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Actualidad en

Farmacología

y Terapéutica

AFT VOL.8 Nº4

DICIEMBRE 2010

REVISTA

TRIMESTRAL

F U N D A C I Ó N E S P A Ñ O L A D E F A R M A C O L O G Í A

F U N D A C I Ó N T E Ó F I L O H E R N A N D O

Nuevos medicamentos

Farmacovigilancia

Casos farmacoterápicos

EECC comentados

El fármaco y la palabra

Fronteras en terapéutica

Noticias

La SEF informa

Ratones modifcados genéticamente:una revolución en la investigación biomédica

8/18/2019 AFT VOL8 N4 bj

2/76de I+D del Medicamento

Instituto

Teófilo Hernando

www.ifth.es

Instituto Teólo Hernando

Facultad de Medicina

Universidad Autónoma de Madrid

Avda. Arzobispo Morcillo, 4

28029 Madrid

Telf./fax: 914 973 120

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Antonio García García

REDACTOR JEFELuis Gandía Juan

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CONSEJO ASESOR: José Aznar LópezRosario Calvo DúoAlfonso Carvajal García-Pando Julio Cortijo GimenoSantiago Cuéllar Rodríguez José Pedro de la Cruz Cortés Jesús Frías IniestaAmadeu Gavaldà Monedero Jesús Honorato PérezFrancesc Jané Carrencá

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DISEÑO Y MAQUETACIÓNZaida Herranz Adrià

SECRETARÍA Y DISTRIBUCIÓNInfarmex, S.L.

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AFT se distribuye a los socios de la SEF, a losprofesionales del medicamento y, preferente-mente, a los médicos de atención primaria.AFT es una revista independiente y abiertaa todas las opiniones, pero no se identicanecesariamente con todas las opinionespublicadas.La suscripción a AFT es de 25 euros/año.ISSN: 1698-4277Producción Gráfca: PyN Producción GrácaImprime: PyN Producción GrácaDep. Legal: M-22693-2004

Frecuencia: trimestralTirada: 3.000 ejemplares

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Junta Directiva de la SEFPresidente:Mª Teresa Tejerina SánchezVicepresidente: José Pedro de la Cruz CortésSecretario:Manuel Vázquez Carrera

Tesorero: José Antonio González CorreaVocales:Clara Faura GinerTeresa Millán RusilloSantiago Cuéllar RodríguezPilar D’Ocon Navaza

S E F

F un

d a c i on e s

C omi t é s m é d i c o s

FTH(Fundación Teólo Hernando)Consejo de PatronatoPresidente:Pedro Sánchez GarcíaVicepresidente:

Antonio García GarcíaSecretario:Manuela García LópezPatronos: José María Arnaiz PozaLuis Gandía JuanLuis Hernando AvendañoMaría Hernando AvendañoPaloma Hernando Helguero

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José Pedro de la Cruz CortésSecretarioAmadeu Gavaldà MonederoTesorero: José Antonio González Correa

COMITÉ DE FARMACÓLOGOSAlmudena Albillos Martínez (Madrid), Mª Jesús Ayuso González (Sevilla), José Manuel Baeyens Cabrera(Granada), Juan José Ballesta Payá (Alicante), Máximo Bartolomé Rodríguez (Zaragoza), Julio Benítez Ro-dríguez (Badajoz), José Nicolás Boada Juárez (Tenerife), Ricardo Borges Jurado (Tenerife), Mª Isabel CadavidTorres (Santiago), José Mª Calleja Suárez (Santiago), Ana Cárdenas (Chile), Eduardo Cuenca (Madrid), Rai-mundo Carlos García (Granada), Juan Ramón Castillo Ferrando (Sevilla), Valentín Ceña Callejo (Albacete),Diego M. Cortés Martínez (Valencia), Asunción Cremades Campos (Murcia), Luigi Cubeddu (Venezuela),Isidoro del Río Lozano (Las Palmas), Joaquín del Río Zambrana (Pamplona), José Antonio Durán Quintana(Sevilla), Juan Esplugues Requena (Valencia), Juan Vicente Esplugues Mota (Valencia), Enrique EsquerroGómez (Salamanca), Clara Faura Giner (Alicante), Manuel Feria Rodríguez (La Laguna), Jesús Flórez Beledo(Santander), Javier Forn Dalmau (Barcelona), Javier Galiana Martínez (Cádiz), Manuel García Morillas (Gra-nada), Juan Gibert Rahola (Cádiz), Carmen González García (Albacete), José A. González Correa (Málaga)Agustín Hidalgo Balsera (Oviedo), José F. Horga de la Parte (Alicante), José Jiménez Martín (Granada), Joaquín Jordán Bueso (Albacete), Aron Jurkiewicz (Brasil), Baldomero Lara Romero (Córdoba), Jordi MallolMirón (Reus), Elisa Marhuenda Requena (Sevilla), Rafael Martínez Sierra (Córdoba), Juan Antonio Micó Se-gura (Cádiz), Francisco Javier Miñano Sánchez (Sevilla), Carmen Montiel López (Madrid), Julio MoratinosAreces (Salamanca), Esteban Morcillo Sánchez (Valencia), Alfonso Moreno González (Madrid), Concep-ción Navarro Moll (Granada), Ángel Pazos Carro (Santander), Antonio Quintana Loyola (Vizcaya), AntonioRodríguez Artalejo (Madrid), Francisco Sala Merchán (Alicante), Mercedes Salaíces Sánchez (Madrid), MªAdela Sánchez García (Córdoba), Luis Sanromán del Barrio (Salamanca), José Serrano Molina (Sevilla), MªIsabel Serrano Molina (Sevilla), Juan Tamargo Menéndez (Madrid), Andrés Torres Castillo (Córdoba), Alfon-so Velasco Martín (Valladolid), Ángel Mª Villar del Fresno (Madrid), Mercedes Villarroya Sánchez (Madrid),Ieda Verreschi (Brasil), Pedro Zapater Hernández (Alicante), Antonio Zarzuelo Zurita (Granada).

COMITÉ DE ESPECIALISTAS MÉDICOSAnestesiología y reanimación: Margarita Puig (Barcelona); Aurelio Gómez Luque (Málaga). Cirugía Ge-neral: Luis García Sancho (Madrid); José Hernández Martínez (Murcia). Dermatología: Amaro García Díez(Madrid). Digestivo: Agustín Albillos Martínez (Madrid); José Mª Pajares García (Madrid). Endocrinologíay Metabolismo: Rafael Carmena Rodríguez (Valencia); Rafaele Carraro (Madrid). Geriatría y Gerontología: José Manuel Ribera Casado (Madrid); Leocadio Rodríguez Mañas (Madrid); Antonio Ruíz Torres (Madrid).Hematología: José María Fernández (Madrid), Manuel Fernández (Madrid). Hepatología: Raul Andrade(Málaga); Ricardo Moreno (Madrid). Medicina Interna: José Luis Aranda Arcas (Madrid); Juan MartínezLópez de Letona (Madrid); Ciril Rozman Borstnar (Barcelona); Vicente Campillo Rodríguez (Murcia), JoséMaría Segovia de Arana (Madrid). Microbiología, enfermedades infecciosas y antibioterapia: Diego Dá-maso López (Madrid); Joaquín Gómez (Murcia). Nefrología: Luis Hernando Avendaño (Madrid); JoaquínOrtuño (Madrid). Neumología: Julio Ancochea Bermúdez (Madrid), José Villamor León (Madrid). Neuro-logía: Juan José Zarranz Imirizaldu (Bilbao); Manuel Martínez Lage (Pamplona), Justo García de Yébenes(Madrid), Rafael Blesa (Barcelona). Obstetricia y Ginecología: Juan Troyano Luque (Tenerife); José AntonioUsandizaga Beguiristain (Madrid). Oftalmología: Jorge Alió (Alicante), Juan Bellot (Alicante). Oncología:Manuel González Barón (Madrid). Otorrinolaringología: Javier Gavilán Bouza (Madrid); Pediatría: Floren-cio Balboa de Paz (Madrid); Alfredo Blanco Quirós (Valladolid); Manuel Hernández Rodríguez (Madrid).

Psiquiatría: Juan José López-Ibor (Madrid), Jesús Valle Fernández (Madrid). Reumatología: José Mª AlvaroGracia (Madrid); Gabriel Herrero Beaumont (Madrid). Urología: Eloy Sánchez Blasco (Mérida); RemigioVela Navarrete (Madrid).

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ACTUALIDAD EN F ARMACOLOGÍA Y T ERAPÉUTICA - 231 - DICIEMBRE 2010 | VOLUMEN 8 N º4 |

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Editorial del vicepresidente

“El fiel de la balanza”

La SEF en León

Efectos terciarios

Notas de la AEMPS

Nuevos medicamentos en España

Nuevas dianas terapéuticas: Aterosclerosis y HDL (I)

Ratones modificados genéticamente: una revolución en

la investigación biomédica

Editorial del Director

Editorial Invitado

Actualidad en torno al medicamento

Cultura y fármacos

Nuevos medicamentos

Farmacovigilancia

ACTUALIDAD EN F ARMACOLOGÍA Y T ERAPÉUTICA- 232 - | VOLUMEN 8 N º 4 | DICIEMBRE 2010|

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Ablación de la fibrilación ventricular idiopática.

Cuando la farmacología no es suficiente.

Estudio DURATION-2: comparación de la eficacia y

seguridad de 3 antidiabéticos asociados a la metformina

Errores en la dosificación de Colchicina

En esta sección se recogen noticias recientes sobre

nuevas ideas farmacoterápicas, que están en desarrollo

más o menos avanzado y que, en años venideros,

estarán al alcance del médico y sus pacientes

Aparecen aquí las noticias de interés sobre la

industria farmacéutica y otros temas relacionados.

El “informe abril” y la política de medicamentos

Comunicaciones orales premiadas

Póster premiados

Casos farmacoterápicos

Ensayos clínicos comentados

Consultas terapéuticas

Fronteras en terapéutica

Noticias

Legislación farmacéutica

La SEF informa


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Farmacología

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José Pedro de la Cruz

Vicepresidente de la SEF Departamento de

Farmacología. Facultad de Medicina. Málaga.

EDITORIAL DEL VICEPRESIDENTE DE LA SEF

Os invito a que pongáis un mapa de España delante de vosotros y señaléis

aquellos sitios en los que resida y trabaje alguien relacionado con el mundo dela Farmacología y que consideréis amigo, compañero o colega con el que esta-

blecéis una buena relación. Espero que podáis poner muchas señales. Ahora

reunidlas todas en la ciudad del próximo congreso de la SEF. Yo también lo

he hecho y estoy deseando que llegue el momento para poder dar un abrazo a

todos ellos. Ese es uno de los motivos por los que acudimos a nuestros congre-

sos anuales, posiblemente el principal aunque no el único, pero reconozcamos

que sí el más importante e intenso.

“El fiel de la balanza”

Una reunión anual de farmacólo-gos estimula la parte de nuestra per-sonalidad que en el día a día escon-demos o al menos disfrazamos conmayor o menor intensidad. Al menosuna vez al año es bueno sacar afuerala capacidad de alegrarnos en el en-cuentro, aunque solo sea por vernos.Pero además lo científico. Posible-mente la edad sea la que equi libre esa

balanza hipotética que osci la ent re lopersonal y el interés por la investiga-ción. Muchos de vosotros poseáis un

platillo lleno de ciencia que adornáiscon algo de amistad. Otros tenéis elfiel de la romana hacia el lado con-trario. El transcurrir de los años ba-lanceará este binomio con toda segu-ridad. Cuando nos vemos en nuestrocongreso, cada uno saca esa balanza ya ciencia cierta que en la reunión delpróximo año ese equilibrio cambie.

Todo esto se ha plasmado fielmen-te en el congreso de León, el pasado

mes de septiembre. Ciencia y huma-nidad han ido cogidas de la manode una forma magistral y eso ha si-do obra de un equipo sobradamente

reconocido y que ha capitaneado coninnegable acierto la Profª. MatildeSierra Vega. Fueron unos días inolvi-dables en lo personal y enriquecedo-res en lo profesional. A todos ellosnuestros agradecimientos y admira-ción por una labor bien hecha, lo c ualno ha sido sorpresa para los que lesconocemos desde hace añois. ¡Enho-rabuena a todos vosotros por un con-greso excelente!.

El arraigo de los jóvenes a la Soc ie-

dad Española de Farmacología cons-tituye uno de los pilares básicos delos objetivos y la gestión de esta So-ciedad. Las reuniones congresualesanuales pueden ser una buena basepara conseguirlo, pero desde la JuntaDirectiva os animamos a que organi-céis reuniones temáticas, regionaleso con cualquier objetivo que creáisoportuno, a fin de establecer víncu-los de colaboración y puesta al día dela labor científica que desarrolláis y

planeáis llevar a cabo. Por experien-cia propia os puedo decir que las dosreuniones de jóvenes farmacólogos deAndalucía han sido altamente satis-

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EDITORIAL DEL VICEPRESIDENTE DE LA SEF

factorias y con un proyecto de futuro inte-resante e ilusionante. Cualquier actividadde este tipo contará sin duda con la colabo-ración y apoyo de la Junta Directiva de laSEF y por ende, de la Sociedad Española deFarmacología en su conjunto.

Otro aspecto que me gustaría destacaren este momento es la puesta en marcha decomisiones de trabajo nuevas y reactivaciónde otras ya existentes. Estamos convenci-dos que estos órganos de discusión puedenaportar mucha luz en algunos temas que,ya sea por desidia o por falta de ocasión, nole dedicamos el tiempo necesario. El análi-sis y la redacción de recomendaciones en

campos como la docencia, los nuevos avan-ces farmacológicos o el posicionamiento te-rapéutico en algunas enfermedades de altaprevalencia, no solo servi rá para aumentarel bagaje de nuestro conocimiento, sino quese pretende sentar las bases para una mejorpuesta en práctica de nuestras actividades,así como dar a conocer al resto de la comu-nidad científica, sanitaria y social de nues-tra postura y recomendaciones en un terre-

no que constituye la esencia de nuestra es-pecialidad: el fármaco y sus aplicaciones.

En definitiva, son tres las ideas que hequerido traer a esta editorial de las muchasque podremos ir plasmando en estas l íneasen futuros números de la revista: el atrac-tivo que puede generar nuestro congresoanual, la importancia de los jóvenes farma-cólogos en el futuro de nuestra Sociedad yel peso específico de las comisiones en laestructura de nuestra especial idad. No sontemas nuevos, pero creo que merece la pe-na traerlos a colación y meditar sobre ellosde vez en cuando. Al fin y al cabo, no es-tá mal recordarnos a nosotros mismos qué

somos, qué queremos y hacia dónde vamos.Posiblemente descubramos nuevos cami-nos o recobremos algunos olvidados. Espe-ramos vuestras sugerencias, ideas, proyec-tos y todo aquello que creáis que podamosponer en marcha para el mejor funciona-miento de esta Sociedad, que es patrimoniode todos nosotros.

José Pedro de la Cruz Cortés

Un paciente metabolizador extensivo no deja deser una mala traducción del inglés “extensivemetabolizer”.

¿No les suena mejor que un determinado paciente,con una determinada duplicación de un gen CYP,sea un metabolizador rápido?

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EDITORIAL DEL DIRECTOR

Antonio GarcíaGarcíaes Catedráticodel Departamentode Farmacología. Jefe del Serviciode FarmacologíaClínica del HospitalUniversitario de la Princesa. Directordel Instituto Teófilo Hernando de I+Ddel Medicamento,Universidad Autónomade Madrid.

La SEF en León

El pasado septiembre me acerqué a León para participar en el congreso anual número 32de la SEF (Sociedad Española de Farmacología). Me agradaron especialmente las sesiones

de comunicaciones orales y los carteles. Por dos razones: (1) las presentaron, en su mayo-ría, jóvenes investigadores; y (2) contienen el trabajo original que han realizado. Así, enla sesión de neuropsicofarmacología escuché conceptos relacionados con la expresión dereceptores nicotínicos del subtipo α9 en la célula cromafín, y el aumento de su expresióndurante el estrés (Luis Olivos-Oré) y el perfil bloqueante de los receptores nicotínicosdel nuevo compuesto neuroprotector ITH33 (Luis Gandía). Y en el terreno de la neuro-protección me gustó saber que el acetato de hidrotirosilo, un componente del aceite deoliva, presta protección a las neuronas del hipocampo privadas de oxígeno y glucosa, unmodelo in vitro que remeda la isquemia cerebral (Elena Gallardo). También escuché unaponencia relacionada con ligandos de receptores sigma que bloquean los canales de calcioactivables por el voltaje (L. G. González) y otra sobre los cambios conformacionales de losreceptores 5-HT2A producidos por los antipsicóticos típicos y atípicos (S. Lage).

Otrora excluido, hoy gana peso la ideade que el glutamato puede estar implica-do en la depresión y la esquizofrenia. En-tre otras pruebas que apoyan esta hipó-tesis se encuentra la demostración de laexistencia de una conexión molecular en-tre receptores metabotrópicos acopladosa proteínas G y los receptores ionotrópi-cos para el glutamato del tipo NMDA (Ja-

vier Garzón).

En relación con la depresión escuchéun concepto llamativo relacionado conla plasticidad sináptica que, al parecer, lamodulan todos los fármacos antidepre-sivos (Elsa Valdizán). Por otra parte, seestán explorando con fervor los efectosanalgésicos de los clásicos y nuevos an-tidepresivos, que no tienen relación consus efectos antidepresivos ya que las do-

sis analgésicas de, por ejemplo, la ami-triptilina (25 mg) son sustancialmentemás bajas que las utilizadas para tratar ladepresión (Juan Antonio Micó). También

llamó mi atención el hecho de que la neu-roinflamación pudiera estar implicada enla patogénesis de la depresión y de otrasenfermedades neuropsiquiátricas (JuanCarlos Leza) y el hecho de que se esténinvestigando algunas de las proteínas dela maquinaria de la exocitosis (por ejem-plo, la Munc-18) como nuevas dianas pa-ra el desarrollo de nuevos fármacos para

la esquizofrenia (José María Palacios).

Resulta difícil resumir los contenidosde los 34 carteles de neuropsicofarma-cología que se presentaron. Únicamentemencionaré que versaban sobre memo-ria, opioides, mitocondria y neuropro-tección, discinesia por L-DOPA y recep-tores metabotrópicos para el glutamato,modulación por la taurina de los canalesde calcio o por la esfingosina de la exoci-

tosis, los receptores P2x7 y la formaciónde neuritas, varias historias sobre neu-roprotección, o nuevos ansiolíticos y an-tidepresivos.

Llamó miatención el

hecho de quese esténexplorandoalgunas proteínas de laexocitosiscomo dianas para laesquizofrenia

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Un joven periodista me pidió que le resumie-ra los avances en farmacología cardiovascular; seenteró de que el profesor Julio Cortijo y yo ha-bíamos moderado una sesión de comunicacio-nes orales y me formuló la típica pregunta sobrelos avances recientes y las conclusiones emanadasdel congreso en el área cardiovascular. Cuandointenté explicarle que el terutroban, un antago-nista de los receptores de tromboxano, mejorabala permeabilidad vascular en un modelo murinode retinopatía diabética y que parecía ser más po-tente que la aspirina en su efecto antitrombótico(Nuria Jebrouni), el periodista comenzó a inquie-tarse al escuchar mi vocabulario farmacológico.Seguidamente le comenté que el óxido nítrico ylos receptores adrenérgicos parecían modular laangiogénesis en anillos arteriales mantenidos enuna especie de cultivo organotípico (Diana Vicen-

te) y que la angiotensina 1-7 produce vasodilata-ción por activar un receptor denominado MAS(Laura Villalobos) y es un mediador de la produc-ción de óxido nítrico inducida por estradiol (Car-los Hermenegildo). El periodista tomaba notascon rapidez y me pedía aclaraciones sobre algu-nos términos médicos. Me insistía en que desta-cara el avance más notable pero yo le resumí lasdos comunicaciones restantes de la sesión cardiovascular, una sobre los efectos antiplaquetares delibuprofeno (María Isabel Ruiz Moreno) y la otrasobre los cambios en la expresión de receptores

adrenérgicos durante el cultivo de células muscu-lares lisas y cardiomiocitos (F. Montó). Tenía prisaporque quería acudir a la conferencia del profesor Valentín Fuster (la estrella del congreso) y le dijeque él podría explicarle con más criterio los avan-ces más llamativos en prevención del riesgo car-diovascular y la polipíldora. No sé si el joven pe-riodista entendió algo de lo que le expliqué, perono debió enfadarse conmigo porque quiso hacer-me una foto delante de un quijote metálico ubica-do a la entrada del Rectorado de la Universidad deLeón. Tampoco sé qué artículo escribiría (si es quelo hizo) con la mezcolanza de flurbiprofeno, teru-

troban, óxido nítrico, angiotensina 1-7, angiogé-nesis y retinopatía diabética. Si me viera de nuevo,por ejemplo en la SEF 33 de Málaga, seguro queme esquivaría para no tener que volver a escu-char tantos términos farmacológicos extraños. Los20 paneles cardiovasculares presentados tratabansobre modelos animales de diabetes, remodelado vascular, efectos de aspirina de liberación gradualen pacientes con enfermedad coronaria crónica,inflamación vascular y aterosclerosis.

Asistí a un simposio sobre células madre, cuyautilización creciente como herramientas terapéu-ticas ha ocasionado también una extensa legisla-ción para regular su uso en la clínica. Cultivando

las células madre epidérmicas se ha logrado cons-truir un remedo de piel con potencialidad pararealizar transplantes en quemados, o para tratar laepidermolisis bullosa, la xerodermia o la cicatriza-ción de heridas (Marcela del Río). Por otra parte,con células madre procedentes de la médula ósease intenta regenerar hueso en la atrofia maxilar oen fracturas complejas, así como en la necrosis decadera, la degeneración del disco intervertebral oincluso en la artrosis (Lluis Orozco). También seinvestiga la posibilidad de reparar el miocardio, enpacientes que han sufrido un infarto, con célulasprogenitoras endoteliales precedentes de la médu-la ósea (Santiago Redondo) o lo que es más trans-cendente, reparar la médula espinal lesionada porun traumatismo con células estromales de médu-la ósea tras su diferenciación a células de estirpeneuronal (Jesús Vaquero).

Celebrándose el congreso en la histórica ex-fa-cultad de veterinaria, tenía que haber un simposiosobre fármacos en medicina veterinaria. Anoté enmi cuaderno algunas curiosidades sobre vacunaspara el micoplasma porcino o para la leishmania, AINE de duración hasta 1 mes, antibióticos paraadministrar quincenalmente, mejoría de los exci-pientes (el perro toma la medicación de la manode su dueño), y hasta una vacuna para evitar elolor desagradable de la carne, debido a la andros-

tendiona (Ramón Esteban, Pfizer). También fueinteresante la presentación de Jesús FernandezMorán (Grupo Parques Reunidos) quien mencio-nó la chytridiomicosis que afecta a los anfibios delplaneta; su propagación, dijo, se debe probable-mente al calentamiento que sufre, siendo la cau-sa principal de la extinción de especies. Presentócuriosas imágenes de los procedimientos farma-cológicos que se utilizan en Kenia y Tanzania pa-ra la inmovilización de rinocerontes o elefantes, abase de butorfanol, etorfina y ketamina, para in-tervenciones quirúrgicas o inseminación artificial.Puso el ejemplo de que con un rifle para disparar

dardos se puede anestesiar a un elefante con solo3-5 ml de un anestésico, a 70 metros de distancia.También se refirió a otras técnicas curiosas comola vacunación de gorilas, los estudios de farmaco-cinética en animales del zoo, o el tratamiento conantimicóticos de los delfines. Finalmente hablóde las necesidades del sector que abarcaban losestudios farmacocinéticos, el desarrollo de vacu-nas contra el moquillo, influenza o lengua azul,fármacos de duración prolongada, reproducción ycontracepción y mejora de la palatabilidad de for-mulaciones orales.

Me interesé también por una sesión de comu-nicaciones orales un tanto heterogénea. Supe así

Se haconstruidoun remediode piel con elcultivo decélulasmadreepidérmicas,

que podríaser útil paratratar lasquemadurasextensas

En el curiososimposiosobre farmacologíaveterinaria,escuché

estudios farmacociné-ticos en peces y otrasespeciesanimales

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que el condroitín sulfato, un glucosamino-glica-no dotado de propiedades antiinflamatorias quese utiliza en el tratamiento de la artrosis, indu-ce la producción de factores angiogénicos (Eula-lia Montell). Otras tres comunicaciones versaronsobre el remodelado del epitelio bronquial cuyatransformación en fibroblastos y células mesen-quimales, constituye el inicio de la fibrosis pul-monar. La primera versó sobre la regulación co-linérgica de una curiosa transición de fibroblastospulmonares a miofibroblastos (Adela Serrano);la segunda a la reversión parcial por los antioxi-dantes N-acetilcisteína y apocinina de la transi-ción epitelial mesenquimal inducida por el taba-co (Teresa Peiró); y la tercera a los efectos de latetrahidro-biopterina sobre la fibrosis pulmonarproducida por bleomicina (Patricia Almudéver).No podían faltar los principios activos de orden

natural y Elisa Giner, tras hacer un escarceo poé-tico con un poema de Pablo Neruda dedicado alos olivos, contó su trabajo sobre el efecto antiin-flamatorio de la oleuropeína en un modelo muri-no de colitis.

Hubo varios simposios sobre nuevos fármacoso educación médica pero, desgraciadamente, nopude seguirlos ya que dediqué más tiempo al lar-go centenar de paneles. Por cierto, reparé en unoque recogía el impacto de los descubrimientos de

Paul Ehrlich a través de los artículos publicados enThe New York Times (E. Serés, F. Bosch). La pren-sa internacional se hizo mucho más eco del des-cubrimiento del salvarsán que del premio Nobelconcedido a Ehrlich a principios del pasado siglo.

Me gustó volver a León, una ciudad limpia,acogedora y monumental, con su gótica catedralque tiene “más vidrio que piedra, más luz que vi-drio, más fe que luz”, en palabras de Juan XXIII.Tuvimos suerte el día soleado de la visita que nos

ayudó a entender esa frase del papa bueno. Tam-bién me impresionaron los kilométricos jardinesque se extienden a lo largo del Rio Bernesga, yque anduve con frecuencia para acudir a la sededel congreso, en la antigua e histórica Facultadde Veterinaria, hoy Rectorado de la Universidadde León. La profesora Matilde Sierra nos trató acuerpo de rey, con sus comidas de trabajo (yo di-ría que trabajosas) y la cena de clausura en el in-comparable marco del renacentista Hostal de SanMarcos, el cóctel en el Palacio de los Guzmanes yla visita a la catedral, con concierto de órgano in-cluido. También hicimos una visita al Barrio Hú-medo que, hasta que no supe su significado, meintrigó. Pensé que estaría formado por casas confiltraciones de agua procedentes del Rio Bernes-ga, o a un humedal natural ubicado en un empla-zamiento cercano a la catedral. Más de uno de los

250 asistentes al congreso hicieron deduccionessimilares. Al final supimos que el tal barrio era lazona de copas y tapeo, y que la susodicha hume-dad la producía la ingestión de cerveza y vino enlas abundantes tascas del área.

La ciencia farmacológica y la amistad se en-contraron una vez más. Matilde y sus colaborado-res hicieron un trabajo estupendo. Fueron mere-cedores de los elogios de todos, vertidos a lo lar-go del congreso y en la opípara cena de clausura.

Hasta Málaga 2011, en donde podremos acercar-nos a nuestros “hermanos” farmacólogos clínicos. Al profesor Felipe Sánchez de la Cuesta, que tantotrabajó para hermanar a la SEF y a la SEFC, le hu-biera gustado ver esta magnífica oportunidad pa-ra unir las inseparables actividades de farmacólo-gos básicos y clínicos. Ojalá que esa unión crista-lice en años venideros.

Antonio G. GarcíaDirector

Pero bueno, ¿no habíamos quedado que la ratiode dos números era su razón o cociente? ¿entoncespor qué seguimos “rationando” sin razón?

Descubrí queel condroitinsulfato, un glucosami-noglicano

dotado de propiedadesantiinfla-matorias, quese utiliza enla artrosis,induce la producciónde factoresangiogénicos

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Coordinado por

Antonio García García

Catedrático del Departamentode Farmacología. Jefe del Serviciode Farmacología Clínica del Hospital Universitario de la Princesa. Director del InstitutoTeófilo Hernando de I+D del Medicamento, Universidad Autónoma de Madrid


EDITORIAL DEL INVITADO

Ricardo Borges Jurado,Catedrático de Farmacología

Universidad de laLaguna([email protected])

UNO

La noticia había saltado tres semanasantes: el Rotrenil, la joya de la corona de

Venyl* Pharma , había sido retirado delmercado por la FDA, la Food and DrugAdministration (FDA) es la agencia norte-americana responsable de la regulación dealimentos, suplementos alimenticios, me-dicamentos, cosméticos, aparatos médicosy en general cualquier producto biológicopara su uso tanto animal como humano , acción seguida pocos días más tarde porla Agencia Europea de Medicamentos aldescubrirse doce casos de muerte por he-patitis fulminante.

El Rotrenil, todo lo que había rodeadoal fármaco desde que la noticia de sudescubrimiento cuatro años atrás fuepasionalmente seguido por la prensa,fuera ésta profesional o no. Aquel fármaco:el “acontecimiento sanitario del siglo”había sido descubierto por un pequeñogrupo de investigación de la Universidadde Belfast, un centro poco conocido fueradel Reino Unido. Un fármaco cuya patenteintentaron robar tres multinacionales delsector y que motivó una movilización social

sin precedentes protagonizada por losinternautas de medio mundo. El fármaco“para la Humanidad”, que demostraba que“otra industria farmacéutica era posible”.

¿Qué era el Rotrenil?

Unos años atrás y casi por una casua-lidad Ron McRollister y Andy Stuart ha-

bían descubierto que dos beta-hidrolac-tonas incrementaban la actividad de lasHDL, las lipoproteínas que llevan el co-

lesterol desde los tejidos al hígado -el co-lesterol bueno-. A la postre, varios días detratamiento hacían que también el coleste-rol total terminara cayendo de forma más

que notoria. Aunque el mecanismo de ac-ción no estaba del todo aclarado, las conse-cuencias eran impresionantes. En dos se-manas de tratamiento no sólo caían las ci-

fras de los lípidos sanguíneos: también laslesiones arteriales comenzaban a revertir.

La historia era bien conocida. RonMcRollister había estado trabajandocon un método para solubilizar unasnuevas estatinas. Las estaninas, esla forma coloquial de denominar a lospotentísimos inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la enzima que sintetizael colesterol. Además presentan muchasacciones adicionales sobre el metabolismo

del colesterol que las hacen el tratamientofundamental de las hipercolesterolemiasy uno de los fármacos más recetadosen la actualidad. Además se describenconstantemente otras acciones beneficiosasde las estaninas, que habían sintetizadoel grupo de investigación de Stuart. Las

beta-hidrolactonas eran los excipientesrevolucionarios que para convertir ala cuasi insoluble BU-348 (el código BUprovenía de Belfast University) en algoperfectamente administrable por vía oral.Como consecuencia, el perfil lipídico de

sus conejos hipercolesterolémicos habíamejorado de una manera impresionante ytanto la acumulación del colesterol tisulary de los triglicéridos se normalizabatras dos días de tratamiento. Ron estabaeufórico, calculó que su eficacia era cienveces superior a la atorvastatina y ademásera muy bien tolerada. Subió con aquelmanojo de papeles de análisis sanguíneosa la tercera planta del vetusto edificio paracompartirlo con Andy Stuart “el mejorquímico de síntesis del mundo y casi del

Ulster” como él mismo solía presentarlo.Andy Stuart no estaba de tan buen humoraquella mañana. Lo dejó hablar antes dereplicarle con una mirada de extrañeza.

Que pueda hoy descubrir en mi saber cosas que ayer no sospechaba, porque elarte es grande, pero el espíritu del hombre puede avanzar siempre más adelante.

Moshé ben Maimón (Maimónedes) 1135-1204

Efectos terciarios

* La Food and Drug Administration(FDA) es la agencia

norteamericanaresponsable de laregulación dealimentos,suplementosalimenticios,medicamentos,cosméticos,aparatos médicos yen general cualquier

producto biológico para su uso tantoanimal comohumano

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–Ron, la BU-348 no es una estatina. Fue unerror de síntesis y además no cambia nada la sín-tesis natural de colesterol, ni su transporte, ni sumetabolismo ni su eliminación: es completamen-te inactiva. Lo acabamos de comprobar in vitro.

–Pues ya me contarás cómo ha podido, en sólodos días, dejar a los “bugs” como nuevos. Debetratarse de un profármaco. ***

Los bugs eran los conejos de Ron sometidos auna dieta altísima en colesterol. Al contrario quelos humanos, los conejos no saturan su absor-ción intestinal de colesterol y siguen absorbién-dolo siempre que se les administre una dieta ri-ca en grasas animales; es por tanto fácil hacerloshipercolesterolémicos y es un modelo muy habi-tual para probar fármacos que modifican el per-

fil lipídico.

Durante las dos siguientes semanas Ron tratóde ver qué metabolito de la BU-348 podía ser elresponsable de aquella inusual actividad, pero locierto es que la BU-348 se eliminaba por orina sinmetabolizarse. Sus pesquisas apuntaron enton-ces a los excipientes utilizados. Andy ensayó lasdos beta-hidrolactonas y comprobó, sorprendidoy entusiasmado, que si bien la inhibición directade la síntesis de colesterol era modesta se aumen-taba notablemente la capacidad de la HDL para

transportar el colesterol desde los tejidos al híga-do. El fármaco, literalmente vaciaba las placas deateroma en formación.

En aquel verano los chicos de Andy sintetiza-ron varias docenas de betahidrolactonas hastadar con la BU-781, casi treinta veces más poten-te que las originarias. La oficina de transferenciade la Universidad de Belfast patentó todas ellasen el Reino Unido y cubrió a la BU-781 con unapatente europea. Las restricciones económicas dela Universidad no permitieron extenderlas mu-cho más.

Dos meses después se hacía pública su prin-cipal propiedad: las placas de ateroma desapa-recían y las arterias casi recobraban su aspectonormal. La forma en la que el fármaco deshacíala fibrina y la eliminaba del ateroma no se habíadescubierto, pero lo cierto es que lo hacía. Así sedefinió al fármaco como “el primer tratamientoreal de la arteriosclerosis”.

McRollister y Stuart pensaron que cualquiermultinacional farmacéutica estaría interesadísi-

ma en la BU-781, pero no fue así. Al parecer todasparecían coincidir en que el mercado del coleste-rol estaba bien surtido con las estatinas y los in-hibidores de la absorción. Los dos jóvenes cientí-

ficos, cada cual a su manera, estaban desolados.Ciertamente ambos formaban una extraña pareja.

Ron McRollister tenía treinta y cinco años. Hi- jo de granjeros católicos fue el único de su familiaque pudo alcanzar un título universitario. Obtu-vo la licenciatura en Farmacia trabajando en unapizzería cercana al College, su talento para la ga-lénica no pasó desapercibido y tras la Tesis docto-ral obtuvo una plaza de Lecturer en la Facultadde Farmacia. Pese a la presión de su entorno uni-versitario seguía siendo un católico practicante ydefensor de las más puras tradiciones irlandesas.Hablaba el gaélico con fluidez y tocaba el violín devez en cuando en un pub de Shankill Road. En laFacultad conoció a Patricia una guapa estudiantede cuarto curso con la que se casaría dos años des-pués y con la que ahora tenía tres hijos.

Andrew J. Stuart era el contrapunto. “Ateo prac-ticante y apostólico”, como se autodenominaba,era hijo de una familia acomodada de origen ga-lés. Dejó la medicina, que ya había comenzado apracticar y se dedicó a la investigación con pasión.Aquella decisión motivó que su padre casi lo des-heredase. Andy era anárquico y de aspecto cui-dadamente descuidado. Con frecuencia olvidabaafeitarse durante días y sus cabellos recibían pocascaricias del peine. Vestía de forma manifiestamen-te informal y fumaba de vez en cuando la peor ba-

zofia de tabaco turco que compraba por cuarentapeniques en un bar del puerto. Soltero irredimibleno se le conocía una relación que durase más alláde dos semanas.

Era quizás aquella drástica diferencia entre losdos lo que los hizo amigos y colaboradores des-de muy jóvenes. Un experto en tecnología farma-céutica y un farmacólogo con perfil bioquímico:un buen tándem al fin y al cabo. Ya llevaban ochoaños de estrecha colaboración el nexo científico en-tre ambos era la pasión por el colesterol.

El fracaso del intento inicial de comerciar el BU-781 no fue capaz de desanimarlos durante muchotiempo. Aquel había sido un hito llevado a cabopor dos pequeños grupos de investigación queen su conjunto no pasaba de quince personas;quince personas que se habían dejado la piel y aquienes no se podía defraudar. Así que hicieronuna reunión a la que Andy aportó media docenade botellas de vino barato italiano. Eran casi lasdoce de la noche cuando la idea recibió su bautizo:Venyl Pharma, una compañía nacida desde laUniversidad, lo conocido ahora con el manido

término de spin-off .

Crear un spin-off es fácil, que tenga éxito esotra cosa, si la empresa va de fármacos todo es

*** Un

profármaco esuna sustancia

poco o nadaactiva que elorganismoconvierte en

fármaco. Haymuchosejemplos deesto: la

simvastatina,otra estanina,sufre un

proceso deactivaciónhepática bienconocido

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aún más difícil. En los últimos cuarenta añoscasi no ha llegado al mercado farmacéutico unasola sustancia desarrollada totalmente en unlaboratorio universitario. El altísimo coste de lainvestigación preclínica y, sobre todo, los ensayosclínicos hacen absolutamente prohibitivo intentarponer un medicamento en el mercado. En lahistoria ha habido muy pocas excepciones y enesto Venyl Pharma lo fue; su fármaco el BU-781, sumedicamento el Rotrenil.

El secreto del éxito del Rotrenil se llamaba Bel-fast. La ciudad que obtuvo una dudosa fama du-rante los años sangrientos del IRA y de los protes-tantes norirlandeses. Un estigma, para los que lahan visitado Belfast es muchísimo más que eso.La fundación de Venyl Pharma coincidió ade-más con el increíble desarrollo que experimentó

la vecina República de Irlanda durante los pri-meros años del siglo. El país recibió importantísi-mas cantidades de dinero de los lobbies inverso-res que encontraban en Irlanda el paraíso para lapenetración europea. Una carambola económicaque llegó también a la bisoña Venyl Pharma, unaoportunidad que no dejaron escapar. Ocho de losmiembros del equipo pusieron sus ahorros parafundar la empresa y mantuvieron la mitad de lasacciones cuando Venyl salió a bolsa y fue rápida-mente adquirida por el potente grupo inversorWhitney & Holz. El éxito de la pequeña empresa

irlandesa que “había hecho sombra a las grandesmultinacionales farmacéuticas”, colocando a sufármaco entre los cuatro más vendidos del año,puso a los triunfadores Stuart y McRollister en lasportadas de revistas tan alejadas del ámbito clí-nico como Vogue y Vanity Fair y como ejemplomundial de cómo llevar una idea a la realidad.Un fármaco maravilloso y, por vez primera, bara-to sin esperar a la llegada de genéricos; de hecho,al igual que los genéricos, el Rotrenil contenía “ro-trenil” como principio activo.

El único problema detectado residía en la dosis,

se precisaban tres gramos diarios de Rotrenil pa-ra reducir los niveles de colesterol, unas cápsulasmolestas de ingerir. Por lo demás era bien tolera-do y con pocos efectos secundarios. Sin embargo,el Rotrenil (rotrenilo, como lo llamaban los cursisen España) llevaba consigo un problema gravísi-mo: se acumulaba en las grasas y en general enlas membranas celulares. Al cabo de varios mesesde tratamiento aquello dio origen a que comenza-sen los problemas. El Rotrenil interfería ademásel metabolismo hepático. Pronto comenzaron adetectarse niveles altos de transaminasas, luego

vendrían las primeras muertes por hepatitis ful-minante. La FDA retiró el fármaco a los cuatromeses de haberlo aprobado para su uso en los Es-tado Unidos.

Los mismos adalides de Venyl Pharma se ibana tornar en sus grandes detractores. La televisiónse llenó de opinólogos, defensores del sistema tra-dicional basado en la gran industria y ornado decontroles y más controles para sacar al mercadoun producto seguro, y no aquel medicamento ad-venedizo llevado en volandas por un grupo de in-ternautas ignorantes, los mismos internautas queahora eran sus mayores críticos. De poco sirvióhacerles ver que lo ocurrido con el Rotrenil era co-mún a grandes y pequeñas industrias, el fármacoestaba fuera y Venyl Pharma acabada.

DOS

Eloy Martínez estaba sorprendido. Martha He-lle había acudido a su consulta de neurología, co-mo cada mes; a la hora señalada, como cada mes;

con la sonrisa en los labios, como cada mes; conuna caja de pasteles noruegos… también como ca-da mes. Sólo que esta vez Martha Helle, afecta deesclerosis múltiple desde hacía doce años acudiócaminando. Con un raro bastón en la mano quedejaba libre sus pasteles, pero caminando.

El doctor Martínez sabía de casos de reversiónde síntomas pero nunca había visto algo similaren una paciente con tan larga evolución, Marthallevaba ya cuatro años atada a la silla de ruedas.Su hija Ingrid venía tras ella, pero esta vez no em-

pujaba la silla, sino cerrando el pequeño cortejode sonrisas. Martha vivía en Canarias desde queobtuvo la incapacidad laboral en Noruega, la es-clerosis ya hacía estragos en su vida diaria y trasuno de sus brotes quedó sin poder caminar por sisola… hasta ahora.

Eloy realizó la anamnesis más exhaustiva quepudo, pero no encontró nada salvo el hecho deque durante tres semanas estuvo siendo tratadade su hipercolesterolemia con Rotrenil. Como atantos otros miles de pacientes les ocurriera, la re-tirada del medicamento la había cogido con el pie

cambiado. Pero el Rotrenil había sido retirado unmes atrás, justo tras la última consulta con Marthay sin embargo la mejoría clínica de sus problemasneurológicos se remontaba sólo a diez días. Costa-

ba encontrar un nexo sencillo entre ambos hechos.

Esa noche Eloy se la pasó buscando en la Redalgo que le arrojase algo de luz. No era fácil quealguien hubiese encontrado algo similar. La escle-rosis múltiple afecta a una persona de cada mil enlos países nórdicos, pero su frecuencia baja mu-chísimo según nos acercamos al ecuador. A esa

baja frecuencia hay que añadir además la bajísi-ma fracción de pacientes con niveles altos de co-lesterol tratada con el Rotrenil y que alguien hu-

biese dado también con la coincidencia y que ese

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alguien lo hubiese publicado en algún lugar. Des-animado tras cuatro horas de infructuosa búsque-da se levantó y se encaminó a su dormitorio. En-tonces se le ocurrió una idea: la tarjeta amarilla.

La tarjeta amarilla constituye el método por elcual se comunican oficialmente las reacciones ad-versas y otros efectos indeseables de los medica-mentos. No se trata de pruebas definitivas sinosimplemente de sospechas. Así que volvió a suordenador y rellenó una de las tarjetas en versióndigital. A las ocho y media de la mañana recibióun escueto mensaje en su correo electrónico, ve-nía del Servicio de Farmacovigilancia.

“Hemos recibido una tarjeta amarilla supuesta-mente tuya. Por favor llámanos”.

La conversación fue breve.

–Sí, la he redactado yo, pero por favor déjala lle-gar a Suecia **** lo antes posible.

–¿Diciendo qué? ¿que un fármaco recientementeretirado del mercado cura la esclerosis múltiple?

–Sé que te suena raro, pero es la forma más rápi-da de atraer la atención. Una publicación se retra-saría más de un año entre unas cosas y otras. Nohace falta que te diga lo importante del asunto. La

esclerosis múltiple no es una enfermedad baladíy continúa sin cura… por favor y llama a Madridpara que tampoco allí la frenen.

–Bueno, es atípico pero no ilegal.

Ocho días más tarde habían aparecido tres ca-sos similares al de Martha, dos en el Reino Uni-do y otro en Canadá. Aunque escaso en número,aquello era más que una simple casualidad. Aho-ra el problema residía en que el fármaco había si-do retirado de todo el mundo por su alta morbili-dad y buscarle una segunda oportunidad no iba

a ser tarea fácil.

Eloy venció su timidez y realizó una llamada aIrlanda del Norte. Andrew Stuart estuvo a puntode colgarle el teléfono por dos veces, pero al finaltuvo que ceder al entusiasmo de aquel neurólogoespañol que hablaba un Inglés digamos… caótico.

Dos días más tarde el doctor Eloy Martínez ate-rrizaba en Belfast con el historial de Martha bajoel brazo. Su principal argumento era la talidomi-da. Desde el desastre de la focomelia, a principios

de los años sesenta, la talidomida siempre ha sidoel paradigma de la teratogenia y, en general, de losefectos secundarios de los fármacos. Sin embargoha vuelto a estar comercializada y aceptada cin-

cuenta años después, ahora con unas indicaciones bien precisas.

Tras estudiar a fondo al Rotrenil había llegadoa la conclusión de que probablemente todos susproblemas se resumían en una cuestión de dosis.Martha había sido tratada durante sólo tres sema-nas y el efecto sobre la mielinización de sus ner-vios motores sólo fue apreciable mucho después.

Desde hace tiempo hay bastantes pruebas queapuntan a un origen autoinmune de la esclero-sis múltiple, pero nadie había observado cambiosanalíticos en los pacientes tratados con el Rotrenilque revelasen una alteración del sistema inmu-nitario. Unos viejos experimentos de McRollisterdieron con la clave. El fármaco se acumulaba enlas membranas con una especial afinidad para las

células de Swann, las células que rodean a los axo-nes y que constituyen el aislante eléctrico de losaxones. Utilizando BU-781 radiactivo McRollisterhabía observado que la radiactividad se acumula-

ba en los grandes nervios motores de los conejostratados. Nunca le otorgó demasiada importanciaa aquel hecho pero las revelaciones de Eloy Mar-tínez le habían refrescado la memoria.

A la semana siguiente la resucitada Venyl Phar-ma solicitaba una patente de uso para el Rotrenilen el tratamiento de la esclerosis múltiple. Basta-

ba una dosis mensual de un gramo para protegera las fibras nerviosas de su desmielinización. Conesa pauta no se mejoraba el perfil lipídico, perotampoco se afectaba al hígado. Un año más tardela revista Lancet lo reconocía “nuevamente” comoel medicamento del año. Otra vez los dos investi-gadores norirlandeses pasaron a las portadas delas revistas, esta vez sí que con algo más de cau-tela. Cuando mencionaron que el éxito se debía alentusiasmo de aquel neurólogo español los micró-fonos se encaminaron hacia la pequeña consultade barrio en donde Eloy pasaba las tardes aten-diendo a sus pacientes.

La unidad móvil aparcó a las puertas del edifi-cio, había sido alquilada por la CNN a una peque-ña televisión local para realizar aquella entrevista.Un célebre reportero de la cadena hizo una pre-gunta desde Atlanta y Eloy encontró la respuestaque luego pasaría a los titulares:

–¿Cómo se le ocurrió la idea de utilizar el siste-ma internacional de las tarjetas amarillas para son-dear el efecto del Rotrenil en la esclerosis múltiple?

–Bueno, el Rotrenil tiene también acciones que noincumben al colesterol, su efecto primario; ni al me-tabolismo hepático, sus efectos secundarios… di-gamos que fuimos a dar con sus efectos terciarios....

**** En Uppsala(Suecia) se en-cuentra el Cen-tro

Mundial deFarmacovigi-

lancia.Dada la baja

frecuencia dereaccionesadversas por

fármacos se precisa de unaaltacasuística quesólo se logra

con unámbito mundialde actuación.

Antes cada paíso sus entidadeslocales “filtran”la informaciónnorelevante oerrónea

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ACTUALIDAD EN TORNO AL MEDICAMENTO


RESUMEN

Un porcentaje importante de los pacientesparticipantes en los grandes ensayos con estati-

nas, que varía entre un 5 y el 20%, presenta uncuadro coronario a lo largo de los 5 años queduran, en general, estos ensayos. Es decir, siguehabiendo un porcentaje importante de acciden-tes cardiovasculares (60-70%) que no se puedenevitar. Este porcentaje de episodios no evitadosa pesar de recibir un tratamiento adecuado, esel denominado “riesgo residual”. La disminu-ción de este riesgo residual lleva a la búsquedade nuevas dianas terapéuticas.

FISIOPATOLOGÍA DE LA

ATEROSCLEROSISLa aterosclerosis es un proceso patológico ca-

racterizado por el acúmulo de lípidos en la capaíntima de las arterias de mediano y gran calibre,secundario a la lesión endotelial. Aparece cuan-do se produce un desequilibrio entre la entraday la salida del colesterol en las arterias, con pre-dominio de la entrada del mismo. Lo que supo-ne un engrosamiento del endotelio vascular, for-mación de la placa aterosclerótica así como unaumento en la rigidez del vaso y un descensodel flujo sanguíneo por disminución de la luz

vascular, que se manifiesta clínicamente comoangina, infarto de miocardio, infarto cerebral,muerte súbita.

Además pueden producirse complicacionesen el desarrollo de la placa que desembocan enprocesos hemorrágicos por rotura de la misma,trombo-embolismos o aneurismas.

Para la prevención de la lesión ateroscleróticase ha buscado tanto la reducción de las lipopro-teínas de baja densidad (LDL) con fármacos co-

mo las estatinas, como la elevación de las lipo-proteínas de alta densidad (HDL) que juegan unpapel crucial en el transporte reverso y permi-ten por tanto la extracción de lípidos del vaso.

Las HDL además del efecto antiateroscleró-tico, también tienen una acción antioxidanteque aporta la apo-AI, de modo que el complejo HDL/apo-AI tiene la capacidad de inhibir la

oxidación de las LDL.

TRATAMIENTOS

El déficit de colesterol unido a lipoproteínasde alta densidad (cHDL) predispone, de formaindependiente a otros factores aterogénicos, alas enfermedades cardiovasculares.

En los pacientes que se encuentran en situa-ción de alto riesgo de presentar una enferme-dad cardiovascular, los valores bajos de cHDL,

por debajo 40 mg/dl en los varones y 50 mg/dlen las mujeres, deben se corregidos mediantecambios de hábitos de vida y fármacos.

Los fármacos que en la actualidad están dis-ponibles en nuestro país para lograr dicho objetivo son el ácido nicotínico (niacina), los fibratos y las estatinas, en ocasiones combinadoscon ezetimibe. Las glitazonas, los ácidos grasosomega-3 y los estrógenos también influyen sobre el HDL, aunque de forma menos importan-te.

ÁCIDO NICOTÍNICO: NIACINA

Es uno de los fármacos hipolipemiantes másantiguos y con un perfil global más completosobre las alteraciones lipídicas potencialmenteaterógenas, pero ha tenido un desarrollo de in-vestigación clínica limitado. No obstante se hanhecho estudios sobre los efectos de la combina-ción terapéutica de niacina con fibratos, estati-nas o resinas y se ha visto una reducción de latasa de complicaciones cardiovasculares.

En nuestro país, actualmente, es el fármacomás eficaz para elevar las HDL, actuando co-mo hipolipemiante disminuyendo el coleste-rol total, las LDL y los triglicéridos y elevando

Nuevas dianas terapéuticas:

Aterosclerosis y HDL (I)Teresa Tejerina* MD, PhD, Concha Urraca

Teresa TejerinaCatedrática de Farmacología

Facultad de MedicinaUniversidad Complutense28040 MadridTef/Fax:. + [email protected]


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las HDL. Actúa inhibiendo la adenil ciclasaen los adipocitos, inhibiendo por tanto la lipó-lisis y la movilización de ácidos grasos a lostejidos periféricos. A su vez disminuye la sín-tesis hepática de triglicéridos y de VLDL, y enconsecuencia reduce las concentraciones plas-máticas de triglicéridos (1,2).

El principal efecto secundario de la niacinaes la aparición de sofocos o flushing mediadospor prostaglandina D2, siendo este efecto unacausa importante de la interrupción del tra-tamiento; se pueden paliar los sofocos con laadministración conjunto con laropiprant, an-tagonista del receptor tipo 1 de prostaglandi-nas D2 (PGD2).

Se ha descrito una disminución de la tole-

rancia a la glucosa con niacina e incremen-tos de la glucosa en ayunas de un 4-5%. Sinembargo, en el principal estudio de preven-ción cardiovascular con niacina, el “CoronaryDrug Project”, no se produjo una mayor pres-cripción de antidiabéticos en los pacientes tra-tados con niacina que con placebo, y el efectopreventivo de la niacina se observó por igualen los pacientes diabéticos y no lo diabéticos.

FIBRATOS

Son fármacos que actúan sobre el metabo-lismo lipídico activando los receptores PPR-alfa. Se expresan en los tejidos hepático, renal,cardíaco y muscular. En concreto, inducen laexpresión de los genes que codifican la apo-AI y la apo-AII de dichos receptores. Ademásinducen la expresión de lipoproteín lipasa enel hígado y con ello se potencia la lipólisis yla formación de las pre-beta HDL. Tambiénse produce un aumento en la expresión de losreceptores SR-BI (scavenger receptor class Btype I), lo que favorece la salida del coleste-rol desde las HDL al hígado y un aumento en

la expresión del gen ABC-1, y en consecuen-cia un incremento significativo de la produc-ción de este transportador de colesterol librey fosfolípidos desde el interior al exterior delas células.

Elevan las HDL en torno a un 10-20% perotambién suponen un descenso del colesterolunido a las LDL y sobre todo reducen los ni-veles de los triglicéridos, puede ser superioral 50%, por lo que es difícil discernir la contri- bución específica de los cambios de nivel de

HDL en la protección cardiovascular.

Se han hecho varios estudios con distintostipos de fibratos y en todos se observa la ele-

vación de las HDL pero no se observa una re-ducción significativa del riesgo cardiovascu-lar así como de la morbi-mortalidad asocia-das (2,3).

No obstante la combinación de fibratos conácido nicotínico potencia el efecto de ambosen la elevación de las HDL.

Como efecto adverso, con los fibratos se ob-serva un leve y transitorio aumento las tran-saminasas y raramente miopatía (especial-mente en pacientes con insuficiencia renal). Elgenfibrozilo tiene mayor riesgo de interaccióncon las estatinas que otros fibratos por com-partir ruta metabólica con las mismas; porello su asociación presenta mayor riesgo detoxicidad.

ESTATINAS

Las estatinas son los fármacos hipolipe-miantes más eficaces para reducir los nivelesde cLDL inhibiendo la HMG-CoA reductasay la síntesis intracelular de colesterol; ademásson capaces de incrementar de forma modestalos niveles de cHDL (5-10%), esta disminuciónse asocia a reducciones mucho más importan-tes en los niveles de cLDL colesterol, por loque es difícil separar la contribución específi-

ca de los cambios en las HDL en la protecciónvascular conferida por las estatinas (4). La ro-suvastatina es la más potente en la disminu-ción de cLDL y en el aumento del cHDL.

Los niveles de cHDL siguen teniendo un va-lor predictivo sobre complicaciones cardiovas-culares en pacientes tratados con estatinas.

Las estatinas son por lo general fármacos bien tolerados pero a dosis altas puedes ge-nerar una leve elevación de la transamina-sas (1-2%); su reacción adversa más grave es

la miopatía, que se manifiesta con mialgiaso debilidad muscular, acompañada o no dede un aumento de las enzimas musculares sepresenta sobre todo en ancianos. En los pa-cientes con síntomas musculares y un aumen-to de las enzimas de más de 10 veces el valormáximo de referencia, hay que interrumpir eltratamiento por el riesgo de rabdomiólisis coninsuficiencia renal. La rabdomiolisis es muyrara y suele ocurrir, igual que ocurre con losfibratos, en pacientes con factores predispo-nentes, como la insuficiencia hepática o renal,

o en los que se asocian fármacos con marcadasinteracciones medicamentosas, la Tabla 1 reco-ge los puntos a favor y en contra de los fárma-cos descritos que aumentan el cHDL.

Un porcentajeimportante de los

pacientes participantes enlos grandesensayos con

estatinas, presenta uncuadro coronarioen los 5 años deduración de losmismos. Es decir,sigue habiendoun porcentajeimportante deaccidentes

cardiovasculares(60-70%) que nose pueden evitar.Este porcentajede episodios noevitados a pesarde recibir untratamientoadecuado, es eldenominado“riesgo residual”

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RIESGO RESIDUAL

Aunque existen evidencias de que el trata-miento con estatinas reduce el riesgo relativode presentar un episodio coronario alrededor

de un 30% (aproximadamente un 23% por ca-da mmol/l [39 mg/dl] de reducción del coles-terol unido a lipoproteínas de baja densidad[cLDL]) (Figura 1), un porcentaje importantede los pacientes participantes en los grandesensayos con estatinas, presenta un cuadro co-ronario en los 5 años de duración de lo mis-mos, es decir, sigue habiendo un porcentaje importante de eventos (60-70%) que no sepueden evitar (5) (Figura 2). Este porcentajede episodios no evitados a pesar de recibir

un tratamiento adecuado, es el denominado“riesgo residual” (6). El beneficio clínico deltratamiento con estatinas es independientedel sexo, la edad, las cifras básales de cLDLy de otras fracciones lipídicas, y la existencia

o no de diabetes, pero es tanto mayor cuan-to más se reduce el cLDL (7). De todos modos,aun utilizando dosis máximas de las estati-nas más potentes, hay un considerable ries-go cardiovascular residual, que es tanto ma-yor cuanto más bajas son las cifras de coles-terol unido a lipoproteínas de alta densidad(cHDL)8.

Para reducir “riesgo residual” se debe in-tervenir sobre los factores de riesgo sobre loscuales no se ha intervenido con anterioridad(dislipidemia atererogénica, diabetes, hiper-

tensión, tabaco, trastornos de la coagulación,dieta, sedentarismo, etc) Figura 3 o poten-ciando la actuación previamente establecida, bien potenciando la reducción de las LDL oreduciendo más los triglicéridos, o aumen-tando el colesterol unido a lipoproteínas dealta densidad (cHDL).

A pesar de existir múltiples dianas teóricasde actuación para la reducción del riesgo resi-dual, la diana por excelencia y principalmen-te enfocada de cara al futuro, son Las cifras

de colesterol HDL. En un reciente metaanáli-sis de 4 estudios angiográficos en los que seestudiaron mediante ecografía intravascularel efecto del tratamiento con estatinas duran-

Tabla 1. Fármacos que aumentan el c-HDL: Puntos a favor y en contrao

Figura 1. Riesgo residual en pacientes tratados con estatinas

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Actualmente, el Ácido Nicotínico es el fármaco máseficaz para

elevar las HDLen nuestro país

te 18-24 meses sobre el volumen de la placa anivel coronario, se encontró que incrementosdel cHDL superiores al 25% producían unaregresión en el tamaño de la placa(9) (Figura4). Por lo tanto, la concentración de cHDL du-rante el tratamiento con estatinas modulabael efecto del tratamiento sobre el volumen dela placa de ateroma.

De forma inversa, está demostrado que pa-cientes con niveles bajos de HDL tratadoscon estatinas, seguían presentando un nivelalto de riesgo cardiovascular apenas modi-ficado con dicho tratamiento10 (meta análi-

sis presentado en el congreso de la Ameri-can Heart Association de 2009, en el que seincluyeron 20 ensayos con estatinas y más de137.000 sujetos).

¿QUÉ SON LAS HDL?

Son lipoproteínas plasmáticas que trans-portan y distribuyen colesterol esterificadoy triglicéridos en el plasma. Por ello constande un núcleo hidrofóbico (lo que permite launión de el colesterol y los triglicéridos) yuna periferia hidrofílica formada por los ex-tremos polares de múltiples fosfolípidos, (loque va a permitir el transporte de la lipopro-teína por el plasma).

Las HDL contienen apolipoproteínas cu-

ya misión es la estabilización, relación y re-conocimiento celular de las HDL. De he-cho se forman a partir de la apo-AI a lacual se incorporan fosfolípidos por la ac-ción de la PLTP (proteína transferidora).

Tras recoger el colesterol de los tejidos pe-riféricos, las HDL se dirigen al hígado dondese eliminará o se reutilizará el mismo.

EPIDEMIOLOGIA DE LAS HDL

Se ha demostrado en muchos estudios queexiste una relación inversa entre los nivelesde HDL y el riesgo de enfermedad cardio-vascular. Pero la elevación de las HDL puedeser indicativo de que se está recogiendo mu-cho colesterol en la periferia y se está degra-dando a nivel hepático pero también puedesugerir que no esta siendo efectiva dicha de-gradación.

Relación entre las HDL y laenfermedad coronaria:

Existe una correlación negativa entre lasHDL y la aparición de enfermedad coronariatanto global como infarto agudo de miocar-dio (tanto en hombres como en mujeres) . Dosestudios destacables son el PROCAM, quedemuestra cómo a mayor nivel de HDL se re-duce la incidencia de enfermedad coronariaen los 6 años de seguimiento del estudio, enuna muestra de 4407 varones sanos de entre40 y 65 años, y el estudio FRAMINGHAM elcual confirma que tras doce años de segui-miento, se sigue manteniendo dicha relación

inversa en ambos sexos. Además demuestraque la protección de las HDL se pone de ma-nifiesto aun cuando los niveles de LDL sonmuy elevados.

Figura 2. Porcentaje de accidentes cardiovasculares en pa-cientes en tratamiento con estatinas

Figura 3. Factores sobre los que se puede actuar para reducirel riesgo residual

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Relación entre las HDL y laincidencia de ictus:

También se ha consolidado la relación inver-sa entre las HDL y la incidencia de ictus tantoisquémico como global. El primer estudio en

el cual se afirmó la idea fue en el estudio FRA-MINGHAM.

Sin embargo, no todos los estudios realiza-dos en este campo han demostrado dicha co-rrelación. No obstante se afirma que, los ni-veles bajos de HDL son un importante factorde riesgo para el desarrollo de ictus en ambossexos (recogido en las guías clínicas america-nas).

Estudios epidemiológicos quedemuestran la relación de

las anomalías en la proteínatrasportadora de ésteres decolesterol (CEPT) con un menorriesgo cardiovascular:

Anomalías en la CEPT generan la interrup-ción del flujo del colesterol de las HDL a lasVLDL y LDL provocando en un principio unreducción de las LDL y un aumento de lasHDL que por vía directa van al hígado y sonreconocidas por e receptor SR-BI.

En un amplio metanálisis reciente se ha es-tablecido la relación inversa entre defectos enCEPT y la incidencia de enfermedad cardio-vascular, por lo que parece razonable, aún con

dudas, el bloqueo farmacológico de la CEPTcomo forma de reducir el riesgo cardiovascu-lar en el futuro.

APOLIPOPROTEÍNAS Y ENZIMASIMPLICADAS EN LAS FUNCIONES DELAS HDL

Apolipoproteína A-I:

Son el constituyente proteico mayoritario delas HDL, está presenten en todas las partícu-las de las HDL a excepción de una fracciónmuy minoritaria que presenta apo-E. Por tan-to se considera a la apo-AI como componenteestructural de las mismas. Además la apo-AItiene importancia en el papel antiaterogénicode las HDL, siendo un cofactor imprescindible

para que la LCAT esterifique el colesterol y seaposible el transporte reverso. Además la apo-AI también interviene en las fases finales deltransporte reverso interviniendo sobre el re-ceptor basurero tipo BI.

Así mismo tiene características antioxidan-tes y antiinflamatorias permitiendo la capta-ción de lipoperóxidos generados en las LDLoxidadas, proceso en el cual también intervie-ne la CEPT.

En los últimos años se han desarrollado pép-tidos que mimetizan esta capacidad de las apo-A1 para captar lipoperóxidos los cuales al ad-ministrarse vía oral potencian el efecto antiin-flamatorio de las HDL en modelos animales.Todo ello va a suponer una disminución delriesgo de lesión aterosclerótica.

Apolipoproteína AII:

Es la segunda proteína más abundante en lasHDL pero su función no está bien conocida yla mayoría de los estudios muestran que pue-

de suponer un riesgo cardiovascular en niveleselevados, por lo que su papel se considera más bien proaterogénico. Ello se debe, en realidad,a la reducción de la apo-AI a expensas del au-mento de la apo-AII.

Proteína transferidora de ésteres decolesterol: (CETP)

Tiene un papel importante en la composiciónde las distintas lipoproteínas permitiendo laredistribución de lípidos neutros, triglicéridos

y ésteres de colesterol. Modula la transferenciade lipoperóxidos desde las LDL a las HDL; Suinhibición supone un aumento de la concen-tración plasmática de colesterol HDL lo que ha

Figura 4. Cambios en el volumen de la placa según variacionesdel c-HDL

Existe unacorrelaciónnegativa entrelas HDL y laaparición deenfermedadcoronaria tanto

global como

infarto agudo demiocardio(PROCAM yFRA-

MINGHAM)

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promovido la generación de inhibidores de lamisma como el torcetrapib, pero se ha demos-trado que éstos no disminuyen la incidencia deeventos cardiacos. Ello puede deberse a que elaumento de las HDL, suponga la alteración delpapel antiaterosclerótico de las mismas.

Paraoxonasa: (PON)

Es la proteína de las HDL que aporta a lasmismas mayor poder antioxidante, catalizandola hidrólisis de ácidos grasos oxidados presen-tes en los fosfolípidos, siendo por tanto el últi-mo eslabón en la detoxificación de los radicaleslibres (proceso que comienza con la CETP, con-tinúa con la apo-AI y finaliza con la PON).

Acetilhidrolasa del factor activador

de plaquetas: (PAF- AH)Es una enzima con un importante papel an-

tiinflamatorio en las HDL, pero su acción noes directamente antioxidante. Se encarga dehidrolizar el factor activador de plaquetas ge-nerando liso-PAF (inactivo) y otros fosfolípidosfraccionados que son potentes mediadores dela inflamación. Esto tiene importancia en pato-logías autoinmunes.

Estudios con fármacos hipolipemiantes co-

mo las estatinas o los fibratos, promueven cambios en la distribución de la PAF- AH, aumen-tando su contenido relativo en las HDL y re-duciéndolo en las LDL, lo que puede suponeruna reducción del riesgo cardiovascular. Porotra parte se han desarrollado inhibidores dela PAF-AH, como el daraplacib que reducen elnúcleo necrótico de la lesión arterioescleróticaen modelos animales y los niveles sistémicosde inflamación en humanos.

Apolipoproteína J:

Es una apolipoproteína que es transportadaen las distintas fracciones proteicas de las lipo-proteínas pero también se encuentra libre enel plasma. Está implicada en diversos procesoscomo el envejecimiento, el cáncer, la enferme-dad de Alzheimer, la modulación del comple-mento…

Se cree que su papel en las HDL tiene que vercon su capacidad de chaperona, recuperandola estructura de proteínas desplegadas o indu-ciendo su degradación en el proteosoma celular.

Con respecto al papel antioxidante de las HDL,parece que esta apolipoproteína está presenteen las subfracciones que contienen actividadPON y su función es estabilizar esta proteína.

Además contribuye al mantenimiento de laestructura de la apo-AI, favoreciendo la capta-ción de lipoperóxidos. En definitiva, presentaun papel estabilizador de la PON y de la apo-AI, evitando que el estrés oxidativo modifiquesu estructura y funcionalidad.

Existen diferencias hereditarias entre las dis-tintas HDL como la apo-AI Milano que no sóloreduce el riesgo cardiovascular sino que tam- bién es un importante agente protector.

Por ello en los últimos años se ha trabajadoen la modificación genética de las HDL paraafectar a su metabolismo y función, bien porsobreexpresión de un gen o por eliminacióndel mismo.

Es decir, el análisis de las modificaciones degenes que influencian el metabolismo y la fun-ción de las HDL en modelos murinos demues-tra que los cambios de colesterol de HDL, noson un predictor de la susceptibilidad a la arte-riosclerosis de los mismos. Luego, los distintostipos de partículas de HDL generados por in-tervención sobre distintas dianas terapéuticas,no son iguales en cuanto a su potencial antia-terogénico.

Algunas modificaciones realizadas son:

- Hiperexpresión de paraoxonasa en ratonestransgénicos, reduciéndose el estrés oxidativoevitando la oxidación de las LDL. Ello suponeuna reducción del riesgo de arteriosclerosis.

- Hiperexpresión hepática de SR-BI que in-duce una reducción del colesterol HDL pero almismo tiempo aumenta el transporte reversode colesterol específico en los macrófagos y re-duce la susceptibilidad a la arteriosclerosis.

- Hiperexpresión de apo-AI en ratones trans-

génicos aumentando el colesterol de HDL y con-firiendo protección frente a la arteriosclerosis.

- Hiperexpresión de LCAT, que aunque porel contrario la reducción o ausencia de la mis-ma eleva el estrés oxidativo, ésta no aumenta eltransporte reverso aunque eleve notablementeel colesterol HDL.

METABOLISMO DE LAS HDL:

Salida celular y transporte reverso

del colesterol:Llamamos transporte reverso de colesterol

al proceso por el cual las lipoproteínas de alto

Existendiferenciashereditariasentre lasdistintas HDLcomo la apo-AI

Milano que nosólo reduce elriesgocardiovascular

sino quetambién es unimportanteagente

protector

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peso molecular transportan el colesterol des-de tejidos periféricos al hígado para su poste-rior excreción por la bilis, transporte impuestopor la incapacidad de las células para degradarel colesterol; así, las células presentan una bajacapacidad para oxidarlo y en el hígado, el co-lesterol incrementa su oxidación convirtiéndo-se en ácidos biliares o se excreta como tal porla bilis.

Así mismo el transporte reverso del coles-terol es esencial para mantener la homeosta-sis lipídica y para evitar la formación de célu-las espumosas en la íntima arterial, siendo portanto un factor claramente antiaterogénico (Fi-gura 5) (10).

En primer lugar se produce la captación del

colesterol celular excedente por las HDL o porla apo-AI en el intersticio o la íntima arterial.La salida de colesterol celular tiene lugar pordistintos mecanismos:

- Difusión acuosa entre regiones ricas en co-lesterol de forma bidireccional.

- Salida facilitada por receptor CLA-1/SR-BI,proceso bidireccional de transporte de coleste-rol entre células y lipoproteínas, dependientedel flujo neto de gradiente de concentración.

- Salida activa mediada por transportadoresABCA1 o ABCG1 (ATPasas que promueven eltransporte unidireccional de colesterol desde lamembrana plasmática hasta sus aceptores).

- Salida asociada a la apoE en el caso de losmacrófagos y adipocitos.

- Proceso de retroendocitosis, siendo captadala apo-AI por la célula para así cargarse de co-

lesterol y fosfolípidos del medio intracelular yposteriormente excretarse el complejo formadofuera de la célula.

La importancia de estos distintos tipos de ex-portación del colesterol, va a depender en defi-nitiva, de la proporción de los distintos acepto-res, del tipo celular y de su situación fisiológica.De hecho se ha estimado que en los macrófagosde ratón cargados de colesterol, el mecanismomayoritario es el mediado por ABCA1, mien-tras que en los macrófagos no cargados predo-

mina la difusión acuosa no regulada; en ambassituaciones la contribución de la CLA-1/ SR-BIes minoritaria

Esterifcación del colesterol celular:

La lecitina colesterol aciltransferasa (LCAT),cataliza la esterificación del colesterol emplean-do como principal activador la apo-AI; ello su-cede principalmente en las HDL lo que se hademostrado incubándose fibroblastos en pre-sencia de plasma, viéndose como el colesterolexportado de la célula pasa en primer lugar a

la fracción beta 1 HDL y posteriormente pasaesterificado a la pre beta 3-HDL, la cual contie-ne gran cantidad de LCAT plasmática. Así mis-mo la LCAT esta implicada en la maduraciónde las HDL permitiendo que tras la unión delcolesterol esterificado, éstas tomen una morfo-logía esférica

Cesión del colesterol al hígado:

La cesión de ésteres de colesterol al hígadopor las HDL, se puede realizar por dos vías:

bien directamente ser cedido por la propiaHDL, a través del receptor CLA-1/SR-BI, el cualmedia una cesión selectiva del colesterol, o ce-derse por vía indirecta mediante la transferen-

El transportereverso delcolesterol es

esencial paramantener lahomeostasislipídica y paraevitar la

formación decélulasespumosas en laíntima arterial,siendo por tanto

un factorclaramenteantiaterogénico

Figura 5. Transporte reverso de colesterol (Modicada de Brewer, H. Bryan Jr. 2004, New England Journal Medicine, 350(15) 2004, pp 1491-1494).La ApoA-I se sintetiza en el hígado e interactúa con una proteína trans-membrana (transportadora, dependiente de ATC, ABCA1) y se secreta al plasma como ApoA-I pobre en lípidos, en el trasporte reverso de colesterolApoA-1 interactúa con ABCA1 de la pared arterial y macrófagos y cap-ta el exceso de colesterol formado formando la naciente pre-Beta-HDL(cargada de lípidos) que se convierte en la alfa-HDL madura mediantela Lecitina-colesterol-acetiltransferasa (LCAT). En este estado HDL tie-ne dos posibilidades 1) convertirse en LDL/VLDL por medio de proteínatransportadora de ésteres de colesterol y volver al macrófago, o 2) Ir alhígado y mediante los receptores basuras (Scavenger) pasar a excretarse por heces.Las HDL son capaces de extraer colesterol de muchas células incluidos lomacrófagos de la placa inestable.

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cia de ésteres de colesterol a las lipoproteínascon apo-B (quilomicrones, VLDL y LDL), proce-so mediado por la proteína trasferidora de és-teres de colesterol (CETP). Después el colesterolpasa de las lipoproteínas con apo-B al hígadouniéndose a los receptores de LDL hepáticos.

La CEPT es sintetizada principalmente en elhígado, bazo, tejido adiposo y en los macrófa-gos y viaja en el plasma unida a las HDL siendosu acción neta, la transferencia de ésteres de co-lesterol desde las HDL a los quilomicrones, VL-DL y LDL; Además también media en el plas-ma humano el intercambio de triglicéridos deVLDL por ésteres de colesterol de LDL.

En el ratón y la rata, los cuales no tienenCEPT, la captación hepática del colesterol de

las HDL se realiza por la vía de la CLA-1/SR-BI y contribuye a la síntesis de ácidos biliares,sin embargo en el hombre, dada la doble víaposible de cesión de colesterol, cabe pregun-tarse cual es la importancia relativa de ambasvías. Se ha documentado, que la mayoría delcolesterol que llega al hígado en el hombre esprincipalmente a través de lipoproteínas conapo-B siendo minoritario el transporte directodel mismo.

El impacto de la CEPT en el transporte rever-

so de colesterol así como en la aterosclerosis de-pende del tipo de especie y del contexto meta- bólico, pero en general es perjudicial, cuando elcatabolismo de las lipoproteínas con apo-B estácomprometido, por ejemplo por deficiencia delreceptor LDL. Por el contrario es antiaterogéni-ca cuando dicho catabolismo es eficiente.

Sujetos con deficiencia genética de CEPT pre-sentan elevados niveles de colesterol HDL yapo-A1 acumulando HDL de gran tamaño ri-cas en colesterol esterificado. Por ello, esta pro-teína ha suscitado un gran interés como diana

farmacológica para prevenir la enfermedadcoronaria. Pero al observarse también impac-to cardiovascular en pacientes con deficienciade CEPT, se ha planteado la posibilidad de quecambios cualitativos de las HDL pueden mer-mar la funcionalidad de las mismas y la efica-cia del transporte reverso

Regeneración de aceptores decolesterol celular:

Las transformaciones que sufren las HDL en

el hígado permiten, además de la cesión delcolesterol a los hepatocitos, la regeneración departículas que puedan captar de nuevo colesterolcelular promoviéndose el reinicio del transporte

reverso desde los tejidos periféricos. Medianteprocesos de lipólisis (por la lipasa hepática) asícomo por la captación selectiva de colesterolpor la CLA-1/ SR-BI se consigue la reducciónde la partícula quedando empobrecida enlípidos y quedando por tanto disponible para la

captación de más colesterol de los tejidos extrahepáticos. Dicha regeneración se ve tambiénfavorecida por la previa acción de la CEPTcargando el núcleo de las HDL de triglicéridos,sustrato posterior de la lipasa hepática.

Otra molécula que promueve la formaciónde pre beta HDL es la proteína transferidorade fosfolípidos (PLTP) la cual pertenece a lafamilia de las CEPT. En concreto permite latransferencia de fosfolípidos entre distintasalfa HDL de forma que estas se fusionan hasta

liberarse pre beta HDL

Propiedades antiinamatorias y an-tioxidantes de las HDL:

En los últimos años se ha descubierto que enel papel antiaterogénico de las HDL, intervieneademás del transporte reverso del colesterol, lacapacidad que éstas tienen de prevenir la oxi-dación las lipoproteínas de baja densidad asícomo su carácter antiinflamatorio, antitrombó-tico y antiapoptótico.

Actividad antioxidante las HDL:

Está aceptado que la oxidación de las LDLtiene un papel importante en el desarrollo dela arterioesclerosis siendo captadas poste-riormente por el receptos scavenger (“ basu-rero”) de los macrófagos; las LDL oxidadas seacumulan de forma masiva en la pared arterial,induciéndose así el comienzo de la lesión atero-matosa. Las LDL también promueven el proce-so arteriosclerótico porque al oxidarse inducenprocesos inflamatorios, apoptóticos y de creci-

miento celular.

Las HDL son capaces de inhibir la oxidaciónde las LDL y además son las principales lipo-proteínas transportadoras de lipoperóxidos enplasma lo que tiene importancia en la elimina-ción de estos compuestos oxidados

Actividad antiinamatoria de lasHDL:

Además de la capacidad antiinflamatoria que

supone el efecto antioxidante de las HDL por-que impide el efecto inflamatorio de las LDL, seha demostrado que las HDL tienen carácter an-tiinflamatorio intrínseco disminuyendo la ex-

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Coordinado porDr. Jesús Miguel Hernández GuijoInstituto Teólo Hernando y

Dpto. de Farmacología y Terapéutica. Facultad de Medicina. Universidad Autónoma de Madrid.Av. Arzobispo Morcillo 4.28029 Madrid.

CULTURA Y FÁRMACOS


Ratones modicados genéticamente:

una revolución en la investigaciónbiomédica

Dr. Javier Martín

Unidad de Ratones TransgénicosCentro Nacional de Investigaciones Oncológicas Melchor Fernández Almagro 3. 28029 Madrid. [email protected]

Dr. Javier Martín González

Durante la segunda mitad del siglo XX ha tenido lugar un desarrollo sin precedentesde varias áreas de la ciencia y la tecnología. Hemos asistido por ejemplo a un progresoexcepcional de las telecomunicaciones, y sus aplicaciones hoy forman parte esencial decasi todos los momentos de nuestra vida diaria. Así, nuestros hijos, que no han conocidoun mundo sin ordenadores, tampoco conciben el hecho de no estar acompañados de unteléfono móvil prácticamente las veinticuatro horas del día o de no estar conectados on

line con el resto del mundo allá donde vayan.

También la Biología Molecular ha evoluciona-do de manera exponencial aunque quizá las con-secuencias de este avance sean menos visibles oestén menos instaladas en la vida doméstica. Des-de que en 1953 James Watson y Francis Crick pro-pusieron el modelo de la estructura de la moléculade ADN (por el que fueron galardonados junto aMaurice Wilkins en 1963 con el premio Nobel de

Fisiología y Medicina), la doble hélice de ADN seha convertido en el icono de la Biología moderna.De la comprensión cada vez mayor del papel deesta “molécula reina” en la vida de la célula y delas posibilidades de su manipulación por parte delhombre ha nacido la ingeniería genética, y con ellala posibilidad de modicar el genoma de los orga-nismos superiores. Aunque la cara más mediáticade la manipulación genética se halla envuelta enno pocas polémicas, es justo destacar también los

benecios que esta tecnología ha aportado y pue-de aportar al ser humano. Un buen ejemplo de elloson los modelos de estudio generados por modi-

cación del genoma del ratón, sin los cuales los co-nocimientos de la genética de muchas enferme-dades y las terapias para las mismas no podríanhaber avanzado como lo han hecho en las últimasdécadas.

BREVE HISTORIA DE LA INGENIERÍAGENÉTICA

Ya en 1941 el microbiólogo danés A. Jost teorizósobre la posibilidad de “escribir” directamentela información en las células para modicar

sus funciones, acuñando el término “ingenieríagenética” al postular sus ideas. Años después de lapublicación de la estructura del ADN, es el propioFrancis Crick, junto con George Gamov, quien

formula el dogma central de la Biología Molecular,esto es, que la secuencia de bases del ADN codicauna información que “uye” desde el ADN hacialas proteínas a través del ARN mensajero. Por nen 1966 el código genético es descifrado: basándoseen el trabajo anterior de Severo Ochoa (premioNobel en 1959), Marshall Nireberg (premioNobel en 1968), Heinrich Mathaei y Philip Lederdemuestran qué secuencia de tres bases determina

cada uno de los 20 aminoácidos que conformanlas proteínas.

A nales de la década de los 60 y principios dela de los 70 se descubren y

aft vol8 n4 bj

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