AİLESEL AKDENİZ ATEŞİ

Doç. Dr. Ahmet TÜZÜNGATA Gastroenteroloji BD.

Konu başlıkları

Tanım Tarihçe Sinonimleri Giriş Genetik Fizyopatoloji Klinik bulguları

Amiloidozis Laboratuvar

bulguları Tanı kriteleri Ayırıcı tanı Tedavi Prognoz Özet

Tanım

Ailesel Akdeniz Ateşi (FMF) tekrarlayan ateş ve serozit atakları ile karakterize bir hastalıktır.

Tarihçe 1908 Janeway ve Mosenthal tarafından “An unusual

paroxysmal syndrome….” başlıklı makalede tanımlanmıştır.

1945 Allerjist Dr. Sheppard Siegal 5 olguyu “Benign paroksismal peritonitis” adı altında yayınlamıştır.

1946 Marmaralı A. “Garip bir karın sendromu”, Türk Tıp Cemy Mecm.

1954 Hobart Reimann Lübnan’dan çoğu Ermeni 72 vaka bildirmiştir.

1958 Prof. Heller hastalığa “familial Mediterranean fever” ismini vermiştir.

Tarihçe 1959 Sökmen C. Trans Assoc Am Phys dergisindeki

yorumunda ülkemizde Ermeni kökenli olmayan çok sayıda FMF olgusundan bahsetmiştir.

1967 Sohar E. 470 vakalık bir seri yayınlamıştır. 1972 Goldfinger Kolşisin kullanımı 1972 Emir Özkan. “Med Bull Istanbul” Kolşisin

kullanımı 1997 International FMF konsorsiyumu (Cell 1997) ve

Fransız konsorsiyumu (Nat Genet 1997) MEFV genini klonladılar. 4 missens mutasyon identifiye edildi.

Sinonimleri

Recurrent polyserositis Familial paroxysmal

polyserositis Benign paroxysmal

peritonitis Periodic disease Periodic fever Periodic peritonitis Armenian syndrome

FMF MEF Periodic amyloid syndrome Periodic peritonitis

syndrome Reimann periodic disease Reimann’s syndrome Siegel-Cattan-Mamou

syndrome

Giriş

Akdeniz ve Orta Doğu kökenli halklarda görülmektedir.

Non-askenazik (Sefardik) Yahudiler (% 50)Ermeniler (% 22)Araplar (% 11)Türklerde (% 7)Askenazik Yahudiler (% 5)

Meyerhoff J. Medicien 1980.

Giriş

Otozomal resesif kalıtım söz konusudur. Nadiren otozomal dominant kalıtılan vakalar

bildirilmiştir.Booth DR. Q J Med 2000.

Giriş

İlk atak genellikle çocuklukta, % 90 20 yaşından önce, % 5’inde 30 yaşından sonra başlar.

Tipik atak: Ateş ve serozit (1-4 gün süren) Atak sıklığı: Değişken (haftada bir ilâ 3-4

haftada bir) Atak şiddeti ve sıklığı yaşla birlikte azalma

gösterir.

Giriş

Serozal dokuları etkileyen inflamatuvar reaksiyon söz konusudur.

Nötrofillerin yoğun hakimiyeti söz konusudur.

Tetikleyiciler: Fiziksel ve emosyonel stres, menstruasyon, yağdan zengin diyet

Giriş Hastaların %30-50’sinde pozitif aile öyküsü vardır.

Dilşen (426 olgu) % 44Tüzün (141 olgu) % 41 (Gülhane Tıp Dergisi 1999)

Sıklıkla akraba evliliği söz konusudur (FMF-TR % 24) E/K 1.5-2/1 (FMF-TR 1541/1297, %54.3/45.7, fark yok). 1943 olguluk bir seride; 10 monozigot ikizlerin

hepsinde, 11 dizigot ikizlerin ise yalnızca 3 çiftinde FMF kliniği saptanmıştır (Shohat M. Am J Med Genet 1992)

FMF’in bölgelere göre dağılımı FMF-TR 2001 (n: 2838) Tüzün A. Gülhane Tıp Dergisi 1999 (n: 141) Orta Anadolu % 36 % 36Karadeniz % 23 % 21 Doğu Anadolu % 11 % 12Akdeniz % 9 % 9Ege % 8 % 2Güneydoğu Anadolu % 6 % 15Marmara % 4 % 6

Giriş

Askenazik YahudilerPrevalans 1/73.000, taşıyıcılık oranı 1/135

Sefardik YahudilerPrevalans 1/250-1000, taşıyıcılık oranı 1/8-16

ErmenilerPrevalans 1/500, taşıyıcılık oranı 1/7

TürklerPrevalans 1/1000, taşıyıcılık oranı 1/3-5

AraplarPrevalans 1/2600, taşıyıcılık oranı 1/50

Giriş

Fenotip 1: Olguların çoğunu oluşturur. Tipik atak öyküsü vardır.

Fenotip 2: Daha nadir görülür (ülkemizde % 7-25 arasındadır). Tipik atak öyküsü olmaksızın AA tipi amiloidoz (sekonder amiloidoz) vardır.

Genetik

MEditerranean FEVer (MEFV) geni 16. kromozomun kısa kolunda klonlandı (16p 13.3).

Bu gen 781 aminoasid içeren Pyrin (Yunanca, fever/pyros)/ Marenostrin (Mare nostrum-Mediterranean Sea, Latince) denen bir protein üretir.

Pyrin fonksiyonu: Direkt veya indirekt olarak inflamasyonun down regülasyonunda rol oynar.

Dolaşımdaki nötrofillerden salınır. Şimdiye kadar yaklaşık 40 mutasyon tanımlanmıştır. Bunlardan 4’ü (M694V, V726A, M680I, M694I) hastalığın

sık görüldüğü etnik gruplardaki mutasyonların % 85’inden sorumludur.

Genetik M680I 2040 nükleotitte izolösin’in metionin ile yer

değiştirmesi sonucu G-C dönüşümü M694V 2080 nükleotitte valin’in metionin ile yer

değiştirmesi sonucu A-G dönüşümü V726A 2177 nükleotitte alanin’in valin ile yer

değiştirmesi sonucunda T-C dönüşümü M680I 2040 GA E148Q 442 GC M694I 2082 GA

Genetik

FMF çok eski zamanlarda kalma bir hastalıktır.

Epidemiyolojik verilere göre 2500 yıl önce hastalık Orta Doğu’dan (Mezopotamya) yayılmıştır.

MEFV gen mutasyonları(Touitou I. Eur J Hum Genet 2001)

Ekzon 1 Ekzon 2 Ekzon 3 Ekzon 5 Ekzon 9 Ekzon 10R42W E148Q P369S F479L I591T R653H

E167D R408Q S675N E230K M680I (G/C) T267I M680I (G/A) E148V M680L L110P T681I Y688X I692del V704I K695R G678E M694del E656A M694V M694I V726A A744S R761H

MEFV gen mutasyonlarının diğer toplumlardaki dağılımı

Araplarn: 706

Ermenilern: 378

Yahudilern: 1301

Türklern: 1390

FMF-TRn: 1090

M694V % 20 % 37 % 65 % 45 % 51.4V726A % 14 % 19 % 3 % 11 % 8.6M680I % 7 % 21 % 1 % 13 % 14.4M694I % 12 % 2 % 0 % 7 % 1.7E148Q % 6 % 3 % 5 % 2 % 3.5

Diğer % 3 %2 % 6 % 1 % 1.6Bilinmeyen % 38 % 16 % 20 % 21 % 19

Genetik M694V mutasyonu Kuzey Afrikalı Yahudilerin % 71’inde, Iraklı

Yahudilerin % 41’inde mevcuttur. Homozigot M694V mutasyonu; hastalık başlangıcı daha erken,

daha sık ve ciddi ataklar, daha yüksek amiloidoz riski, daha fazla eklem tutulumu, daha sık erizipel benzeri eritem ve daha yüksek dozlarda kolşisin gerekliliği gösterir (Shinar Y. J Rheumatol 2000).

E148Q mutasyonu en az penetran fenotiptir. Hafif hastalık formu ile birliktedir.

E148Q genel popülasyonda FMF’li hastalara göre hafif daha sıktır. Hastalığa yol açan mutasyondan ziyade sekans varyantı olduğu öne sürülmüştür (Ben-Chetrit E. Hum Mutat 2000).

V726A mutasyonu Askenazik Yahudilerin % 38’inde mevcuttur. Daha hafif hastalık, daha az amiloidoz insidensi ile birliktedir.

GenetikBalcı B. Nephrol Dial Transplant 2002Yılmaz E. Eur J Hum Genet 2001

Türk toplumunda

fark yok

M694V M680I V726A E148Q

Fenotip 1 % 51.5 % 9 % 2.88 % 3.55

Fenotip 2 % 38 % 8 % 4 % 4

Fizyopatoloji Kesin mekanizma bilinmiyor. Etkilenen seroza/dokulara yüksek kemotaktik

aktiviteli nötrofillerin kemotaksisi ile karakterize bir hastalıktır.

Pyrin’in antiinflamatuvar etkisi olduğu düşünülmektedir. MEFV genindeki herhangi bir mutasyon, anormal pyrin proteinlerinin sentezlenmesine neden olarak inflamasyonun etkin olarak baskılanmasını engellemektedir.

Fizyopatoloji C5a inhibitör eksikliği de suçlanmıştır. C5a nötrofil kemotaksisine katılan, oldukça

potent bir komplemandır. Dokulardaki varlığı güçlü bir inflamatuvar yanıta

neden olur. FMF’li hastaların peritoneal ve sinoviyal

sıvılarında C5a inhibitör eksikliği saptanmıştır. İnhibitör yokluğu ve MEFV geni arasındaki ilişki

açık değildir.

Fizyopatoloji

Süpressör T hücre eksikliği gösterilmiştir. Atak sırasında İL-1 ve TNF alfa düzeylerinin

arttığı, İnterferon aktivitesinin azaldığı gösterilmiştir.

Ateş Kardinal belirtilerden birisidir. 38-40oC’a kadar yükselir. 12 saat ilâ 3 gün kadar devam eder ve

tedavisiz kendiliğinden düşer. Ateş yüksekliğinin tek semptom olarak

görülmesi nadirdir. Kolşisin kullananlarda ataklar ateşsiz

görülebilir.

Peritonit

Hastaların %95’inde vardır ve en sık (%68) prezentasyon biçimidir.

Karın ağrısı ateşten önce başlayabilir, ateş normale geldikten sonra 1-2 günde geçer.

Erişkinlerde kabızlık, bulantı ve kusma, çocuklarda diyare yaygındır.

Yapışıklıklar nadirdir. Hastaların % 30-40’ı eksploratris laparotomiye

gider (FMF-TR apendektomi % 19, kolesistektomi % 1.6, diğer % 4.4).

Plörit

Hastaların % 25-80’inde görülür. Geçici plevral efüzyon saptanabilir (sık

değil). Genellikle tek taraflıdır. Perikarditle eş zamanlı görülebilir. Süresi 3-7 gün’dür.

Artrit Kuzey Afrika Yahudilerinde yaygın bulgudur. Asimetrik, non-destrüktif artrit (%75)

Kısa süreli ve ani başlangıçlıdır. 1-2 eklemde belirgin efüzyon oluşturur. Dizler, ayak ve el bileklerini tutar.1-2 günde şiddetlenir, 7 gün içinde geçer.Bulanık-pürülan sinoviyal sıvı saptanır, ancak sterildir.

Ben-Chetrit E. Lancet 1998.

Artrit Kronik destrüktif artrit, sakroileit (% 2-5)

Başlıca kalçalar ve dizler tutulur.1 aydan fazla devam eder.Uzamış ataklardan veya tekrarlayan kısa ataklardan sonra deformite görülür.Sakroileit nadirdir (% 0.4), HLA-B27 negatiftir.

Migratuvar poliartritAkut romatizmal ateşi taklit eder.

Ben-Chetrit E. Lancet 1998.

Erizipel benzeri deri lezyonları Olguların % 7-40’ında görülür. FMF’in en karakteristik cilt bulgusudur. Tipik olarak alt ekstremitede ayak bileği eklemi

etrafında ve ayak sırtında lokalizedir. Sıklıkla tek taraflı, sınırları belirgin (çapı 5-20 cm),

kızarık, hassas ve ödemli lezyonlardır. Bazen artrit ile birlikte olabilir. Spontan 2-3 günde düzelir. Biyopside dermal ödem, hiperemi ve PMN

infiltrasyonu görülür.

Perikardit

Hastaların % 0.5’inde görülür. Tamponad ve konstrüktif perikardit çok

nadir görülür.

Miyalji

Kollar ve bacaklarda şiddetli kas ağrıları görülebilir.

Ataktan sonra haftalarca (3 haftadan fazla) sürebilir.

Diğer klinik bulgular Orşit: Skrotal ödem ve ağrı ile birlikte Vaskülitle birliktelik: HSP, PAN, Protracted febril

miyalji, Behçet hastalığı Splenomegali (% 30-40), hepatomegali (% 20),

lenfadenopati (% 1-6) Santral sinir sistemi, meninksler: Mollaret

menenjiti Glomerülonefrit Scattered purpura

Çeşitli etnik gruplarda klinik özelliklerYahudiler

n: 515Türklern: 601

FMF-TRn: 2828

Araplarn: 227

Ermenilern: 215

Ateş 100 100 92.5 100 100

Peritonit 96 93 93.7 94 89

Plörit 40 33 31.2 40 53

Artrit 76 54 47.4 37 21

Rash 41 30 20.9 12 20

Amiloidozis

AA tipi (sekonder amiloidoz) Burada HDL’ler için bir apolipoprotein olan serum

amiloid A’nın uzun süre ve çok miktarda sentezlenmesi söz konusudur.

Böbrekler dışında; gastrointestinal sistem, karaciğer, dalak, kalp, sürrenal, tiroid, akciğer ve testisleri de tutabilir.

Amiloid tüm büyük organlarda arteriollerin intima ve mediasında, venüllerin ise subendotel tabakasında birikir.

Tanı için; böbrek, rektum, diş eti ve cilt altı yağ dokusundan biyopsiler yapılabilir.

Amiloidozis

Erken yaşlarda kendini gösterir. Nefropati’nin birbirini izleyen 4 aşaması: latent,

proteinürik, nefrotik, üremik Hastaların %10-40’ında amiloidozis gelişir. Fenotip 2’de serozit atakları olmadan amiloidoz

görülür. Kuzey Afrika Yahudilerinde ve Türkler arasında daha

sık görüldüğü bildirilmektedir (FMF-TR % 12.9). Ermenistan’da yaşayan Ermenilerde % 25 iken,

Amerika’da yaşayan Ermeniler’de % 1 oranında görülür.

Amiloidozis

Gİ. kanalda küçük damarların iç yüzünde amiloid birikmesi steatore gelişmesine ve B12 emiliminin bozulmasına neden olabilir.

Böbrek amiloidozisi gelişmiş olgularda renal ven trombozu yaygın olarak görülür.

Amiloidoz nedeni ile böbrek transplantasyonu yapılmış olgularda transplante edilen böbrekte de amiloid birikimi görülebilir.

Amiloidoz gelişimindeki risk faktörleri

Ailede sekonder amiloidozX 2-4 M694V mutasyonu X 7 SAA 1 alfa/alfa genotip X 7 Erkek cinsiyet X 2 veya 4

Saatçi U. Eur J Pediatr 1997Cazeneuve C. Am J Hum Genet 2000

Nonamiloid glomerülopatiler(FMF-TR % 0.8)

IgM nefropatisi IgA nefropatisi Fokal ve diffüz proliferatif glomerülonefrit Mezangiokapiller glomerülonefrit Rapidly progressif glomerülonefrit

Tel-Hashomer tanı kriterleri

Major kriterler:Peritonit, sinovit veya plörit’in eşlik ettiği tekrarlayıcı ateşli ataklarPredispozan bir hastalık olmaksızın AA tipi amiloidozDevamlı Kolşisin tedavisine anlamlı yanıt Minör kriterler:Tekrarlayan ateşli ataklarErizipel benzeri eritemBirinci derece akrabalarda FMFKesin tanı: 2 major kriter veya 1 major + 2 minör kriterOlası tanı: 1 major + 1 minör kriter

Tanı kriterleri

Pras tanı kriterlerini kısaltmıştır.Pras M. Clin Exp Rheumatol 2002

Tekrarlayıcı kısa süren inflamatuvar ataklar Kolşisin tedavisine iyi cevap alınması

Laboratuvar bulguları

DNA mutasyon analizi hariç, spesifik bir laboratuvar bulgusu yoktur.

Lökositoz (sola kayma). ESH artar. Plazma fibrinojen düzeyi artar. Serum amiloid A düzeyi artar. Serum CRP düzeyi artar.

Laboratuvar bulguları

Seruloplazmin düzeyi artar. Serum haptoglobin düzeyi artar. C3 ve C4 düzeyi artar. Anemi (genellikle normokromik veya

hipokromik) tedavi edilmemiş hastaların kabaca % 50’sinde vardır.

Mikroskopik hematüri/proteinüri

Özel tanı testleri

Metaraminol provokasyon testi(Barakat MH. Lancet 1984)

Plazma Dopamin Hidroksilaz düzeyi(Barakat MH. Lancet 1988)

Ayırıcı tanı Apandisit Divertikülit Kolesistit Piyelonefrit Pankreatit Herediter anjioödem İnflamatuvar bağırsak hastalığı İrritabl bağırsak sendromu Peptik hastalık Abdominal anjina Renal kolik

Kolelityazis Akut intermitant porfiria Bağırsak tıkanması Ovulasyon Menstruasyon ağrısı Endometriozis Orak hücreli anemi Behçet hastalığı Pulmoner embolizm Septik artrit Akut eklem romatizması Kollajen doku hastalığı

Ayırıcı tanı:Non-FMF inflamatuvar hastalıklar

Hiper IgD sendromu (HIDS) TNF-receptor-associated periodic syndrome (TRAPS)/

Familial Hibernian fever (FHF) Familial cold urticaria (FCU)/ Familial cold auto-

inflammatory syndrome (FCAS)/ Muckle-Wells syndrome (MWS)/ Chronic infantile neurologic cutaneous and articular syndrome (CINCA)/ Neonatal-onset multi-system inflammatory disease (NOMID)

Periodic fever-aphthous stomatitis- pharyngitis and adenopathy syndrome (PFAPA)

Herediter periyodik ateş sendromları

FMF HIDS TRAPS FCU/MWS/CINCA

Kalıtım AR AR AD AD

Gen/kromozomal lokus MEFV (16p13.3) MVK (12q24) TNFRSF1A (12p13) CIAS1 (1q44)

Etnik köken Yahudi, Ermeni, Arap, Türk Hollandalı, Fransız, diğer İrlandalı, İngiliz, diğer dünyanın her yerinde

Protein Pyrin/Marenostrin MVK TNF reseptör 1 Cryopyrin

Başlangıç yaşı < 20 yaş çocukluk değişken çocukluk/neonatal

Atak süresi 1-3 gün 3-7 gün sıklıkla > 7 gün değişken

Karın ağrısı çok yaygın çok yaygın yaygın nadir

Göğüs ağrısı Plörit, sıklıkla tek taraflı olağan dışı Evet Hayır

Kas-iskelet Monoartrit yaygındır artralji miyalji Artrit/destrüksiyon

Rash Erizipel benzeri eritem makülo-papüler rash Erizipel benzeri eritem Ürtiker/eritem

Diğer bulgular Perikardit, akut skrotum Servikal lenfadenopati Orbital ödem Sağırlık/soğuğa duyarlılık

Amiloidoz Evet bildirilmemiş Evet Evet

Tedavi Kolşisin Etanercept? Steroidler, etanercept Steroidler, IL-1 inhibitör?

Tedavi Kolşisin

Atakların tedavisinde ve amiloidozdan korunmada etkilidir.Kolşisin tedavisi ile %65 olguda tam cevap, %30 olguda kısmi cevap alınır. % 5’inde cevap alınmaz. Zemer D. N Engl J Med 1974

IFN-alfaAkut ataklarda adjuvan tedavi olarakKolşisin’e rezistan hastalarda

TNF-alfa blokerleri (İnfliximab, Etanercept)

Tedavi

Talidomid (Seyahi E. Clin Exp Rheumatol 2002) Prednizon (1mg/kg)

Ateş ve şiddetli ağrıyla birlikte uzamış miyalji’de gerekebilir.

Destekleyici tedavi (Analjezi, hidrasyon) Kemik iliği transplantasyonu (Milledge J. Blood 2002) Hemodiyaliz

Renal yetmezlik gelişen hastalarda yapılabilir. Periton diyalizi abdominal atakların sayısını arttırabilir.

Kolşisin’in etki mekanizması

Hücre içindeki mikrotübül sistemini inhibe ederek monosit ve nötrofil kemotaksisini azaltır.

Lökositlerde cAMP düzeyini arttırarak lizozomal degranülasyonu inhibe eder.

Kolşisin

Erişkin dozu: Oral 1-2 mg/gün Çocuk dozu: vücut yüzeyi > 1 m2 ise aynı doz Kontrendikasyonları: hipersensitivite, ciddi

böbrek, karaciğer, gastrointestinal veya kalp hastalıkları, kan diskrazileri

Gebelik kategorisi: C Gebelikte kolşisin kullanan 91 hastalık bir

seride, 2 hastada Trizomi 21 bildirilmiştir. Bu nedenle amniosentez yapılması

önerilmektedir.

Kolşisin

Özellikle genç hastalarda meydana gelebilecek kronik komplikasyonlar açısından intermittant tedavi önerilebilir.

İntermittant tedavi şekli amiloidozis riskinin yüksek olduğu toplumlar ve bölgelerdeki hastalarda uygulanmamalıdır.

İntermittant tedavi:Birinci 4 saatte saat başı 0.6 mgİkinci 4 saatte 2 saatte bir 0.6 mgDaha sonra 2 gün boyunca 12 saatte bir 0.6 mg

Kolşisin

Kolşisin anne sütüne düşük konsantrasyonda geçtiğinden dolayı, emzirme güvenli kabul edilmektedir.

Kolşisin‘in yan etkileri

En tipik olanlar karın ağrısı, bulantı, kusma ve diyare’dir.

Ender olgularda stomatit, paralitik ileus, hipotiroidizm ve nontrombositopenik purpura bildirilmiştir.

Kronik tedavide nadir olarak kemik iliği süpresyonu, periferik nöropati, miyopati, alopesi, amenore, oligospermi, azospermi ve anjionörotik ödem görülebilir.

Prognoz

Prognozu belirleyen en temel özellik amiloidozis varlığıdır.

Eğer tanı anında amiloidoz gelişmemişse, ortalama yaşam beklentisi sağlıklı bir kişi ile aynıdır.

Kolşisin kullanılmaya başlanmadan önce, 40 yaşını geçen hastaların neredeyse % 60’ında amiloidoz gelişmekte ve ölüme neden olmakta idi.

Düzenli Kolşisin kullanımı hem atak sıklığı ve şiddetini, hem de amiloidoz gelişimini önlemiş ve prognozu tamamen değiştirmiştir.

Özet

FMF ciddi karın ağrısı, plörezi, artrit, karakteristik deri lezyonlarının eşlik ettiği epizodik ateşle seyreden AR bir hastalıktır.

Ataklar 3 güne kadar devam edebilir. Hastalar ataklar arasında asemptomatiktir. Tedavisi Kolşisin’dir. Komplikasyonu Amiloidoz gelişimi’dir. FMF geni 16. kromozomun kısa kolunda

bulunur.