akut lenfoblastik losemi ve kronik myeloid losemi de imatinib mesilat ile hedeflenmis tedavi...
TRANSCRIPT
-
8/6/2019 Akut Lenfoblastik Losemi Ve Kronik Myeloid Losemi de Imatinib Mesilat Ile Hedeflenmis Tedavi Targeted Therapy Wi
1/117
i
T. C.
HACETTEPE NVERSTES
TIP FAKLTES
HASTALIKLARI ANABLM DALI
AKUT LENFOBLASTK LSEM VE KRONK MYELOD
LSEMDE MATNB MESLAT LE HEDEFLENM
TEDAV.
Dr. Ali Ibrahim Shorbagi
UZMANLIK TEZ
ANKARA
2007
-
8/6/2019 Akut Lenfoblastik Losemi Ve Kronik Myeloid Losemi de Imatinib Mesilat Ile Hedeflenmis Tedavi Targeted Therapy Wi
2/117
ii
T. C.
HACETTEPE NVERSTES
TIP FAKLTES
HASTALIKLARI ANABLM DALI
AKUT LENFOBLASTK LSEM VE KRONK MYELOD
LSEMDE MATNB MESLAT LE HEDEFLENM
TEDAV.
Dr. Ali Ibrahim Shorbagi
UZMANLIK TEZ
TEZ DANIMANI
Prof. Dr. brahim C. HAZNEDAROLU
ANKARA
2007
-
8/6/2019 Akut Lenfoblastik Losemi Ve Kronik Myeloid Losemi de Imatinib Mesilat Ile Hedeflenmis Tedavi Targeted Therapy Wi
3/117
iii
TEEKKRLER
Tezin her aamasndaki deerli katklarndan dolay tez yneticisi Prof. Dr.
brahim C. Haznedaroluna ve yardmlar iin Prof. Dr. Yahya Bykak a
teekkr ederim. Ayrca Dr. Ebru Koca ve Dr. Meltem Halile katklarndan dolay,
ve sevgili afak avua yaatt gzel gnler iin teekkr ederim.
-
8/6/2019 Akut Lenfoblastik Losemi Ve Kronik Myeloid Losemi de Imatinib Mesilat Ile Hedeflenmis Tedavi Targeted Therapy Wi
4/117
iv
ZET
Ali brahim Shorbagi, Akut Lenfoblastik Lsemi ve Kronik Myeloid Lsemide
imatinib mesilat ile hedeflenmi tedavi, Hastalklar uzmanlk tezi olarak
hazrlanmtr, Ankara 2007. Sinyal iletim inhibitr matinibin Kronik Myeloid
Lsemi (KML) tedavisine girii bir devrim olmutur. Akut Lenfoblastik Lsemi
(ALL) hastalarnda yaplan birok almada Philadelphia kromozomun (Ph*)
varl kt prognostik faktr olarak belirlenmesi ile, bu tr hastalarda imatinibin
konvansiyonel tedaviye gre ek yarar salad gsterilmitir. Bu almann amac
hastanemize bavuran erikin ALL ve KML hastalarda imatinibin etkinliini
deerlendirmekti. Ocak 1970-Eyll 2005 tarihleri arasnda KML, Temmuz 2002 ile
ubat 2007 tarihleri arasnda ALL tanlar ile izlenm ve halen izlenmekte olan
hastalarn kaytlar incelendi. ALL hastalar prekrser-B, prekrser-T ve Burkitt-tip
ALL olarak, ve prekrser-B hastalar ayrca Ph* pozitif veya negatif olarak
snflandrld. ALL tans alan 72 hastann ortanca ya 30 yl (16-74) olup %65.3
erkek idi. 52 hasta prekrser-B, 15 hasta prekrser-T ve 5 hasta Burkitt-tip ALL
olarak snflandrld. Prekrser-T tans alan hastalarn tan annda anlaml olarak
daha gen olduklar gzlendi (p=0.016). Ruhsatlandrma ile ilgili sorunlardan tr
sadece 3 hasta matinibi dzensiz olarak ald gzlendi. H-CVAD ve CALGB alanhastalarn CR oranlar %73.3 ve %57.9 (p=0.261), ortanca hastalksz sa kalm
14.64 ve 10.37 ay idi (p=0.5). Her iki tedavi grubunda genel sa kalm %50 idi.
Prekrser-T, Ph* pozitif ve negatif prekrser-B hastalarn ortanca hastalksz
sakalmlar srasyla 3.57, 12.3 ve 22.97 ay idi (p=0.0316). Ph* negatif hastalarda
sa kalmn T-ALL ve Ph* poztif hastalara nazaran daha iyi olduu gzlendi. KML
hastalar iin interferon alfa (aIFN), aIFN + dk doz sitarabin, hidrokire ve
busulfan iin tam hematolojik yant oranlar srasyla %50, %65.2, %13.3 ve %19iken, imatinib ile bu oran %83.8 idi. Ayrca imatinib ile tam sitogenetik ve molekler
yant oranlar %54.5 ve %48.5 olarak hesapland. Ph* ALL ve KML hastalarnda
matinibin ncelikli olarak ele alnmaldr. Bata gen hastalar olmak zere seilmi
hasta gruplarnda ise kratif potansiyeli bildirilmi olan HSCT gndeme gelmelidir.
Anahtar kelimeler: kronik myeloid lsemi, akut lenfoblastik lsemi, imatinib,
philadelphia kromozomu.
-
8/6/2019 Akut Lenfoblastik Losemi Ve Kronik Myeloid Losemi de Imatinib Mesilat Ile Hedeflenmis Tedavi Targeted Therapy Wi
5/117
v
ABSTRACT
Ali Ibrahim Shorbagi, Targeted therapy with imatinib mesylate in Acute
Lymphoblastic Leukemia and Chronic Myeloid Leukemia. Prepared as an
Internal Medicine thesis, Ankara 2007. The introduction of Imatinib, a signal
transduction inhibitor, for the treament of Chronic Myeloid Leukemia (CML) has
been revolutionary. Several studies on Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL)
patients have reported the presence of the Philadelphia chromosome (Ph*) as a
poor prognostic factor, and the addition of imatinib to standard therapy has shown
promising results. The aim of this study was to evaluate the effects of imatinib in our
ALL and CML patient population. The records of CML patients between January
1970 and September 2005, and ALL patients between July 2002 and February 2007
were evaluated. ALL patients were classified as precursor-B, precursor-T ve Burkitt-
type ALL, and precursor-B patients were further classified as either Ph* positive or
negative. Seventy-two patients with ALL had a median age of 30 years and 65.3%
were male. Fifty-two patients had precursor-B, 15 patients precursor-T and 5 patients
Burkitt-type ALL. Precursor-T patients were signficiantly younger at the time of
diagnosis (p=0.016). Due to licensing issues regarding imatinib, only 3 patients
managed to recieve this treament, albeit irregularly. CR rates with H-CVAD andCALGB were 73.3% and 57.9%, respectively (p=0.261), while median disease
survival were 14.64 and 10.37 months (p=0.5). Both treatments had an overall
survival of 50%. The median disease free survival for precursor-T, and Ph* positive
and negative precursor-B patients was 3.57, 12.3, and 22.97 months, respectively
(p=0.0316). Ph* negative patients had more favorable outcome when compared to T-
ALL and Ph* positive patients. For CML patients, complete hematological response
rates with interferon alpha (a
IFN),a
IFN + low dose cytarabine, hydroxyurea andbusulfan were 50%, 65.2%, 13.3% and 19%, respectively, while for imatinib it was
83.8%. matinib was also associated with a complete cytogenetic response rate of
54.5% and a molceular response rate of 48.5%. For Ph* ALL and CML patients,
imatinib should always be considered as a treatment option at the onset. Especially
for young and specific groups, the curative potential of HCST should be utilized.
Keywords: chronic myeloid leukemia, acute lymphoblastic leukemia, imatinib
mesylate, philadelphia chromosome.
-
8/6/2019 Akut Lenfoblastik Losemi Ve Kronik Myeloid Losemi de Imatinib Mesilat Ile Hedeflenmis Tedavi Targeted Therapy Wi
6/117
vi
NDEKLER
1. Teekkrler iii
2. zet .............................................................................................................. iv
3. Abstract ........................................................................................................ v
4. indekiler .................................................................................................... vi
5. Simgeler ve k saltmalar ............................................................................... vii
6. ekiller ......................................................................................................... ix
7. Tablolar ........................................................................................................ x
8. Giri ve Ama .............................................................................................. 1
9. Genel Bilgiler ..............................................................................................
2-1.ALL - Tanm .........................................................................................
2-2.ALL - Sitogenetik .................................................................................
2-3.ALL - Tedavisi ......................................................................................
2-4.KML - Tanm ........................................................................................
2-5.KML Biyolojisi .....................................................................................
2-6.KMLde Minimal Reziduel Hastaln sitogenetik ve moleklermonitorizasyonu...
2-7.KML Tedavisi .......................................................................................
2-8.matinib..................................................................................................
3
3
4
10
22
25
33
36
52
10. Hastalar ve yntem ...................................................................................... 64
11. Bulgular .......................................................................................................
4-1.ALL - Tan annda hasta zellikleri.......................................................
4-2.ALL - Tedaviler.....................................................................................4-3.ALL - Alt tipe gre sa kalm oranlar...................................................
4-4.KML - matinib ncesi dnem...............................................................
4-5. KML - mitanib-sonras dnem............................................................
68
68
6970
70
73
12. Tartma ....................................................................................................... 75
13. Sonu ve neriler ......................................................................................... 80
14. Kaynaklar .................................................................................................... 81
-
8/6/2019 Akut Lenfoblastik Losemi Ve Kronik Myeloid Losemi de Imatinib Mesilat Ile Hedeflenmis Tedavi Targeted Therapy Wi
7/117
vii
SMGELER VE KISALTMALAR
ALL : Akut Lenfoblastik Lsemi
H-CVAD : Hiper-CVAD kemoterapisi
CALGB : Cancer and Leukemia Group B
KML : Kronik Myeloid Lsemi
LAP : Lkosit Alkalen Fosfataz
Ph* : Philadelphia kromozomu
AML : Akut Myeloid Lsemi
M-bcr : Major breakpoint cluster region
m-bcr : Minor breakpoint cluster region
SAPK : Stress-Activated Protein Kinase
KMH : Kronik Myeloproliferatif Hastalklar
SCLL : Stem Cell Lsemi Lenfoma Sendromu
EMS : Myeloproliferatif Sendrom
PDGFB : Platelet-Derived Growth Factor B
FGFR : Fibroblast Growth Factor Receptor
MRH : Minimal Rezidel HastalkFISH : Floresan in Situ Hibridizasyon
RT-PCR : Reverse-Transcriptase Polymerase Chain Reaction
HCST : Hematopoeitic kk hcre transplantasyonu
HCT : Hematopoeit ic hcre transplantasyonu
IFN- : Interferon-alfa
HU : Hidroksiure
HHT : HomoharringtoninMDS : Myelodisplastik Sendrom
Ara-c : Sitozin Arabinosid
THY : Tam Hematolojik Yant
HLA : nsan Lkosit Antijeni
IRF : nterferon Dzenleyici Faktr
RE : Rapor Edilmemi
GVHD : Graft Versus Host Hastal
-
8/6/2019 Akut Lenfoblastik Losemi Ve Kronik Myeloid Losemi de Imatinib Mesilat Ile Hedeflenmis Tedavi Targeted Therapy Wi
8/117
viii
ATG : Anti Timosit Globulin
MMF : Mikofenolat Mofetil
MTX : Metotreksat
DDS : Dk doz sitarabin
MS : Ortanca sa kalm
DFS : Hastalksz sa kalm
-
8/6/2019 Akut Lenfoblastik Losemi Ve Kronik Myeloid Losemi de Imatinib Mesilat Ile Hedeflenmis Tedavi Targeted Therapy Wi
9/117
ix
EKLLER
ekil Sayfa
ekil 2.1. KMLde t(9;22)-(q34;q11) translokasyonu ...............................................27
ekil 2.2. p210BCR_ABLnin sinyal yolaklar ...............................................................29
ekil 2.3. KML-Tedavi algoritmas .......................................................................... 51
ekil 2.4. BCR-ABLnin etki mekanizmas ve matinib tarafndan inhibisyonu ..... 53
ekil 2.5. Philedelphia kromozomu (Ph*).............................................................. 53
ekil 4.1. ALL hastalarda H-CVAD ve CALGB tedavilerine gre sa kalm...........69
ekil 4.2. ALL alt tiplerine gre sa kalm................................................................70
ekil 4.3. KML hastalarnda Hasford risk grubuna gre sakalm ...........................72ekil 4.4. KML hastalarnda Sentez Evresine gre sakalm.....................................72
ekil 4.5. KML hastalarnda tedavi tipine gre sakalm.........................................73
-
8/6/2019 Akut Lenfoblastik Losemi Ve Kronik Myeloid Losemi de Imatinib Mesilat Ile Hedeflenmis Tedavi Targeted Therapy Wi
10/117
x
TABLOLAR
Tablo Sayfa
Tablo 2.1. Erikin ALL tedavisi ile ilgili almalar.......................................... 13
Tablo 2.2. ALLde kemik ilii transplantasyonu LALA-87 almas........... 18
Tablo 2.3. En ok nerilen erikin ALL tedavi emas CALGB.................... 22
Tablo 2.4. KML onkogenezde rol ald dnlen baz fzyon genleri.......... 32
Tablo 2.5. HHT+IFN-+Ara-c ile 6 aylk yant oranlar .................................. 39
Tablo 2.6. IFN-nn tek bana veya dk doz Ara-c (DDS) ile kombine
olarak kullanld nemli almalar.................................................................. 43
Tablo 2.7. Allojeneik KHT ncesi verilen IFN-nn zt etkilerini zetleyen
tablo ................................................................................................................... 44
Tablo 2.8. IFN-nn tek ajan kemoterapilerle karlatrld be randomize
almann sonular ve onlarn meta-analizleri................................................. 44
Tablo 2.9.Tek bana IFN-nn, IFN-+DDAC ile karlatrld talyan ve
Fransz almalarnn sonularnn karlatrlmas ......................................... 45
Tablo 2.10.Tan annda risk profilini gsteren Sokal ve Avrupa snflamas ... 46
Tablo 2.11.Dk ve yksek riskli vakalarn IFN- tedavisine yant oranlar.. 46Tablo 2.12. Transplantasyon iin risk snflamas ............................................ 47
Tablo 2.13. Azaltlm younluktaki hazrlayc rejimler ................................. 48
Tablo 2.14. 83 hastann zellikleri .................................................................... 54
Tablo 2.15.matinib ile doza bal grnen yan etkiler .................................... 55
Tablo 2.16.58 hastann zellikleri. .................................................................... 56
Tablo 2.17. KML nedeniyle imatinib tedavisi alan hastalardaki yan etkilerin
skl ve hematolojik ve sitogenetik yant oranlar ........................................... 58Tablo 2.18. Gzlenen en iyi hematolojik ve sitogenetik yant oranlar. ........... 59
Tablo 2.19. KML tedavisinde Hidroksire (HU),Interferon alfa (IFN-) ve
imatinibin karlatrlmas ................................................................................ 61
Tablo 3.1. KMLde sentez evreleme modeli ..................................................... 65
Tablo 3.2. Hematolojik, sitogenetik ve molekler yant kriterleri .................... 67
Tablo 4.1. Prekrser-B ve prekrser-T tans alan hastalarn ilk bavurudaki
baz zellikleri.................................................................................................... 68
-
8/6/2019 Akut Lenfoblastik Losemi Ve Kronik Myeloid Losemi de Imatinib Mesilat Ile Hedeflenmis Tedavi Targeted Therapy Wi
11/117
xi
Tablo 4.2. Prekrser B-ALL hastalarnda eitli immnofenotip ve
Philadelphia pozitiflik oranlar........................................................................ 68
Tablo 4.3. KML hastalarnda evreleme ve risk profilleri belirlemek iin
kullanlan klinik ve laboratuar parametreleri.......................... 71
Tablo 4.4. KML hastalarnn tan annda Sentez Evreleme modeline ve
Hasford risk gruplara gre dalmlar ............................................................... 71
Tablo 4.5. KML hastalarnda ilk-basamak tedavi sonras hematolojik yant
oranlar................................................................................................................ 71
Tablo 4.6. matinib ile tedavi edilen 48 KML hastann zellikleri.................... 74
Tablo 4.7. matinib ile tedeavi edilen 48 KML hastann tedaviye yantlar...... 74
Tablo 5.1. ALL almalarda Philadelphia pozitif hastalar. 75
Tablo 5.2. Japon Erikin Lsemi alma Grubu ALL202 almasnda
kullanlan Hiper-CVAD ve matinib kombinasyonlu tedavi emas.................. 76
-
8/6/2019 Akut Lenfoblastik Losemi Ve Kronik Myeloid Losemi de Imatinib Mesilat Ile Hedeflenmis Tedavi Targeted Therapy Wi
12/117
1
1. GR VE AMA
Akut lenfoblastik lsemi (ALL) kemik iliinin malign klonal hastaldr, ve
erken lenfoid ncllerin ar oalmas ile kemik ilii normal hematopoeitik
fonksiyonunu kaybeder. Immnokimyasal, sitokimyasal ve sitogenetik belirteler
malign lenfoid klonu belirlemek iin yardmc olurlar. ALL iin en fazla prognostik
deer tayan zellikler ya, beyaz hcre saym, immnofenotip ve karyotipidir.
Birok almada gen ya (
-
8/6/2019 Akut Lenfoblastik Losemi Ve Kronik Myeloid Losemi de Imatinib Mesilat Ile Hedeflenmis Tedavi Targeted Therapy Wi
13/117
2
imatinib mesilat verilmi. Hastalarn %20sinde tam remisyon salanrken, bu
hastalarda bildirilen ortanca remsiyon sresi sadece 58 gn idi. Buna benzer
almalarn sonular ile imatinibin direnli veya relaps vakalarda hzl ancak geici
hastalk kontroln salayarak bu tr hastlarda allojenik hematopoeitk hcre nakil
ansn artrabilecei dnleye balanad. Dier yandan Ph* pozitif ALL hastalarda
imatinibin standart kemoterapi ile kombine edilmesi daha yksek tam remisyon
oranlar ile ilikili olduu bildirilmi.
Bu tezin amac hastanemize imatinib-sonras dnemde bavuran ALL
hastalar ve imatinib-ncesi ve imatinib-sonras dnemde bavuran KML hastalarnn
klinik zellikleri, hastalklarnn biyolojik seyri, kullandklar tedavi modaliteleri ve
prognozlar hakknda bilgiler toplamak ve bunlar literatrle karlatrmaktr.
-
8/6/2019 Akut Lenfoblastik Losemi Ve Kronik Myeloid Losemi de Imatinib Mesilat Ile Hedeflenmis Tedavi Targeted Therapy Wi
14/117
3
2. GENEL BLGLER
2-1. ALL - Tanm
Akut lenfoblastik lsemi (ALL) kemik iliinin klonal, malign hastaldr.
ALLdeki malign hcreler geliimlerin erken safasnda duraklayan lenfoid ncl
hcreleridir, ve oalarak kemik iliindeki normal hematopoeitik hcrelerin yerini
alarak normal kan hcrelerin retimini nlerler. Bu duraksama ou zaman
kromozomal translokasyonlarna ikincil anormal gen ekspresyonundan dolay
meydana gelmektedir (1-5). Bunun sonucunda deiik boyutlarda anemi,
trombositopeni ve ntropeni geliebilir. Lenfoblastlar karacier, dalak ve lenf nodlar
gibi kemik ilii dndaki organlarda da oalabilirler. Esas olarak, ALL dier
malign lenfoid hastalklardan, immnofenotiplendirme yntemi ile, B- veya T-
hcreli olarak ayrt edilebilir. Malign lenfoid klonu berlilemekte yardmc dier
yntemler arasnda ise immnokimyasal, sitokimyasal ve sitogenetik belirteler
gelmektedir.
ABD rakamlarna gore, ALL ocukluk anda grlen en sk lsemi tipidir.
Erikenlerde ise, akut myeloid lsemiye (AML) nazaran daha az s klkta grlp,
erkeklerde kadnlar gre daha ok geliir. ABDde erikinlerde bildirilen yllk
insidans 1000dir, ve ABDnin yannda en yksek insidans talya, svire ve KostaRika gibi lkelerden bildirilmitir.
ALL hastalar 2 ana mekanizmaya ikincil gelien semptomlara bal salk
merkeze bavurmaktadrlar: 1. Kemik ilii veya dier organlarnn lsemik hcreler
ile direkt olarak infiltre olmasna bal semptomlar; 2. Normal kemik ilii
elemenlarn retimindeki azalmaya bal semptomlar. Kemik ilii infiltrasyonu
sklkla kemik arlara neden olmaktadr. Bu ar okiddetli olabilidii gibi, atipik
prezentasyonlara neden olabilmekte. Daha nadir olarak (%10-20) splenomegaliyesekonder olarak hastalar sol st kadranda dolgunluk ve erken doyma hissi ile
bavurabilirler. Dier yandan, zellikle T-hcreli ALL olgular byk mediastinal
kitleye bal bas semptomlar ile bavurabilirler.
Lenfoblastlarn ar saylarda periferik dolama katlmalar ile lkostaz
belirtileri (solunum sknts, zihin durumunda deiiklik) ile bavurabilirler, ancak
bu tablo AML hastalarndaki kadar sk deildir, ve hcre saymnn mililitrede birka
yz bine ulaana dek genelde gelimez.
-
8/6/2019 Akut Lenfoblastik Losemi Ve Kronik Myeloid Losemi de Imatinib Mesilat Ile Hedeflenmis Tedavi Targeted Therapy Wi
15/117
4
Normal kemik ilii elemanlarn tkenmesine bal anemi (abuk yorulma,
ba dnmesi, arpnt, efor dispnesi), ntropeni (artm infeksiyon riski) ve
trombositopeni geliebilmektedir. ALL hastalarn infeksiyon insidans ve prevelans
mutlak ntrofil says ile ters orantldr, ve bu say 500/mL, ve zellikle 100/mLnin
altna indiinde infeksiyon riksi artmaktadr. ALL hastalarnda aksi ispat edilene
kadar infeksiyon en sk ate nedeni olsa da, ate primer hastaln kendisine bal
olarak ortaya kabildii aklda tutulmaldr. ALLde trombositopeni AMLye gre
daha hafiftir, ve zellikle alt ekstremitelerde petei gelimesine neden olur (6-10).
Hastalarn %10unda dissemine intravakler koaglasyon (DK) tablosu tan annda
olabilmektedir, ve ounlukla sepsise sekonder olarak geliebilmektedir (11).
Erikin ALL etyolojisi ile iligli bilgi birikimi AML kadar deildir, ve erikin
hastalarn ounda risk faktr saptanmayabilir. Hiroima atom bombasndan
kurtulanlarda artm ALL prevalans gzlenirken, benzer tablo Nagasaki
bombasndan sa kurtulanlarda grlmemitir. Zaten radyasona maruziyeti ile ilikili
olan lsemi AMLdir. Nadir olgularda, ALL myelodisplasitk sendromu (MDS) gibi
altta yatan hematolojik hastalklar zemininde geliebilmektedir. Ancak MDS sonras
gelien akut lsemilerin byk ounluu AMLdir. Benzer ekilde, kemoterapi
sonras geliebildii bilinse da, sekonder ALL skl AML kadar deildir.2-2. ALL - Sitogenetik
ALL iin en fazla prognostik deer tayan zellikler ya, beyaz kre saym,
immnofenotip ve karyotipidir. Birka sitogenetik bozukluunun dikkat ekici
immnolojik fenotipleri tayan ALL ile ilikili olduklar gsterilmitir (15-17).
ALL hastalarn ounda anormal karyotipi sz konusudur kromozom says
(ploidi) veya yapsal deiiklik (translokasyon, inversiyon, delesyon) olarak kendini
gsterir (15,18,19). ocukluk a ve erikinlerdeki ALL arasnda belirginfarkllklar var, zellik t(9:22) ve hiperploidi (>50 kromosom) s klklar ile ilgili.
rnein, t(9:22) ocuklarda %5 orannda grlrken (20-21), erikin ya grubunda
bu oran %20-30 arasnda bildirilmitir (19,22,23). te yandan, ocuklarn %30nde
hiperploidiye grlrken, erikinlerde bu oran %2-5 arasndadr. Aadaki
sitogenetik verileri ALL ile ilgili en geni serilerden elde edilmitir (16,24-26).
i-Translokasyonlar
8:14 translokasyonu
-
8/6/2019 Akut Lenfoblastik Losemi Ve Kronik Myeloid Losemi de Imatinib Mesilat Ile Hedeflenmis Tedavi Targeted Therapy Wi
16/117
5
8. ve 14. kromozomlarn uzun kollarnda gelien ters translokasyondur
[t(8;14)(q24;q32)], ve Afrika-kkenli olan ve olmayan Burkitt hcre kanserleri ile
iliklidir. Ayn translokasyon zellik FAB L3-tipi hcreleri ile katakterizie ALL da
grlebilir. Bu yzden Burkitt lenfoma ve B-hcre kkenli FAB-L3 ALLnn ayn
hastalnn farkl prezentasyonu olduklar sylenebilir. nc Uluslararas
Workshopta (4) bu translokasyon vakalarn %7sini oluturan 16 hastada
saptanm, ve bir vaka hari btn hastalarda FAB-L3 ALL tespit edilmi. Bu
hastalarda santral sinir sistemi tutulumunun insidans yksek olup dier kromozomal
bozukluklarna gre prognozlar daha kt. Tam remisyon oranlar ocuklarda %83
iken erikinlerde bu oran %44, ve ortanca yaam sresi 5 ay olarak bildirilmi. Bir
dier seride (16) B-hcreli ALLsi olan 21 hastada t(8:14) saptanarak, tam remisyon
oran %62, ortanca olaysz yaam sresi ise sadece 2 ay.
4;11 translokasyonu
Bu translokasyon ALL vakalarn %5-7 arasnda grlr (16,24,25). Bu
translokasyonu tayan vakalarn dikkat ekici bulgular arasnda yksek beyaz kre
saym (ortanca 183000/mm3), L1 veya L2 morfolojisi, immatr/projenitor B-hcre
immnofenotipi (CD10-, CD19+, HLA-DR+), ve myeloid antijen ko-ekspresyonu
(CD15+, CDw65+) saylabilir. FAB snflamasna gre L1 veya L2 zelliklerinesahip olmalarna ramen myleoperoksidaz veya non-spesif estaraz gibi myeloid
enzimlerin da eksprese olduu vakalar bildirilmitir (27,28). Bu yzden blastlar
bazen monositik niteliindedir, ve baz hastalarda ise lenfoid ve monositoid blastlar
eit oranda grlebilmektedir. Bu blastlar ounlukla terminal deoksinukleotidil
transferaz (Tdt) iin pozitiftir, ve B-hcreli antijenler eksprese olurken, T-hcre
belirtelerine grlmemeketedir. Bu translokasyon sonucunda kromozom 11 band
q23 hizasndaki MLL geni (dier ad ALL1) kromozom 4 band q21 hizasndaki AF4geni ile birleerek MLL/AF4 birleme geni olumaktadr (29). Bu genin mRNAsini
hedef alan revers-transkriptaz PCR teknikleri gelitirilerek rezide hastal
taramasnda kullanlmaktadr. Bu translokasyon hem erkinlerde hem de ocuklarda
kt prognoz ile ilikilidir. Remisyon oranlar %75 civarinda iken, ortanca olaysz
yaam sresi erikinlerde sadece 7 ay (16, 26).
-
8/6/2019 Akut Lenfoblastik Losemi Ve Kronik Myeloid Losemi de Imatinib Mesilat Ile Hedeflenmis Tedavi Targeted Therapy Wi
17/117
6
9;22 translokasyonu:
Philadelphia kromozomu ocukluk a ALLlerin %5inde (20,21),
erikinlerde ise %20-30 orannda grlmektedir (22,25,26). B-hcreli ALLlerde bu
oran %50ye kadar kmaktadr (22). Lsemik transformasyonu iin hedef olan hcre
lenfoid deiimi gsteren progenitor hcreden ziyade, normal kk hcresi olarak
tanmlanmtr (30). Ph* erikin ALLde grlen en sk translokasyondur. Bir vaka
serisinde 141 ALL hastann %26sinde bu translokasyona saptanm. BCR/ABLnin
yksek insidans, ve onunla ilikili kt prognozu gz nne alndnda, RT-PCR
kullanan molekler almalar btn ALL hastalarnda uygulanmas nerilmektedir
(31). nc Uluslararas Workshop serisinde 36 hastada tipik t(9;22) saptanrken,
3 hastada bunun variant saptanmtr (24,25). Bu almann yannda, CALGB
almasnda da vakalarn %50-70inde Philadelphia kromozomun yannda ikinci
bir kromozomal bozukluunun varl dikkati ekmi. En sk olan monosomi 7, ve
daha kt prognoz ile ilikili bulunmu (21,32). Bu bozukluklar KMLnin akselere
ve blastik fazda grmeye beklediklermizden daha farkldr. Bir dier husus, Ph*
tayan ALL hastalarn yaklak %70inde tan anndaki kemik iliklerinde normal
kromozomlu hcreler saptanbilirken, tedavi edilmemi KMLde bu ok nadir bir
bulgudur. Ph* pozitif ALL hastalarn zerindeki molekler almalar sonucunda 2ayr alt grup belirlenmitir (33, 34): erikinlerin %30-50sinde KMLye benzer
molekler dizili grlebilmektedir. Krlma ABL geni ve BCR-genin major bcr
blgesinde (M-bcr) gelierek, 210 kilodaltonlu fzyon proteini kodlayan kimerik bir
gen ortaya kmaktadr. Ph* olan hastalarn ounda kemoterapi sonras hematolojik
remisyon grlrken, metafaz hcreleri sebat etmektedir. Ayrca, bu kromozomu
myeloid hcrelerinde da tadklarndan dolay, bu hastalarn aslnda gizli kronik faz
sonras gelien lenfoblastik kriz srasnda yakalanan KML hastalar olduklardnlmektedir. Dier alt grupta ise, krlma BCR genin farkl yerinde oluarak (m-
BCR) daha kk (185-190 kilodalton) fzyon proteinlerine neden olmaktadr (35-
37). Bu grupta KML blastik krizinde grlen dier sitogentik bozukluklar
bulunmadklarndan dolay, myeloid hcrelerinde Ph* bulumaz, ve bu yzden Ph*
negatif hemtolojik remisyonlara ulalabilmektedir. Bu bulgular nda, bu
translokasyonun kstl deiim kabiliyeti olan B-lenfoid ncl hcrelerde gelitii
ne srlmektedir. Hem 210 hem de 185 kilodaltonlu fuzyon proteinleri RAS
-
8/6/2019 Akut Lenfoblastik Losemi Ve Kronik Myeloid Losemi de Imatinib Mesilat Ile Hedeflenmis Tedavi Targeted Therapy Wi
18/117
7
yolundaki sinyal transdksyonunda rol oynayarak lsemogenezi tetikler (38-41). Bir
fare modelinde, p185 bcr/abli tayan hcreler ile enjekte edilmi hayvanlarda
tmrlerin p210 bcr/ablye nazaran daha hzl gelitikleri gzlenmi (38). Ph* varl
kt prognozludur. lk kemoterapi almalarnda bu bozukluu tayan erikinlerden
5. yln sonunda sa kalan olmam (42,43). ntansif rejimenler ile balangta iyi
yantlar alnrken, remisyon srdrme olasl bu translokasyonu tamayanlara
gre daha dk bulunmu (25). Bir dier prospektif almada Ph* pozitif ve negatif
hastalarda benzer remisyon oranlar saptanrken (%71 ve 77), bu kromozomu
tayanlarda remisyonda kalma (10 ve 18 ay) ve yaam sreleri (11 ve 22 ay) anlaml
olarak daha ksa (22). Ayn almadan yaplan bir dier analizde (22,44), 3. senenin
sonunda halen remisyonda olma olasl Ph* tayanlarda tamayanlar gre anlaml
olarak daha dk bulunmu (%17 ve %48).
1;19 translokasyonu.
Pre-B hcreli ALL nem arz eden, ve null-hcreli veya s radan B-hcreli
ALLden sitoplazmik immunoglobulin mu-zincir (C) varl ile ayrt edilebilen bir
alt-tiptir. Bu ALL tipinde immnoglobulin ar zincir, bazen da hafif zincir
genlerinde yeniden yaplanma sz konusu olabilir. ocukluk a ALLlerin
%30nde grlrken, erikinlerde ok nadir. Pre-B hcreli ALLde sk grlrken,prekrser B hcre, null hcre ve matr B-hcre ALLli vakalar bildirilmi (45,46).
Bu hastlarda erken tedaviye yantszlk dikkati ekmektedir, ve bu translokasyonun
varl kt prognozludur, hatta bir alma sonucunda bamsz risk faktr olarak
ne srlm (47). Bu ALLde beyaz kre saym genelde 20000/mm3nn zerinde
olup yzey antijenlerin arasnda CD19, CD10 (CALLA) ve CD 22 pozitiflii dikkati
ekmittir (49,50). t(1;19) iki formda bulunur: ters translokasyon t(1;19)(q23;p13)
veya daha sk rastlanan, normal 1. ve 19. kromozomun yannda yeniden yaplanmayauram 19. kromozumun birlemesi ile ortaya kan dengesiz form,
der(19)t(1;19)(q23;p13) (49). Ancak her iki alt tip iin klinik seyir ve olays z yaam
sreleri benzer. Bu translokasyon 19p13 lokalizasyonunda E2A geni ilgilendirir. Bu
gen 2 transkripsiyon faktrnn kodunu tayor (E12 ve E47), ve bu faktrler IGK ve
baka genlerin enhansr ve regulatr elemanlarna balanmaktadrlar (50,51). Bu
translokasyon sonucunda E2A geni kromozom 1de bulunan, ve homeobox (HOX)
geni olan PBX1 geni ile birleir. HOX genleri nemli DNA-balayc transkripsiyon
-
8/6/2019 Akut Lenfoblastik Losemi Ve Kronik Myeloid Losemi de Imatinib Mesilat Ile Hedeflenmis Tedavi Targeted Therapy Wi
19/117
8
faktrlerini kodlarlar, ve E2A/PBX1 fzyonu sonucunda her 2 genin DNA-balayc
ve transkripsiyon aktive edici zelliklerini tayan kimerik proteinler olumaktadr.
Normalde E2A geni btn dokularda eksprese olurken, PBX1 geni lenfoid hcreleri
dnda dier fetal ve erikin dokularda eksprese olur. E2A/PBX1 fuzyon proteinin
tam olarak lsemogeneze nasl yol at bilinmese de, E2A/PBX/HOX kompleksin
lenfoid hcrelerinde normalde aktif olmayan genlerin transkripsiyonunu endkler ki
normal PBX-HOX kompleksleri transkripsyon zerinde inhibe edici etkileri ile
bilinirler (52,53). rnek olarak WNT geni verilebilir. Normalde WNT geni sadece
periferik lenfoid dokularda grlrken, E2A/PBX1 fuzyon genini tayan pre-B ALL
hastalarn kemik iliklerinde WNT-16 gen rnlerinde art gsterilmitir, ve bu
artn E2A/PBX1 fuzyon rnnn inhibisyonu ile nlenbildii kantlanmtr (52).
Bu translokasyon kt prognoz ile ilikilidir, ve hastalarda genelde erken dnemde
tedaviye cevapsizlik grlr (47,49,54). Bir almada dier major risk faktrlere
gre dzletme yapldktan sonra t(1;19)un kt prognoz iin bamsz bir risk faktr
olduu ortaya karlm (47).
12;21 translokasyonu
t(12;21)(p12;q22) translokasyonu ocukluk ya grubu B-hcre ALL hastalarnda
en sk grlen genetik lezyondur, ve %15-25 orannda grlr (55-58). Butranslokasyon erikinlerde nadirdir, ve yaklak %3-4 orannda grlr (59-60). 12p
ve 21qin band paternlerindeki benzerliklerden dolay, sitogenetik analizi ile
t(12;21)yi saptamak gtr (55), bu yzden revers-transkriptaz polimeraz zincir
reaksyonu ve FISH teknii tercih edilmektedir (56). Bu translokasyon sonucunda
12p12 hizasnda TEL geni 21q22 lokalizayonundaki AML1 proteini ile birleerek
fuzyon protein retimine neden olmaktadr (61). AML1 (dier ad ile core binding
factor alpha-2) proteini bir dier core-binding factor beta ile heterodemirizasyonaurayarak transkripsyon faktrne dnmektedir. TEL proteini ise transkripsyon
basklyacdr (62), ve iki domainden oluur helix-loop-helix (HLH) ve ETS-DNA
balayc domainleri. t(12;21) translokasyonu sonucunda TELin HLH domaini
AML1in transaktivasyon domaini ile birleerek, dier kromozomdaki allelin
delesyonu ile TELin basklyc etkisi kaybolur. Bu translokasyon nispeten daha iyi
prognoz ile ilikilidir (55-58). Bir vaka serisinde prekrser B-ALL tans olan 188
hastann %26sinde bu translokasyon saptanrken, translokasyonun daha iyi 5-yllk
-
8/6/2019 Akut Lenfoblastik Losemi Ve Kronik Myeloid Losemi de Imatinib Mesilat Ile Hedeflenmis Tedavi Targeted Therapy Wi
20/117
9
sa kalm oranlar (%91 ve %65) ile ilikili olduu bildirilmi (57). Bir dier
almada ise TEL/AML1 fzyonu tayan 22 hastann hi birinde relaps
grlmezken, bu translokasyonu olmayan hastalarda bu oran %30 olarak rapor
edilmi (59). Bu yzden t(12;21) saptanarak, daha az toksik ve intensif tedaviden
yaralanabilecek yksek-risk niteliklerini tayan hastalar ayrt edilebilir (57).
50-60 kromozom ile Hiperploidi
Baz ALL hastalarn lsemik hcrelerinde fazla yapsal bozukluk olmakszn
artm kromozom says sz konusu olabilmektedir. ki alt tip bildirilmitir 1-4
daha fazla kromozomu olanlar (toplam 47-50) ve daha sk rastlanan 51-60
kromozomu olan grup. Vakalarn %97-100nde kromozum fazlal 21.
kromozomun oalmas ile meydana gelmektedir. Dier sulanm kromozomlar
X kromozomu ve kromozom 4, 6, 10, 14, 17, ve 18 (63-65). Hiperploidisi olan
hastalarn yars kadarnda ayrca yapsal bozukluk grlebilmekte, en sk grlenleri
ise 1q duplikasyonu (%14) ve 17q izokromu (%5) (65). Hastalarn %20sinde ise
kromozomal translokasyonlar da bildirilmitir (9;22 ve 1;19 dahil). zellik 50
kromozomun zerinde olduunda, hiperploidi-ALLsi olanlar iyi prognoz ile ilikili
zellikler tarlar; ya 1-9 aras, dk beyaz kre saym (ortanca 6700/mm3), ve
olumlu immnofenotipi (erken pre-B veya pre-B).T-hcreli akut lenfoblastik lsemi
T-hcreli ALL hastalar ounlukla gen erkeklerden oluur, ve olumsuz
zellikler tarlar - mediastinal kitle, yksek beyaz kre saym (50000/mm3), ve
beyin-omur ilii svsnda lsemik hcre varl (66-68). ocuklarn %60nda T-
ALLe z anormal karyotip grlebilir (67), ve daha ok kromozom 14n proksimal
bantlarn ilgilendirir (14q11). Dieri ise kromzom 7yi ilgiliendirir (7q34-35 ve
7p15). Bu deiiklikler T-hcre reseptr (TCR) genleri zerindedir 14q11de TCRalfa/delta, 7q34-34te TCR betai 7p15de TCR beta (69,70). Bu genler genelde
transkripsyon faktr basklayc veye hcre sikls inhibe eden proteinleri kodlarlar.
Dier bildirilmi bozukluklar arasnda del(6q), 11q23, 14q32, trisomi 8, t(10;11)
artm-fonksiyonlu NOTCH mutasyonlar ve HOX11 onkojenik transkripsyon
faktrn ar ekspresyonu saylabilir (67,71-74). zellikle NOTCH1 mutasyonlar
T-ALL vakalarn %50si kadarnda bildirilmitir, ancak bu mutasyonun tam rol
-
8/6/2019 Akut Lenfoblastik Losemi Ve Kronik Myeloid Losemi de Imatinib Mesilat Ile Hedeflenmis Tedavi Targeted Therapy Wi
21/117
10
henz aydnlanm deil. Btn ya gruplarnda T-hcre ALL yksek-riskli
protokoller ile tedavi edildiinde sonular yz gldrc olmutur (67,75).
2-3. ALL tedavisi
Erikin ALL tedavisinde kullanlan kemoterapi rejimenleri zamanla farkl
dozlar, kombinasyonlar ve emalar ile ok kompleks hale gelmitir (76-80), ancak bu
protokollerin komponentlerini tek tek inceleyen randomize almalarn
yetersizliinden dolay hangi ilacn hangi doz ile ve ne boyutta katkda bulunduunu
kestirmek gtr, ve var olan bir ka randomize olmayan alma bu sorulara tatmin
edeci cevaplar vermi deil. Gncel ALL tedavi rejimenlerin esas hedefi kabul
edilebilir dzeyde toksisitesi olan multipl kemoteraptik ajanlar ile direnli klonlarn
ortaya kn nleyerek kemik ilii fonksiyonlarn olabildii kadar ksa srede
normale dndrmek olarak bildirilmitir. Santral sinir sistemi (SSS) gibi kutsal
saylabilecek blgelerde uygun profilaktik tedavi uygulanmas nemlidir, nk SSS
relaps kt prognoz ile ilikilidir (81-83). Saptanamayan rezide hastal ortadan
kaldrmak amacyla remisyon sonras konsolidasyon tedavisi verilmeli. Remisyon
tedavisinden sonra verilen tedavi klasik olarak intensifikasyon veya
konsolidasyon tedavisi olarak adlandrlr, ve esas verilme amac remisyonu
srdrmektir.i. Risk hesaplanmas.
Klinik zelliker
ALL tansn yeni alan hastalar nemli prognostik faktrler ve relaps olasl
ynnden detayl bir ekilde incelenmelidirler (84). u ana dek yaplan byk
almalarda olumlu uzun-vadeli sonular ile ilikili olarak gen ya (
-
8/6/2019 Akut Lenfoblastik Losemi Ve Kronik Myeloid Losemi de Imatinib Mesilat Ile Hedeflenmis Tedavi Targeted Therapy Wi
22/117
11
almaya farkllk gsterse de, bu farkllk bir miktar verilen tedavi ile ilikilidir.
rnein myeloablatif tedavi ve hematopoeitik kk hcre nakli uygulananlarda.
Gen erikinler/adlesanlar
15 ve 21 yalar arasndaki ALLliler zel bir grup oluturur, ve hem pediatrik
hem de erikin hematoloji uzmanlarca tedavi edilebilseler de, retrosopektif
almalarda pediatrik tedavi protokollerinin olaysz sa-kalm ve genel sa-kalm
asndan daha baarl olduklar gsterilmi (88).
Sitogenetik
Daha nce belirtildii gibi, erikin ALL vakalarn ounda yapsal veya
saysal karyotip bozukluu sz konusudur, ve bu bozukluklarn prognostik deeri
tedavi ncesi risk belirlemesinde ok neml rol oynamaktadr (89,90). Prognostik
deeri en iyi anlalanlar t(9;22), t(4;11) ve t(8;14), veya 2 variant t(2;8) ve t(8;22).
Ayrca, kromozom band 14q11-13 ilgilendiren translokasyonlar genelde T-hcre
ALL ile ilikili olup konvansiyonel oklu ajanl rejimlerle iyi sonular alnmtr (44,
76).
Hcre sikls dzenleyici genler
ALLde hcre sikls dzenleyici genlerde bozukluklar bildirilmitir, ve
prognoza katkda bulunabilirler. Bir vaka serisinde bu tr bozukluklar hastalarn%85inde saptanm: retinoblastoma %51, p16INK4A (multipl tmr supresr 1)
geni %41, ve p53 geni %26 (91). On- hastada ise birden fazla gende bozukluk
saptanm. Tam cevap oran etkilenmemi olsa da, ortanca sa kalm sreleri 0 ile 1
bozukluu olanlarda birden fazla bozukluu olanlara nazaran daha uzun bulunmu
(25 ve 8 ay). Prekrser B-hcreli ALL tans alan 70 hasta zerinde bir dier
almada p15 ve p16 gen bozukluklar (delesyon, metilasyon) srasyla vakalarn
%69 ve 39%unda saptanm (92). ok-deikenli analiz sonucunda, p15 geninyokluu daha uzun hastalksz sa kalm iin iyi prognositk faktr olduu ortaya
km. Bir ncu almada, 251 ALL hastada kanser-ilikili genlerin
hipermetilasyonu hastalksz ve genel sa kalm belirlemekte iyi prognostik deere
sahip olduu gsterilmi (93).
ii. Remisyon indksiyon
ALL tedavisinin esas hedefi tam remisyonu (CR) salamaktr, ve bu tespit
edilebilen lsemik hcrelerin kemik ilii ve kandan tamamen yok edilmesi ile
-
8/6/2019 Akut Lenfoblastik Losemi Ve Kronik Myeloid Losemi de Imatinib Mesilat Ile Hedeflenmis Tedavi Targeted Therapy Wi
23/117
12
bilrikte normal hematopoeizisin salanmas olarak tanmlanr. CR salanmann
nemi Uluslararas ALL almasnda vurgulanm, balangta CR salanan ve
salanamayan hastalarda genel sa kalm oranlar srasyla %45 ve %5 olarak
bildirilmi (94). Ancak, CR salandktan sonra subklinik hastal/minimal rezid
hastal yok etmek amacyla tedavi belli bir sure devam edilmelidir. Vinkristin,
steroid (genelde prednizon) ve bir antrasiklin remisyon indksiyon aamasnda tercih
edilen ajanlarn banda yer almaktadr (Tablo 2.1). Vinkristin ve predinizon ile
erikinlerin %50sinde CR salanabilmekte, ancak bu etki ok ksa srelidir (3-7 ay).
Antrasiklin eklendiinde CR oranlar %70-85e ulaabilmektedir (75,85,86,95-100).
CALGB 7612 almasnda tedavinin ilk gnnde antrasiklin olan
daunorubisin verildiinde toksisitede art olmakszn CR oran %47den %85e,
ortanca remisyon sresi ise 17 aydan 18 aya km (95). Doksorubisin, zorubisin ve
mitoksantron ile benzer sonular elde edilmi. Bu yzden, ocuk ya grubun aksine,
erikin hastalara indksiyon rejimenin bir paras olarak bir antrasiklin mutlaka
verilmeli.
Koloni-stimle edici faktrler
zellikle remisyon indksiyon ve birinci konsolidasyon tedavileri sonras
gelien ntropeni sresini ksaltmak iin granlosit koloni-stimle edici faktr (G-CSF) kullanmn destekleyen veriler yetersiz (102). G-CSFin kullanld
almalarda hastalksz veya genel sa kalm zerinde kaydedeer bir uzama
gzlenmemi.
Daha intansif rejimenler
laca diren gelimeden lsemik hcreleri ldrmeyi hedefleyen intansif
birka rejimen oluturulmutur. Siklofosfamid, sitarabin, metotreksat ve asparaginaz
gibi ajanlar denenmitir. Ancak erikinlerde bu ajanlarn kullanm ile CR oranlarnnanlaml derecede artn gsteren alma bulunmamaktadr. rnein, talyan
alma olan GIMEMA 0288 almasnda 778 erikin hastaya vinkristin, prednizon,
-
8/6/2019 Akut Lenfoblastik Losemi Ve Kronik Myeloid Losemi de Imatinib Mesilat Ile Hedeflenmis Tedavi Targeted Therapy Wi
24/117
-
8/6/2019 Akut Lenfoblastik Losemi Ve Kronik Myeloid Losemi de Imatinib Mesilat Ile Hedeflenmis Tedavi Targeted Therapy Wi
25/117
13
Tablo 2.1. Erikin ALL tedavisi ile ilgili eitli almalar.
almaHastasays
ndksiyon Konsolidasyon dameSSS
profilaskisiCR(%)
MRH(ay)
MS(ay)
DFS(ay)
CALGB 8811(Larson 1995)
197 V P D A CC Ara-C MP VA Dox Dex TG
V P MP MTXIT MTX
XRT85 29 36 46
LALA87
(Fiere 1993) 511
C V P D
veyaC V P Z
Ara-C A D
veya Z KT
V P MP MTX Dox
C BCNU IT MTX 76 17 18
KT 32
Allo KT 43Oto KT 29
GIMEMA 0288(Annino 2002)
778 V P D A CV P MIT DexMTX VM-26
Ara-CV P MP MTX IT MTX 82 29 26 29
a. V P D HD Ara-C -- -- 73 -- 9 17ECOG 3486
(Casilleth 1992)247
b. V P D Ara-C TGMTX A C Dox
V P-- -- 58 -- 11 35
UCSF(Linker 1991)
109 V P D AV P D A Ara-C
VM-26 MTXMP MTX
IT MTX,XRT
88 -- -- 35
MDACC(Kantarjian 1990)
105 V Dox Dex CMTX A Dox
Ara-C V P alloKT
MP MTX D P -- 84 22 19 34
SWOG L10M
(Hssein 1989)
168 V P Dox CAra-C MTX TG
V P A C
V P Dox MP MTX
Dac C BCNU
IT MTX 68 23 18 --
GMALL 01(Hoelzer 1988)
368V P D A C Ara-C
MPV Dex Dox C
Ara-C TGMP MTX
IT MTXXRT
74 24 28 35
C: siklofosfamid; P: prednizon; MP: 6 merkaptopurin; VM-26: teniposid; Z: zorubisin; SSS-P: SSS profilaskisi; CR: tam remisyon; D: daunorubisin;HD Ara-C: yksek-doz sitarabin; MTX: metotreksat; Dac: daktinomisin; V: vinkristin; Dox: Doksorubin; MIT: mitoksantron; BCNU: karmustin; A:asparaginaz; Dex: deksametazon; TG: 6 tioguanin; IT MTX: intratekal MTX; KT: kemik ili transplantasyonu; XRT: kranial radyoterapi; MRD:ortanca remisyon sresi; MS: ortanca sa kalm; DFS: hastalksz sa kalm.
-
8/6/2019 Akut Lenfoblastik Losemi Ve Kronik Myeloid Losemi de Imatinib Mesilat Ile Hedeflenmis Tedavi Targeted Therapy Wi
26/117
14
daunorubisin ve asparaginazdan oluan indksiyon tedavisi verilmi. Hastalar ayrca
ek olarak siklofosfamid verilen ve verilmeyen iki gruba rastgele datlm (97).
Balangtaki ve 8. senenin sonundaki CR oranlar her iki grupta benzer (balang
CR: %81 ve %83 8. sene CR %34 ve %31). Ayrca, ALLnin alt tipine
bakldnda B-hcre ALL, T-hcre ALL ve myeloid belirteleri tayan ALLlerde
CR oranlar srasyla %83, %85 ve %71 idi., ve 8. senenin sonunda genel sa kalm
oranlar srasyla %30, %27 ve %26.
Lsemik hcre ykm hz ve CR oranlar arasnda bir iliki saptanmasa da,
ykm hznn daha uzun remisyon oranlar ile ilikili olduu gsterilmitir. CALBG
tarafndan yaplan 2 almada 379 hastaya vinkristin, prednizon, daunorubisin ve
asparaginazin yannda siklofosfamid verilmi, ve CR oranlar %85 iken ortanca
remsiyon sresi 38 ay olarak bildirilmi (44). Otuz gn ierisinde CR salanan 237
hastada ortanca remisyon sresi 34 ay iken, tam remisyona girmek iin otuz gnden
daha fazla sre alan hastalarda ortanca remisyon sresi 20 ay olarak hesaplanm.
Daha youn ve ksaltlm kemoterapi zellikle yksek risk tamayan B-
prekrser ALLde daha iyi sonulara yol aabilir. Protokol 8001den biraz farkl
olarak aikar SSS tutulumu olmayan hastalarda kranyal radyoterapi aamas
atlandnda, ve total daunorubisin dozu azalt ldnda %93 civarinda CR oranlarelde edilebilmi (103). Ortanca 5.6 yllk takip sonrasnda, yksek risk tamad
dnlen gruptaki 5-yllk hastalksz sa kalm %66 iken, bu oran yksek riskli
grupta %34 olarak belirlenmi. Kemik ilii nakli yaplmadan yksek risk grubunda
hi bir hasta uzun vadede yaayamam.
Vinkrisitin-prednizon-antrasiklinden oluan rejimene eklenen dier ajanlar
arasnda yksek doz sitarabin, yksek doz metotreksat, 6-merkaptopurin, etoposid ve
teniposid saylabilir (10). Ayrca, mitoksantronun daunoribisin ile kombinekullanld vakalar bildirilmi (101). Ancak bu ilalarn hibiri CR oranlar
asndan fazla fayda salamamtr. Yksek doz sitarabin almalarnda daha fazla
toksisite grlm (104), fakat bunun yannda 1g/m2 ve 2g/m2 kullanld
almalarda CR asndan avantaj salanmam (105,106). te yandan, daha kk
apl tek merkezli almada, vinkristin kullanlmayarak tek doz mitoksantron (3.
gnde 80 mg/m2) ile birlikte 5 gn boyunca yksek doz (3g/m2) sitarabin
verildiinde %84lk CR oran elde edilmi (107).
-
8/6/2019 Akut Lenfoblastik Losemi Ve Kronik Myeloid Losemi de Imatinib Mesilat Ile Hedeflenmis Tedavi Targeted Therapy Wi
27/117
15
Hiper-CVAD
ki yz seksen sekiz hastalk bir almada, hiperfraksiyone siklofosfamid,
vinkristin, doksorubisin ve deksametazon kombinasyonu ile dnml olarak
yksek doz metotreksat ve sitarabin verilmi (Hiper-CVAD protokol). Tam
remisyon oran %92 iken, 60 ya alt ve 60 ya st hastalarda indksiyon sonras
mortalite oranlar srasyla %2 ve %15 olarak bildirilmi (108-111). Ortanca 63 aylk
takip sresinde, 5. yl CR ve genel sa kalm oranlar %38 idi. ok deikenli analiz
ile 45 ya, beyaz kre says >50000/mm3, ECOG performans skoru 3-4, Ph* varl,
FAB-L2 blast morfolojisi, CR salanmas iin 1den fazla tedavi gereksinimi, ve 14.
gnde alnan kemik iliinde >%5 blast olmas CR sresini ksaltan faktrler olarak
bildirilmitir. Risk gruplara gre bakldnda - Dk risk (0-1 faktr); Orta risk (2-
3 faktr); Yksek risk (4+ faktr) 5. yl CR oranlar srasyla %52, %37 ve %10
olarak bildirilmi.
iii. ALL variantlar
Burkitt-tip ALL-L3
Burkitt-tip hcreli ALL ilk 1975te tanmlanmtr. 1980li yllarn ortasna
kadar prognozu ok kt idi, ve uzun sre yaayanlarn says ok az idi. Tedavi
baarszln en nemli nedenleri tan annda SSS tutlumunun olmas veya tedavisonras relaps olarak bilinmektedir. Burkitt lenfomann tedavi rejimenlerine dayanan
youn tedavilerin kullanm ile arpc bir dzelme gzlenmeye balanm. Ortanca
ya 34 olan 68 hastalk bir almada 5 aylk sure iinde yksek doz siklofosfamid,
yksek doz metotreksat ve yksek doz sitarabini kullanan protokoller ile, hastalksz
ve genel sa kalm oranlar srasyla %70 ve %50 idi (5), ve balngta SSS
tutulumun artk ekstra bir risk oluturmad belirtilmeye balanm. Elli yan
zerindeki hastalarn da bu tedaviden fayda grdkleri gzlenerek, hastalksz sakalm %56 olarak bildirilmi. Ayrca, balangtaki beyaz kre saym 60, hemoglobin
-
8/6/2019 Akut Lenfoblastik Losemi Ve Kronik Myeloid Losemi de Imatinib Mesilat Ile Hedeflenmis Tedavi Targeted Therapy Wi
28/117
16
sonundaki sa kalm oranlar 1 risk faktr olanlarda %89 iken, 2 ve 3 risk faktr
olanalarda bu oran srasyla %47 ve %0 olarak hesaplanm.
T-hcreli lenfoblastik lenfoma/T-hcreli ALL
Erikin ALL iin Alman ok-Merkezli Grup tarafndan yaplan bir almada
T-hcreli lenfoblastik lenfoma/T-hcreli ALL olan 45 hastaya 8 ajandan oluan
indksiyon rejimeni ve profilaktik kranyal ve mediastinal nlama uygulandktan
sonra, konsolidasyon ve reindksiyon tedavisi verilmi (113). Toplam tedavi sreleri
6-12 ay arasndayd, ve bildirilen CR oran %93 olup tahmin edilen 7 yllk
hastalksz sa kalm oran %62 idi. Relapslarn ou mediastende gelimi (%47),
ve bu da yedi hastann 6snda 24 Gy dozunda nlama uygulanmasna ramen.
Evre, ya veya LDHin sonu zerinde etkisi gsterilmemi.
iv. Konsolidasyon/ntensifikasyon
ndksiyon tedavisinin amac vcudun toplam lsemi hcre poplasyonunu
1012den siotlojik olarak llemeyen 109 dzeyin altna indirmektir. Balangta
klinik ve morfolojik remisyonu salanan hastalarda bile anlaml sayda lsemi
hcrelerinin (minimal rezide hastalk) bulunuduu, ve ek tedavi verilmezse birka
hafta veya ay ierisinde relapsa neden olaca dnlmekte. Minimal rezide
hastal (MDH) ortadan kaldrarak hematolojik tam remisyon salanmaskonsolidasyon ve intensifikasyon fazlarn esas hedefidir. Bu yzden normal
hematopoeizis salandktan sonra, btn hastalara agressif eradikasyon tedavisi
verilmelidir. Bu tedavinin younluu ve ila direnci nlemek iin hangi oklu ila
kombinasyonun verilmesi gerektii gibi meseleler halen tartma konusudur.
UCSF almasnda, remisyon indksiyon amacyla apraz diren
gstermeyen kemoterapi ajanlarnn kombinasyonu kullanlm (42). Takiben 9 kr
konsolidasyon tedavisi verilmi (indksiyonda kullanlan 4 ilaca dnml olarakyksek doz sitarabin ve teniposid). Son krde yksek doz metotreksat verilmi.
dame kemoterapisi ise 2.5 yl boyunca verilmi. Ortanca 77 aylk takip sresi iinde,
CR salanan vakalarn %42sinin 5 senenin sonunda hastalksz olacaklar tahmin
edilmi. Hastalksz sa kalm oran %35 olarak bildirilmi. Tedavinin ilk 4
haftasnda remisyon salanmamas ve Ph* varl %100 relaps riski ile ilikili
bulunmu.
-
8/6/2019 Akut Lenfoblastik Losemi Ve Kronik Myeloid Losemi de Imatinib Mesilat Ile Hedeflenmis Tedavi Targeted Therapy Wi
29/117
17
ki Eastern Cooperation Oncology Group almasnda (ECOG 2483 ve
3486) yksek doz sitarabinli konsolidasyon tedavisi verilmi (98). Tam veya ksm
remisyon salandnda, hastalara 6 gn boyunca 12 saatte bir 3g/m2 dozundan
sitarabin verildikten sonra, 8 kr MACHO (siklofosfamid, doksorubisin, vinkristin,
prednizon, metotreksat, asparaginaz) uygulanm. dame tedavisi verilmemi.
Ortanca hastalksz sa kalm sadece 10 ay idi, ve 4. senenin sonunda bu orann
%13e dt gzlenmi. Yazarlar remisyon salandktan sonra intansif tedavi
verilmesinin yararl olmad, ancak bunun idame tedavisinin verilmemi olmasndan
kaynaklanm olabilecei belirtmiler. AML tedavisinde da kullanlan
myelospressif tedavi verilmesinin yarar gsterilmemi. Randomze olan CALBG
8011 almasnda intansif konsolidasyon tedavisi standart tedavi ile karlatrlm
(114). CR salandktan sonra 74 hastaya konsolidasyon tedavisi olarak 7 gn
sitarabin ve 3 gn daunorubisin verildikten sonra idame tedavisi 6 merkaptopurin ve
metotreksat ile devam edilmi. Dier 77 hastaya ise konsolidasyon verilmeden idame
tedavisine geilmi. alma sonucunda, intensifikasyon tedavisinin ek yarar
gsterilememi, ve her iki grubun ortanca remsiyon sresi yaklak 1.7 yl olarak
hesaplanm. Benzer ekilde, ECOG 2483/3486 almalarnda AML-tipinde
kemoterapi (daunorubisin, sitarabin, 6 tioguanin) verilmesi CR oranlar artrmam(98).
European Organization for Research and Treatment of Cancer grubu
(EORTC) hastalarn rastgele olarak 2 ayr gruba ayrm: uzun konsolidasyon (3 ay)
ve ksa konsolidasyon (1 ay). ilatan oluan uzun konsolidasyon tedavi protokol
Memorial Sloan-Ketterin Kanser Merkezinde (MSHCC) kullanlm. Ksa
konsolidasyon tedavisinde ise sadece asparaginaz ve siklofosfamid kullanlm.
Beinci ve yedinci yllarn sonunda hastalarn CRde olma olaslklar her iki grupiin %40 olarak hesaplanm. Birka randomize olmayan almada intansif oklu
ilala remisyon terapisinin yararl olabilecei gsterilmi. CALGB 8811
almasnda youn dozajl, ok krl, 24 aylk bir tedavi program ortanca ya 32
ya olan 197 erikin hasta zerinde deerlendirilmi (75). Be ilal remisyon
indksiyon tedavisinden sonra hastalara 8 ilatan oluan erken ve ge intensifikasyon
krlerin yannda SSS profilaksisi olarak kranyal nlama ve intratekal metotreksat
uygulanm. dame tedavisi tan tarihinden 24 aya kadar srdrlm. CR oran %85,
-
8/6/2019 Akut Lenfoblastik Losemi Ve Kronik Myeloid Losemi de Imatinib Mesilat Ile Hedeflenmis Tedavi Targeted Therapy Wi
30/117
18
ortanca remisyon sresi 29 ay ve ortanca sa kalm sresi 36 ay olarak bildirilmi.
CALGB tarafndan yaplan dier almalara gre sonular daha yz gldrcdr.
CALGB 9311 almasnda B-hcreli ALL hastalarna anti-CD19 murin monoclonal
antikor (B4) ile konjuge sitotoksik ajan olan blocked ricin ek olarak 2 kreklinde
verilmi. Genel olarak tolere edilse de, fazla klinik yarar grlmemi (116).
Alman ALL alma Grubu ortanca ya 25 olan 368 hastay oklu ilal
almaya dahil etmi (86). Iki aamal indksiyonden sonra , konsolidasyon tedavisi
indksiyon tedavisini andran bir kombinasyon olarak verilmi (vinkristin,
doksorubisin, deksametazon, siklofosfamid, sitarabin, ve 6-tioguanin). dame
tedavisi 2.5 yla tamamlanm. CR oran %74, ortanca remisyon sresi 24 ay ve 10.
senenin sonunda sa kalm oran %35 olarak bildirilmi.
Hematopoeitik hcre nakli
Myeloablatif kemoterapi ve/veya tm vcut nlamann subklinik hastal
ortadan kaldrmakta daha etkili olduu dnlerek hematopoetik hcre nakli (HCT)
da konsolidasyon tedavisi olarak kullanlmtr. Ancak 1. remisyondan sonra HCTye
olan heves zellikle 2 almann sonucu ile krlmtr. Uluslararas Kemik lii
Nakli Kaytlara (IBMTR) gre allojenik HCT uygulanlarn 9. yl sonundaki
hastalksz sa kalm oran %34 iken, sadece kemoterapi alanlarda bu oran %32(117). Bir dier alma olan LALA-87 almasnda (96,118) yine benzer ekilde
HCT ve kemoterapi arasnda 3 yllk hastalksz sa kalm oranlar asndan anlaml
fark saptanmam (Tablo 2.2). Her iki almada allojenik KT uygulananlarda relaps
oranlar dk olmasna karn, tedavi ile ilikili mortalite genel sa kalm
etkilemitir (119). Gnmz bilgileri nda konsolidasyon tedavisi olarak
allojenik HCTnin zellikle standart riskli hastalarda kemoterapiye gre avantaj
salamad sylenebilir. Ancak relaps sonras 2. CR salandnda, ve yksek risklihastalarda allojenik HCT nerilmektedir.
Tablo 2.2 ALLde Kemik ilii transplantasyon (KT) LALA-87 almas.
3. senenin sonunda %+S.E.Alt grup Ya (Ortanca) Hasta says DFS Overall sa kalmAllojenik KT
-
8/6/2019 Akut Lenfoblastik Losemi Ve Kronik Myeloid Losemi de Imatinib Mesilat Ile Hedeflenmis Tedavi Targeted Therapy Wi
31/117
19
v. dame tedavisi
Erikinlerdeki yarar tam tespit edilmese de, idame tedavisi ALL tedavisinin
vazgeilmezi olmaya devam ediyor. Standart ayaktan idame tedavisi olarak 1-3 sene
boyunca 6-merkaptopurin ve metotreksatin yannda aylk vinkristin ve prednizon
tercih edilmektedir. En uygun doz ve tedavi sresi bilinmiyor. rnein ocukluk a
ALL ile ligili bir randomize almada gnlk 6-merkaptopurin akam verilmesi
sabah verilmesinden anlaml olarak daha iyi olduu gsterilmi. Tedavi sresi ve doz
konusundaki belirsizlik tedavinin tam olarak nasl etki ettiinin bilinmemesinden
kaynaklanyor. Birok hipotez ne srlm, ve farkl hastalarda birden fazla
mekanizmann sorumlu olabilecei dnlyor:
Vcutta srekli olarak dk doz anti-metabolit bulunmas yava oalan veya
ilaca direnli lsemik hcreleri hcre siklslerine girerken ldryor;
dame tedavisi konan immn cevabn modifiye ederek lsemik hcrelere kar
mcadelesini artryor;
dame tedavisi apoptozis geliene kadar rezide lsemik hcrelerin oalmalarn
engelliyor.
dame tedavisinin verilmedii 2 alma ksa hastlalksz sa kalm sreleri ile
dikkati ekmektedir. CALGB 8513 almasnda, tedavi 29. haftada tamamlanarakortanca remisyon sresi sadece 11 ay (101). Bu srenin bir nceki CALBG almas
olan 8011deki gzlenen 21 ayden ok daha ksa olduu grlyor ki bu almada
tedavi 3 seneye tamamlanm (114). te yandan 8513te ortanca sa kalm sresi
19 iken, bir nceki almada bu sre 16 ay. Benzer ekilde, ECOG 2483 ve 3486
almalarnda, 12 aylk youn konsolidasyon sonrasnda tedavi sonlandrlm. Bu
almalarda hastalksz sa kalm sreleri srasyla 9 ve 11 ay (98). Bu almalarn
kt sonular idame tedavisinin ksa olmasna bal olabildii gibi, yetersizindksiyon ve konsolidasyon verilmesinden kaynaklanm olabilir. u ana dek
eriikinlerde idame tedavisinin etkinliini deerlendiren randomize alma
bulunmamaktadr.
vi. Rezide hastalk ve relaps riski
Erikin ALL iin standart tedavi rejimenleri 2 ile 2.5 sene srebilir. Bu
srenin bitiminde tam remisyone giren hastalar 2 sene boyunca 6 aylk sreler ile
kemik ilii aspirasyon ve biyopsi ile takip edilmektedirler. Yedi ile sekiz sene
-
8/6/2019 Akut Lenfoblastik Losemi Ve Kronik Myeloid Losemi de Imatinib Mesilat Ile Hedeflenmis Tedavi Targeted Therapy Wi
32/117
20
boyunca remisyonda kalmay baaran hastann tamamen tedavi olduu kabul
ediliyor, ve takip kemik ilii incelemelere gerek kalmaz. Ancak tandan 21 yl sonra
nks eden erikin ALL vakas bildirilmitir (120). Ancak bu olguda hastaln relaps
m yoksa ikinci primer olduu konusunda kesin karara varlamam. Yaplan bir
almada 3 senelik hastalksz sreyi dolduran erikin ALL hastalarn sonraki
dnemdeki relaps oran %74 olup en ge relaps tandan 8 sene sonra grlm (121).
te yandan HCT uygulanan ve 2. senenin sonunda tam remisyonda olan ALL
hastalarn 9. senedeki CR oran %82 olarak bildirilmi (122). Birka almada takip
sresince minimal rezide hastaln erken tespit edilmesi relaps iin nemli bir risk
faktr olduu gsterilmi. Standart riskli ALLsi olan 196 hasta eitli dnemlerde
minimal rezide hastalk asndan deerlendirilmi: indksiyon-ortas (+11. gn),
indksiyon bitiminde (+24. gn), ve 2. konsolidasyon ncesi (+16. hafta). Bu
almann sonucunda 3 ayr risk grubu tanmlanm: Dk risk +11. ve +24.
gnlerde MRH 10(-4)
olmas. Hastalarn %23 bu gruba derken, 3-yllk relaps oran %94; Orta risk:
dk veya yksek risk kriterlerine uymayanlar bu grubu oluturmu, ve 3. senenin
sonundaki relaps oran %47 olarak bildirilmi (123). Benzer sonular 102 adlesanve gen erikinde yaplan bir almada elde edilmi. Bu almada MRHyi
saptamak iin oklu-parametreli akm sitometre teknii kullanlm (124). +35.
gnde morfolojik olarak tam remisyonda olup MRHsi dk saptanan hastalarn
ortanca relapssz sa kalm 42 ay iken, yksek MRH dzeyi olanlarda bu sre
anlaml olarak da ksa bulunmu (16 ay).
vii. Direnli veya relaps hastaln tedavisi
ALLsi olan erikin hastalarn %25i kadarnda primer direnli hastalkolabilir. Ayrca balngta tam remisyon salanmayan hastalarn ou relaps
olmakta, ve yeniden tedavi genelde baarsz olup ou hasta hastalktan lmektedir.
Kurtarc rejimenler
Eer relaps ilk indksiyon tedavisinden 2 sene sonra geliirse, ayn tedavi tekrar
verilebilir (125). Ancak, bu uygulama primer direnli hastalk veya idame tedavisi
verilirken gelien relaps hastalk iin nerilmemektedir. Kurtarc rejimenler genelde
sitrabin ile kombine edilmi ajanlardan olumaktadr (126-130). Relaps veya
-
8/6/2019 Akut Lenfoblastik Losemi Ve Kronik Myeloid Losemi de Imatinib Mesilat Ile Hedeflenmis Tedavi Targeted Therapy Wi
33/117
21
refrakter ALLsi olan 29 hasta sitarabin (5 gn boyunca 3 saatlik IV infzyon ile 3
g/m2) ve idarabusin (3. gnde IV 40mg/m2) ile tedavi edilmi (129). Orta dzeyde
ancak kabul edilebilir boyutta toksisite ile hastalarn %38inde tam remisyon
salanabilmi. Tedavi ile ilikili 1 lm gereklemi. Ancak ortanca CR ve genel
sa kalm ksa (srasyla 3 ve 8 ay) bulunmu. Bu tr hastalarda myleoablatif olan
veya olmayan rejimenler ile tedavi verildikten sonra HCT uygulanmas uygun bir
seenektir.
Nelarabin
Nelarabin (Arranon) zellikle T-hcrelerde bulunan ara-GTP aracl ile
aktif metabolitine dntrlebilen bir prodrug, ve tek bana kullanldnda
relaps veya direnli ocuk ve erikin ya grubu T-hcre ALL tedavisindeki etkinlii
gsterilmitir (131-134). %20lik remisyon oran ile birka hastaya HCT ans
verilebilmi. Nrotoksisite fatal seyredebilir, ve doz snrlaycdr. Bu ila iin
ABDde FDA tarafndan 2 ayr kemoterapi protokolne yant vermeyen T-hcre
ALL vakalar iin onay alnm durumda.
Klofarabin
Yeni bir deoksiadenosin analou olan klofarabin ile nelarabinin aksine
nrotoksisite bildirilmemi, ve pediatrik hastalarda (1-21 ya) 2 farkl kemoterapirejimene ramen relaps veya refrakter ALL iin FDA onay alnm (135).
-
8/6/2019 Akut Lenfoblastik Losemi Ve Kronik Myeloid Losemi de Imatinib Mesilat Ile Hedeflenmis Tedavi Targeted Therapy Wi
34/117
22
Tablo 2.3. En ok tercih edilen erikin ALL tedavi emas CALGB.1. Kr: ndksiyon tedavisi* (4 hafta)
60 ya alt Uygulama ekli/Doz Gnler
SiklofosfamidDaunorubisinVinkristinPrednizonL-asparaginaz (E. coli)
IV 1200 mg/m2
IV 45 mg/m2
IV 2 mgPO/IV 60 mg/m2/daySC/IM 6000 IU/m2
11-31,8,15,221-215,8,11,15,18,22
60 ya ve st
SiklofosfamidDaunorubisinPrednizonFilgrastim (G-CSF)
IV 800 mg/m2
IV 30 mg/m2
PO/IV 60 mg/m2/daySC 5 ug/kg
11-31-7
2. kr: Erken instensifikasyon (4 hafta)ntratekal metotreksatSiklofosfamid6-merkaptopurinSitarabinVinkristinL-asparaginaz (E. coli)
IT 15 mgIV 1000 mg/m2
PO 60 mg/m2/daySC 75 mg/m2/dayIV 2 mgSC/IM 6000 IU/m2
111-141-4, 8-1115, 2215, 18, 22, 25
3. kr: SSS profilaksisi ve geici idame tedavisi
Kranyal nlamantratekal metotreksat
6-merkaptopurinMetotreksat
2400 cGyIT 15 mg
PO 60 mg/m2/dayPO 20 mg/m2
1-121, 8, 15, 22, 29
1-7036, 43, 50, 57,644. kr: Ge intensifikasyon (8 hafta)
DoksorubisinVinkristinDeksametazonSiklofosfamid6-tioguaninSitarabin
IV 30 mg/m2IV 2 mgPO 10 mg/m2/dayIV 1000 mg/m2PO 60 mg/m2/daySC 75 mb/m2/day
1, 8, 151, 8, 151-142929-4229-32, 36-39
5. kr: Esas idame tedavisi (tandan 24. aya kadar)Vinkristin
Prednizon6-mercaptopurinMetotreksat
IV 2 mg
PO 60 mg/m2/dayPO 20 mg/m2/dayPO 20 mg/m2
1 (4 haftada bir)
1 (4 haftada bir)1-281, 8, 15, 22
*Hiper-CVAD bir dier alternatif 4. gnden itibaren her gn ; 2 gn st ste ANC>1000/mm3 olanakadar
2-4. KML-Tanm
KML hematopoetik kk hcresinin malign klonal bir hastaldr. Myeloid,
monositik, eritriod, megakaryositik, B-lenfoid ve nadiren de T-lenfoid serilerinin
-
8/6/2019 Akut Lenfoblastik Losemi Ve Kronik Myeloid Losemi de Imatinib Mesilat Ile Hedeflenmis Tedavi Targeted Therapy Wi
35/117
23
tmn ierir. KML spesifik karyotipik anomalinin saptand ilk hastalktr. Ayn
zamanda biyolojik ajan (interferon) kullanlarak lsemik klonun baskland ve
sakalmn uzatld ilk neoplastik hastalktr. Moleklar dzeyde en iyi karakterize
edilmi lsemi tipidir (136,137).
KML erikin lsemilerinin %15-20sini oluturur. nsidans 100.000de 1-
2dir. Hastalk saptandnda ortanca ya 45-55tir. Hastalarn % 12-30u ise 60 ya
ve zerindedir. Cinsiyet fark olmamakla birlikte erkeklerde hafif bir basknlk vardr
(138-141).
Genellikle etyolojide sulanm bir ajan yoktur ve vakalarn ou sporadik
vakalar eklindedir. yonizan radyasyona maruziyetin KML riskini artrabilecei
bildirilmitir. Japonyada 1945teki atom bombas patlamasndan sonra radyasyona
maruz kalanlarda artm KML insidans saptanmtr ve maruziyetten 5-12 yl sonra
bu riskin pik yapt ve doza baml olduu grlmtr. Ankilozan spondilit
nedeniyle radyoterapi alanlarda da artm KML insidans saptanmtr. Dier
evresel faktrlerin etkisi gsterilememitir (139-141).
Hastaln klinik seyri stabil veya kronik faz, akselere faz ve blastik faz
olmak zere 3 evreye ayrlabilir. Tandan ortalama 3-5 yl sonra akselere ve blastik
faza ilerler (136,142).Hastalarn %40-50si asemptomatiktir ve rutin testler srasnda saptanr.
Vakalarn %85i kronik fazda tan alr. Kronik fazda en sk grlen semptomlar
halsizlik, itahszlk, kilo kayb ve abdominal dolgunluk hissidir, daha nadiren
kanama ve tromboz grlr. Ba ars, kemik ars, artralji, splenik enfarkta bal
ar ve ate KMLnn erken evrelerinde nadir grlmesine ramen hastaln
ilerlemesiyle birlikte grlme skl artar. Belirgin lkositozu veya trombositozu
olanlarda priapizm grlebilir. Dispne, koordinasyon bozukluu ve konfzyon gibipulmoner ve serebral perfzyon bozukluunu gsteren lkostatik semptomlar kronik
fazda beyaz kre says 400.000/mmi gese bile az grlr, akselere ve blastik
fazda immatr hcrelerin artmasyla birlikte grlme sklklar artar (136,138-141).
En sk saptanan fizik muayene bulgusu splenomegalidir. Tan annda % 50-
60 orannda grlr, ve genellikle kosta kenarndan itibaren 10 cmden fazla palpe
edilir, pelvise kadar inebilir. Dalak boyutu lkosit says ile koreledir, genellikle
serttir, splenik enfarkt sktr ve hastaln ilk prezentasyon ekli olabilir.
-
8/6/2019 Akut Lenfoblastik Losemi Ve Kronik Myeloid Losemi de Imatinib Mesilat Ile Hedeflenmis Tedavi Targeted Therapy Wi
36/117
24
Hepatomegali splenomegaliden daha az sklkta grlr ve kosta kenarn genellikle
1-3 cm aar. Lenfadenopati sk grlmez, eer varsa da ap genellikle 1 cmyi
amaz. Lenfadenopati ve cilt ve dier dokularn lsemik infiltrasyonu Ph*-negatif
KMLde ve KMLnin akselere ve blastik faznda daha sk grlr. Baz hastalarda
sternal hassasiyet saptanabilir (136,138,140).
Akselere ve blastik fazda en sk grlen semptomlar; ate, gece terlemesi,
kilo kayb, refrakter splenomegali ve kemik arsdr. Blastik fazda ek olarak
lenfadenopatiler ve ekstramedller blastik kloromalar daha sk grlr (143).
Tam kan saymnda beyaz kre says artmtr. Genellikle 25000/mmin
zerindedir. Beyaz kre says mmte 10.000 ile 1 milyondan fazlaya kadar deien
aralkta olabilir. Baskn hcreler ntrofil serisine ait olanlardr ve belirgin sola kayma
grlr. Eozinofil ve bazofiller de sayca artmtr. Monositlerde de hafif art
olabilir. Hem T-helper hem de T-supresor hcrelerinde sayca artma grlrken B
hcrelerinde pek grlmez. Periferik yaymada granlositik diferansiyasyonun tm
evrelerine ait hcreler grlebilir. Tan annda hastalarn 1/3nde hemoglobin(Hb)
11g/dlden dk saptanr. Krmz hcreler genellikle normokrom normositiktir.
Hastalarn 1/4nde tan srasnda nkleuslu krmz kreler grlebilir. Otoimmun
hemolitik anemi ve trombositopeni (< 100.000/mm) nadirdir. Fakat tan srasndahastalarn % 35-50sinde trombositoz (>450.000/mm) saptanr. Lkosit alkalen
fosfataz (LAP) aktivitesi belirgin olarak azalmtr, hastalarn % 5-10unda sfr
olarak llr. KMLnin akselere veya blastik faza ilerlemesiyle birlikte LAP
aktivitesi artar. Elik eden enfeksiyon durumlarnda da LAP deerleri artar. Artan
ntrofil says ile birlikte, ntrofiller tarafndan retilen transkobalamin I ve III ve
kobalamin balayan glikoproteinlerin serum dzeyleri artar, bu da yksek serum
kobalamin dzeylerine neden olur, vitamin B12nin serum dzeyi normalden 10 katfazla llebilir. Serum laktat dehidrogenaz, rik asit ve lizozim dzeyleri genellikle
artmtr. Serum lizozim dzeyleri kronik myelomonositik lsemiye (KMML) gre
daha az artmtr (140,141).
Kemik ilii hipersellerdir ve ya oran azalmtr. Myeloid: eritriod oran
15:1-20:1 olacak kadar artmtr. Megakaryositler sayca artmtr (139-141).
Akselere faz destekleyen ve pratikte sk kullanlan kriterler unlardr
(136,143):
-
8/6/2019 Akut Lenfoblastik Losemi Ve Kronik Myeloid Losemi de Imatinib Mesilat Ile Hedeflenmis Tedavi Targeted Therapy Wi
37/117
25
Kemik ilii veya periferik kanda blastlar %10.
Kemik ilii veya periferik kanda bazofil ve eozinofiller %20.
Pelger-Het benzeri ntrofiller, nukleuslu krmz kreler ve megakaryositik
nkleer fragmantlarn sklnda art.
Anti-lsemik tedavi ile kontrol edilemeyen; lkositoz (>50.000/mm), anemi
(hematokrit< % 25), trombositopeni(< 100.000 /mm).
Belirgin trombositoz (> 1000.000 /mm).
Tedaviye cevapsz ilerleyici splenomegali.
Aklanmayan ate veya kemik ars.
Hastaln kontrol iin ihtiya duyulan ila dzeyinde art.
Multivariate analizler sonucu saptanan akselere faz kriterleri ise unlardr :
Periferal blastlar % 15.
Periferal blast ve promyelositler % 30.
Periferal bazofiller % 20.
Trombositopeni (
-
8/6/2019 Akut Lenfoblastik Losemi Ve Kronik Myeloid Losemi de Imatinib Mesilat Ile Hedeflenmis Tedavi Targeted Therapy Wi
38/117
26
ekler. Bylece imerik BCR-ABL messenger RNA (mRNA)ya transkripsiyonu olan
hibrid BCR-ABL geni oluur (145-147).
KMLli hastalarn % 90nda sitogenetik almalar ile t(9;22)(q34;q11) yani
Ph* kromozomu saptanr. % 5inde (% 2-10) varyant Ph* translokasyonu saptanr.
Varyant Ph* translokasyonu 9q34 ve 22q11 ile birlikte dier bir veya birka genomik
blgeyi iine alr. Bu genomik blgelerden en sk grlenleri: 1p36, 3p21, 5q13,
6p21,9q22, 11q13, 12p13, 17p13, 17q21, 17q25, 19q13, 21q22, 22q12 ve 22q13tr.
Varyant Ph* translokasyonu ierenlerin fenotipik ve prognostik zellikleri standart
Ph* translokasyonu olanlardan farkl deildir. Hastalarn kalan ksmnda sitogenetik
almalar ile karyotip normal saptanr ve bunlar Ph* negatif olarak adlandrlr.
Fakat bu hastalarn yarsnda molekler almalar ile BCR-ABL fzyon rnleri
saptanr. Ph* negatif KMLlilerin dier yarsnda ise BCR-ABL fzyon geni
saptanamaz (148,149).
ABL geni molekler arl 145 kilodalton (kd) olan reseptr olmayan
tirozin kinaz (p145ABL) kodlar. 11 ekzonu vardr ve 230 kilobazlk (kb) blgeye
yaylr. ABL genindeki krlma noktas genellikle ABLnin 2. ekzonunun 5 ucunda
oluur. ABLnin 2. ila 11. ekzonlarnn (ayn zamanda a2 ila a11 olarak da
adlandrlr) tamam 22. kromozomdaki BCR geninin 12.ve 16. ekzonlar (aynzamanda b1 ve b5. ekzonlar olarak da adlandrlr) arasndaki major breakpoint
cluster region (M-bcr) olarak adlandrlan blgeye transpoze olur. BCRdeki krlma
noktasnn lokalizasyonu ekzon b2 ve b3 arasndak 5 veya ekzon b3 ve b4 arasnda
3ucunda olabilir. b2a2 veya b3a2 birleimi eklinde olan BCR-ABL fzyon geni
8.5 kb mRNAya transkribe olur. Bu oluan mRNAnn translasyonu 210 kdluk
imerik bir proteine olur ve bu protein p210BCR_ABL olarak adlandrlr. Vakalarn
ounda KML hcrelerinde b2a2 veya b3a2 transkriptleri olur, fakat % 5 vakadaalternatif birlemeler sonucu farkl fzyon proteinleri oluur. b2a2 ve b3a2
transkripti olanlarda klinik zellikler, tedaviye cevap ve prognoz benzerdir. Farkl
olarak b3a2 transkripti olanlarda daha yksek trombosit says grlr. Ph* pozitif
ALLli erikinlerin % 50sinde ve ocuklarn % 80de ve nadiren KMLli vakalarda
22. kromozomdaki krlma M-bcrnin 5 ucunda yer alan ve minor breakpoint
cluster region (m-bcr) olarak adlandrlan blgede olur. e1 ve e2 ekzonlarnn ABL
genindeki ekzonla birlemesiyle ortaya kan BCR-ABL transkriptinin translasyonu
-
8/6/2019 Akut Lenfoblastik Losemi Ve Kronik Myeloid Losemi de Imatinib Mesilat Ile Hedeflenmis Tedavi Targeted Therapy Wi
39/117
27
sonucu oluan 190 kdluk fzyon proteini p190BCR-ABL olarak adlandrlr. BCR
genindeki nc krlma noktasnn lokalizasyonu m-bcr blgesinin 3 ucunda yer
olan ekzonlar olan e19 ve e20 arasnda olur ve bu blge -bcr olarak adlandrlr.
e19a2 birleimi ile oluan transkriptin translasyonu sonucu olan 230 kdluk protein
p230BCR_ABL olarak adlandrlr. KMLdeki p190BCR-ABL ekspresyonu monositozla ve
displastik deiikliklerle, p230BCR-ABL ekspresyonu ise kronik ntrofilik lsemi
varyant ve trombositozla ilikili olabilir (146,150-154)
(ekil 2.1).
n vivo deneyler ve in vitro tmr modellerinden yaplan almalarn
sonucunda BCR-ABL transkriptinin KMLde myeloid proliferasyon iin santral
mediator rol oynad dnlmektedir.
BCR-ABL transkriptleri hematopoetik hcre serilerinde faktrbamsz ve
lkomojenik hcre bymesine neden olur ve farelerde insan KMLsine benzer bir
sendrom olumasna neden olabilir (155).
ii-BCR-ABL Sinyal Yolaklar
ABL proteinleri sinyal transdksiyonunda ve hcre bymesinin
reglasyonunda nemli rolleri olan reseptr olmayan tirozin kinazlardr. ABLnin N
terminal segmentindeki 2 adet SRC homolog blge (SH2 ve SH3) ABLnin tirozinkinaz fonksiyonunu regle eden katalitik blgelerdir. Yine N-terminal ucundaki
myristoylation sekans ABLyi plazma membranndaki proteinlere balar (156).
ekil 2.1. KMLde t(9;22)-(q34;q11) translokasyonu (136)
ekil 2.1de Ph* kromozomu 9. ve 22. kromozomlarn uzun kollar
arasndaki resiprokal translokasyon t(9;22)-(q34;q11) sonucu oluan ksalm
kromozom 22dir. BCRdeki farkl krlma noktalarna gre farkl boyutlarda BCR-
ABL fzyon geni oluur.Oluan fzyon mRNAlar (e1a2,b2a2,b3a2,e19a2) farkl
-
8/6/2019 Akut Lenfoblastik Losemi Ve Kronik Myeloid Losemi de Imatinib Mesilat Ile Hedeflenmis Tedavi Targeted Therapy Wi
40/117
28
imerik proteinlere (p190,p210,p230) transkribe olurlar.m-bcr minor breakpoint
cluster region, M-bcr major breakpoint cluster region,-bcr e19 ve e20 arasndaki
nc krlma noktasn gstermektedir.
SH2nin fonksiyonel btnlndeki defektler fosfotirozin balanmasn ve
ABLnin transforme edici kapasitesini azaltr. Tirozin kinaz fonksiyonu zerine
SH3n negatif dzenleyici etkisi vardr. SH3n delesyonu ABLnin
transformasyonunu kolaylatrr. ABLnin C-terminal ksmnda DNA-balayac
blge, nkleer lokalizasyon sinyalleri ve aktin iin balanma blgesi bulunur (157-
159).
ABL ve BCRnin eitli yapsal deiimleri BCR-ABLnin lkomojenik
transformasyonunu kolaylatrr. BCRnin N-terminalindeki ift sarmal motif tirozin
kinaz aktivitesini artrr ve F-aktinin ABL tarafndan balanmasn salar.BCRnin
serin-treonin kinaz blgesi, ABL tirozin kinaz ve p210BCR_ABL tarafndan dzenlenen
sinyal yolaklarn aktive eder. BCRnin ABLye N-terminal fzyonu ABLnin SH2
segmentine geni bir aminoasit sekans ekler. BCR komu SH3 kinaz dzenleyici
blge ile etkileerek ABLnin yapsal olarak aktif bir tirozin fosfokinaza
dnmesine neden olur (160-162).
P210BCR_ABL
ve p190BCR_ABL
fzyon proteinlerinin tirozin fosfokinazaktivitesi normal ABL protieni olan P145BCR_ABLden daha fazladr. P210BCR_ABLnin
yaps multipl protein etkileimine neden olur ve farkl intraseller sinyal
yolaklarnn katlmn salar. Birok BCR blgesi eitli adaptr proteinlerin
balanmasna yardm eder. Bu adaptr proteinlerden bazlar growth factor receptor-
bound protein 2 (GRB2), CRK-oncogene like protein (CRKL), casitas B-lineage
lymphoma ptotein (CBL) ve SRC homology 2-containing protein (SHC)dir.
GRB2nin SH2 blgesi P210
BCR_ABL
nin BCR ksmndaki bir tirozin rezidsne(Y177) balanr, bu olay P210BCR_ABLnin RASa balanmasn salar. RAS bir
guanozin trifosfat balayc proteindir, hcre proliferasyonu ve diferansiasyonunun
dzenlenmesinde rol oynar ve KML patogenezindeki en belirgin sinyal yolaklarnn
merkezinde yer alr (ekil 2.2). RAStan sonraki sinyal ak tam olarak karakterize
edilememitir, JUN kinase (JNK) veya yeni adyla stress-activated protein kinase
(SAPK) yola gibi mitogen activated protein kinase (MAPKs)lar ierebilir.
-
8/6/2019 Akut Lenfoblastik Losemi Ve Kronik Myeloid Losemi de Imatinib Mesilat Ile Hedeflenmis Tedavi Targeted Therapy Wi
41/117
29
P210BCR_ABLnin RAS iermeyen sinyal kaskatlar,C-Myc gibi, belirlenmitir ama
bunlarn KML patogenezindeki rol belirsizdir (163-166).
ekil 2.2. p210BCR_ABLnin sinyal yolaklar (136)
ekil 2.2de; RAS KMLdeki birok sinyal yolann merkezinde yeralr. BCR-
ABLdeki birok blge RAS iin kontrol grevi yapar. RASn aktivasyonu GRB2,
CBL, SHC ve CRKL gibi adaptr proteinler zerinden olur. Adaptr proteinler ayn
zamanda p210BCR_ABLyi PI-3 kinaz gibi fokal adhezyon komplekslerine ve JAK-
STAT gibi dier mesajc sistemlere balar. RAStan sonraki sinyal ak tam
karakterize edilememitir. Muhtemelen MAPKs zellikle de JNK yolan ierir.
BAP-1 BCR-associated protein 1, GRB2 growth factor receptor-bound protein 2,
CBL casitas B-lineage lymphoma protein, SHC SRC homology 2-containing protein,
CRKL CRK-oncogene-like protein, JAK-STAT Janus kinase-signal transducers and
activators of transkription, FAK focal adhesion kinase, SOS son-of-sevenless, GDP
guanozin difosfat, GTP guanozin trifosfat, SRE stimulated response element, Ser-thr
serin-treonin, Y177 bir tirozin rezidsn, GEF GDP-GTP exchange factor, SH SRC
homology domaini gstermektedir.
iii-KMLnin Hcresel BiyolojisiKML myeloproliferatif bir hastalktr. Myeloid progenitor hcre eitli
matrasyon evrelerine oalarak prematr olarak periferik kana geer ve eitli
ekstramedller blgelere yerleir. Myeloid progenitor hcrelerin dzensiz
ekspansiyonu proliferatif kapasitedeki deiikliklerin ve kendini yenileme ile
diferansiyon arasndaki dengenin diferansiyona doru kaymas sonucu oluur.
Sonuta progenitr hcrelerin says artarkan kk hcre havuzunun says azalr. Kk
hcreleri proliferatif kompartmann paras haline gelir, bu da neoplastik hcre
-
8/6/2019 Akut Lenfoblastik Losemi Ve Kronik Myeloid Losemi de Imatinib Mesilat Ile Hedeflenmis Tedavi Targeted Therapy Wi
42/117
30
populasyonunun daha sonraki mature kompartmanlara ekspansiyonuna, ayn
zamanda sitokinler ve kemik iliindeki mikroevreden gelen bymeyi dzenleyici
sinyallere daha az duyarl hale gelmesine yol aar (167,168).
mmatr hematopoetik KML progenitr hcrelerinin kemik iliinin stromal
elementlerine defektif adhezyonu onlarn periferal kana geiini kolaylatrabilir.
Normal hematopoetik progenitor hcreler ekstraseller matrikse veya immobil
bymeyi-dzenleyici sitokinlere balanrlar. Bu balanma progenitr hcre
yzeyindeki resptrlerle zellikle de integrinlerle olur. ntegrinler hcre yzeyindeki
glikoproteinlerdir. ve olmak zere 2 ksmdan oluurlar. zinciri ligand
spesifitesini belirlerken, zinciri ligand balandktan sonraki sinyal-transdksiyon
yolan balatr. Bu sinyaller hcre iskeletindeki adhezyon proteinlerinin ve RAS-
MAPK yolann aktivasyonuna neden olur. Phpozitif hcrelerin P210BCR_ABLye
kar oluturulmu antisense oligonkleotidlerle veya P210BCR_ABLyi hedef alan
tirozin kinaz inhibitorleriyle preinkubasyonu ve interferon alfa ile tedavisi KML
hcrelerindeki adhezyon defektinin dzelmesine yol amtr (169-172).
Programlanm hcre lm veya apoptozisin supresyonunun da KML
patogenezinde rol oynad gsterilmitir. P210BCR_ABL sentezleyen hematopoetik
progenitr hcreler byme faktrlerine bamllktan kaabilir ve sitotoksik ilalarave radyasyona dayanabilir. Antiapoptotik mekanizmann aktivasyonu
P210BCR_ABLnin fosfotirozin kinaz aktivitesi bata olmak zere, ayn zamanda
adaptr protein balanmasna ve fosforilasyon blgelerine bal gibi grnmektedir.
BCR-ABL, BCLx gibi antiapoptik mitokondriyel proteinlerin ekspresyonunu
indkler (173-176).
Spesifik sitokinlerin ekspresyonu KML progenitr hcrelerinin
ekspansiyonunu artrabilir. KMLli hastalarn serumlar hematopoetik hcreproliferasyonunu stimule edebilir. leri evre hastal olan KMLli hastalarn kemik
iliinde bol miktarda interlkin 1- retildii gsterilmitir. nterlkin 1- nn
interlkin-1-reseptr antagonistleriyle veya solubl interlkin-1-reseptrleriyle
inhibisyonu KML hcrelerinin proliferasyonunu inhibe etmitir (177-178).
iiii-BCR-ABL Negatif KML Patogenezi
Az sayda grlen BCR-ABL negatif kronik myeloproliferatif hastalklarn
(KMH) ou klinik ve laboratuar bulgular ile KMLden ayrlamaz. BCR-ABL
-
8/6/2019 Akut Lenfoblastik Losemi Ve Kronik Myeloid Losemi de Imatinib Mesilat Ile Hedeflenmis Tedavi Targeted Therapy Wi
43/117
31
negatif KMHn molekler patogenezi ok az anlalmtr ama vakalarn az bir
ksmnda molekler analizlerle gsterilebilen akkiz resiprokal kromozom
translokasyonlar ve tirozin kinazlar kodlayan BCR-ABL dnda baz dier fzyon
genleri saptanmtr (176,179-182).
5q31-33 ve 8plli hedef alan translokasyonlarn incelenmesi ile bir ok bilgi
elde edilmitir. 5q31-33 5.kromozomdaki platelet derived growth factor B (PDGFB)
geni, 8p11 8.kromozomdaki fibroblast growth factor receptor 1 ( FGRF1) genidir.
Her 2 gen de tirozin kinaz kodlayan genlerdir. Bu kromozomlardaki farkl
translokasyonlar sonucu BCR-ABL benzeri fzyon proteinleri oluur (Tablo 2.4).
FGRF1 geni ile fzyon yapan partner genler 2NF198, CEP110, FOP ve BCRdir.
PDGFRB ile fzyon yapan partner genler ETV6/TEL ,H1P1, H4/D10S170 ve
RAB5tir. Partner genler dimerizasyon ve oligomerizasyona neden olarak fzyon
proteinlerinin aktivasyonuna neden olurlar. Sporadk vakalar halinde bildirilen dier
fzyon genleri ETV6-ABL, ETV6-Jak2, BCR-JAK2, ETV6-SYK2dir. Ligandla
stimule olan tirozin kinazlar STAT, Ras/MAPK, P13K ve PLCyyi ieren birok
sinyal yolann aktiflemesine neden olurlar (183-194).
8p11 myeloproliferatif sendrom (EMS) veya kk hcre lsemi lenfoma
sendromu (SCLL), 8p11 translokasyonlarn ieren hastalklar iine alr. 5q31-33rearanjman olan hastalarn ou erkektir ve ortalama yalar 50-60tr. EMSli
hastalarn median ya 32dir ve erkek / kadn oran 1.5:1dir. 5q ve 8p
rearanjmanlarnn her ikisi de splenomegali ve periferik kan veya kemik iliindeki
eozinofili ile ilikilidir. Trombositoz ve bazofili nadirdir fakat 5q hastalarnda
deien oranlarda monositoz olabilir. Akut lsemiye transformasyon 5q hastalarnn
az bir ksmnda grlrken ve dnm sresi 9-12 yl iken, EMS daha agresif
seyreder ve hzla 6-9 ay iinde akut lsemiye transforme olur (179,195,196).KML onkogenezinde grlen bu fzyon genlerinden bazlar ayn zamanda
baz akut lsemi vakalarnda da grlmtr. KML onkogenezindeki bu gelimelere
ramen Ph* negatif KMLli vakalarn byk ksmndaki molekler mekanizma halen
bilinmemektedir (176,197,198).
-
8/6/2019 Akut Lenfoblastik Losemi Ve Kronik Myeloid Losemi de Imatinib Mesilat Ile Hedeflenmis Tedavi Targeted Therapy Wi
44/117
32
Tablo 2.4. KML onkogenezinde rol ald dnlen baz fzyon genleri (179)
iv-KMLnin Sitogenetik ve Molekler Evrimi.
Hastaln ilerlemesi ile birlikte genellikle tedaviye diren, kan ve kemik
iliindeki blastlarda artma, bazofili, tedaviyle ilikisiz olarak trombosit saysnda
artma veya azalma, aklanmayan ate, splenomegali, ekstramedller hastalk, kilo
kayb, kemik ve eklem ars grlr (136).
Akselere ve blastik faza geite hastalarn % 60-80de yeni sitogenetik vemolekler deiiklikler oluur. KMLli hastalarn % 5inden fazlasnda grlen
sekonder deiiklikler major deiiklikler olarak adlandrlr. En sk grlen
deiiklikler; +8 (Trizomi 8) (% 34), +Ph* (ek Ph* kromozomu) (% 30),
izokromozom i(17q) (% 20), +19 (Trizomi 19) (%13), -Y (monozomi Y) (% 8), +21
(Trizomi 21) (% 7), +17 (Trizomi 17) (% 5)ve -7(monozomi 7) (% 5)tir. Yapsal
yeniden dzenlenmeye en ok katlan kromozom segmentleri 1q, 3q21, 3q26, 7p, 9p,
11q23, 12p13, 13q11-14, 17p11, 17q10, 21q22 ve 22q10dur. Bu segmentlerkrlmaya yatkndr (149,199,200).
i(17) ve onu izleyen +8 genellikle erken deiikliklerdir, trizomi 19 genellikle
daha ge grlr. Baz kombinasyonlar dierlerinden daha sk grlr. zellikle +8,
+Ph* ve i(17q)genellikle birlikte bulunur. Baz kombinasyonlar (+8,i(17); +8,+19;
+19,+Ph*) arasnda pozitif iliki varken, i(17q),+19 ve i(17q) arasnda negatif iliki
vardr. En sk grlen sekonder deiiklikler genellikle belli bir srayla gerekleir,
i(17q)ile balar, bunu +8, + Ph* ve sonra +19 izler (149).
Fzyon geni Translokasyon
BCR-ABL t (9;22)(q34;q11)
ETV6-ABL t (9;12)(q34;p13)
ZNF198-FGFR1 t (8;13)(p11;q12)
FOP-FGFR1 t (6;8)(q27;p11)
CEP110-FGFR1 t (8;9)(p11;q33)
BCR-FGFR1 t (8;22)(p11;q22)
ETV6-PDGFRB t (5;12)(q33;p13)
HIP1-PDGFRB t (5,7)(q33;q11)
H4-PDGFRB t (5,10)(q33;q21)
RAB5-PDGFRB t (5;17)(q33;p13)
ETV6-JAK2 t (9;12)(p24;p13)
BCR-JAK2 t (9;22)(p24;q11)ETV6-SYK2 t (9;12)(q22;p12)
-
8/6/2019 Akut Lenfoblastik Losemi Ve Kronik Myeloid Losemi de Imatinib Mesilat Ile Hedeflenmis Tedavi Targeted Therapy Wi
45/117
33
Hastaln ilerlemesi ile birlikte en sk grlen molekler genetik anomaliler
ise, BCR/ABL transkriptinin artm ekspresyonu, EVI-1 gen up-reglasyonu, artm
telomeraz aktivitesi ve tmr supresor genleri olan RB1, TP53 ve CDKN2Adaki
mutasyonlardr (201-206).
Kronik fazda verilen tedavi ile sitogenetik evolsyon paterni arasnda iliki
gsterilmitir. +8 busulfan tedavisi sonrasi % 44 orannda grlrken, HU tedavisi
sonras % 12 orannda grlr. IFN- tedavisi ve KHT sonrasnda grlen sekonder
deiiklikler genellikle daha nadir grlenlerdir ve geici olabilirler. Diverjan klonlar
ve pseudodiploidi busulfan ve HU tedavisine gre KHT sonras ve IFN- sonras
daha sk grlr. Busulfan tedavisi sonras, sk grlen sekonder deiiklikler olan
+8 ,+Ph*, i(17q) ve +19un grlme skl busulfann KML tedavisinde artk daha
az kullanlmas nedeniyle azalabilir. matinib tedavisi ile sekonder deiiklikler
arasndaki iliki tam bilinmemektedir (207-210).
AML ve myelodisplazi ile ilikili translokasyonlar ve inversiyonlar olan
inv(3)(q21;q26), t(3;21)(q26;q22) ve t(15;17)(q22;q12-21) hari myeloid ve lenfoid
blastik krizler arasnda sitogenetik evolsyon paterni bakmndan birka istisna
dnda fark yoktur. Myeloid blastik krizde i(17q) ve Tp53 mutasyonu insidans fazla
iken , lenfoid blastik krizde monozomi 7, hipodiploidi ve CDKN2A daha fazlagrlr (211-220).
Sekonder deiikliklerin prognoza etkisi konusunda farkl grler vardr.
Birok almada sekonder deiikliklerin olmamasnn daha iyi prognoz belirtisi
olduu bildirilmesine ramen dier almalarda sekonder deiiklik olan ve
olmayanlar arasnda prognostik fark saptanmamtr. i(17q) ve 17q kaybyla
sonulanan dier deiikliklerin kt prognoz gstergesi olabilecei belirtilmitir. Ek
olarak blastik fazda trizomi 8 ve + Ph
*
u da kt prognozu gsterebilir (221-225).2-6. KMLde Minimal Rezidel Hastaln Sitogenetik ve Molekler
Monitorizasyonu
KML tedavisi almakta olan hastalarn tedaviye cevaplarnn
deerlendirilmesinde ve relapsn erken farkna varlmasnda minimal
rezidel hastaln (MRH) monitorizasyonu nemlidir. Sitogenetik relaps genellikle
hematolojik relapsa nclk eder, bu nedenle relapsn erken saptanmasyla erken
-
8/6/2019 Akut Lenfoblastik Losemi Ve Kronik Myeloid Losemi de Imatinib Mesilat Ile Hedeflenmis Tedavi Targeted Therapy Wi
46/117
34
mdahale imkan doar. MRHn saptanmasnda sitogenetik ve molekler teknikler
kullanlr (136,148).
i-Sitogenetik yntemler:
- Metafaz sitogenetii: Sensitivitesi dktr. 20-50 metafaz incelenir. Eer
sitogenetik anomali hcrelerin en az % 2-5inde yoksa saptanamaz. Sitogenetik
alma blnen hcreleri gerektirdiinden periferal kanda allamaz, kemik ilii
aspirasyon rnekleri gerektirir. Tek avantaj hastalk progresyonu ile b