aktuelle diagnostik und therapie der neurofibromatose typ 1 neurologische klinik, bereich...

Aktuelle Diagnostik und Therapie der Neurofibromatose Typ 1

Neurologische Klinik, Bereich PhakomatosenNF-Ambulanz

einer Erkrankung mit vielen Gesichtern

Krankheit Tumortypen Gen Chromosom

Neurofibromatose Typ 1

Neurofibrom

Plexiformes Neurofibrom

Phäochromozytom

Astrozytom

NF1 17q11

Neurofibromatose Typ 2

Schwannom

Meningiom

NF2 22q12

SchwannomatoseSchwannome IN1 ?

Neurofibromatose Typen

Neurofibromatosen

3

NF

Typ 1

NF

Typ 2

• Häufigkeit 1:3.000• NF1-Tumor-

suppressorgen • Chromosom 17

• Häufigkeit1:25.000• NF2-Tumor-

suppressorgen • Chromosom 22

Schwannomatose

• Häufigkeit1:25.000• INI1 Gen,

insbesondere familiärer Verlauf

NF1 vs. NF2

4

Krankheit NF1 NF2

Hautmanifestationen 100% 60%

Irishamartome 90% -

Sehbahntumoren 15% 7%

juvenile Linsentrübung

- 80%

Akustikusneurinome - 90%

andere ZNS-Tumoren

selten häufig

Inzidenz 1:3.000 1:25.000

SM

-

-

-

-

-

(+)periphere Nerventumore

1:25.000

NF1

5

eine Erkrankung mit vielen Gesichtern

Diagnostische Kriterien

1. ≥ 6 Café-au-lait-Flecken2. ≥ 2 Neurofibrome oder ein

plexiformes Neurofibrom (PNF)3. Axilläres oder inguinales Freckling4. Tumor der Sehbahn 5. ≥ 2 Lisch-Knötchen6. Charakteristische ossäre Läsionen7. Verwandter 1. Grades mit NF1

6

Mind. 2 der folgenden:

Entwicklung der diagnostischen Merkmale

7


1. ≥ 6 Café au lait-Flecken2. ≥ 2 Neurofibrome oder ein


8


Café-au-lait-Flecken

9

• Milchkaffeefarben, umschrieben

• Kongenital oder konnatal• Prä-pubertär: Ø 5 mm auf• Post-pubertär: ≥ Ø 15 mm




10


11

Neurofibrome

Kutane Neurofibrome Plexiforme Neurofibrome

• Bei ≥ 95% der NF-Patienten

• Ab der Adoleszenz, mit Zunahme im Alter

• Kosmetische Entstellung • Wachstumsschübe in der

Schwangerschaft und Pubertät

• Keine Malignisierung

12

Neurofibrome

Kutane Neurofibrome

13

Neurofibrome

Subkutane Neurofibrome

• Häufigkeit unbekannt• Schmerzhaft• Wachstumsauslöser

und zeitliches Auftreten bislang nicht untersucht

• Mit internen Tumoren assoziiert

14

Plexiforme Neurofibrome

Neurofibrome

• Bei 50% der NF-Patienten (intern und extern)

• Kongenitale (angeborene) Tumoren

• Gelegentlich mit Hyperpigmentierung und Hypertrichose (Behaarung) assoziiert

• 50% der Patienten mit plexiformen Neurofibromen haben Tumor-induzierte klinische Defizite

• Wachstum vor allem im Kindes-/Jugendalter

• Lebenslanges Malignisierungsrisiko: 8-13 %15


16

Wachstumstypen: Oberflächlich


17

Wachstumstypen: Verdrängend


18

Wachstumstypen: Infiltrativ


19


Komplikationen von plexiformen Neurofibromen

Kompression

Infiltration Malignisierung

Entstellung




20


21

Freckling

Axilläres Freckling Inguinales Freckling




22


23

Sehbahntumor

Optikusgliom




24


Melanozytenanreicherung auf der Iris25

Lisch-Knötchen




26


27

Ossäre Läsionen

• Definitionsgemäß:

Eine distinkte knöcherne Läsion, wie z.B. Keilbeindysplasie

oder Ausdünnung des Kortex langer Röhrenknochen mit oder ohne

Pseudarthrose

28

Keilbeindysplasie

Ossäre Läsionen

29

Tibiadysplasie und Pseudarthrose

Ossäre Läsionen

30

Andere ossäre Läsionen

Skoliose PNF-induzierte Beinlängendifferenz

31

Trichterbrust

Andere ossäre Läsionen




32


Positive Familienanamnese

• Autosomal-dominanter Erbgang

• 50% Neumutationsrate• 100% Penetranz

33

Leitsymptome im Erwachsenenalter

34

Symptom Häufigkeit

Psychosozialer Symptomkomplex 40-60%

Plexiforme Neurofibrome 20%

Kognitiv-psychologische Belastung?

Kutane Neurofibrome > 95%

Peripherer maligner Nervenscheidentumor 8-13%

Vaskuläre Malformationen ?

• kognitive Beeinträchtigungen persistieren häufig im Erwachsenenalter

• mögliche Folgen: – Selbstwertproblematik– Erschwerte Persönlichkeitsentwicklung– Angst/Depressivität– Berufliche Schwierigkeiten– Psychosoziale Belastungen– Sozialer Rückzug

Kognitive Beeinträchtigung im Erwachsenenalter

Leitsymptome im Kindesalter

Symptom Häufigkeit

Psychomotorische Entwicklungsverzögerung 40-60%

Plexiforme Neurofibrome 30-50%

Signifikante Kyphoskoliose, Minderwuchs20%, 20%

Kutane Neurofibrome < 20%

Optikusgliom (7% asymptomatisch) 15%

Aquäduktstenose ?

Pilozytische Astrozytome des Kleinhirns und Hirnstamms?

Peripherer maligner Nervenscheidentumor ?

Kognitive Beeinträchtigung im Kindesalter

Lernbehinderung bei 30-60%

AD(H)S bei 30-50%

• Teilleistungsstörungen- Lese-Rechschreibschwäche- Rechenstörung - Wahrnehmungsstörung

• Borderline IQ

• Mentale Retardierung(IQ<70) bei 4-8 %

Verhaltens-auffälligkeiten

Entwicklungs-verzögerung

AnamneseFamilienanamnese

„ Ermittlung des individuellen Risikoprofils“

Körperliche Untersuchung beim Erwachsenen allgemeine körperliche und neurologische Untersuchung

Bildgebende Verfahren beim Erwachsenen individuell nach „Risikoprofil“

Neuropsychologische Untersuchung Entwicklungs- und Schulanamnese, ADS-Screening, neuropsychologische Testung

Diagnostik Empfehlungen für

Erwachsene

AnamneseFamilienanamnese

Körperliche Untersuchung Körperlänge und -gewicht, Kopfumfang, BlutdruckmessungStatus Haut, Wirbelsäule, lange RöhrenknochenAugenhintergrund und Visus

Bildgebende Verfahren Ultraschall des Bauchraums, ggf. MRT-Kopf

Neuropsychologische und Entwicklungsuntersuchung Entwicklungsstand und PubertätsentwicklungKindergarten-, Schullaufbahn, Schulschwierigkeitenggf. neuropsychologische Testverfahren

modifiziert nach Ferner R et al., 2007

Diagnostische Leitlinien für Kinder

• Intelligenz: z.B. HAWIK, K-ABC

• Aufmerksamkeit/Konzentration: z.B. T.O.V.A.-Test, TAP

• Lese-Rechtschreib-Diagnostik• Verhalten: z.B. Fragebögen, Verhaltens-

beobachtung

• Entwicklungsanamnese

Diagnostik kognitiver Defizite im Kindesalter

• Intelligenz: z.B. HAWIE/WIE, CFT, LPS

• Aufmerksamkeit/Konzentration: z.B. T.O.V.A.-Test, TAP oder d2

• Klinische Verfahren: z.B. BDI, HADS, SCL-90

• Ggf. Persönlichkeitstest sowie Lebensqualitätsfragebögen

• Nach Indikation neuropsychologische Verfahren

Diagnostik kognitiver Defizite bei Erwachsenen

Sequenzierung (Mutationsnachweis)• Nachweisfrequenz in der Blut-DNA ~ 80%• Pränatal-Diagnostik• Keine Phäno-/Genotypkorrelation• Aufwendig und teuer

Markeranalyse (Ausschluss von Megabasen-Deletionen)

• kostengünstig

42

Genetische Diagnostik

43

Bildgebung

MRT zur Verlaufsbeobachtung

0 10 20 30 40 50 60 70

-20

0

20

40

60

80

100

120

44

Nor

mal

isie

rte

PN

F W

achs

tum

srat

e pr

o Ja

hr

(%/J

ahr)

Alter in Jahren

Wachstumsprogression von plexiformen Neurofibromen

1. Entwickeln Kinder ohne interne Tumoren keine

weiteren Tumoren im Laufe ihres Lebens?

2. Wie lange benötigen Kinder mit internen

Tumoren Follow-Up-Untersuchungen?

3. Sind Patienten mit signifikantem Tumorprogress

die tatsächliche Risikogruppe (MPNST,

neurologische Defizite)?

Zu klärende Fragen

46

Therapieoptionen

47

Therapieoptionen

Kutane Neurofibrome• Kosmetische Entstellung OP

Subkutane Neurofibrome• Kosmetische Entstellung, Schmerzen OP

R0-Resektion in der Regel möglich

48

Therapieoptionen

Chirurgie

49

Therapieoptionen

Chirurgie: Kutane Neurofibrome

Narbenbildung nach kürzlich (links) und länger zurückliegendem

(rechts) Laser-Verfahren

Keloide Narbenbildung nach operativer Resektion

Plexiforme Neurofibrome (PNF)

• bislang keine Chemotherapie verfügbar

• Entstellung, Schmerzen, funktionelles Defizit OP

R0-Resektion vor allem bei oberflächlichen PNF

Bei R1/2-Resektion Re-Exzision

50

Therapieoptionen

Chirurgie

51

Therapieoptionen

Oberflächlich

Prä-OP Post-OP

52

Therapieoptionen

Infiltrierend

Prä-OP Post-OP

53

Therapieoptionen

Verdrängend

Prä-OP Post-OP

54

Therapieoptionen

Medikamentöse Behandlungsansätze von PNF

Laufende Phase II MedikamentenstudienSirolimus (Rapamycin)

mTOR-Inhibitor

PEG-Interferon alpha-2b Immunmodulator

Cediranib / Imatinib / Sorafenib Tyrosinkinase-Inhibitoren

Optikusgliome

• Augenärztliche Untersuchungen und MRT zur Verlaufsbeobachtung

• Visusverschlechterung, GF-Einschränkung, endokrine Dysfunktion

Carboplatin, Vincristin

Radiatio mit Risiko für Zweitneoplasien

55

Therapieoptionen

Onkologie im Kindesalter

56

Therapieoptionen

57

Orthopädie

Ilizarov-Fixateur bei Pseudarthrose

Wachstumsbegradigung mit Titanrippen bei Skoliose

Wirbelsäulenaufrichtungprä- und post-operativ

Therapieoptionen

58

Therapieoptionen

59

Neuro-Psychologie

Therapieoptionen

Wahrnehm

ungs-

störung

Medikamentöse Behandlung bei AD(H)S

Therapieoptionen (Kinder)

Verhaltenstherapie

Konzentrationstraining, gezieltes Verhaltenstraining

Ergotherapie

Aufmerksamkeits- und Konzentrationstraining

Wahrnehmungstraining: visuell, auditiv, motorisch

Logotherapie

Förderung der Sprachentwicklung / Aussprache

Physiotherapie

Körperwahrnehmung, Grob- und Feinmotorik

z.B. Methylphenidat

61

Medikamentöse Therapie der ADS

Therapieoptionen

Vor Methylphenidat

Nach 5 mgMethylphenidat

Therapieoptionen (Erwachsene)

Psychotherapie/Psychopharmaka

Selbstmanagementstraining

Persönlichkeitsstabilisierung

Selbstakzeptanz

Symptomreduktion

Physiotherapie

Körperwahrnehmung, Grob- und Feinmotorik

Psychosoziale Beratung

soziale Eingliederung

berufliche Beratung / berufliche Rehabilitation

Angenommener Phänotyp

• faziale und körperliche („Stiernacken“) Dysmorphie• Hyperflexibilität der Handgelenke, palmare

Bindegewebsvermehrung• mentale Retardierung, Lernbehinderung• verstärktes, frühzeitiges Auftreten von Neurofibromen• erhöhtes Auftreten von PNF• erhöhtes Risiko für MPNST

Definition von Risikogruppen

Deletionspatienten als NF1-Risikogruppe?

Faziale Dysmorphien

Patienten mit großen Deletionen des NF1 Gen

Patienten ohne große Deletionen des NF1 Gen

Faziale Dysmorphien

Hyperflexibilität Palmare Bindegewebsvermehrung

enzymatische Dissoziation

Behandlung von Schwannzellkulturen mit Glivec, 4 Wochen

Zellwachstums-Assay

Glivec reduziert das Schwannzellwachstum in vitro.

Ic50= 7-8µM (auch in MPNST in vitro)

Glivec-Testung in Schwannzellkulturen

signifikante Tumorreduktion nach 4 Wochen

Vo

lum

e o

f xe

no

gra

ts

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Days after implantation Days after implantation

0 20 40 60 0 20 40 60

Imatinib treatmentno treatment

Ohne Behandlung Behandlung mit Glivec

Glivec-Effekt auf Tumorimplantate

• 6 Patienten im Alter 10-14 Jahre mit Glivec behandelt (individueller Heilversuch)

• Keine Regression von PNF

Yang et al., 2008

Heilversuche mit Glivec

Von Recklinghausen Gesellschaft e.V.

Martinistr. 52

Haus O54

20246 Hamburg

Tel.: 040-460 92 414

www.von-recklinghausen.org

70

Weitere Informationen

Bundesverband Neurofibromatose

aktuelle diagnostik und therapie der neurofibromatose typ 1 neurologische klinik, bereich...

Documents