agamaglobulinemia ligada ao cromossomo x

Faculdade Mauricio de Nassau XLA

1

Agamaglobulinemia ligada ao cromossomo X

X- linked agamaglobulinemia

Francisca Gomes da Silva

Graduanda em Biomedicina, na Faculdade Mauricio de Nassau

William Roberto Schlucht…, 13/4/14 17:57Comment: Trabalho alcançou nível bom. Nota 2,7


2

RESUMO

Objetivo: Compreender o conceito de agamaglobulinemia, o que causa a mesma, suas manifestações clinicas, características laboratoriais, diagnostico e seu tratamento. Métodos: Este artigo será um levantamento bibliográfico sobre a doença de Bruton, onde foi utilizado portais de buscas para artigos, como SCIELO, PUBMED, BIOMEDCENTRAL. Resultados: A agamaglobulinemia ligada ao cromossomo X é uma imunodeficiência primária, causada pela mutação da enzima Bruton Tirosina Quinase (BTK), que é responsável pelo desenvolvimento normal das células B e consequentemente pela produção de anticorpos. O que faz com que o individuo fique mais susceptível a desenvolver infecções recorrentes, que resulta uma deficiência na resposta imunitária, devido os níveis de imunoglobulinas (Ig) se apresentarem extremamente baixos. O principal tratamento é a reposição de anticorpos através da administração regular de imunoglobulinas humanas. Conclusões: Realizando o tratamento de forma adequada, o paciente com a XLA obtém um bom resultado, havendo uma redução na incidência das infecções recorrentes, que é a principal problema da doença, se não realizado corretamente, podem ocorrer lesões permanentes e aumento da mortalidade e agravo da morbidade da doença.

Descritores: Agamaglobulinemia. BTK. Infecções recorrentes.

ABSTRACT

Objective: To understand the concept of agammaglobulinemia, what causes it, its clinical manifestations, laboratory findings, diagnosis and treatment. Methods: This article is a literature on the disease Bruton, where it was used portals searches for items such as SciELO, PubMed, BioMedCentral. Results: The X-linked agammaglobulinemia is a primary immunodeficiency caused by mutation of the enzyme Bruton tyrosine kinase (BTK), which is responsible for the normal development of B cells and consequently the production of antibodies. What causes the individual to become more likely to develop recurrent infections, which leads to a deficiency in the immune response because the levels of immunoglobulins (Ig) they are extremely low. The main treatment is replacement of antibodies through the regular administration of human immunoglobulin. Conclusions: Performing the treatment appropriately, the patient with XLA obtains a good result, with a reduction in the incidence of recurrent infections, which is the main problem of the illness, if not performed correctly, permanent injury and increased mortality may occur and aggravation of morbidity.

Keywords: Agammaglobulinemia. BTK. Recorrentes Infecções.


3

INTRODUÇÃO

A agamaglobulinemia ligada ao cromossomo X (XLA), também chamada de agamaglobulinemia de Bruton ou agamaglobulinemia Congênita foi descrita pela primeira vez em 1952, por Dr. Odgen Bruton (CORRALES, 2005). Bruton relatou o primeiro caso de agamaglobulinemia em um menino de 8 anos de idade, onde ele apresentava sepses por Pneumococos frequentes (recorrentes) e ausência de gamaglobulina, apesar dos níveis de proteínas séricas estarem normais. (DORNAS et al., 2010) .

A XLA é uma imunodeficiência primária, que ocorre devido uma mutação no Bruton tirosina quinase (BTK), gene responsável pelo desenvolvimento das células B e consequentemente pela diminuição das imunoglobulinas circulantes (ARIGANELLO et al., 2013).

A mutação nesse gene é capaz de causar um defeito na maturação dos linfócitos B, onde o paciente com agamaglobulinemia torna–se mais susceptível a desenvolver processos infecciosos pois a resposta imunitária celular torna-se crítica para estes pacientes o que o torna incapaz de controlar essas infecções ( JACOB, et al 2005) .

Os processos infecciosos inicia-se por volta do 5º mês de vida, quando ocorre a queda dos níveis de Imunoglobulinas G (IgG) materna, que foi transmitida pela via placentária (PEREIRA, SILVA, 1999).

Os pacientes com XLA é exposto a infecções bacterianas desde a infância e vacinas vivas o que podem tornar-se também prejudiciais (OZTURK et al., 2013).

Geralmente, os doentes com a XLA apresentam redução nos níveis séricos de imunoglobulinas e no numero de linfócitos B. Esta imunodeficiência ocorre em cerca de 3 – 6 milhões de indivíduos, e acomete, com uma maior frequência, indivíduos do gênero masculino devido este gene está localizado no cromossomo X (JACOB et al., 2005).

Este artigo será um levantamento bibliográfico sobre a doença de Bruton, sendo utilizado portais de buscas para artigos, tais como SCIELO, PUBMED, BIOMEDCENTRAL.

MATURAÇÃO DOS LINFOCITOS B E O BTK

A enzima quinase Btk atua no processo de desenvolvimento dos linfócitos B, que ocorre na medula óssea, a primeira célula que se desenvolve é chamada célula pró- B, caracterizada pelos marcadores de membrana CD19+, CD10+, CD34+, onde vai haver um rearranjo de DNA que promove a junção do segmento D e J da imunoglobulina (Ig). Quando há a presença da cadeia pesada µ no citoplasma e membranas celulares, as células são chamadas de células pré-B que são encontradas na periferia. Esta cadeia µ está associada a uma cadeia substituta da cadeia leve da imunoglobulina, que é conhecida como receptor de célula pré – B ( pré-BCR). Este pré-BCR está relacionado a duas cadeias, chamada Ig α (CD79a) e Ig β (CD79b) que é responsável pela


4

liberação de sinais para o interior da célula. A expressão destes antígenos é importante para que haja a continuação da maturação (JACOB et al., 2005).

A Btk está associada ao pré- BCR, ou seja, havendo mutação neste gene a célula não continua o processo de maturação e sofre apoptose. Com a interrupção no processo de maturação das células B é impossível que haja a produção de anticorpos suficiente para a proteção, o que acaba aumentando a susceptibilidade a infecções oportunistas (JACOB et al., 2005).

MANIFESTAÇÕES CLINICAS E CARACTERISTICAS LABORATORIAIS

As manifestações clinicas são mais evidentes a partir do 5º mês de vida, quando ocorre a queda dos níveis de Imunoglobulinas G (IgG) materna, que foi transmitida pela via placentária (PEREIRA, SILVA, 1999).

O dado mais característico da ALX é a marcada redução dos níveis de todas as classes de imunoglobulinas, sendo a IgG geralmente menor que 200 mg/dl e a IgM e IgA menores que 20mg/dl1.

Os pacientes com XLA são extremamente vulneráveis a infecções bacterianas recorrentes, principalmente por bactérias encapsuladas, onde também há um aumento na frequência de infecções por enterovírus. Essas infecções são as principais manifestações clinicas nesses pacientes. ( OZTURK et al,.2013; ARIGANELLO et al,. 2013).

Embora as infecções recorrentes sejam as principais manifestações, outros sintomas também estão ligadas a esta doença, entre eles estão quadro alérgicos graves, asma, neoplasias do sistema linfo-hematopoiético, autoimunidade, doença inflamatória crônica intestinal e endocrinopatias (ROXO JUNIOR, 2009)

As principais infecções bacterianas são causadas por Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, e Haemophilus influenzae. A maioria dos pacientes têm uma história de otites de repetição no momento do diagnóstico, que pode causar uma diminuição acentuada ou ausência de linfonodos cervicais e amígdalas, outras doenças infecciosas comuns, como sinusite, pioderma, conjuntivite, osteomielite, meningite, bronquite, pneumonia, diarréia, artrite, entre outros também podem se manifestar. (CORRALES, 2005)

Cerca de 15% dos pacientes XLA podem apresentar diversas manifestações auto-imunes, como artrite, diabetes, anemia hemolítica, esclerodermia, e alopecia(LIM, 2013).

Segundo Ozturk e colaboradores (2013), anemia, neutropenia, trombocitopenia, hipertrigliceridemia e hiperferritinemia são uma das características laboratoriais presentes no paciente com XLA . Outras características presentes é a hemofagocitose, níveis séricos de imunoglobulinas extremamente baixas (IgG: <33 mg / dL, IgM: 12,6 mg / dL, e IgA: <6,67 mg / dL) e ausência completa de células B.


5

DIAGNOSTICO

Dornas e colaboradores afirmam que o primeiro passo para investigação do diagnostico é observar o quadro de infecções frequentes e reconhecer que o sistema imune esta deficiente ou ausente naquele individuo. A suspeita surge por causa da frequência e/ou duração das infecções (DORNAS et al.,2010).

A determinação das imunoglobulinas séricas (IgG, IgM, IgA e IgE) constitui um passo importante na avaliação da imunidade humoral e permite o diagnostico da XLA (ROXO JUNIOR, 2009).

A dificuldade do diagnostico se dá pelo desconhecimento das manifestações clinicas que os pacientes apresentam inicialmente, que muitas vezes podem ser causadas por infecções persistentes, recorrentes ou oportunistas (DORNAS et al., 2010)

O diagnóstico de XLA baseia-se hipoplasia linfóide, que é realizada durante o exame físico, de acordo com o nível de imunoglobulina de baixo, a ausência de resposta de anticorpos específicos, e a falta de células B no sangue periférico .Alguns pacientes podem desenvolver infecções devido a vacina contra a poliomielite paralítica (OZTURK et al., 2013)

A ausência das tonsilas palatinas ou de gânglios linfáticos mesmo no momento da infecção é um forte indicio de agamaglobulinemia congênita (ROXO JUNIOR, 2009).

O diagnóstico de XLA deve ser considerado em qualquer paciente quando ele apresente hipogamaglobulinemia e células B CD19+ menores que 2% no sangue periférico, principalmente nas crianças com história de infecções recorrentes nos primeiros anos de vida. (JACOB et al., 2005)

Em 1999, a Sociedade Européia para Imunodeficiências (ESID) e o Grupo Pan-americano para Imunodeficiências (PAGID) estabeleceram alguns critérios para diagnóstico das imunodeficiências primárias, entre elas a agamaglobulinemia ligada ao cromossoma X, dividindo em: diagnóstico definitivo, provável e possível, segundo os seguintes critérios:

Definitivo: paciente do sexo masculino e célula B CD19+ < 2%, nos quais no mínimo um dos critérios abaixo é positivo

· mutação na Btk

· ausência de mRNA Btk (Northern blot) nos neutrófilos ou monócitos William Roberto Schlucht…, 11/4/14 15:49

Comment: Não entendi a formatação!


6

· ausência da proteína Btk nos monócitos ou plaquetas

· primos, tios ou sobrinhos maternos com célula B CD19+ < 2%

Provável: paciente do sexo masculino e célula B CD19+ < 2%, nos quais todos os seguintes critérios são positivos:

· início das infecções bacterianas recorrentes nos primeiros cinco anos de vida

· IgG, IgA e IgM séricas com níveis abaixo de dois desvios- padrão para a idade

· ausência de iso-hemaglutininas e/ou resposta pobre aVacinas

· exclusão de outras causas de hipogamaglobulinemia

Possível: paciente do sexo masculino e célula B CD19+ < 2%, nos quais outras causas de hipogamaglobulinemia foram excluídas e no mínimo um dos critérios abaixo é positivo:

· início das infecções bacterianas recorrentes nos primeiros cinco anos de vida

· IgG, IgA e IgM séricas com níveis abaixo de dois desvios- padrão para a idade

· ausência de iso-hemaglutininas (JACOB et al, 2005)

A radiografia na nasofaringe lateral, é um teste também utilizado, demonstra a ausência do tecido linfoide, dificilmente fornece informação significativa que possa contribuir para os achados no exame físico (PARSOW et al, 2001).

TRATAMENTO

Assim que o diagnóstico for confirmado, deve-se da inicio ao tratamento para evitar possíveis complicações. A abordagem multidisciplinar é essencial, envolvendo médicos (especialmente


7

imunologistas pediatras e clínicos, pneumologistas, infectologistas, reumatologistas, endocrinologistas, gastroenterologistas e onco-hematologistas), enfermeiros, nutricionistas, fisioterapeutas, psicólogos, assistentes sociais e fonoaudiólogos. As medidas terapêuticas específicas só devem ser empregadas quando o diagnóstico estiver realmente confirmado (ROXO JUNIOR, 2009).

O principal procedimento disponível para o tratamento de XLA é a terapia de reposição de imunoglobulina, que consiste nas preparações que contêm anticorpos neutralizantes contra uma grande variedade de patógenos bacterianos e virais, refletindo a memória imunológica dos doadores. Esse tratamento tem se mostrado muito eficaz, resultando numa redução de incidência de infecções respiratórias, especialmente pneumonias, e como também nas taxas de hospitalizações devido a infecções, repercutindo na redução da morbidade e da mortalidade. (ROXO JUNIOR, 2009)

A base desse tratamento consiste na reposição, precoce e vitalícia, dos anticorpos em falta através da administração regular de imunoglobulinas humanas.(CARVALHO, 2009)

Falhas neste tratamento podem causar lesões permanentes e contribuir para o aumento da mortalidade e agravo da morbidade da doença (JACOB et al, 2005; CARVALHO, 2009)

Carvalho (2008) descreve um caso clínico de um adolescente com XLA que desde Fevereiro/2007 substituiu a via endovenosa pela subcutânea. Esta última permitiu obter níveis séricos de IgG mais elevados, com redução do número de infecções, da necessidade de antibioterapia e sem reações adversas sistémicas. Objetivou-se uma melhoria na qualidade de vida bem como uma redução nos custos de 35,73%.

O tratamento deve está sempre acompanhado do antibiograma para garantir a erradicação do patógeno. (ARIGANELLO et al., 2013)


8

CONSIDERAÇÕES FINAIS

A XLA é uma imunodeficiência, que inicia por entre 5 – 6 meses de idade, que é quando vai ocorrer a queda nos níveis IgG materna, e acomete com maior frequência os indivíduos do sexo masculino, esta imunodeficiência é causada por uma mutação na enzima BTK. O defeito básico desta doença é o comprometimento na maturação dos linfócitos B, e consequentemente na produção de anticorpos, que acaba resultando numa resposta imunologia deficiente ou ate mesmo ausente, que faz com que o individuo fique mais susceptível a infecções recorrentes. Muitos desses indivíduos apresentam uma historia de doença continua, sem períodos de bem estar durante a doença. O diagnostico é baseado na ausência ou deficiência das imunoglobulinas séricas e o tratamento consiste na reposição dessas imunoglobulinas. O tratamento tem um resultado muito eficaz, realizando-o de forma adequada, que resulta numa redução de incidência de infecções respiratórias, nas taxas de hospitalizações devido a infecções e repercute na redução da morbidade e da mortalidade.


9

REFERÊNCIAS BIBLIOGRAFICAS

I. Corrales MH, Agamaglobulinemia ligada al cromossoma X: Uma revision de la literatura. Rev. méd. Hosp. Nac. Niños (Costa Rica). 2005 40: 85 – 89.

II. Dornas PB, Robazzi TCMV, Silva LR. Imunodeficiência primária: quando investigar, como diagnosticar. Pediatria (São Paulo) 2010; 31: 51-62

III. Ariganello P, Angelino G, Scarselli A, Salfa I, Della CM, De Matteis et al. Relapsing systemic Campylobacter jejuni infections in a child with X-linked agammaglobulinemia. Caso Rep. Pediatr. 2013:735108

IV. Jacob CMA, Castro APBM, Carnide EMG. Agamaglobulinemia. Rev. bras. alerg. imunopatol. 2005; 28: 267-272.

V. Pereira BAF, Silva RR. Artrite crônica em criança portadora de agamaglobulinemia primária. Jornal de Pediatria 1999; 75:467-469

VI. Ozturk C, Sutcuoglu S, Atabay B, Berdeli A. X-linked agammaglobulinemia presenting secondary hemophagocytic syndrome: case report. Caso Rep.. Med. 2013: 742 – 795

VII. Roxo Júnior P, Imunodeficiências primárias: aspectos relevantes para o pneumologista. J Bras Pneumol. 2009; 35: 1008-1017

VIII. Carvalho, Heloísa Tatiana Ferreira. Administração de imunoglobulinas subcutâneas na Agamaglobulinemia ligada ao X (Tese de mestrado). Porto: Universidade do Porto; 2009.

IX. Lim LM, Chang JM, Wang IF, Chang EC, Hwang DY, Chen HC. Atypical X-linked agammaglobulinaemia caused by a novel BTK mutation in a selective immunoglobulin M deficiency patient. BMC Pediatrics: 2013

X. Parslow T, STITES, Abba et al. Seção III Imunologia Clínica - Distúrbios por Imunodeficiência de Anticorpos (Células B). Imunologia Médica.Traduzido por Patrícia Lydie Vouex. Décima Ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan S.A, 2004. p. 266.

agamaglobulinemia ligada ao cromossomo x

Documents