ajustements à appliquer dans la construction de vtr applicable aux enfants
DESCRIPTION
Ajustements à appliquer dans la construction de VTR applicable aux enfants. GT VTR 27 Septembre 2013. Laurent Bodin,. Application PBPK progrès dans l’extrapolation inter-espèce. Harmonization in Interspecies Extrapolation: Use of BW 3/4 as Default Method - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
![Page 1: Ajustements à appliquer dans la construction de VTR applicable aux enfants](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081516/56813ff2550346895dab0944/html5/thumbnails/1.jpg)
Ajustements à appliquer dans la construction de VTR applicable aux enfants
GT VTR 27 Septembre 2013
Laurent Bodin,
![Page 2: Ajustements à appliquer dans la construction de VTR applicable aux enfants](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081516/56813ff2550346895dab0944/html5/thumbnails/2.jpg)
Application PBPK progrès dans l’extrapolation inter-espèce
Methods for Derivation of Inhalation ReferenceConcentrations and Application of Inhalation
Dosimetry
Harmonization in Interspecies Extrapolation: Use of BW3/4 as Default Method
in Derivation of the Oral RfD
Voie respiratoire
Voie orale
UF=10
Effet local Effet systémique
![Page 3: Ajustements à appliquer dans la construction de VTR applicable aux enfants](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081516/56813ff2550346895dab0944/html5/thumbnails/3.jpg)
Différences inter-espèces
Différences inter-individuelle
Toxicocinétique
Toxicocinétique
Toxicodynamie (sensibilité)
Toxicodynamie 3,16
3,16
2.5
4
(10)
(10)
facteurs d’incertitudes
![Page 4: Ajustements à appliquer dans la construction de VTR applicable aux enfants](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081516/56813ff2550346895dab0944/html5/thumbnails/4.jpg)
facteurs d’incertitudes
Variabilité Inter-espèces
UFa =10
Composante Toxicocinétique
4
Composante Toxicodynamique
2.5
FDA – 1950
Renwick (1993)
IPCS, 2006
Chemical specific adjustment factors (WHO, 2001; IPCS, 2006)
Lehman, A. J., and Fitzhugh, O. G.
WHO – 1987Variabilité
Intra-espècesUFa =10
Facteur des sécuritéUF=100
![Page 5: Ajustements à appliquer dans la construction de VTR applicable aux enfants](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081516/56813ff2550346895dab0944/html5/thumbnails/5.jpg)
Utilisation de l’allométrie
p
a
h
BW
BW
DaHED
1
Avec p=0.67 c’est à dire 2/3 (loi des surface)
Affiner les facteurs d’incertitudes (b)
![Page 6: Ajustements à appliquer dans la construction de VTR applicable aux enfants](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081516/56813ff2550346895dab0944/html5/thumbnails/6.jpg)
Différences inter-espèces
Toxicocinétique
Toxicodynamie (sensibilité) 2.5
4
(10)
Ajustement allométrique animal-enfant
Différences inter-espèces
Poidsrongeur Humain ratio ratio**0.25 facteur
0.25 70 0.00 0.24 4.10.25 5 0.05 0.47 2.10.25 10 0.03 0.40 2.50.25 20 0.01 0.33 3.00.25 30 0.01 0.30 3.3
Ratio <4
![Page 7: Ajustements à appliquer dans la construction de VTR applicable aux enfants](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081516/56813ff2550346895dab0944/html5/thumbnails/7.jpg)
Ratio <3
Ajustement allométrique adulte -enfant
Poids enfant adulte ratio ratio**0.25 facteur
5 70 0.07 0.52 1.910 70 0.14 0.61 1.620 70 0.29 0.73 1.430 70 0.43 0.81 1.240 70 0.57 0.87 1.2
Dose enfant = dose adulte x (poids enfant/poids adulte)1/4
Différences inter-individuelle
Toxicocinétique
Toxicodynamie 3,16
3,16
(10)
Différences inter-individuelle
![Page 8: Ajustements à appliquer dans la construction de VTR applicable aux enfants](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081516/56813ff2550346895dab0944/html5/thumbnails/8.jpg)
Equations différentes en fonction des propriétés physicochimiques et de leurs toxicités
Effet local gaz de catégorie 1Regional Gas deposité ratio :
Ve: ventilation, SA surface alvéolaire
Effet systémique gaz de catégorie 3DAF, Dosimetric ajustement Factor
Inhalation et Ajustement dosimétrique
Hb/g : coefficient de partition sang/ gaz
![Page 9: Ajustements à appliquer dans la construction de VTR applicable aux enfants](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081516/56813ff2550346895dab0944/html5/thumbnails/9.jpg)
U.S. EPA: Methods for Derivation of Inhalation Reference Concentrations and Application of
Inhalation Dosimetry (U.S. EPA, 1994)
Conc animale
RGDR ou DAFX =
Conc équivalente humaine
Conc au niveau de la cible
concau niveau de la cible
Facteur d’incertitude inter-espèces
![Page 10: Ajustements à appliquer dans la construction de VTR applicable aux enfants](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081516/56813ff2550346895dab0944/html5/thumbnails/10.jpg)
Ajustement animal-enfant
Conc enfant = Conc animale x RGDR
![Page 11: Ajustements à appliquer dans la construction de VTR applicable aux enfants](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081516/56813ff2550346895dab0944/html5/thumbnails/11.jpg)
Ajustement animal-enfant
Conc enfant = Conc animale x RGDR
![Page 12: Ajustements à appliquer dans la construction de VTR applicable aux enfants](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081516/56813ff2550346895dab0944/html5/thumbnails/12.jpg)
Ajustement animal-enfant
Conc enfant = Conc animale x RGDR
![Page 13: Ajustements à appliquer dans la construction de VTR applicable aux enfants](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081516/56813ff2550346895dab0944/html5/thumbnails/13.jpg)
Ajustement adulte-enfant
Conc enfant = Conc adulte x 0.43
![Page 14: Ajustements à appliquer dans la construction de VTR applicable aux enfants](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081516/56813ff2550346895dab0944/html5/thumbnails/14.jpg)
Ajustement adulte-enfant
Conc enfant = Conc adulte x 0.65
![Page 15: Ajustements à appliquer dans la construction de VTR applicable aux enfants](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081516/56813ff2550346895dab0944/html5/thumbnails/15.jpg)
Ajustement adulte-enfant
Conc enfant = Conc adulte x 0.72
![Page 16: Ajustements à appliquer dans la construction de VTR applicable aux enfants](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081516/56813ff2550346895dab0944/html5/thumbnails/16.jpg)
Effet systémique gaz de catégorie 3
Ajustement animal-enfant
![Page 17: Ajustements à appliquer dans la construction de VTR applicable aux enfants](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081516/56813ff2550346895dab0944/html5/thumbnails/17.jpg)
Physiology-based versus allometric scaling of clearance in children;
Paediatric and Perinatal Drug Therapy, 2006; 7 (3)
![Page 18: Ajustements à appliquer dans la construction de VTR applicable aux enfants](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081516/56813ff2550346895dab0944/html5/thumbnails/18.jpg)
![Page 19: Ajustements à appliquer dans la construction de VTR applicable aux enfants](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081516/56813ff2550346895dab0944/html5/thumbnails/19.jpg)
![Page 20: Ajustements à appliquer dans la construction de VTR applicable aux enfants](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081516/56813ff2550346895dab0944/html5/thumbnails/20.jpg)
Ginsberg et al. 2004
T1/2 enfants- adultes
![Page 21: Ajustements à appliquer dans la construction de VTR applicable aux enfants](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081516/56813ff2550346895dab0944/html5/thumbnails/21.jpg)
Age (mois)Flux sanguin
rénal en L/heure
1 67.321.2 70.5281.4 73.24
1.533 74.84300 74.84660 58.967780 54.419900 40.625
1020 32.9151080 32.915
Evolution du débit rénale en fonction de l’âge
![Page 22: Ajustements à appliquer dans la construction de VTR applicable aux enfants](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081516/56813ff2550346895dab0944/html5/thumbnails/22.jpg)
Age en mois Alveolar Ventilation (L/hr/kg3/4) males femelles
0 28.06 29.836 28.06 29.83
18 29.2 30.5448 27.6 27.78120 26.18 24.01198 20.74 15.13246 18.04 13.36510 15.2 10.97900 14.07 11.35
Evolution du débit alvéolaire en fonction de l’âge
![Page 23: Ajustements à appliquer dans la construction de VTR applicable aux enfants](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081516/56813ff2550346895dab0944/html5/thumbnails/23.jpg)
Extra slide
![Page 24: Ajustements à appliquer dans la construction de VTR applicable aux enfants](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081516/56813ff2550346895dab0944/html5/thumbnails/24.jpg)
Application de l’ajustement allométrique et diminution du facteur d’incertitude inter-espèces
Extrapolation des doses de l’animal vers l’Homme
Déterminer la même exposition (AUC) qui entraine les mêmes effets
Dose externe d’exposition « Dose interne d’exposition »
Dose =AUC x Clairance
Biodisponibilité
![Page 25: Ajustements à appliquer dans la construction de VTR applicable aux enfants](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081516/56813ff2550346895dab0944/html5/thumbnails/25.jpg)
AUChomme= AUCrat = =Dose rat
Clrat
Dose homme
Clhomme
Application de l’ajustement allométrique et diminution du facteur d’incertitude inter-espèces
Dose homme =Clhomme x Dose rat
Clrat
(1)
(2)
(3)
Dose Homme = Dose rat x a.Wb Homme
a.Wb rat
Dose équivalente humaine
= Dose rat x (Poids H/Poids rat) b
![Page 26: Ajustements à appliquer dans la construction de VTR applicable aux enfants](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081516/56813ff2550346895dab0944/html5/thumbnails/26.jpg)
Allométrie et fonction puissance
![Page 27: Ajustements à appliquer dans la construction de VTR applicable aux enfants](https://reader036.vdocuments.net/reader036/viewer/2022081516/56813ff2550346895dab0944/html5/thumbnails/27.jpg)
Allometric Scaling of Xenobiotic Clearance: Uncertainty versus Universality. Hu TM, Hayton WL. AAPS PharmSci. 2001; 3 (4):
Allométrie et clairance Recueil de données pharmacocinétiques de 115 xénobiotiques chez au moins 3 espèces animales Clairance (Cl) = a x Poids b 24 xénobiotiques = aucune corrélation significative entre Cl et poids
Pour les 91 xenobiotiques restants =
Log Cl normalisé = 0.74 log Poids +0.015
R2= 0.917
L’intervalle de confiance à 99% de la pente =0.71 à 0.76
Relation entre la clairance et le poids
pour ces 91 substances
Rouge: protéines
Bleu: Élimination rénale
Vert: : Élimination après métabolisation
Noir: Élimination rénale et après métabolisation