6,4 - 9,0 ↓ der Cilienaktivität; evtl. irreversible Schädigung)• geeignete Viskosität (↑Haftfähigkeit → ↓Ciliaraktivität) durch Polyacrylate, Methyl- und

Carboxymethylcellulose (letzteres max. 1-2 %, sonst verkleben).• keimarm (In Mehrdosenbehältnisse z.B. Phenylquecksilbercarbonat 0,25 %; Benzalkoniumchlorid 0,125 ‰)

max. Aufbrauchfrist: 3 Monate (gemäß Formularium der Niederländischen Apotheke)

47u.a. weil Öle und Paraffine die Ziliaraktivität hemmen und Parrafin so leichter in die Lunge gelangt48da geplatzte Zellen sich nicht so schnell regenerieren wie geschrumpfte Zellen.

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Homöopathische ArzneiformenSimila similibus curantur (Ähnliches wird durch Ähnliches geheilt)

Samuel Hahnemann (1755-1843) Arzneistoffprüfung → Beobachtete Nebenwirkungen = behandelbareSymptome der Krankheit.

Homöopathische Medikamente sollen die Immunabwehr bzw. Körperreaktionen bis maximal zum Normalmaßverhelfen. V.a. bei akuten Krankheiten muß zunächst eine Erstverschlimmerung auftreten.

Für eine Registrierung ist eine erleichterte Zulassung möglich: Nachweis nur der pharmazeutischen Qualität.Wirkungen bzw Nebenwirkungen müssen nicht nachgewiesen werden, da Indikationsstellungen auf derProduktverpackung nicht zulässig sind. Bei allopathischen Naturheilmitteln, auch Phytotherapeutika ist eineZulassung mit Nachweis der Wirksamkeit erforderlich.Die Wirksamkeit homöopahtischer und anthroposophischer Arzneimittel wurde in Doppelblind49-crossover50-studien erwiesen.

Nosodentherapiez.B. Medikamente aus Blasenstein sollen gegen Blasenstein wirken, Furunkelmedikamente werden aus Eiterhergestellt.

SpagyrikMedikamente werden aus veraschten Arzneistoffen hergestellt.

OrgantherapienExtrakte aus Organen von Tierföten → Gefahr anaphylaktischer Reaktionen bei parenteraler Applikation. Auchin Kosmetika (Plazentaextrakte, Frischzellkur)

BachblütenarzneimittelErfunden von Dr. Bach, England. Bachblütenmedikamente sind

l immer importiertl Verschreibungspflichtig (nicht vom Heilpraktiker)

Signaturenlehrez.B. herzförmige Blätter für Herzleiden, roter Wurzelsaft bei Blutkrankheiten...

AnthroposophieHersteller: v.a. Weleda & Wahler ; Demeter-ProdukteHerstellung wie homöopathische AF, mit Besonderheiten wie

l rhytmisierte AF (RH): Der Wirkstoff soll sich dem Tag-Nacht Rhythmus angleichen, deshalb wird erüber 10 Tage auf 24 °C erwärmt und abgekühlt. Alkoholfreie AF, deshalb bei Säuglingen RH-Tinkturenbesser.

z.B. Arnika RH D6 Dill Metalltherapie: Das Lösemittel läuft über einen aufgedampften Metallspiegel. Dabei verwendet man

− Edelmetalle für das Edle im Menschen (bei Geisteskrankheiten)− unedle Metalle bei Stoffwechselkrankheiten

z.B. Aurum met. praep. D6

vegetabilisierte Metallpräperate: mit Metall gedüngte Pflanzen werden verwendet.

z.B. Arnika Aurum cultum D6z.B. Iscador als Begleitmittel bei Krebserkrankungen besonders gut verträglich.

Herstellungsvorschriften im Homöopathischen Arzneibuch (HAB). Hersteller: v.a. DHUHomöopathische Arzneimittel enthalten keine Konservierungsstoffe, Farbstoffe usw.

ArzneiwirkstoffArzneigrundstoffArzneiträgerArzneihilfsstoff

49Arzt und Patient wissen nicht was enthalten ist.50jeder Patient erhält Placebo und Arznei.

GALENIK.DOC 47

Arzneiträger sind:l Hartfett für Suppositorienl Saccharose für Globulil Wachsalkohole für Globulil Laktose für Triturationen? - Maltose, Gelatine

Trit. = Trituratio D C LM ∅Dil. = Dilutio 1 / 10 1 / 100 1 / 50.000 Urtinktur

Glob. = Globuli D6 C4 LM III

Bei Schwerlöslicher Ursubstanz auch ∅ = D2

niedrige Potenzen D1 - D5 bis D3 Verschreibungspflichtig (rotes Etikett)mittlere Potenzen D5 - D15 für chronische ErkrankungenHochpotenzen D15 < akute / psychische Erkrankungen (hochwirksam)

AS ATD1 1 + 9 10% bei VerreibungD2 1 Teil D1 + 9 1%D3 1 TD2 + 9 0,1%D4 1 TD3 + 9 0,01%

Die Vorschrift verlangt das Erstellen einer geometrischen Verdünnungsreihe. Die Verdünnungsweise mußdurchgehend eingehalten werden, die Alkoholkonzentration kann sich in deren Verlauf ändern.

im Praktikum D1-D4 verreiben, ab D5 nur Vermischen. In der Homöopathie auch für D7 1 Stund verreiben.

D6 = ppm-Bereich (Gehaltsbestimmung noch möglich)D9 = ppb-Bereich (noch Qualitativ zu erfassen)

Herstellungsvorschriften:Dilutiones

l Mischgefäße max. zu 2 / 3 füllen.l für jede Verdünnungsstufe neue Gefäße benutzen (Mehrglasmethode)l Volumenkontraktion für Alkohol berücksichtigen

Verreibungl Mörser mit Arzneiträger ausreiben, verwerfen.l Arzneistoff mit 1 / 3 Arzneiträger

− 6 Minuten lang verreiben,− 4 Minuten lang zusammenkratzen; Vorgang wiederholen

l Vorgang mit den beiden anderen Dritteln wiederholen.

Globulil herzustellen aus entsprechender Dilution.l 1g Dilution + 100g Zuckerkügelchenl mindestens 46% [g/g] Alkohol, sonst Verkleben des Zuckersl in Petrischale schütteln, öfters belüften.

Dosierung:Im Mund behalten, um First Pass zu umgehen. 3 x täglich:

5 - 10 Tropfen5 - 10 Globuli1 Messerspitze Verreibung1 Tablette

afl arzneiformenlehre

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