表 1：溶出度设备部件机械认证要求对照表

参数 国际标准药典FDA (DPA-LOP.002) ASTM (E2503-07)

USP Toolkit (2.0 Draft)

网篮/浆叶深度 25 ± 2 mm 25 ± 2 mm 25 ± 2 mm (或目标高度±8% ) 23-27 mm

转速 指定转速 ± 4% 目标转速 ± 2 RPM标称转速 ± 2% 或 ± 2 RPM (使用较大值)

设定值 ±1 RPM

转杆摆幅 无显著摆动 总摆幅 ≤ 1.0 mm 总摆幅 ≤ 1.0 mm 总摆幅 < 1.0 mm

转杆垂直度 无要求 垂直偏移 ≤ 0.5 º 气泡水平仪法 垂直偏移 ≤ 0.05 º

网篮摆幅 ±1 mm 总摆幅 ≤1.0 mm 总摆幅 ≤1.0 mm 总摆幅 <1.0 mm

溶出杯/转杆定中心偏离中心轴不超过 2 mm

偏离中心轴 ≤1.0 mm 偏离中心轴 ≤1.0 mm 360º 旋转时不超过 2.0 mm

溶出杯垂直度 无要求相距 90 º的两个位置垂直偏移均 ≤1.0 º

相距 90 º的两个位置垂直偏移均 ≤1.0 º

垂直偏移不超过 0.5 º

溶出杯水平度 无要求 无要求 无要求 正交的两个方向倾角均不超过 0.5º

性能验证测试 USP 强的松片剂 RS 无要求 无要求 USP 强的松片剂 RS

参考文献：

1. Dissolution <711>, USP 32 NF 27, 2009, Vol. 1.2. Mechanical Qualifi cation of Dissolution Apparatus 1 and 2, FDA DPA-LOP.002, Ver. 2.0, 2006.3. Standard Practice for Qualifi cation of Basket and Paddle Dissolution Apparatus, ASTM E2503-07, 2007.4. Dissolution Toolkit Procedures for Mechanical Calibration and Performance Verifi cation Test, Ver. 2.0, USP, March 22, 2010.5. FIP Position Paper on Qualifi cation of Paddle and Basket Dissolution Apparatus, AAPS PharmSciTech 16 July, 2009.

表 3：推荐的零部件机械认证频率

初始的部件验证• 溶出杯规格

• 网篮/转杆规格

• 搅拌桨规格

要求对每个部件的规格（包括溶出杯的柱筒状部分和半球状部分参数）进行记录。如果部件拥有独立测量的合格证明（COC），则可以直接采用。一般的合格证明文件仅标明了该产品符合 USP 要求，而没有独立测量参数，因此还需要重新测量并记录。

测试前需要验证的机械参数

• 转杆摆幅

• 桨叶转杆的垂直度

• 网篮转杆垂直度

• 网篮摆幅

• 溶出杯定中心

• 溶出杯垂直度

• 网篮深度

• 桨叶深度

• 转速

• 温度传感器

经过适当调整的验证过程必须进行记录：

• 在使用之前

• 当转杆和溶出杯更换后

• 以固定的频率和按照 21 CFR Part 211.160规定建立的书面程序进行

• 每三个月至少一次

每次测试前必须做的

• 检查溶出杯

• 检查网篮

• 检查桨叶

• 溶出杯温度

• 振动

• 定中心

• 水浴高度

文件要求每个组件均无缺陷、残留、划痕、裂纹、腐蚀和畸形。要求溶出度设备或介质中无显著振动。

定期维护

• 传动带张力 • 检查磨损情况

• 润滑性

• 清洗

要求对日常预防性维护进行记录。修复和调整后必须进行评价，以确定这些改动是否对溶出度设备运行的完整性有影响。

参考文献：

1. Mechanical Qualifi cation of Dissolution Apparatus 1 and 2, FDA DPA-LOP.002, Ver. 2.0, 2006.2. Standard Practice for Qualifi cation of Basket and Paddle Dissolution Apparatus, ASTM E2503-07, 2007.

表 5：用于绘制药物溶出度曲线的数学模型零阶 Qt = Q0 + K0t一阶 ln Qt = ln Q0 + K1t二阶 Qt/Q

∞ = (Q∞ = Qt)K2tHixson-Crowell Q0

1/3 - Qt1/3 = Kst

威布尔 log [-ln(1 - (Qt/Q∞))] = b • log t – log a

希古切 Qt = KH√t贝克-朗斯代尔 (3/2)[1 - (-1(Qt/Q

∞))2/3] - (Qt/Q∞) = Kt

Korsmeyer-Peppas Qt/Q∞ = Kktn

二次曲线 Qt = 100(K1t2 + K2t)对数曲线 Qt = A/[1 + e-K(t-y)]

Gompertz Qt = A e-e-K(t-y)

Hopfenberg Qt/Q∞ = 1 – [1 - k0t/C0a0]n

参考文献：Costa, P.; Lobo, J. Modeling and Comparison of Dissolution Profi les. Eur. J. Pharm. Sci. 2001, 13, 123-133.

表 6：溶出度基础理论汇总 理论 公式 相应的特征

扩散层理论

Fick 第一定律 Jix = Di(ci/x) 公式1. 仅考虑稳定状态下的扩散。

Fick 第二定律 c/t = D(2c/x2) 公式2. 用于药物浓度随时间降低的情况；因此，考虑到了不稳定状态。

Noyes 和 Whitney dc/dt = K (cs-ct) 公式3. 描述基于恒定表面积的药物溶出。

Brunner 和 Tolloczko dc/dt = KS (cs-ct)公式4. 对 Noyes-Whitney 公式3 采用面积因子 S 进行修正。提出溶解颗粒周围有停滞层，溶质通过此层扩散到溶液中。

Nemst-Brunner

dc/dt = kDS/vh (cs-ct)当 ct << cs (i.e. <10%) 时 dc/dt = kDS/vhcs 当 v 和 S 恒定时 dc/dt = K

公式5-7. 加入扩散系数 D，停滞层厚度 h，以及溶出介质体积 v 对 Fick 第一定律进行修正和对公式4 进行展开。

Hixson-Crowell 立方根

w01/3 – w 1/3 =

(4/3)1/3 (Dcs/h)t 或 w0

1/3 - w1/3 = Kt公式8-9. 最初为单粒子溶出系统开发，目前已经扩展到多粒子溶出系统。

表面更新理论Vdc/dt = dW/dt = S(D)1/2 (cs-ct)

公式10. 认为固液界面达到了平衡，传质是溶出过程的速率决定步骤。

限制性溶出理论 G=kl(cs-ct)公式11. 未达到饱和溶解度的媒介药物可能存在于固体表面与溶剂之间的接界内。晶体的不同侧面可能有不同的接界，因而对溶出过程的贡献不一样。

关键符号和缩写：Jix : (mg/cm2 s-1)；Di: 扩散系数；ci/x: 浓度梯度；c/t 或 dc/dt: 药物溶出速率；K: 一阶溶出常数；cs: 平衡药物浓度；ct:时间 t 的药物浓度；k: 溶出常数；S: 表面积；v: 溶出介质体积；h: 停滞层厚度；w0: 初始粉末重量；w: 时间 t 的粉末重量；: 颗粒密度；: 黏度；h: 扩散层厚度；: 界面张力；G: 单位面积的溶出速率；kl: 有效界面传输常数

参考文献：Pillay, V.; Fassihi, V. Unconventional Dissolution Methodologies, J. Pharm. Sci. 1999, 88, No. 9, 843-851.

表 4：影响溶出度设备的振动源

实验台（会对溶出度测试环境产生影响的因素/物品）

• 工作台组成和结构不稳定

• 通风橱

• 振荡器和混合器

• 超声波清洗器

• 离心机

• 堆密度仪

• 筛分实验设备

• 大音量收音机

• 真空泵

• 打印机和复印机

环境（导致振动的因素）

• 溶液制备区域

• 猛烈关门

• 楼梯

• 生产设备

• 建筑工地

• 液压车和升降运输车的移动

• 靠近铁路

内部因素

• 传动带松弛或传动装置故障

• 部件磨损或松弛，如滑轮或轴承

• 内部部件需要润滑

• 循环器碰触到设备

• 水浴锅湍流，缺少导流装置

• 桨叶或网篮松弛

表 8：溶出曲线的比较 f2当两条曲线相同时，f2=100。当所有时间点结果的平均偏差为 10%，f2 值为 50。FDA 设定了一个公用标准，其 f2 在 50-100，用以表示

两个溶出度曲线间的相似度。

f2 = 50 • log {[1+(1/n)t=1n (Rt - Tt)2 ]-0.5•100}

用于溶出度曲线的对比：

每条曲线至少应有 12 个点。平均溶出度值可以用于评估相似度因子 f2。为了使用平均数据，初始阶段时间点的百分变异系数不能大于 20%；其他时间点应不大于 10%。

当测值变异较大，或要求对 f2 进行统计学评价时，可以使用拔靴法 (bootstrap approach) 计算置信区间。

两种产品（测试样和参考样、变化前和变化后、两种不同强度）的溶出度测量应在同一测试条件下进行。两个曲线的溶出度时间点应该一致，例如对于快速释放产品，时间点可为 15、30、45 和 60 分钟；对于缓释产品，时间点可为 1、2、3、5 和 8 小时。

因为 f2 值对溶出时间点的数量非常敏感，在产品溶出 85% 以后仅需设置一个测量时间点。 对于快速溶解的产品，例如在不到 15 分钟内溶解超过 85%，不必进行曲线对比。

若 f2 的值为 50 或更大 (50-100) ，则表明两条曲线一致或相似，从而表明产品的性能一致或相当。

参考文献：Shah, V.; Tsong, Y.; Sathe, P.; Williams, R. Dissolution Profi le Comparison Using Similarity Factor f2, Dissolution Technologies 1999, 6, Issue 3.

表 7：溶出度分析的基础理论汇总 理论 公式 相应的特征

Wagner log (w∞- w) = log M - ks/2.303 (t - t0) 此处，M = K/ksCsS0

公式12-13. 将沉降条件下表观一阶动力学与有效表面积的分布联系起来，而不是溶出本身。如果表面积随着时间呈指数下降，则一阶动力学与溶出数据有关。

Kitazawa In w∞/(w∞ - w) = K't公式14. 假设沉降条件保持时表面积恒定。此时 C∞ 不恒等于 Cs 。绘制 ln w∞/(w∞ - w) 对时间 t 的曲线将是一个直线，斜率为溶出度速率常数 K’。

El-Yazigi (100 - fs) = 100kd/(kd - ks)e-kst - 100ks/(kd - ks)e-kdt 公式15. 崩解和溶出是连续的一阶过程。因为崩解一般比溶出快得多，(100 - fs) 对时间 t 的半对数曲线将是一个双指数曲线。

Carstensen

如果 q 较小并且 Flq <<1 ln m = -q + ln m0

如果 q 较大 ln m = -q + q2 + ln m0 6(Flq)3

公式16-17. 认为 USP 篮法的溶出过程分三步： • 部分崩解，但颗粒物还留在篮内

• 崩解更多，并且颗粒物移出篮

• 崩解更多，并且最初的颗粒完全溶解这三个过程必须用数学模型解释，以计算在时间 t = 0 时未溶解的溶质质量。

关键符号和缩写：w∞: 无穷大时间时溶液中药物的质量；(w∞ - w): 未溶解的药物的质量；K: 溶出常数；ks: 溶出速率常数；t: 时间；t°: 时间 t = 0；Cs: 药物在水中的溶解度；S°: 时间 t° 时的表面积；K’: 溶出常数；fs: 时间 t 时药物溶解的累积百分比；kd: 崩解速率常数；ks: 溶出速率常数；q: 侵蚀常数；m: 未溶解溶质的质量；: 实验观测时间；F: 特性溶出速率（网篮或溶出杯）、药物溶解度和颗粒密度的函数。

参考文献：Pillay, V.; Fassihi, V. Unconventional Dissolution Methodologies, J. Pharm. Sci. 1999, 88, No. 9, 843-851.

表 11：转篮法和桨法溶出度仪常用剂型和典型测试条件剂型 测试条件

胶囊和片剂

速释或控释型 转篮法（USP 方法 1），一般转速 50、75 或 100 RPM；浆法（USP 方法 2），一般转速 50 或 75，对于飘浮型药物可选用沉降装置

肠溶型 转篮法或浆法：酸相通常使用 0.1N HCl，随后的缓冲液相通常使用 pH 6.8 的磷酸盐缓冲液 • 方法 A：介质添加法

• 方法 B：介质更换法

咀嚼片 桨法，搅拌速度 ≥ 100 RPM渗透剂型 篮法，或带有静止篮的桨法

溶胀剂型 篮法、桨法，桨碟法或沉降篮法

栓剂 转篮法，有槽篮法

颗粒型 转篮法、浆法、沉降篮法，细孔网篮法

悬浮液 带注射器进样、悬浮杯，细孔网篮的桨法，转速 25-50 RPM透皮制剂 桨碟法或转筒法

半固体制剂 带悬浮杯或小桨、200 mL 小体积溶出杯和助溶池的浆法

粉末 特性溶出架，桨法（粉末胶囊置于漏槽或细孔网篮中）

表 10：溶出度分析在线资源 溶出度分析讨论组（DDG） www.dissolution.com

溶出度分析科技出版物 www.dissotech.com美国药学科学家协会（AAPS）体外释

放溶出度测试（IVRDT）焦点小组www.aapspharmaceutica.com/inside/focus_groups/InVitro/index.asp

美国联邦药物管理局（FDA）生物制药指南页面

www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm064964.htm

FDA 推荐的溶出度方法数据库 www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/dissolution/index.cfm美国药典（USP） www.usp.org

欧洲药典（EP）/欧洲药品和卫生保健质量理事会（EDQM）

www.edqm.eu

日本药典（JP）/国立医药品食品卫生研究所（NIHS） www.nihs.go.jp/english/index.html

控释技术协会（CRS） www.controlledrelease.org

表 12：异常溶出度数据核对表 常见的异常情况

• 超出规定范围的结果 (OOS)• 可能的样本混合或稀释错误

• 多时间点结果降低超过 5%• 结果 > 含量均匀度上限值

• 结果 > 125%• 稳定性结果与以前的时间点比较偏差大于10% • 包装规格的稳定性 > 协议要求的 15%（同一时间点）

原因分析的要点

• 利用因果关系这一逻辑工具进行排查

• 寻找造成高或低溶出度结果的主要因素（温度、转速等等）

• 确保留样，以便重复分析，查找问题所在

溶出度仪

转篮

• 是否符合 USP 或药典规范？

• 表面是否腐蚀？

• 表面是否平行和光滑？

• 是否有磨损？

• 夹子是否能将篮很好的固定？

搅拌桨

• 是否符合 USP 或药典规范？

• 表面是否规整（Tefl on 涂层剥落或表面有坑）？

• 转杆是否笔直？是否与下部的浆叶垂直？

• 是否使用了经过验证的沉降篮（数据变异很大）？

采样和过滤——直到样品过滤之前，溶出过程一直都在继续

• 采样位置正确吗？

• 是否使用了独立的、洁净的、干燥的设备？

• 采样材料经过验证了吗？

• 是否立即过滤样品？

• 是否使用了合适的过滤器？

• 是否对滤器在过滤最低浓度样品时的造成的吸附做了验证？

• 是否有微量的样品损失？

•不建议使用离心法作为溶出度样品净化的手段。

溶出杯• 绝对干净、无残留、无成膜或聚集现象？

• 表面不规整；裂缝，划痕，缺口？

• 对溶出杯编号并放入正确位置。

振动• 见表 4：影响溶出度设备的振动源。

• 必须在溶出度测试实验室消除振动源。

介质，容积测量和脱气

• 是否使用了合适的并经过验证的脱气技术？

• 是否采用合适的方法地将介质转移到溶出杯中？

• 是否在测试前将介质在 37.0 ± 0.5 ºC 进行平衡？

• 是否在测试过程中出现气泡或气膜？

• 是否使用了合适的经过容积校准的玻璃容器转移介质？

• 是否在测试过程中对介质体积的保持具有 1% 的准确度？

• 是否使用了合适的盖板以使蒸发损失降低到最小？

• 预加热过的介质使用重量法测量会保证更高的准确度。

机械认证和性能验证• 见表 3： 推荐的零部件机械认证频率。

• 必须定期对仪器进行维护。

溶出步骤

• 是否使用了正确的测试方法？

• 是否对原始数据进行正确记录和科学校正？

• 温度、pH、介质处理是否正确？

• 是否使用了正确的校正标样，标样是否在保质期内？

• 分析溶液是否合理存储？

溶出度分析师• 分析师是否经过适当的溶出度培训？

• 分析师是否经过适当的分析方法培训？

• 是否严格依照书面记录的测试方法进行测试？

表 2：溶出度设备部件规格

部件 参考规格 国际标准规格（mm）

搅拌浆

1 9.4 – 10.12 19.0 ± 0.53 4.0 ± 1.04 74.0 – 75.05 42.0 ± 1.06 1.2 ± 0.27 41.5 ± 1.08 不超过 0.59 不超过 0.5

网篮

1 20.2 ± 1.02 22.2 ± 1.03 37.0 ± 3.04 27.0 ± 1.05 25.0 ± 3.06 20.2 ± 1.07 丝径 0.25 – 0.318 网孔 0.36 – 0.44

网篮转杆

1 9.4 – 10.12 5.1 ± 0.53 2.0 ± 0.54 3 个夹子间隔 120 º

溶出杯1 98–1062 160–210

参考文献：Dissolution <711>, USP 32 NF 27, 2009, Vol. 1.

表 9：安捷伦溶出度研讨会系列

溶出度分析基础专为新手或有一定使用经验的溶出度分析师设计，该课程重点讨论基本溶出度原理和基本理论。重点讨论溶出度设备、力学参数和性能验证、溶出度分析技术和相关法规。

溶出度分析高级：原理和理论

为高级溶出度分析师以及涉及药物代谢和分布、药代动力学和分析方法开发的人员而开设。重点讨论体外/体内数据的相关性，建立溶出度数据与生物等效性之间的关联。

溶出度方法开发和验证本讲座提供了耐用的生物相关溶出度方法的法规指南和实用知识。专为有经验的研发人员、有志于开发完善的体外溶出度分析方法的质量控制化学师而开设。

这些为期两天的课程可在安捷伦公司培训教室或客户现场举行。如需了解更多研讨会系列的详细信息，请访问 www.agilent.com.cn

溶出度分析参考指南

所有参数为 2010 年 8 月的最新数据。这些参数可能有变。请参考您当地的药典或应用标准，以获取最新参数。

USP 方法 1 转篮法

特性溶出分析 助溶池套装 小体积桨 膜形成问题 锥形聚积问题

USP 方法 2 桨法 USP 方法 5 桨碟法 USP 方法 6 转筒法 JP 和 USP 沉降篮

参考图片

708-DS 溶出度仪

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