ains antihistaminice.pdf

Upload: alexa-madalina

Post on 15-Mar-2016

54 views

Category:

Documents


3 download

TRANSCRIPT

  • MEDICAIA ANTIHISTAMINIC H1 MEDICAIA ANTIINFLAMATOARE/ANTIREUMATIC

    Prof. dr. Simona Negre Disciplina de Farmacologie i Farmacie clinic Facultatea de Farmacie

    UMF Carol Davila Bucureti

  • MEDICAIA ANTIALERGIC

    Tratamentul manifestrilor alergice include:

    Evitarea contactului cu alergenul,

    Tratament antialergic specific imunizare specific (desensibilizare, hiposensibiizare),

    Tratament nespecific pentru combaterea manifestrilor fiziopatologice ntlnite n alergii = Medicie simptomatic patogen.

    Tratament antialergic specific const n identificarea alergenului i administrarea lui n doze crescute (s.c, oral, sublingual).

    Frecvent se practic imunoterapia specific (ITS) n manifestri alergice respiratorii: rinit, astm), manifestri alergice oculare, alergie la venin de insecte.

    Imunoterapia specific necesit trus de urgen anti oc anafilactic.

  • Tipuri de tratament antialergic specific

    POLEN DE GRAMINEE comprimate sublinguale

    Extract de alergen din polen de graminee: golom (Dactylis glomerata L.), vielar (Anthoxanthum odoratum L.), zzanie (Lolium perenne L.), firu (Poa pratensis L.) i timoftic (Phleum pratense L.) 100 IR* sau 300 IR* per compr. subling. * IR (indice de reactivitate).

    Ind: Tratamentul bolilor alergice de tip rinit i conjunctivit, cauzate de polenul de graminee, la aduli, adolesceni i copii > 5 ani.

    VENOMENHAL ALBINA - pulb. liofil.+solv.pt.sol.inj.120 mcg. venin de albin.

    VENOMENHAL VIESPE - Pulb.+solv.pt.sol.inj. 120 mcg. venin de viespe

    Indicaii

    Tratarea alergiilor de tip imediat (IgE mediate) la veninul de viespe sau albin, testarea cutanat i imunoterapie specific.

    Hiposensibilizare convenional (clasic): Administrarea sptmnal a unei injecii, cu creterea lent a dozei i a concentraiei. Alegerea concentraiei iniiale se face n funcie de gradul de sensibilizare a pacientului (stabilit prin anamnez i testare cutanat).

  • Tipuri de tratament antialergic specific

    ALERGENI - ALYOSTAL PRICK - sol.testare cutanat 100 IR/ml.

    Indicaii

    Detecia prin testarea pe piele a alergiilor de tip I n clasificarea Coombs i Gell, care se manifest n principal prin rinite, conjunctivite, rino-conjunctivite, astm, cu caracteristici sezoniere sau perene.

    Administrare

    Testul prick const n neparea pielii braului cu un dispozitiv medical adecvat, de exemplu Stallerpoint, cu o pictur de extract de alergeni concentrat. Se recomand a se efectua aceste teste n dublu exemplar pentru a nu risca rezultate false pozitiv. Rezultatul se obine n aproximativ 20 minute. Testul este considerat pozitiv atunci cnd diametrul depete 3 mm.

    Reaciile de hipersensibilitate (clasificarea Gell i Coombs): - reacii de tip I: reacii de anafilactice: astm bronic alergic, febra de fn, urticarie, boala serului. - reacii de tip II: reacii de citotoxicitate mediate de anticorpi - reacii de tip III: reaciile de hipersensibilitate induse de complexele imune - reacii de tip IV: reaciile de hipersensibilitate ntrziat, mediate de limfocitele T: reacia la tuberculin, brucelin, lepromin etc., dermatite de contact, reacii de respingere a grefei. Reaciile de tip I, II i III sunt mediate de anticorpi, iar reaciile de tip IV sunt mediate de celular.

  • Tratament antialergic nespecific cuprinde grupe de medicamente care influeneaz eliberarea i fixarea mediatorilor implicai n

    apariia reaciilor alergice

    Antihistaminice H1

    Antiserotoninice

    Simpatomimetice: adrenalina

    Hormoni glucocorticosteroizi

    Inhibitori ai degranulrii mastocitelor

    Imunosupresive

    Antihistaminice H1

    Baze fiziopatologice

    Histamina este o amin biogen care se formeaz n organism prin decarboxilarea histidinei.

    Este depozitat n form inactiv n granulele citoplasmatice din mastocite n esuturi sau bazofile n snge.

  • Antihistaminice H1

    Cele mai mari cntiti de histamin se gsesc n organele de oc: piele, mucoasa tractului respirator, mucoasa gastro intestinal.

    Eliberarea din mastocite se face sub influena a diveri factori:

    Fizici: cldur, frig, lumin solar etc.,

    Imunologici: citokine, anafilatoxine, reacia antigen - anticorp,

    Chimici- medicamente: morfina, dextrani, substane de contrast etc.

    Efectele fiziologice ale histaminei apar prin activarea a 3 categorii de receptori histaminergici: H1, H2,

    H3.

    Receptori H1:

    Endoteliul vascular: vasodilataie, creterea permeabilitii capilare;

    Bronhii: bronhoconstricie;

    Receptori H2:

    Stimularea secreiei gastrice;

    Deprimarea mioardului;

    Vasodilataie;

    Receptori H3:

    Receptori autoreglatori localizai n SNC, tract gastrointestinal, arbore pulmonar, aparat cardiovascular. Activarea lor induce down reglarea sintezei de histamin i inhibiia neurotransmisiei sinaptice.

  • Antihistaminice H1 blocheaz receptorii histaminergici H1

    Sunt medicamente asemntoare structural cu histamina n privina catenei laterale alifatice

    N N

    CH2 CH2 NH2

    (C) 2 N

    R1

    R2

    X

    AR1

    AR2

    AR1; AR2 nuclee heterociclice: piridin,

    piperidin, pirolidin, piperazin, fenotiazin, imidazol

    ANTAGONITI H1 STRUCTUR GENERAL

    HISTAMINA

    X - - ESTE ATOM DE AZOT,

    CARBON, OXIGEN

  • Antihistaminice H1 clasificare dup structura chimic

    I. Etilendiamine (X = N):

    - CLOROPIRAMINA

    - MEPIRAMINA

    II. Etanolamine (X = O):

    - CLORFENOXAMINA

    - CLEMASTINA

    III. Alchilamine (X = C):

    - FENIRAMINA

    - CLORFENIRAMINA

    IV. Fenotiazine (X = C situat pe nucleul fenotiazinic):

    - PROMETAZINA

    - ALIMEMAZINA

    - OXOMEMAZINA

    - MEQUITAZINA

    V. Piperazine:

    - MECLOZIN

    - CETRIZIN

    - LEVOCETRIZIN

    VI. Alte structuri:

    - BAMIPIN

    - LORATADINA

    - DESLORATADINA

    - AZELASTIN

    - EBASTIN

    - MIZOLASTIN

    - CIPROHEPTADINA

    - KETOTIFEN

    -DIFENHIDRAMINA

    - BILASTINA

    - LEVOCABASTINA

    - DIMETINDEN

  • Antihistaminice H1 aciuni farmacodinamice

    A. Blocarea receptorilor histaminergici H1, conduce la:

    Antagonizarea efectelor histaminei la nivelul muchilor netezi bronilari i de la nivel gastro intestinal.

    NU sunt antagonizate n totalitate efectele cardiovasculare, deoarece la acest nivel se gsesc i receptori histaminergici H2.

    B. Efecte proprii:

    B. Efecte anticolinergice: uscciunea gurii, constipaie, retenie urinar, tulburri de vedere;

    C. Efect anestezic local, apare prin blocarea canalelor de Na;

    D. Efect sedativ, intens la derivaii de fenotiazine i de etanolamin. Pentru derivaii cu structur piperazinic i cu structuri diverse (generaia a IIa), efetul sedativ nu este evident.

    Din acest punct de vedere, antihistaminicele se pot grupa n:

    - antihistaminice de noapte: fenotiazine i etanolamine;

    - antihistaminice de zi: loratadina, desloratadina, cetrizina, levocetrizina etc.

    C. Efect antivomitiv, util mai ales n rul de micare (prometazina).

  • Antihistaminice H1 - farmacotoxicologie

    Reaciile adverse sunt efecte secundare:

    Efect sedativ: ntlnit mai ales la derivaii de etanolamin (clemastina, clorfenoxamina), fenotiazine i ciproheptadina;

    Tulburri gastro intestinale: scderea apetitului, grea, vom, diaree sau constipaie (efect prezent la derivaii care au efecte anticolinergice: prometazina, mequitazina, meclozina);

    Aritmii cardiace, sesizate mai ales n cazul asocierii cu inhibitori enzimatici ai CYP 3A4: eritromicina, claritromicina, itraconazol. Aceste efecte au fost

    semnalate la terfenadin i astemizol (retrase de pe piaa farmaceutic).

  • Antihistaminice H1- reprezentani

    Substana activ (DCI) Farmacocinetic/farmacodinamie

    Indicaii terapeutice RA/CI

    Clemastina

    Aduli: oral 1 mg x 2/zi; i.m sau i.v: 2 mg x 2/zi

    Aciune prelungit: 812 ore. Rinite alergice, urticarie, boala serului, eczeme, edem

    Quincke, manifestri pruriginoase.

    Hiposalivaie, somnolen (mai ales dup administrarea injectabil).

    Difenhidramina

    Aduli: oral, 2550 mg de 34 ori/zi.

    Antihistaminic cu efecte

    anticolinergice i sedative asupra SNC. Antiemetic.

    Reacii de hipersensibilitate: urticarie, angioedem, rinit, conjunctivit, tulburri cutanate pruriginoase.

    Grea, vom. Ru de micare (cu 30 minute nainte de cltorie), vertij.

    Efecte anticolinergic i sedative asupra SNC.

    Clorfeniramina

    Aduli 1 comprimat de 23 ori pe zi.

    Aciune antihistaminic durata 46 ore, efect sedativ moderat.

    Aceleai indicaii ca i clorfenoxamina.

    Rareori sedare, somnolen, ameeli care uneori pot persista a doua zi, dup administrare n seara precedent.

    Prometazina

    Aduli: oral, 25 mg x 2 3/zi

    Durat lung de aciune.

    Rinite alergice, urticarie,

    boala serului, eczeme, edem

    Quincke, manifestri pruriginoase. Pentru

    aciunile centrale medicaie preanestezic, n vom, insomnie, anxietate.

    Sedare i somnolen.

    Efect anticolinergic marcat.

    Poate induce icter colestatic,

    agranulocitoz

  • Antihistaminice H1- reprezentani

    Substana activ (DCI) Farmacocinetic/farmacodinamie

    Indicaii terapeutice RA/CI

    Cetrizina

    Aduli: oral 5 - 10 mg/zi.

    Copii 2 5 ani: 2,5 mg x 2/zi sau 5 mg/zi.

    Este metabolitul activ al

    hidroxizina.

    Rinite alergice aperiodice,

    coriz spastic nesezonier, rinit periodic i polinoze diverse, afeciuni dermatologice pruriginoase alergice,

    dermografism la rece,

    conjunctivit alergic, rinocon-junctivit cu prurit ocular.

    Uneori efect sedativ la doze

    uzuale.

    Levocetrizina

    Aduli i copii > 12 ani: 5 mg/zi.

    Enantiomer (R) al cetirizinei.

    Antagonist puternic i selectiv al receptorilor H1 periferici

    (afinitate dubl pentru receptorii H1 fa de cetirizin).

    Similar cetrizinei. Uneori efect sedativ la doze

    uzuale.

    Loratadina

    Aduli 10 mg/zi, n priz unic, preferabil dimineaa la micul dejun.. Copii 212 ani sub 30 kg, 5 mg/zi; peste 30 kg, 10

    mg/zi.

    Repede absorbit din tractul

    gastrointestinal. Trece n laptele matern, nu trece n LCR Biotransformare extensiv. Metabolit activ: descarboxi-etoxi

    loratadina cu t , 18 ore.

    Rinit sezonier polinic, rinit aperiodic, dermatoze alergice, angioedem acut.

    Nesedativ la doze uzuale,

    sedativ la doze mai mari.

  • Antihistaminice H1- reprezentani

    Substana activ (DCI) Farmacocinetic/farmacodinamie

    Indicaii terapeutice RA

    Desloratadina

    Aduli i copii peste 12 ani: 5 mg/zi, nainte sau dup mas.

    Absorbie bun digestiv, cu pic seric la 3 ore. t: 27 ore.

    Rinita alergic, urticarie idiopatic cronic.

    -

    Fexofenadina

    Aduli i copii peste 12 ani: 120 mg ntr-o priz zilnic, naintea mesei n rinita alergic i 180 mg n urticarie.

    Este un metabolit activ al

    terfenadinei cu aciune rapid i prelungit. Selectiv antiH1 periferic. Nu este

    sedativ, nici anticolinergic.

    Efectul antihistaminic apare

    n prima or, este maxim la 6 ore i dureaz 24 ore.

    Rinit alergic sezonier, urticarie cronic.

    -

    Bilastina

    Aduli 20 mg x 2/zi

    Antagonist histaminic

    selectiv H1, fr efect sedativ, cu aciune de lung durat i fr afinitate pentru receptorii muscarinici.

    Tratamentul simptomatic al

    rinoconjunctivitei alergice

    sezoniere sau perene i al urticariilor.

    Cefalee, astenie, mai rar

    tulburri digestive. Nu afecteaz capacitatea de a conduce autovehicule.

    Azelastina

    Spray nayal: 0,14 mg/doz

    Cp. 2 mg

    Durat lung de aciune: t: 22 ore. Formeaz un metabolit major:

    desmetilazelastin, activ

    farmacologic (t: 54 ore).

    Rinite alergice, urticarie. Modificarea gustului,

    somnolen.

  • Antihistaminice H1- reprezentani

    Substana activ (DCI) Farmacocinetic/farmacodinamie

    Indicaii terapeutice RA

    Ebastina

    Aduli, oral 10 mg/zi

    Absorbie bun digestiv, t lung.

    Rinita alergic, urticarie idiopatic cronic.

    Nu are efect sedativ.

    Levocabastina

    topic

    Antihistaminic H1.

    Spray nazal, colir 0,5 mg/ml.

    Rinit alergic sezonier, urticarie cronic.

    -

    Dimetinden (Fenistil)

    -Soluie oral 0,1%;

    -Gel 0,1%

    Antagonist histaminic

    selectiv H.

    Dermatit de contact, prurit, urticarie, nepturi de insecte.

    -

  • Alte clase de medicamente active n afeciunile alergice

    Hormoni glucocorticoizii au efecte: antiinflamator, antialergic, antilimfokinic.

    Reprezentani: prednison, prednisolon, triamcinolon, dexametazon, betametazon.

    Indicaii terapeutice:

    - status astmaticus

    - oc anafilactic

    - edem Quincke

    - boala serului

    - dermatite alergice severe

    - boli autoimune

    Inhibitoarele degranulrii mastocitelor

    Reprezentani: cromoglicat de sodiu, nedocromil, ketotifen

    Indicaii terapeutice:

    - astm alergic

    - topic n afeciuni oculare, nazale i alergice

    Imunodepresive

    Reprezentani: ciclofosfamida, ciclosporina

    Indicaii terapeutice:

    - boli autoimune

    - profilaxia rejetului de gref

  • Medicaia antiinflamatoare

    Baze fiziopatologice

    Inflamaia este o reacie neurotrop, vascular i metabolic, declanat de ageni patogeni externi sau de produi de degradare proprii organismului.

    Cauze:

    - microbiologice: bacterii, virusuri;

    - imunologice;

    - chimice: substane iritante;

    Semne clinice: calor, rubor, tumor, dolor, functio laesa.

    Tipuri de inflamaie:

    - inflamaie acut

    - inflamaie cronic

  • Medicaia antiinflamatoare

    Inflamaia acut - caracteristici

    tulburri metabolice constau n exacerbarea proceselor biochimice n focarul inflamator: glicoloza anaerob, procese proteolitice, lipolitice, acumulare de metabolii acizi, apariia mediatorilor inflamaiei: serotonina, histamina, acetilcolina, bradikinina, kalidina, prostaglandine dar i alte eicosanoide.

    tulburri vasculare arteriolodilataie i capilarodilataie ce conduc la hiperemie (rubor) i senzaia de cldur local (calor), urmat de extravazarea plasmei (tumor) i durere (dolor).

    procese morfologice i respiratorii leucocitele neutrofile (iniial) i apoi limfocitele, monocitele i fagocitele fagociteaz microbii i resturile celulare.

    Au loc i procese de regenerare (care duc n final la vindecare complet sau la apariia esutului de granulaie) care constau n:

    - proliferarea esutului conjunctiv;

    - apariia esutului de granulaie;

    - neoformarea vaselor de snge;

  • Inflamaia proces biologic de rspuns al organismului n faa unei agresiuni

    Factor fizic, chimic

    PG, LT, 5HT

    Afectare a vasului de snge

    Microorganism

    Injurie esut

    PMN

    PMN

    Crete permeabilitatea vascular

    Extravazare lichid

    Fagocitoz

    Activare complement C3a C5a

    C3b

    Chemotaxie

    mastocite

    degranulare

    Histamina

    I. Recunoaterea agresiunii

    II. Eliberare autacoizi

    III. Rspuns imun

    esut

    Apariia la nivelul membranei celulare a endoteliului vaselor mici a moleculelor de adeziune intercelular (ICAM), molecule de adeziune endotelial a leucocitelor (ELAM) induse de citokine

  • Inflamaia

    I. Recunoaterea gresiunii: factori fizici, chimici, microbiologici etc.

    II. Eliberare de acutacoizi: prostaglandine, serotonin, cu efect vasodilatator. Activarea sistemului complement prin

    anafilatoxinele C3a C5a, duce la eliberarea de histamin (cu efect vasodilatator i de cretere a permeabilitii capilare) din mastocite.

    III. Apariia rspunsului imun.

    IV. Migrarea polimorfonucleatelor la locul inflamaiei i fagocitoza.

  • Medicaia antiinflamatoare

    Inflamaia cronic - caracteristici

    Vasodilataia, creterea permeabilitii capilare i procesele exudative sunt reduse, dar predomin procesele proliferative.

    Boli reumatice tipuri:

    Boli articulare i viscerale cu caracter inflamator: reumatism articular acut (RAA), reumatism articular secundar infecios, poliartrit reumatoid (PAR), spondilit ankilozant (SA), sindrom Reiter.

    Boli reumatismale articulare cu caracter degenerativ: artroze.

    Boli reumatismale abarticulare cu caracter inflamator sau degenerativ: mialgii, miozite, tendinite, tenosinovite.

    Manifestri articulare de tip reumatic n alte boli: colagenoze, artrite alergice, poliartrita psoriazic etc.

  • Medicaia antiinflamatoare

    Articulaii - ansamblul elementelor care unesc ntre ele dou sau mai multe extremiti osoase.

    Dup gradul de mobilitate, se mpart n:

    sinartroze, articulaii fixe (oasele cutiei craniene i oasele cutiei toracice);

    diartroze, articulaii mobile;

    Diartrozele se clasific n: - artrodii (articulaii mobile) - amfiartroze (articulaii semimobile).

    STRUCTURA ARTICULAIEI

    Artrodiile se mai numesc i articulaii sinoviale i sunt alctuite din urmtoarele elemente:

    Cartilaj aricular format din esut cartilaginos hialin, cu rol de amortizare a presiunii exercitate de greutatea corpului i de protecie a suprafeelor articulare.

    Capsula articular leag capetele oaselor ca un maon. Conine esut fibros i este captuit de membrana sinovial (membran seroas, bogat vascularizat i inervat).

    Suprafee articulare sferice (capul humersului i femurului), concave (cavitatea glenoid a scapulei), n form de mosor (trohleea humerusului).

  • Medicaia antiinflamatoare

    Ligamentele articulare formaiuni fibroase, ntresc articulaia.

    Cavitatea articular spaiul virtual dintre capetele oaselor unei articulaii i capsula articular, care menin n contact suprafeele articulare.

    Lichidul sinovial lubrifiant (dimin frecarea i favorizeaza alunecarea).

    STRUCTURA ARTICULAIEI

    Formaiuni periarticulare

    Tendon se afl la ambele capete ale muchilor i fac legtura ntre muchi i schelet (sunt alctuite din fibre groase i rezistente.

    Ligament leag oasele unul de altul i menin articulaiile.

    Bursa sac subire care conine un lichid ce lubrefiaz zona i reduce frecarea ntre muchi, tendoane i oase.

  • Artroza

    Artrozele (reumatism degenerativ, osteoartrita sau artrite deformante) se caracterizeaz morfopatologic prin leziuni regresive degenerative ale cartilajului hialin articular, cu interesarea osului subcondral, sinovialei i esuturilor moi.

    Din punct de vedere clinic se manifest prin dureri, deformri i limitarea micrilor articulaiilor respective.

    Artrozele afecteaz articulaiile mobile (diartroze) i pot fi mono- sau poliarticulare.

    n artroz apare o subiere, o scmoare a cartilajului care i pierde omogenitatea i devine friabil, ducnd la formarea de fisuri i ulceraii.

    Medicaia antiinflamatoare - patologie

  • Medicaia antiinflamatoare - patologie

    Artrita reumatoid (poliartrita reumatoid):

    afeciune articular inflamatorie cronic, invalidant, deoarece induce dureri la nivelul articulaiilor i deformarea lor;

    debuteaz frecvent prin prinderea simetric a articulaiilor mici, de la mini, nsoit de redoare articular matinal, modificri radiologice, febr, anemie;

    ulterior, fenomenele inflamatorii progreseaz i la fiecare puseu se prind noi articulaii; poate fi declanat de complexe imune circulante care se fixeaz n articulaii; apar leziuni distructive la nivelul tuturor elementelor articulare: sinoviala, capsula,

    cartilaje, epifize osoase, formaiuni periarticulare: muchi, tendoane. Debutul este la nivelul sinovialei care devine granuloas, burjoneaz (nmugurete) i

    prinde cartilajul articular pe care-l distruge. n locul cartilajului articular se formeaz esut fibros care face ca cele dou suprafee osoase s adere. Duce la ankiloz.

  • Medicaia antiinflamatoare - patologie

    Forme clinice de artrit reumatoid:

    Sindrom Felty asociat cu splenomegalie, leucopenie, adenopatie, pigmentarea brun a feei i extremitilor.

    Boala Chauffard Still (apare ntre 2 6 ani) i se caracterizeaz prin:

    Artrite

    Splenomegalie

    Poliadenopatie

    Alterarea strii generale

    Sindrom Fiessinger Leroy (determinat de infecie dizenteric), caracterizat prin triada: uretrit, conjunctivit, artrit.

    Sindromul Gougerot Sjogren simptome de poliaertrit reumatoid la care se adaug i fenomene oculare: keratoconjunctivit uscat i salivare (atrofia glandelor salivare) cu uscciunea gurii.

  • Absena facorului reumatoid.

    Absena nodulilor subcutanai.

    Gena HLA-B27 n 1960 s-a gsit o corelaie ntre aceast gen i spondiloartropatii (90% din pacienii cu SA au gena HLA- B27; 7% din populaie are aceast gen);

    Spondilita anchilozant, sindromul Reiter, artropatiile reactive, artropatia psoriazic, boala Wipple, sindromul Behcet, sunt Spondilartropatii seronegative

    Spondilita anchilozant (denumirea greceasc a bolii: spondilos =vertebr; anchilos =strmb)

    Boal inflamatoare cronic ce afecteaz predominant coloana vertebral, procesul inflamator debutnd frecvent la nivelul articulailor sacroiliace i progresnd ascendent.

    Medicaia antiinflamatoare - patologie

  • Medicaia antiinflamatoare clasificare - dup criteriul terapeutic

    Antiinflamatoare cu efect imediat - au aciune simptomatic patogen: diminu sau nltur unele dintre simptomele i semnele inflamaiei n bolile reumatice cronice, dar nu modific evoluia procesului patologic:

    AINS inhibitoare COX1/COX2

    Antiinflamatoare glucocorticosteroizi - inhibitoare ale fosfolipazei A2 (PLA2), imunosupresive

    Antireumatice cu aciune lent i de lung durat

    DMARD (Disease-modifying antirheumatic drugs) - sunt utilizate ca terapie

    modificatoare a bolii n PAR. Influeneaz componentele patogenice i modific evoluia procesului reumatic. Efectul apare lent i persist luni sau ani dup ntreruperea tratamentului. Clasificare:

    A. Terapia remisiv clasic B. Terapia biologic

  • Antiinflamatoare nesteroidiene clasificare dup structur chimic, mecanism de aciune

    I. Inhibitori neselectivi COX1/COX2 dup strutura chimic: A. DERIVAI DE ACIZI CARBOXILICI: 1. Derivai de acid salicilic: - ACID ACETILSALICILIC

    - DIFLUNISAL

    - BENORILAT

    2. Derivai de acid acetic: - derivai de acid fenilacetic: - DICLOFENAC

    - ALCLOFENAC

    - ACEMETACIN

    - ACECLOFENAC

    - derivai de acizi carboxilici i heterociclici acetici: - INDOMETACIN

    - SULINDAC

    - TOLMETIN

    - LONAZOLAC

    - KETOROLAC

  • Antiinflamatoare nesteroidiene clasificare dup structur chimic, mecanism de aciune

    3. Derivai de acid propionic: - IBUPROFEN

    - NAPROXEN

    - KETOPROFEN

    - DEXKETOPROFEN

    - OXAPROZIN

    4. Derivai de acid fenamic: - ACID MEFENAMIC

    - ACID ETOFENAMIC

    - ACID FLUFENAMIC

    - ACID MECLOFENAMIC

    - ACID NIFLUMIC

    - ACID TOLFENAMIC

    B. DERIVAI DE ACIZI ENOLICI

    1. Derivai pirazolonici:

    - FENILBUTAZONA

    2. Oxicami:

    - PIROXICAM

    - TENOXICAM

    - LORNOXICAM

  • Antiinflamatoare nesteroidiene clasificare dup structur chimic, mecanism de aciune

    II. Inhibitori selectivi COX2 dup strutura chimic:

    1. Oxicami :

    - MELOXICAM

    2. Coxibe:

    - CELECOXIB

    - VALDECOXIB

    - PARECOXIB

    - ETORICOXIB

    3. Structuri diverse:

    - ETODOLAC

    - NIMESULID

    - NABUMETONA

  • Antiinflamatoare nesteroidiene aciuni farmacodinamice

    Mecanism de aciune: Inhib cele dou izoforme ale ciclooxigenazei:

    COX-1 (constitutiv) prezent n majoritatea esuturilor; COX-2 constitutiv n rinichi i creier i inductibil n ovar, uter, cartilaj, oase i n

    inflamaii. Inhibiia COX-1 duce la: - scderea sintezei de tromboxan n plachetele sanguine cu apariia efectului

    antiagregant plachetar;

    - scderea formrii prostaglandinelor la nivelul mucoasei gastrice i apariia efectului ulcerigen;

    Inhibiia COX-2 scade sinteza prostaciclinei n endoteliu i poate avea efect protrombotic.

    Aciunea antiinflamatoare (mai redus fa de antiinflamatoarele steroidiene), variaz ca intensitate ntre substane.

    Alte aciuni: analgezic (comparabil cu cea a acidului acetilsalicilic sau a paracetamolului), antipiretic, antiagregant plachetar (acid acetilsalicilic, indometacin, fenilbutazon etc.), inhibarea contraciilor uterine (acid acetilsalicilic, indometacin, fenilbutazon), favorizarea nchiderii canalului arterial la nou-nscut (indometacin), inhibarea spermatogenezei cu reducerea fertilitii (mai ales acid acetilsalicilic).

  • ACID ARAHIDONIC

    PGE2

    COX 1 (constitutiv)

    COX 2

    PGI2

    Rol Fiziologic

    Rol Patologic

    Secreie de renin

    Funcia reproductiv feminin

    Metabolism osos

    Protecie vascular

    Durere

    Inflamaie

    Febr

    Ischemie

    Boala Alzheimer

    Cancer

    Secreie de

    mucus gastric

    Vasodilataie renal, inhibiia reabsorbiei Na

    TXA2 PGF2

    Efect ocitocic

    Antiagregant plachetar

    AINS, AIS Efecte Farmacologice vs. Efecte Adverse

    Inhibiie AINS COX-2

    Efecte terapeutice:

    Analgezic, antiinflamator,

    Antipiretic, cancer

    Inhibiie AINS COX-1

    Reacii adverse accidente trombotice

    Proagregant plachetar

    Bronhoconstrictor

    LT (SRSA)

    Fosfolipide

    membranare PL A2

    AIS Glucocorticosteroizi

  • Antiinflamatoare nesteroidiene reacii adverse

    1. RA digestive:

    - disconfort gastric, grea, vom, diaree,

    - ulcer gastroduodenal, hemoragie digestiv, perforaie,

    Reaciile adverse digestive sunt datorate inhibrii sintezei de PGE2 care secret mucus protector la nivel gastric.

    Din punct de vedere al toxicitii gastrointestinale se pot subclasifica n:

    AINS cu risc crescut: fenilbutazona, indometacin, piroxicam

    AINS cu risc mediu: naproxen, ketoprofen, diclofenac

    AINS cu risc redus: ibuprofen, inhibitori selectivi COX2

    2. RA hematologice: trombocitopenie, anemie hemolitic la deficieni n G6PD, agranulocitoz

    Pentru coxibe a fost semnalat riscul protrombotic (acest efect a fost semnalat prima oar la rofecoxib care a fost retras de pe piaa farmaceutic).

    AINS inhib agregarea plachetar, ceea ce poate crete riscul de sngerare la pacieni tratai concomitent cu anticoagulante (acenocumarol, warfarina, heparina sau heparine fracionate) sau cu antiagregante plachetare.

  • Antiinflamatoare nesteroidiene reacii adverse

    3. RA renale - prin inhibiia neselectiv a COX, AINS inhib sinteza prostaglandinelor renale, responsabile de efectul vasodilatator la acest nivel. La nivel renal AINS produc:

    - scderea fluxului sanguin renal cu scderea ratei filtrrii glomerulare, - retenie hidrosalin, - nefrit tubulo-interstiial acut, - necroz papilar acut, - nefropatie,

    - insuficien renal acut (IRA) raportat pentru administrarea parenteral a ketorolac.

    4. RA cardiovasculare - creterea tensiunii arteriale apare prin inhibarea sintezei prostaglandinelor vasodilatatoare renale, consecina inhibiiei COX constitutive (AINS scad efectul diureticelor i al antihipertensivelor prin retenia hidrosalin)

    5. RA hepatice - creterea transaminazelor serice i apariia hepatitei n special n primele trei luni de terapie i este evident la pacieni cu antecedente de ciroz sau hepatit. Acest fenomen a fost evideniat n special pentru nimesulid.

  • Antiinflamatoare nesteroidiene reacii adverse

    6. RA la nivelul aparatului respirator produc bronhoconstricie nsoit sau nu de agravarea unui astm bronic (acest efect apare prin biotransformarea predominant a acidului arahidonic pe calea lipooxigenazei, cu formarea consecutiv a leucotrienelor implicate n patogenia astmului bronic).

    7. RA de tip anafilactic (erupii cutanate, bronhospasm, edem Quinke, colaps hemodinamic) induse de AINS. Acestea sunt mai frecvente la astmatici i la indivizi cu teren atopic (prezint frecvent: eczeme, urticarie, conjunctivit, dermatit de contact, rinit sau alte fenomene alergice).

    8. Infertilitate masculin (prin afectarea motilitii spermatozoizilor).

    9. Pentru aspirin a fost evideniat sindromul de intoleran la aspirin: triada Samter-Vidal (cuprinde: polipoz nazal, rinosinuzit cronic, astm bronic).

    De asemeni, poate produce sindrom Reye la copii (4 ani) n cadrul infeciilor virale.

    10. Apariia accidentelor tromboembolice, evideniate la inhibitorii selectivi COX2 din clasa coxibilor (rofecoxib, valdecoxib, parecoxib, celecoxib, rofecoxib). Acest efect apare deoarece, n urma inhibrii selective a COX2, scade sinteza prostaciclinei (PGI2) la nivelul endoteliului vascular. PGI2 este principalul autacoid cu efect antiagregant plachetar.

  • AINS avertizri EMA

    Pentru piroxicam a fost semnalat riscul mare de inducere a reaciilor adverse gastrointestinale (ulcer) i a reaciilor adverse cutanate. n urma acestor precizri s-a restricionat utilizarea piroxicamului la o durat de 14 zile, urmat de reevaluarea terapiei. Doza maxim utilizat recomandat este de 20 mg/zi.

    La nimesulid a fost semnalat afectarea hepatic iar prescrierea lui se recomand doar n tratamentul durerilor acute sau al dismenoreei (medicament de a doua linie), cu o durat maxim a tratamentului de 14 zile.

    Pentru clasa inhibitorilor selectivi COX2 s-au precizat evenimentele adverse tromboembolice iar n 2011 a fost emis avertizarea EMA care precizeaz c pacienii, care utilizeaz pe termen lung celecoxib, prezint risc mare de evenimente tromboembolice.

    n iunie 2013, EMA a fcut precizarea c i pentru diclofenac exist un risc (relativ sczut) de inducere a evenimentelor tromboembolici, datorat inhibiiei COX2.

  • AINS indicaii terapeutice

    Tratamente de durat n reumatisme inflamatorii cronice: poliartrit reumatoid, spondilit anchilozant, artroze dureroase.

    Tratamente de scurt durat sau n perioade de acutizare n artroze, tendinite, tenosinovite, lumbago, dureri i inflamaii post-traumatice.

    Tratamente n afara afeciunilor reumatismale: angine, otite colic renal hemoroizi, dismenoree, afeciuni stomatologice, persistena canalului arterial la nou-nscut, eritem nodos (indometacin, naproxen), dureri datorate metastazelor osoase.

  • AINS reprezentani

    Aspirina (acid acetilsalicilic)

    efect analgezic, antipiretic i antiinflamator moderat

    ca antiinflamator: 2-4 g/zi po. Inhibitor neselectiv COX. RA - comune AINS. Contraindicaii: boal ulceroas activ,

    astm bronic, copii sub 6 ani cu infecii virale (risc de sindrom Reye), gravide n ultima parte a sarcinii (risc de nchidere prematur a canalului arterial i hemoragii), alergie la salicilai, insuficien hepatic, insuficien renal.

    Indometacin

    Cel mai puternic inhibitor al COX, acioneaz att central ct i periferic

    Indicaii: boal artrozic, spondilit anchilozant, poliartrit reumatoid, artrit gutoas

    Oral, 50200 mg/zi n 3 prize, dup mese. Intrarectal 100 mg de 12 ori/zi. Doza oral + rectal maxim 150200 mg/zi.

    Diclofenac

    Inhibitor al COX1/2 cu efect antiinflamator, analgezic, antipiretic.

    Indicaii: PAR, artroze, criza de gut, dureri dup extracii dentare, inflamaii n sfera genital.

    Oral, 50200 mg/zi. Intrarectal 100 mg de 12 ori/zi. Doza maxim 150200 mg/zi.

    Acemetacin

    Indicaii: artrita acut (inclusiv crize de gut); artrita cronic, spondilita anchilozant, tumefieri dureroase sau inflamaii n urma unor leziuni, dup intervenii chirurgicale.

    Oral, 90 -180 mg/zi

  • AINS reprezentani

    Etodolac

    Antiinflamator, analgezic, antipiretic, inhibitor al agregrii plachetare.

    Aduli i copii peste 15 ani: 200 mg 2/zi.

    Fenilbutazona

    Puseu acut reumatism abarticular (periartrit, tendinit, bursit) i radiculalgii severe sub 7 zile; spondilartrit anchilopoietic, sindrom Reiter Fiessinger Leroy i reumatism psoriazic; criza de gut.

    Puseu acut: 1 supoz. de 23 ori/zi, de 12 zile, apoi 1 supoz./zi 56 zile. Spondilartrita anchilopoietic: 1 supoz./zi. Criza de gut: 2 supoz., apoi 1 supoz./6 ore, n maxim 3 zile tratament.

    Ibuprofen

    Aciune antiinflamatoare mai redus fa de indometacin, dar cu toleran digestiv superioar. Aciune analgezic egal cu paracetamol. Util n pediatrie. Inactiv n spondilita ankilozant.

    Indicaii:

    Reumatism articular i extraarticular

    Afeciuni ortopedice: entorse, luxaii

    Inflamaii n sfera ORL, stomatologie

    Prec. La copii cu diaree este contraindicat ibuprofen ca antipiretic din cauza riscului

    de insuficien renal acut.

    Maximum 2,4 g/zi (administrare la 8 ore).

    Oxaprozin

    n artrita reumatoid i spondilita anchilozant, 1200 mg o dat/zi sau 1200 mg dimineaa i 600 mg seara. n osteoartrit, 6001200 mg o dat/zi.

    n puseu acut de gut, 1200 mg dimineaa i 600 mg seara.

  • AINS reprezentani

    Piroxicam

    Efecte intense, comparabile cu indometacin n poliartrit reumatoid. Aciune de durat (o doz/zi). Iniial 20 mg/zi, dup mas, 710 zile.

    Tenoxicam

    Oral, i.m., i.v. 1020 mg/zi, ntr-o priz.

    Ketoprofen

    Inhib izoenzimele COX1/2. Stabilizeaz membrana lipozomale in vitro i in vivo. Are efect inhibitor asupra sintezei leucotrienelor.

    Prezint i efect antibradikininic. Aciunea antipiretic este datorat inhibiiei sintezei prostaglandinelor la nivel hipotalamic.

    Indicaii:

    Tratamentul durerii i al inflamaiei n bolile inflamatorii articulare i abarticulare: artrita reumatoid, spondilartrite seronegative (spondilita anchilozant, artrita psoriazic, artrita reactiv ce apare n urma infeciilor), guta, pseudoguta, artroza, reumatism

    extraarticular inclusiv tendinite, bursite,

    capsulite la nivelul articulaiei umrului)

    Tratamentul durerii:

    dureri post-traumatice

    dureri post-operatorii (dup interveniile chirurgicale);

    dismenoree;

    metastaze osoase cu durere intens.

    Oral 150200 mg/zi, n 24 prize. Intrarectal 100 mg seara.

    Inj. 100200, n 2 prize, cure scurte (23 zile)

    Celecoxib

    Absorbie digestiv crescut; alimentele i scad absorbia.

    Biotransformare hepatic intens (>95%).n insuficien hepatic se reduce doza la jumtate.

    Css se atinge n 5 zile.

    Artroz: 200 mg/zi, n 12 prize. La nevoie 200 mg 2/zi. Poliartrit reumatoid: 200400 mg/zi, n 12 prize.

    Doza maxim 400 mg/zi. Vrstnici: 200 mg/zi.

    INHIBITORI SELECTIVI COX2

  • AINS reprezentani Parecoxib

    Dup injectare este hidrolizat enzimatic n ficat cu formare de valdecoxib, activ farmacodinamic. Css dup 4 zile, la 2 administrri zilnice.

    Precursor al valdecoxib-ului, inhibitor COX-2. Indicaii: Tratament pe termen scurt al durerii post-

    operatorii.

    Posologie: 40 mg i.v. n bolus sau i.m. profund, ntr-o singur doz.

    INHIBITORI SELECTIVI COX2

    Valdecoxib

    Tratament simptomatic al osteoartritei i poliartritei reumatoide (10 mg/zi, maxim 20 mg/zi). Dismenoree primar (40 mg/zi, la nevoie).

    Etoricoxib

    Bine absorbit din tubul digestiv. Metabolizare n proporie mare.

    Inhibitor selectiv al COX2, cu efect antiinflamator i analgezic.

    Ind. Boal artrozic (60 mg o dat/zi), poliartrit reumatoid (90 mg o dat/zi), durere i inflamaie n artrita gutoas acut (120 mg o dat/zi).

    Meloxicam

    La doze repetate picul seric se realizeaz n 45 ore. Absorbia este puin influenat de alimente. Biotransformare n ficat n doi metabolii inactivi.

    Inhib COX-2 mai intens dect COX-1 in vitro i nu interfer cu agregarea trombocitelor.

    Ind. Osteoartrit, artrit reumatoid, spondilit ankilopoetic.

    Oral, iniial 7,5 mg o dat/zi. Se poate crete la 15 mg.

    Nimesulid

    Inhibitor selectiv al Cox-2, cu aciune antiinflamatoare, analgezic, antipiretic. Inactiveaz radicalii liberi.

    Ind. Inflamaii articulare i ale esuturilor moi. Dureri postoperatorii i posttraumatice. Febr i dureri n inflamaii acute ale cilor respiratorii superioare, gurii, aparatului excretor. Dureri menstruale. Toxic hepatic.

    Oral, aduli i copii peste 12 ani, 100200 mg de 2 ori/zi.

  • ANTIREUMATICE (DMARD) clasificare - dup mecanismul de aciune:

    A. Terapia remisiv clasic:

    a. Imunosupresive

    - Metotrexat

    - Ciclosporina

    - Azatioprina

    b. Inhibitori ai dihidroorotat dehidrogenaza:

    - Leflunomida

    c. Sruri de aur - Aurotiomalat de sodiu

    - Auranofin

    d. Antimalarice de sintez: - Clorochina

    - Hidroxiclorochina

    e. Antiinflamatoare intestinale:

    - Sulfasalazina

    f. Inhibitoare directe ale funciei limfocitelor T (derivai tiolici):

    - Penicilamina

    B. Terapia biologic

    a. Blocani ai TNF :

    - Infliximab

    - Adalimumab

    - Etanercept

    - Golimumab

    - Certolizumab pegol

    b. Blocani ai i IL6:

    - Tocilizumab

    b. Terapia anti CD20:

    - Rituximab

  • Macrofage Fibroblast Limfocite B activate Limfocite T activate

    IL1 IL6 TNF

    Celul purttoare de antigen

    Antigen

    PR este rezultatul unei activri inadecvate la nivel sinovial att a celulelor proprii, ct i a celor migrate de la nivel sanguin.

    Citokinele proinflamatoare conduc la distugerea tisular.

    CASCADA INFLAMAIEI N POLIARTRITA REUMATOID

  • ANTIREUMATICE

    Metotrexat antagonist al acidului folic, citotoxic. Inhib competitiv enzimei dihidrofolat-reductaza,

    inhibnd astfel sinteza de ADN. Indicaii: Poliartrit reumatoid activ, la pacieni aduli. Forme severe poliartritice ale artritei idiopatice

    juvenile active cnd rspunsul la antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) a fost inadecvat,

    Forme severe, recalcitrante i dezabilitante de psoriazis, care nu rspund adecvat la alte forme de tratament cum ar fi fototerapia, PUVA sau retinoizii.

    Artrita psoriazic sever la aduli. Se efectueaz o doz test iniial. Doza iniial este

    7,5 mg/sptmn. Se poate crete cu 2,5 mg pe sptmn. Nu se depesc 25 mg/sptmn.

    !!!La doze de 20 mg/sptmn apar reacii adverse, n special supresia mduvei osoase. Rspunsul la tratament apare dup aproximativ 4-8 sptmni. Dup obinerea rezultatelor terapeutice se reduce treptat doza pn la doza minim de ntreinere.

    Efecte adverse:

    mielosupresie

    tulburri digestive: greuri, vrsturi, ulceraii ale mucoaselor;

    neurotoxicitate: tulburri spastice ale membrelor, encefalopatii;

    efecte teratogene i mutagene.

    Mecanism de actiune: analog al acidului folic ce

    inhib competitiv dihidrofolat reductaza. mpiedic transformarea acidului dihidrofolic (FH2) n acid tetrahidrofolic (FH4). Astfel inhib sinteza nucleotizilor pirimidinici i respectiv sinteza de AND.

    Acid folinic Dihidrofolat reductaza

    Timidilat

    sintetaza

    Deoxiuridin monofosfat Deoxitimidin monofosfat

    ADN

  • ANTIREUMATICE

    Leflunomida Derivat de izoxazol care inhib sinteza pirimidinei Indicaii: Poliartrit reumatoid activ, la pacieni aduli, 100

    mg/zi timp de 3 zile, apoi tratament de ntreinere 10 20 mg/zi.

    RA: - cretere uoar a tensiunii arteriale - diaree, greuri, vrsturi, ulceraii ale mucoasei

    bucale, dureri abdominale, ameeli, parestezii, manifestri alergice.

    mpiedic activarea limfocitelor T prin inhibiia dihidroorotat dehidrogenaza

    ACTIVAREA LIMFOCITELOR T

    DIHIDROOROTAT

    DEHIDROGENAZA

    SINTEZ PIRIMIDINE

    SINTEZ ADN, ARN

    PROLIFERARE LIMFOCITE

    LEFLUNOMIDA

    TERIFLUNOMIDA

    Metabolit activ

  • ANTIREUMATICE

    Penicilamina

    Inhib direct funcia limfocitelor T

    Indicat n PAR, cu efect maxim dup 4 6 luni de tratament.

    RA numeroase:

    Alergice

    Hematologice: trombocitopenie, agranulocitoz

    Miastenie

    Polimiozit

    Efect teratogen

    Ciclosporina

    Inhib transcripia genic a unor citokine: IL2, IL3, IFN, produse de celulele T ca urmare a activrii prin antigen.

    Indicaii: PAR sever care nu a rspuns la metotrexat.

    RA numeroase:

    Nefrotoxicitate

    Disfuncie hepatic

    Hiperglicemie

    Hiperlipemie

    Osteoporoz

    Sulfasalazina

    n colon se desface n acid 5 amino salicilic (mesalazina) i sulfapiridin.

    Efectul antireumatic este atribuit mesalazinei care inhib activarea celulelor T.

    Ameliorri clinice apar dup 1 3 luni de tratament.

    RA:

    - Grea, scderea apetitului

    Cefalee

    Erupii cutanate

    Efecte adverse sanguine i hepatice (necesit control periodic)

    Indicaii: PAR, PAR juvenil, spondilita ankilopoetic (0,5 g/zi iniial; se crete treptat la maxim 3 g/zi, fracionat.

  • Macrofage Fibroblast Limfocite B activate Limfocite T activate

    IL1 IL6 TNF

    Celul purttoare de antigen

    Antigen

    Anti receptori TNF: -INFLIXIMAB

    -ETANERCEPT

    -CERTOLIZUMAB

    -GOLIMUMAB

    Anti IL6:

    - TOCILIZUMAB

    Anti IL1:

    - ANAKINRA

    mpiedicarea activrii limfocitelor T:

    - ABATACEPT

    TERAPIA BIOLOGIC N POLIARTRITA REUMATOID

  • Exist 4 tipuri de anticorpi monoclonali: animal (cel mai frecvent murin), himeric, umanizat, uman

    Animal Himeric Umanizat Uman

    ADN de oarece care codific poriunea de legare a Ac monoclonal, fuzat cu ADN uman productor de Ac Ac pariali murini sau umanizai, ambele lanuri sunt umanizate i au regiunile determinante de complementaritate (CDR) ale

    domeniului variabil de origine strin, restul fiind de origine uman.

    2 tehnici:

    -Ac generai pe culturi de macrofage sau E coli clonarea segmentelor genice de Ig cu uoare diferene n secvena de aminoacizi crearea unor librrii fagice de Ac.

    -oareci modificai genetic pentru a produce Ac umani

    Ambele lanuri de legare ale Ac sunt de origine murin

    !!!La om are loc producerea de Ac antimurini

    Ambele lanuri conin un domeniu variabil strin: de alt specie dect uman sau sintetic, legat de o regiune constant de origine uman

  • Tipuri de Ac monoclonali folosii n bolile reumatice

    Ac monoclonali himerici (uman murin) terminaia ximab

    Infliximab

    Ac monoclonali umanizai/umani terminaia mumab sau zumab

    Adalimumab

    Certolizumab

    Tocilizumab

    Receptori solubili fuzionai cu fraciunea Fc a unei Ig umane terminaia ecept

    Abatacept

    Etanercept

  • ANTICORPI MONOCLONALI UTILIZAI N BOLI INFLAMATORII CU COMPONENT AUTOIMUN

    DCI/Mecanism Indicaii

    ABATACEPT anti limfocit T (CTLA-4). Poliartrita reumatoid activ (PAR), moderat sever, asociat cu metotrexat.

    ETANERCEPT anti TNF. PAR. Artrit psoriazic. Spondilit ankilozant. Forme active de artrit reumatoid juvenil cronic la copii (4 17 ani) care nu au rspuns la metotrexat.

    INFLIXIMAB - anti TNF. Artrit psoriazic. Spondilit ankilozant. Forme active de artrit reumatoid juvenil cronic la copii (4 17 ani) care nu au rspuns la metotrexat.

    ADALIMUMAB - Anti IL6. Artrita reumatoid singur sau asociat cu metotrexat.

    CERTOLIZUMAB - anti TNF. Boala Crohn, artrit reumatoid care nu a rspuns la tratamente convenionale.

    GOLIMUMAB - anti TNF. Boala Crohn, artrit reumatoid (n lipsa rspunsului la tratamente convenionale.

    ANAKINRA - anti IL 1. Artrit reumatoid singur sau n asociere cu medicamente modificatoare de boal.

    TOCILIZUMAB anti IL 6. PAR asociat cu metotrexat.