ains antihistaminice.pdf
TRANSCRIPT
-
MEDICAIA ANTIHISTAMINIC H1 MEDICAIA ANTIINFLAMATOARE/ANTIREUMATIC
Prof. dr. Simona Negre Disciplina de Farmacologie i Farmacie clinic Facultatea de Farmacie
UMF Carol Davila Bucureti
-
MEDICAIA ANTIALERGIC
Tratamentul manifestrilor alergice include:
Evitarea contactului cu alergenul,
Tratament antialergic specific imunizare specific (desensibilizare, hiposensibiizare),
Tratament nespecific pentru combaterea manifestrilor fiziopatologice ntlnite n alergii = Medicie simptomatic patogen.
Tratament antialergic specific const n identificarea alergenului i administrarea lui n doze crescute (s.c, oral, sublingual).
Frecvent se practic imunoterapia specific (ITS) n manifestri alergice respiratorii: rinit, astm), manifestri alergice oculare, alergie la venin de insecte.
Imunoterapia specific necesit trus de urgen anti oc anafilactic.
-
Tipuri de tratament antialergic specific
POLEN DE GRAMINEE comprimate sublinguale
Extract de alergen din polen de graminee: golom (Dactylis glomerata L.), vielar (Anthoxanthum odoratum L.), zzanie (Lolium perenne L.), firu (Poa pratensis L.) i timoftic (Phleum pratense L.) 100 IR* sau 300 IR* per compr. subling. * IR (indice de reactivitate).
Ind: Tratamentul bolilor alergice de tip rinit i conjunctivit, cauzate de polenul de graminee, la aduli, adolesceni i copii > 5 ani.
VENOMENHAL ALBINA - pulb. liofil.+solv.pt.sol.inj.120 mcg. venin de albin.
VENOMENHAL VIESPE - Pulb.+solv.pt.sol.inj. 120 mcg. venin de viespe
Indicaii
Tratarea alergiilor de tip imediat (IgE mediate) la veninul de viespe sau albin, testarea cutanat i imunoterapie specific.
Hiposensibilizare convenional (clasic): Administrarea sptmnal a unei injecii, cu creterea lent a dozei i a concentraiei. Alegerea concentraiei iniiale se face n funcie de gradul de sensibilizare a pacientului (stabilit prin anamnez i testare cutanat).
-
Tipuri de tratament antialergic specific
ALERGENI - ALYOSTAL PRICK - sol.testare cutanat 100 IR/ml.
Indicaii
Detecia prin testarea pe piele a alergiilor de tip I n clasificarea Coombs i Gell, care se manifest n principal prin rinite, conjunctivite, rino-conjunctivite, astm, cu caracteristici sezoniere sau perene.
Administrare
Testul prick const n neparea pielii braului cu un dispozitiv medical adecvat, de exemplu Stallerpoint, cu o pictur de extract de alergeni concentrat. Se recomand a se efectua aceste teste n dublu exemplar pentru a nu risca rezultate false pozitiv. Rezultatul se obine n aproximativ 20 minute. Testul este considerat pozitiv atunci cnd diametrul depete 3 mm.
Reaciile de hipersensibilitate (clasificarea Gell i Coombs): - reacii de tip I: reacii de anafilactice: astm bronic alergic, febra de fn, urticarie, boala serului. - reacii de tip II: reacii de citotoxicitate mediate de anticorpi - reacii de tip III: reaciile de hipersensibilitate induse de complexele imune - reacii de tip IV: reaciile de hipersensibilitate ntrziat, mediate de limfocitele T: reacia la tuberculin, brucelin, lepromin etc., dermatite de contact, reacii de respingere a grefei. Reaciile de tip I, II i III sunt mediate de anticorpi, iar reaciile de tip IV sunt mediate de celular.
-
Tratament antialergic nespecific cuprinde grupe de medicamente care influeneaz eliberarea i fixarea mediatorilor implicai n
apariia reaciilor alergice
Antihistaminice H1
Antiserotoninice
Simpatomimetice: adrenalina
Hormoni glucocorticosteroizi
Inhibitori ai degranulrii mastocitelor
Imunosupresive
Antihistaminice H1
Baze fiziopatologice
Histamina este o amin biogen care se formeaz n organism prin decarboxilarea histidinei.
Este depozitat n form inactiv n granulele citoplasmatice din mastocite n esuturi sau bazofile n snge.
-
Antihistaminice H1
Cele mai mari cntiti de histamin se gsesc n organele de oc: piele, mucoasa tractului respirator, mucoasa gastro intestinal.
Eliberarea din mastocite se face sub influena a diveri factori:
Fizici: cldur, frig, lumin solar etc.,
Imunologici: citokine, anafilatoxine, reacia antigen - anticorp,
Chimici- medicamente: morfina, dextrani, substane de contrast etc.
Efectele fiziologice ale histaminei apar prin activarea a 3 categorii de receptori histaminergici: H1, H2,
H3.
Receptori H1:
Endoteliul vascular: vasodilataie, creterea permeabilitii capilare;
Bronhii: bronhoconstricie;
Receptori H2:
Stimularea secreiei gastrice;
Deprimarea mioardului;
Vasodilataie;
Receptori H3:
Receptori autoreglatori localizai n SNC, tract gastrointestinal, arbore pulmonar, aparat cardiovascular. Activarea lor induce down reglarea sintezei de histamin i inhibiia neurotransmisiei sinaptice.
-
Antihistaminice H1 blocheaz receptorii histaminergici H1
Sunt medicamente asemntoare structural cu histamina n privina catenei laterale alifatice
N N
CH2 CH2 NH2
(C) 2 N
R1
R2
X
AR1
AR2
AR1; AR2 nuclee heterociclice: piridin,
piperidin, pirolidin, piperazin, fenotiazin, imidazol
ANTAGONITI H1 STRUCTUR GENERAL
HISTAMINA
X - - ESTE ATOM DE AZOT,
CARBON, OXIGEN
-
Antihistaminice H1 clasificare dup structura chimic
I. Etilendiamine (X = N):
- CLOROPIRAMINA
- MEPIRAMINA
II. Etanolamine (X = O):
- CLORFENOXAMINA
- CLEMASTINA
III. Alchilamine (X = C):
- FENIRAMINA
- CLORFENIRAMINA
IV. Fenotiazine (X = C situat pe nucleul fenotiazinic):
- PROMETAZINA
- ALIMEMAZINA
- OXOMEMAZINA
- MEQUITAZINA
V. Piperazine:
- MECLOZIN
- CETRIZIN
- LEVOCETRIZIN
VI. Alte structuri:
- BAMIPIN
- LORATADINA
- DESLORATADINA
- AZELASTIN
- EBASTIN
- MIZOLASTIN
- CIPROHEPTADINA
- KETOTIFEN
-DIFENHIDRAMINA
- BILASTINA
- LEVOCABASTINA
- DIMETINDEN
-
Antihistaminice H1 aciuni farmacodinamice
A. Blocarea receptorilor histaminergici H1, conduce la:
Antagonizarea efectelor histaminei la nivelul muchilor netezi bronilari i de la nivel gastro intestinal.
NU sunt antagonizate n totalitate efectele cardiovasculare, deoarece la acest nivel se gsesc i receptori histaminergici H2.
B. Efecte proprii:
B. Efecte anticolinergice: uscciunea gurii, constipaie, retenie urinar, tulburri de vedere;
C. Efect anestezic local, apare prin blocarea canalelor de Na;
D. Efect sedativ, intens la derivaii de fenotiazine i de etanolamin. Pentru derivaii cu structur piperazinic i cu structuri diverse (generaia a IIa), efetul sedativ nu este evident.
Din acest punct de vedere, antihistaminicele se pot grupa n:
- antihistaminice de noapte: fenotiazine i etanolamine;
- antihistaminice de zi: loratadina, desloratadina, cetrizina, levocetrizina etc.
C. Efect antivomitiv, util mai ales n rul de micare (prometazina).
-
Antihistaminice H1 - farmacotoxicologie
Reaciile adverse sunt efecte secundare:
Efect sedativ: ntlnit mai ales la derivaii de etanolamin (clemastina, clorfenoxamina), fenotiazine i ciproheptadina;
Tulburri gastro intestinale: scderea apetitului, grea, vom, diaree sau constipaie (efect prezent la derivaii care au efecte anticolinergice: prometazina, mequitazina, meclozina);
Aritmii cardiace, sesizate mai ales n cazul asocierii cu inhibitori enzimatici ai CYP 3A4: eritromicina, claritromicina, itraconazol. Aceste efecte au fost
semnalate la terfenadin i astemizol (retrase de pe piaa farmaceutic).
-
Antihistaminice H1- reprezentani
Substana activ (DCI) Farmacocinetic/farmacodinamie
Indicaii terapeutice RA/CI
Clemastina
Aduli: oral 1 mg x 2/zi; i.m sau i.v: 2 mg x 2/zi
Aciune prelungit: 812 ore. Rinite alergice, urticarie, boala serului, eczeme, edem
Quincke, manifestri pruriginoase.
Hiposalivaie, somnolen (mai ales dup administrarea injectabil).
Difenhidramina
Aduli: oral, 2550 mg de 34 ori/zi.
Antihistaminic cu efecte
anticolinergice i sedative asupra SNC. Antiemetic.
Reacii de hipersensibilitate: urticarie, angioedem, rinit, conjunctivit, tulburri cutanate pruriginoase.
Grea, vom. Ru de micare (cu 30 minute nainte de cltorie), vertij.
Efecte anticolinergic i sedative asupra SNC.
Clorfeniramina
Aduli 1 comprimat de 23 ori pe zi.
Aciune antihistaminic durata 46 ore, efect sedativ moderat.
Aceleai indicaii ca i clorfenoxamina.
Rareori sedare, somnolen, ameeli care uneori pot persista a doua zi, dup administrare n seara precedent.
Prometazina
Aduli: oral, 25 mg x 2 3/zi
Durat lung de aciune.
Rinite alergice, urticarie,
boala serului, eczeme, edem
Quincke, manifestri pruriginoase. Pentru
aciunile centrale medicaie preanestezic, n vom, insomnie, anxietate.
Sedare i somnolen.
Efect anticolinergic marcat.
Poate induce icter colestatic,
agranulocitoz
-
Antihistaminice H1- reprezentani
Substana activ (DCI) Farmacocinetic/farmacodinamie
Indicaii terapeutice RA/CI
Cetrizina
Aduli: oral 5 - 10 mg/zi.
Copii 2 5 ani: 2,5 mg x 2/zi sau 5 mg/zi.
Este metabolitul activ al
hidroxizina.
Rinite alergice aperiodice,
coriz spastic nesezonier, rinit periodic i polinoze diverse, afeciuni dermatologice pruriginoase alergice,
dermografism la rece,
conjunctivit alergic, rinocon-junctivit cu prurit ocular.
Uneori efect sedativ la doze
uzuale.
Levocetrizina
Aduli i copii > 12 ani: 5 mg/zi.
Enantiomer (R) al cetirizinei.
Antagonist puternic i selectiv al receptorilor H1 periferici
(afinitate dubl pentru receptorii H1 fa de cetirizin).
Similar cetrizinei. Uneori efect sedativ la doze
uzuale.
Loratadina
Aduli 10 mg/zi, n priz unic, preferabil dimineaa la micul dejun.. Copii 212 ani sub 30 kg, 5 mg/zi; peste 30 kg, 10
mg/zi.
Repede absorbit din tractul
gastrointestinal. Trece n laptele matern, nu trece n LCR Biotransformare extensiv. Metabolit activ: descarboxi-etoxi
loratadina cu t , 18 ore.
Rinit sezonier polinic, rinit aperiodic, dermatoze alergice, angioedem acut.
Nesedativ la doze uzuale,
sedativ la doze mai mari.
-
Antihistaminice H1- reprezentani
Substana activ (DCI) Farmacocinetic/farmacodinamie
Indicaii terapeutice RA
Desloratadina
Aduli i copii peste 12 ani: 5 mg/zi, nainte sau dup mas.
Absorbie bun digestiv, cu pic seric la 3 ore. t: 27 ore.
Rinita alergic, urticarie idiopatic cronic.
-
Fexofenadina
Aduli i copii peste 12 ani: 120 mg ntr-o priz zilnic, naintea mesei n rinita alergic i 180 mg n urticarie.
Este un metabolit activ al
terfenadinei cu aciune rapid i prelungit. Selectiv antiH1 periferic. Nu este
sedativ, nici anticolinergic.
Efectul antihistaminic apare
n prima or, este maxim la 6 ore i dureaz 24 ore.
Rinit alergic sezonier, urticarie cronic.
-
Bilastina
Aduli 20 mg x 2/zi
Antagonist histaminic
selectiv H1, fr efect sedativ, cu aciune de lung durat i fr afinitate pentru receptorii muscarinici.
Tratamentul simptomatic al
rinoconjunctivitei alergice
sezoniere sau perene i al urticariilor.
Cefalee, astenie, mai rar
tulburri digestive. Nu afecteaz capacitatea de a conduce autovehicule.
Azelastina
Spray nayal: 0,14 mg/doz
Cp. 2 mg
Durat lung de aciune: t: 22 ore. Formeaz un metabolit major:
desmetilazelastin, activ
farmacologic (t: 54 ore).
Rinite alergice, urticarie. Modificarea gustului,
somnolen.
-
Antihistaminice H1- reprezentani
Substana activ (DCI) Farmacocinetic/farmacodinamie
Indicaii terapeutice RA
Ebastina
Aduli, oral 10 mg/zi
Absorbie bun digestiv, t lung.
Rinita alergic, urticarie idiopatic cronic.
Nu are efect sedativ.
Levocabastina
topic
Antihistaminic H1.
Spray nazal, colir 0,5 mg/ml.
Rinit alergic sezonier, urticarie cronic.
-
Dimetinden (Fenistil)
-Soluie oral 0,1%;
-Gel 0,1%
Antagonist histaminic
selectiv H.
Dermatit de contact, prurit, urticarie, nepturi de insecte.
-
-
Alte clase de medicamente active n afeciunile alergice
Hormoni glucocorticoizii au efecte: antiinflamator, antialergic, antilimfokinic.
Reprezentani: prednison, prednisolon, triamcinolon, dexametazon, betametazon.
Indicaii terapeutice:
- status astmaticus
- oc anafilactic
- edem Quincke
- boala serului
- dermatite alergice severe
- boli autoimune
Inhibitoarele degranulrii mastocitelor
Reprezentani: cromoglicat de sodiu, nedocromil, ketotifen
Indicaii terapeutice:
- astm alergic
- topic n afeciuni oculare, nazale i alergice
Imunodepresive
Reprezentani: ciclofosfamida, ciclosporina
Indicaii terapeutice:
- boli autoimune
- profilaxia rejetului de gref
-
Medicaia antiinflamatoare
Baze fiziopatologice
Inflamaia este o reacie neurotrop, vascular i metabolic, declanat de ageni patogeni externi sau de produi de degradare proprii organismului.
Cauze:
- microbiologice: bacterii, virusuri;
- imunologice;
- chimice: substane iritante;
Semne clinice: calor, rubor, tumor, dolor, functio laesa.
Tipuri de inflamaie:
- inflamaie acut
- inflamaie cronic
-
Medicaia antiinflamatoare
Inflamaia acut - caracteristici
tulburri metabolice constau n exacerbarea proceselor biochimice n focarul inflamator: glicoloza anaerob, procese proteolitice, lipolitice, acumulare de metabolii acizi, apariia mediatorilor inflamaiei: serotonina, histamina, acetilcolina, bradikinina, kalidina, prostaglandine dar i alte eicosanoide.
tulburri vasculare arteriolodilataie i capilarodilataie ce conduc la hiperemie (rubor) i senzaia de cldur local (calor), urmat de extravazarea plasmei (tumor) i durere (dolor).
procese morfologice i respiratorii leucocitele neutrofile (iniial) i apoi limfocitele, monocitele i fagocitele fagociteaz microbii i resturile celulare.
Au loc i procese de regenerare (care duc n final la vindecare complet sau la apariia esutului de granulaie) care constau n:
- proliferarea esutului conjunctiv;
- apariia esutului de granulaie;
- neoformarea vaselor de snge;
-
Inflamaia proces biologic de rspuns al organismului n faa unei agresiuni
Factor fizic, chimic
PG, LT, 5HT
Afectare a vasului de snge
Microorganism
Injurie esut
PMN
PMN
Crete permeabilitatea vascular
Extravazare lichid
Fagocitoz
Activare complement C3a C5a
C3b
Chemotaxie
mastocite
degranulare
Histamina
I. Recunoaterea agresiunii
II. Eliberare autacoizi
III. Rspuns imun
esut
Apariia la nivelul membranei celulare a endoteliului vaselor mici a moleculelor de adeziune intercelular (ICAM), molecule de adeziune endotelial a leucocitelor (ELAM) induse de citokine
-
Inflamaia
I. Recunoaterea gresiunii: factori fizici, chimici, microbiologici etc.
II. Eliberare de acutacoizi: prostaglandine, serotonin, cu efect vasodilatator. Activarea sistemului complement prin
anafilatoxinele C3a C5a, duce la eliberarea de histamin (cu efect vasodilatator i de cretere a permeabilitii capilare) din mastocite.
III. Apariia rspunsului imun.
IV. Migrarea polimorfonucleatelor la locul inflamaiei i fagocitoza.
-
Medicaia antiinflamatoare
Inflamaia cronic - caracteristici
Vasodilataia, creterea permeabilitii capilare i procesele exudative sunt reduse, dar predomin procesele proliferative.
Boli reumatice tipuri:
Boli articulare i viscerale cu caracter inflamator: reumatism articular acut (RAA), reumatism articular secundar infecios, poliartrit reumatoid (PAR), spondilit ankilozant (SA), sindrom Reiter.
Boli reumatismale articulare cu caracter degenerativ: artroze.
Boli reumatismale abarticulare cu caracter inflamator sau degenerativ: mialgii, miozite, tendinite, tenosinovite.
Manifestri articulare de tip reumatic n alte boli: colagenoze, artrite alergice, poliartrita psoriazic etc.
-
Medicaia antiinflamatoare
Articulaii - ansamblul elementelor care unesc ntre ele dou sau mai multe extremiti osoase.
Dup gradul de mobilitate, se mpart n:
sinartroze, articulaii fixe (oasele cutiei craniene i oasele cutiei toracice);
diartroze, articulaii mobile;
Diartrozele se clasific n: - artrodii (articulaii mobile) - amfiartroze (articulaii semimobile).
STRUCTURA ARTICULAIEI
Artrodiile se mai numesc i articulaii sinoviale i sunt alctuite din urmtoarele elemente:
Cartilaj aricular format din esut cartilaginos hialin, cu rol de amortizare a presiunii exercitate de greutatea corpului i de protecie a suprafeelor articulare.
Capsula articular leag capetele oaselor ca un maon. Conine esut fibros i este captuit de membrana sinovial (membran seroas, bogat vascularizat i inervat).
Suprafee articulare sferice (capul humersului i femurului), concave (cavitatea glenoid a scapulei), n form de mosor (trohleea humerusului).
-
Medicaia antiinflamatoare
Ligamentele articulare formaiuni fibroase, ntresc articulaia.
Cavitatea articular spaiul virtual dintre capetele oaselor unei articulaii i capsula articular, care menin n contact suprafeele articulare.
Lichidul sinovial lubrifiant (dimin frecarea i favorizeaza alunecarea).
STRUCTURA ARTICULAIEI
Formaiuni periarticulare
Tendon se afl la ambele capete ale muchilor i fac legtura ntre muchi i schelet (sunt alctuite din fibre groase i rezistente.
Ligament leag oasele unul de altul i menin articulaiile.
Bursa sac subire care conine un lichid ce lubrefiaz zona i reduce frecarea ntre muchi, tendoane i oase.
-
Artroza
Artrozele (reumatism degenerativ, osteoartrita sau artrite deformante) se caracterizeaz morfopatologic prin leziuni regresive degenerative ale cartilajului hialin articular, cu interesarea osului subcondral, sinovialei i esuturilor moi.
Din punct de vedere clinic se manifest prin dureri, deformri i limitarea micrilor articulaiilor respective.
Artrozele afecteaz articulaiile mobile (diartroze) i pot fi mono- sau poliarticulare.
n artroz apare o subiere, o scmoare a cartilajului care i pierde omogenitatea i devine friabil, ducnd la formarea de fisuri i ulceraii.
Medicaia antiinflamatoare - patologie
-
Medicaia antiinflamatoare - patologie
Artrita reumatoid (poliartrita reumatoid):
afeciune articular inflamatorie cronic, invalidant, deoarece induce dureri la nivelul articulaiilor i deformarea lor;
debuteaz frecvent prin prinderea simetric a articulaiilor mici, de la mini, nsoit de redoare articular matinal, modificri radiologice, febr, anemie;
ulterior, fenomenele inflamatorii progreseaz i la fiecare puseu se prind noi articulaii; poate fi declanat de complexe imune circulante care se fixeaz n articulaii; apar leziuni distructive la nivelul tuturor elementelor articulare: sinoviala, capsula,
cartilaje, epifize osoase, formaiuni periarticulare: muchi, tendoane. Debutul este la nivelul sinovialei care devine granuloas, burjoneaz (nmugurete) i
prinde cartilajul articular pe care-l distruge. n locul cartilajului articular se formeaz esut fibros care face ca cele dou suprafee osoase s adere. Duce la ankiloz.
-
Medicaia antiinflamatoare - patologie
Forme clinice de artrit reumatoid:
Sindrom Felty asociat cu splenomegalie, leucopenie, adenopatie, pigmentarea brun a feei i extremitilor.
Boala Chauffard Still (apare ntre 2 6 ani) i se caracterizeaz prin:
Artrite
Splenomegalie
Poliadenopatie
Alterarea strii generale
Sindrom Fiessinger Leroy (determinat de infecie dizenteric), caracterizat prin triada: uretrit, conjunctivit, artrit.
Sindromul Gougerot Sjogren simptome de poliaertrit reumatoid la care se adaug i fenomene oculare: keratoconjunctivit uscat i salivare (atrofia glandelor salivare) cu uscciunea gurii.
-
Absena facorului reumatoid.
Absena nodulilor subcutanai.
Gena HLA-B27 n 1960 s-a gsit o corelaie ntre aceast gen i spondiloartropatii (90% din pacienii cu SA au gena HLA- B27; 7% din populaie are aceast gen);
Spondilita anchilozant, sindromul Reiter, artropatiile reactive, artropatia psoriazic, boala Wipple, sindromul Behcet, sunt Spondilartropatii seronegative
Spondilita anchilozant (denumirea greceasc a bolii: spondilos =vertebr; anchilos =strmb)
Boal inflamatoare cronic ce afecteaz predominant coloana vertebral, procesul inflamator debutnd frecvent la nivelul articulailor sacroiliace i progresnd ascendent.
Medicaia antiinflamatoare - patologie
-
Medicaia antiinflamatoare clasificare - dup criteriul terapeutic
Antiinflamatoare cu efect imediat - au aciune simptomatic patogen: diminu sau nltur unele dintre simptomele i semnele inflamaiei n bolile reumatice cronice, dar nu modific evoluia procesului patologic:
AINS inhibitoare COX1/COX2
Antiinflamatoare glucocorticosteroizi - inhibitoare ale fosfolipazei A2 (PLA2), imunosupresive
Antireumatice cu aciune lent i de lung durat
DMARD (Disease-modifying antirheumatic drugs) - sunt utilizate ca terapie
modificatoare a bolii n PAR. Influeneaz componentele patogenice i modific evoluia procesului reumatic. Efectul apare lent i persist luni sau ani dup ntreruperea tratamentului. Clasificare:
A. Terapia remisiv clasic B. Terapia biologic
-
Antiinflamatoare nesteroidiene clasificare dup structur chimic, mecanism de aciune
I. Inhibitori neselectivi COX1/COX2 dup strutura chimic: A. DERIVAI DE ACIZI CARBOXILICI: 1. Derivai de acid salicilic: - ACID ACETILSALICILIC
- DIFLUNISAL
- BENORILAT
2. Derivai de acid acetic: - derivai de acid fenilacetic: - DICLOFENAC
- ALCLOFENAC
- ACEMETACIN
- ACECLOFENAC
- derivai de acizi carboxilici i heterociclici acetici: - INDOMETACIN
- SULINDAC
- TOLMETIN
- LONAZOLAC
- KETOROLAC
-
Antiinflamatoare nesteroidiene clasificare dup structur chimic, mecanism de aciune
3. Derivai de acid propionic: - IBUPROFEN
- NAPROXEN
- KETOPROFEN
- DEXKETOPROFEN
- OXAPROZIN
4. Derivai de acid fenamic: - ACID MEFENAMIC
- ACID ETOFENAMIC
- ACID FLUFENAMIC
- ACID MECLOFENAMIC
- ACID NIFLUMIC
- ACID TOLFENAMIC
B. DERIVAI DE ACIZI ENOLICI
1. Derivai pirazolonici:
- FENILBUTAZONA
2. Oxicami:
- PIROXICAM
- TENOXICAM
- LORNOXICAM
-
Antiinflamatoare nesteroidiene clasificare dup structur chimic, mecanism de aciune
II. Inhibitori selectivi COX2 dup strutura chimic:
1. Oxicami :
- MELOXICAM
2. Coxibe:
- CELECOXIB
- VALDECOXIB
- PARECOXIB
- ETORICOXIB
3. Structuri diverse:
- ETODOLAC
- NIMESULID
- NABUMETONA
-
Antiinflamatoare nesteroidiene aciuni farmacodinamice
Mecanism de aciune: Inhib cele dou izoforme ale ciclooxigenazei:
COX-1 (constitutiv) prezent n majoritatea esuturilor; COX-2 constitutiv n rinichi i creier i inductibil n ovar, uter, cartilaj, oase i n
inflamaii. Inhibiia COX-1 duce la: - scderea sintezei de tromboxan n plachetele sanguine cu apariia efectului
antiagregant plachetar;
- scderea formrii prostaglandinelor la nivelul mucoasei gastrice i apariia efectului ulcerigen;
Inhibiia COX-2 scade sinteza prostaciclinei n endoteliu i poate avea efect protrombotic.
Aciunea antiinflamatoare (mai redus fa de antiinflamatoarele steroidiene), variaz ca intensitate ntre substane.
Alte aciuni: analgezic (comparabil cu cea a acidului acetilsalicilic sau a paracetamolului), antipiretic, antiagregant plachetar (acid acetilsalicilic, indometacin, fenilbutazon etc.), inhibarea contraciilor uterine (acid acetilsalicilic, indometacin, fenilbutazon), favorizarea nchiderii canalului arterial la nou-nscut (indometacin), inhibarea spermatogenezei cu reducerea fertilitii (mai ales acid acetilsalicilic).
-
ACID ARAHIDONIC
PGE2
COX 1 (constitutiv)
COX 2
PGI2
Rol Fiziologic
Rol Patologic
Secreie de renin
Funcia reproductiv feminin
Metabolism osos
Protecie vascular
Durere
Inflamaie
Febr
Ischemie
Boala Alzheimer
Cancer
Secreie de
mucus gastric
Vasodilataie renal, inhibiia reabsorbiei Na
TXA2 PGF2
Efect ocitocic
Antiagregant plachetar
AINS, AIS Efecte Farmacologice vs. Efecte Adverse
Inhibiie AINS COX-2
Efecte terapeutice:
Analgezic, antiinflamator,
Antipiretic, cancer
Inhibiie AINS COX-1
Reacii adverse accidente trombotice
Proagregant plachetar
Bronhoconstrictor
LT (SRSA)
Fosfolipide
membranare PL A2
AIS Glucocorticosteroizi
-
Antiinflamatoare nesteroidiene reacii adverse
1. RA digestive:
- disconfort gastric, grea, vom, diaree,
- ulcer gastroduodenal, hemoragie digestiv, perforaie,
Reaciile adverse digestive sunt datorate inhibrii sintezei de PGE2 care secret mucus protector la nivel gastric.
Din punct de vedere al toxicitii gastrointestinale se pot subclasifica n:
AINS cu risc crescut: fenilbutazona, indometacin, piroxicam
AINS cu risc mediu: naproxen, ketoprofen, diclofenac
AINS cu risc redus: ibuprofen, inhibitori selectivi COX2
2. RA hematologice: trombocitopenie, anemie hemolitic la deficieni n G6PD, agranulocitoz
Pentru coxibe a fost semnalat riscul protrombotic (acest efect a fost semnalat prima oar la rofecoxib care a fost retras de pe piaa farmaceutic).
AINS inhib agregarea plachetar, ceea ce poate crete riscul de sngerare la pacieni tratai concomitent cu anticoagulante (acenocumarol, warfarina, heparina sau heparine fracionate) sau cu antiagregante plachetare.
-
Antiinflamatoare nesteroidiene reacii adverse
3. RA renale - prin inhibiia neselectiv a COX, AINS inhib sinteza prostaglandinelor renale, responsabile de efectul vasodilatator la acest nivel. La nivel renal AINS produc:
- scderea fluxului sanguin renal cu scderea ratei filtrrii glomerulare, - retenie hidrosalin, - nefrit tubulo-interstiial acut, - necroz papilar acut, - nefropatie,
- insuficien renal acut (IRA) raportat pentru administrarea parenteral a ketorolac.
4. RA cardiovasculare - creterea tensiunii arteriale apare prin inhibarea sintezei prostaglandinelor vasodilatatoare renale, consecina inhibiiei COX constitutive (AINS scad efectul diureticelor i al antihipertensivelor prin retenia hidrosalin)
5. RA hepatice - creterea transaminazelor serice i apariia hepatitei n special n primele trei luni de terapie i este evident la pacieni cu antecedente de ciroz sau hepatit. Acest fenomen a fost evideniat n special pentru nimesulid.
-
Antiinflamatoare nesteroidiene reacii adverse
6. RA la nivelul aparatului respirator produc bronhoconstricie nsoit sau nu de agravarea unui astm bronic (acest efect apare prin biotransformarea predominant a acidului arahidonic pe calea lipooxigenazei, cu formarea consecutiv a leucotrienelor implicate n patogenia astmului bronic).
7. RA de tip anafilactic (erupii cutanate, bronhospasm, edem Quinke, colaps hemodinamic) induse de AINS. Acestea sunt mai frecvente la astmatici i la indivizi cu teren atopic (prezint frecvent: eczeme, urticarie, conjunctivit, dermatit de contact, rinit sau alte fenomene alergice).
8. Infertilitate masculin (prin afectarea motilitii spermatozoizilor).
9. Pentru aspirin a fost evideniat sindromul de intoleran la aspirin: triada Samter-Vidal (cuprinde: polipoz nazal, rinosinuzit cronic, astm bronic).
De asemeni, poate produce sindrom Reye la copii (4 ani) n cadrul infeciilor virale.
10. Apariia accidentelor tromboembolice, evideniate la inhibitorii selectivi COX2 din clasa coxibilor (rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, celecoxib, rofecoxib). Acest efect apare deoarece, n urma inhibrii selective a COX2, scade sinteza prostaciclinei (PGI2) la nivelul endoteliului vascular. PGI2 este principalul autacoid cu efect antiagregant plachetar.
-
AINS avertizri EMA
Pentru piroxicam a fost semnalat riscul mare de inducere a reaciilor adverse gastrointestinale (ulcer) i a reaciilor adverse cutanate. n urma acestor precizri s-a restricionat utilizarea piroxicamului la o durat de 14 zile, urmat de reevaluarea terapiei. Doza maxim utilizat recomandat este de 20 mg/zi.
La nimesulid a fost semnalat afectarea hepatic iar prescrierea lui se recomand doar n tratamentul durerilor acute sau al dismenoreei (medicament de a doua linie), cu o durat maxim a tratamentului de 14 zile.
Pentru clasa inhibitorilor selectivi COX2 s-au precizat evenimentele adverse tromboembolice iar n 2011 a fost emis avertizarea EMA care precizeaz c pacienii, care utilizeaz pe termen lung celecoxib, prezint risc mare de evenimente tromboembolice.
n iunie 2013, EMA a fcut precizarea c i pentru diclofenac exist un risc (relativ sczut) de inducere a evenimentelor tromboembolici, datorat inhibiiei COX2.
-
AINS indicaii terapeutice
Tratamente de durat n reumatisme inflamatorii cronice: poliartrit reumatoid, spondilit anchilozant, artroze dureroase.
Tratamente de scurt durat sau n perioade de acutizare n artroze, tendinite, tenosinovite, lumbago, dureri i inflamaii post-traumatice.
Tratamente n afara afeciunilor reumatismale: angine, otite colic renal hemoroizi, dismenoree, afeciuni stomatologice, persistena canalului arterial la nou-nscut, eritem nodos (indometacin, naproxen), dureri datorate metastazelor osoase.
-
AINS reprezentani
Aspirina (acid acetilsalicilic)
efect analgezic, antipiretic i antiinflamator moderat
ca antiinflamator: 2-4 g/zi po. Inhibitor neselectiv COX. RA - comune AINS. Contraindicaii: boal ulceroas activ,
astm bronic, copii sub 6 ani cu infecii virale (risc de sindrom Reye), gravide n ultima parte a sarcinii (risc de nchidere prematur a canalului arterial i hemoragii), alergie la salicilai, insuficien hepatic, insuficien renal.
Indometacin
Cel mai puternic inhibitor al COX, acioneaz att central ct i periferic
Indicaii: boal artrozic, spondilit anchilozant, poliartrit reumatoid, artrit gutoas
Oral, 50200 mg/zi n 3 prize, dup mese. Intrarectal 100 mg de 12 ori/zi. Doza oral + rectal maxim 150200 mg/zi.
Diclofenac
Inhibitor al COX1/2 cu efect antiinflamator, analgezic, antipiretic.
Indicaii: PAR, artroze, criza de gut, dureri dup extracii dentare, inflamaii n sfera genital.
Oral, 50200 mg/zi. Intrarectal 100 mg de 12 ori/zi. Doza maxim 150200 mg/zi.
Acemetacin
Indicaii: artrita acut (inclusiv crize de gut); artrita cronic, spondilita anchilozant, tumefieri dureroase sau inflamaii n urma unor leziuni, dup intervenii chirurgicale.
Oral, 90 -180 mg/zi
-
AINS reprezentani
Etodolac
Antiinflamator, analgezic, antipiretic, inhibitor al agregrii plachetare.
Aduli i copii peste 15 ani: 200 mg 2/zi.
Fenilbutazona
Puseu acut reumatism abarticular (periartrit, tendinit, bursit) i radiculalgii severe sub 7 zile; spondilartrit anchilopoietic, sindrom Reiter Fiessinger Leroy i reumatism psoriazic; criza de gut.
Puseu acut: 1 supoz. de 23 ori/zi, de 12 zile, apoi 1 supoz./zi 56 zile. Spondilartrita anchilopoietic: 1 supoz./zi. Criza de gut: 2 supoz., apoi 1 supoz./6 ore, n maxim 3 zile tratament.
Ibuprofen
Aciune antiinflamatoare mai redus fa de indometacin, dar cu toleran digestiv superioar. Aciune analgezic egal cu paracetamol. Util n pediatrie. Inactiv n spondilita ankilozant.
Indicaii:
Reumatism articular i extraarticular
Afeciuni ortopedice: entorse, luxaii
Inflamaii n sfera ORL, stomatologie
Prec. La copii cu diaree este contraindicat ibuprofen ca antipiretic din cauza riscului
de insuficien renal acut.
Maximum 2,4 g/zi (administrare la 8 ore).
Oxaprozin
n artrita reumatoid i spondilita anchilozant, 1200 mg o dat/zi sau 1200 mg dimineaa i 600 mg seara. n osteoartrit, 6001200 mg o dat/zi.
n puseu acut de gut, 1200 mg dimineaa i 600 mg seara.
-
AINS reprezentani
Piroxicam
Efecte intense, comparabile cu indometacin n poliartrit reumatoid. Aciune de durat (o doz/zi). Iniial 20 mg/zi, dup mas, 710 zile.
Tenoxicam
Oral, i.m., i.v. 1020 mg/zi, ntr-o priz.
Ketoprofen
Inhib izoenzimele COX1/2. Stabilizeaz membrana lipozomale in vitro i in vivo. Are efect inhibitor asupra sintezei leucotrienelor.
Prezint i efect antibradikininic. Aciunea antipiretic este datorat inhibiiei sintezei prostaglandinelor la nivel hipotalamic.
Indicaii:
Tratamentul durerii i al inflamaiei n bolile inflamatorii articulare i abarticulare: artrita reumatoid, spondilartrite seronegative (spondilita anchilozant, artrita psoriazic, artrita reactiv ce apare n urma infeciilor), guta, pseudoguta, artroza, reumatism
extraarticular inclusiv tendinite, bursite,
capsulite la nivelul articulaiei umrului)
Tratamentul durerii:
dureri post-traumatice
dureri post-operatorii (dup interveniile chirurgicale);
dismenoree;
metastaze osoase cu durere intens.
Oral 150200 mg/zi, n 24 prize. Intrarectal 100 mg seara.
Inj. 100200, n 2 prize, cure scurte (23 zile)
Celecoxib
Absorbie digestiv crescut; alimentele i scad absorbia.
Biotransformare hepatic intens (>95%).n insuficien hepatic se reduce doza la jumtate.
Css se atinge n 5 zile.
Artroz: 200 mg/zi, n 12 prize. La nevoie 200 mg 2/zi. Poliartrit reumatoid: 200400 mg/zi, n 12 prize.
Doza maxim 400 mg/zi. Vrstnici: 200 mg/zi.
INHIBITORI SELECTIVI COX2
-
AINS reprezentani Parecoxib
Dup injectare este hidrolizat enzimatic n ficat cu formare de valdecoxib, activ farmacodinamic. Css dup 4 zile, la 2 administrri zilnice.
Precursor al valdecoxib-ului, inhibitor COX-2. Indicaii: Tratament pe termen scurt al durerii post-
operatorii.
Posologie: 40 mg i.v. n bolus sau i.m. profund, ntr-o singur doz.
INHIBITORI SELECTIVI COX2
Valdecoxib
Tratament simptomatic al osteoartritei i poliartritei reumatoide (10 mg/zi, maxim 20 mg/zi). Dismenoree primar (40 mg/zi, la nevoie).
Etoricoxib
Bine absorbit din tubul digestiv. Metabolizare n proporie mare.
Inhibitor selectiv al COX2, cu efect antiinflamator i analgezic.
Ind. Boal artrozic (60 mg o dat/zi), poliartrit reumatoid (90 mg o dat/zi), durere i inflamaie n artrita gutoas acut (120 mg o dat/zi).
Meloxicam
La doze repetate picul seric se realizeaz n 45 ore. Absorbia este puin influenat de alimente. Biotransformare n ficat n doi metabolii inactivi.
Inhib COX-2 mai intens dect COX-1 in vitro i nu interfer cu agregarea trombocitelor.
Ind. Osteoartrit, artrit reumatoid, spondilit ankilopoetic.
Oral, iniial 7,5 mg o dat/zi. Se poate crete la 15 mg.
Nimesulid
Inhibitor selectiv al Cox-2, cu aciune antiinflamatoare, analgezic, antipiretic. Inactiveaz radicalii liberi.
Ind. Inflamaii articulare i ale esuturilor moi. Dureri postoperatorii i posttraumatice. Febr i dureri n inflamaii acute ale cilor respiratorii superioare, gurii, aparatului excretor. Dureri menstruale. Toxic hepatic.
Oral, aduli i copii peste 12 ani, 100200 mg de 2 ori/zi.
-
ANTIREUMATICE (DMARD) clasificare - dup mecanismul de aciune:
A. Terapia remisiv clasic:
a. Imunosupresive
- Metotrexat
- Ciclosporina
- Azatioprina
b. Inhibitori ai dihidroorotat dehidrogenaza:
- Leflunomida
c. Sruri de aur - Aurotiomalat de sodiu
- Auranofin
d. Antimalarice de sintez: - Clorochina
- Hidroxiclorochina
e. Antiinflamatoare intestinale:
- Sulfasalazina
f. Inhibitoare directe ale funciei limfocitelor T (derivai tiolici):
- Penicilamina
B. Terapia biologic
a. Blocani ai TNF :
- Infliximab
- Adalimumab
- Etanercept
- Golimumab
- Certolizumab pegol
b. Blocani ai i IL6:
- Tocilizumab
b. Terapia anti CD20:
- Rituximab
-
Macrofage Fibroblast Limfocite B activate Limfocite T activate
IL1 IL6 TNF
Celul purttoare de antigen
Antigen
PR este rezultatul unei activri inadecvate la nivel sinovial att a celulelor proprii, ct i a celor migrate de la nivel sanguin.
Citokinele proinflamatoare conduc la distugerea tisular.
CASCADA INFLAMAIEI N POLIARTRITA REUMATOID
-
ANTIREUMATICE
Metotrexat antagonist al acidului folic, citotoxic. Inhib competitiv enzimei dihidrofolat-reductaza,
inhibnd astfel sinteza de ADN. Indicaii: Poliartrit reumatoid activ, la pacieni aduli. Forme severe poliartritice ale artritei idiopatice
juvenile active cnd rspunsul la antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) a fost inadecvat,
Forme severe, recalcitrante i dezabilitante de psoriazis, care nu rspund adecvat la alte forme de tratament cum ar fi fototerapia, PUVA sau retinoizii.
Artrita psoriazic sever la aduli. Se efectueaz o doz test iniial. Doza iniial este
7,5 mg/sptmn. Se poate crete cu 2,5 mg pe sptmn. Nu se depesc 25 mg/sptmn.
!!!La doze de 20 mg/sptmn apar reacii adverse, n special supresia mduvei osoase. Rspunsul la tratament apare dup aproximativ 4-8 sptmni. Dup obinerea rezultatelor terapeutice se reduce treptat doza pn la doza minim de ntreinere.
Efecte adverse:
mielosupresie
tulburri digestive: greuri, vrsturi, ulceraii ale mucoaselor;
neurotoxicitate: tulburri spastice ale membrelor, encefalopatii;
efecte teratogene i mutagene.
Mecanism de actiune: analog al acidului folic ce
inhib competitiv dihidrofolat reductaza. mpiedic transformarea acidului dihidrofolic (FH2) n acid tetrahidrofolic (FH4). Astfel inhib sinteza nucleotizilor pirimidinici i respectiv sinteza de AND.
Acid folinic Dihidrofolat reductaza
Timidilat
sintetaza
Deoxiuridin monofosfat Deoxitimidin monofosfat
ADN
-
ANTIREUMATICE
Leflunomida Derivat de izoxazol care inhib sinteza pirimidinei Indicaii: Poliartrit reumatoid activ, la pacieni aduli, 100
mg/zi timp de 3 zile, apoi tratament de ntreinere 10 20 mg/zi.
RA: - cretere uoar a tensiunii arteriale - diaree, greuri, vrsturi, ulceraii ale mucoasei
bucale, dureri abdominale, ameeli, parestezii, manifestri alergice.
mpiedic activarea limfocitelor T prin inhibiia dihidroorotat dehidrogenaza
ACTIVAREA LIMFOCITELOR T
DIHIDROOROTAT
DEHIDROGENAZA
SINTEZ PIRIMIDINE
SINTEZ ADN, ARN
PROLIFERARE LIMFOCITE
LEFLUNOMIDA
TERIFLUNOMIDA
Metabolit activ
-
ANTIREUMATICE
Penicilamina
Inhib direct funcia limfocitelor T
Indicat n PAR, cu efect maxim dup 4 6 luni de tratament.
RA numeroase:
Alergice
Hematologice: trombocitopenie, agranulocitoz
Miastenie
Polimiozit
Efect teratogen
Ciclosporina
Inhib transcripia genic a unor citokine: IL2, IL3, IFN, produse de celulele T ca urmare a activrii prin antigen.
Indicaii: PAR sever care nu a rspuns la metotrexat.
RA numeroase:
Nefrotoxicitate
Disfuncie hepatic
Hiperglicemie
Hiperlipemie
Osteoporoz
Sulfasalazina
n colon se desface n acid 5 amino salicilic (mesalazina) i sulfapiridin.
Efectul antireumatic este atribuit mesalazinei care inhib activarea celulelor T.
Ameliorri clinice apar dup 1 3 luni de tratament.
RA:
- Grea, scderea apetitului
Cefalee
Erupii cutanate
Efecte adverse sanguine i hepatice (necesit control periodic)
Indicaii: PAR, PAR juvenil, spondilita ankilopoetic (0,5 g/zi iniial; se crete treptat la maxim 3 g/zi, fracionat.
-
Macrofage Fibroblast Limfocite B activate Limfocite T activate
IL1 IL6 TNF
Celul purttoare de antigen
Antigen
Anti receptori TNF: -INFLIXIMAB
-ETANERCEPT
-CERTOLIZUMAB
-GOLIMUMAB
Anti IL6:
- TOCILIZUMAB
Anti IL1:
- ANAKINRA
mpiedicarea activrii limfocitelor T:
- ABATACEPT
TERAPIA BIOLOGIC N POLIARTRITA REUMATOID
-
Exist 4 tipuri de anticorpi monoclonali: animal (cel mai frecvent murin), himeric, umanizat, uman
Animal Himeric Umanizat Uman
ADN de oarece care codific poriunea de legare a Ac monoclonal, fuzat cu ADN uman productor de Ac Ac pariali murini sau umanizai, ambele lanuri sunt umanizate i au regiunile determinante de complementaritate (CDR) ale
domeniului variabil de origine strin, restul fiind de origine uman.
2 tehnici:
-Ac generai pe culturi de macrofage sau E coli clonarea segmentelor genice de Ig cu uoare diferene n secvena de aminoacizi crearea unor librrii fagice de Ac.
-oareci modificai genetic pentru a produce Ac umani
Ambele lanuri de legare ale Ac sunt de origine murin
!!!La om are loc producerea de Ac antimurini
Ambele lanuri conin un domeniu variabil strin: de alt specie dect uman sau sintetic, legat de o regiune constant de origine uman
-
Tipuri de Ac monoclonali folosii n bolile reumatice
Ac monoclonali himerici (uman murin) terminaia ximab
Infliximab
Ac monoclonali umanizai/umani terminaia mumab sau zumab
Adalimumab
Certolizumab
Tocilizumab
Receptori solubili fuzionai cu fraciunea Fc a unei Ig umane terminaia ecept
Abatacept
Etanercept
-
ANTICORPI MONOCLONALI UTILIZAI N BOLI INFLAMATORII CU COMPONENT AUTOIMUN
DCI/Mecanism Indicaii
ABATACEPT anti limfocit T (CTLA-4). Poliartrita reumatoid activ (PAR), moderat sever, asociat cu metotrexat.
ETANERCEPT anti TNF. PAR. Artrit psoriazic. Spondilit ankilozant. Forme active de artrit reumatoid juvenil cronic la copii (4 17 ani) care nu au rspuns la metotrexat.
INFLIXIMAB - anti TNF. Artrit psoriazic. Spondilit ankilozant. Forme active de artrit reumatoid juvenil cronic la copii (4 17 ani) care nu au rspuns la metotrexat.
ADALIMUMAB - Anti IL6. Artrita reumatoid singur sau asociat cu metotrexat.
CERTOLIZUMAB - anti TNF. Boala Crohn, artrit reumatoid care nu a rspuns la tratamente convenionale.
GOLIMUMAB - anti TNF. Boala Crohn, artrit reumatoid (n lipsa rspunsului la tratamente convenionale.
ANAKINRA - anti IL 1. Artrit reumatoid singur sau n asociere cu medicamente modificatoare de boal.
TOCILIZUMAB anti IL 6. PAR asociat cu metotrexat.