T.C.

SAĞLIK BAKANLIĞI

ŞİŞLİ ETFAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ

NÖROLOJİ KLİNİĞİ

KLİNİK ŞEFİ: DOÇ. DR.HULKİ FORTA

AKUT İSKEMİK İNMEDE DÜŞÜK VE YÜKSEK DOZ

ASPİRİN KULLANIMININ C-REAKTİF PROTEİN ÜZERİNE

ETKİLERİ

(UZMANLIK TEZİ)

DR.ÜLKER ANADOL

İSTANBUL-2006

ii

TEŞEKKÜR

Asistanlığım süresince bilgi ve tecrübelerinden yararlandığım çok değerli

hocalarım Doç. Dr. Hulki FORTA ve Doç. Dr.Münevver ÇELİK’e, tezime

katkılarından dolayı uzmanımız Dr.Dilek N. ÖRKEN’e, eğitimim süresinde

destekleriyle katkıda bulunan şef muavinimiz ve tüm uzmanlarıma, hep yanımda

olan ve desteklerini esirgemeyen asistan arkadaşlarıma, özveri ile çalışan

hemşirelerimiz ve personelimize ve 4 yıl boyunca bana destek olan aileme

teşekkür ederim.

Dr.Ülker Anadol

iii

İÇİNDEKİLER

GİRİŞ………………………………………………………….1

GENEL BİLGİLER………………………………………......2

MATERYAL VE METOD…………………………………..14

BULGULAR ………………………………………………....17

TARTIŞMA…………………………………………………..23

ÖZET…………………………………………………………26

KAYNAKLAR……………………………………………….27

iv

TABLOLAR

TABLO 1: Hasta ve kontrol grubunun demografik özellikleri…………………17

TABLO 2: CRP seviyesini etkileyebilecek faktörlere ilişkin değerlendirme…..18

TABLO 3: Enfarkt büyüklüğüne ilişkin değerlendirme ……………………… .18

TABLO 4: CRP değerlerine ilişkin değerlendirmeler…………………………...19

TABLO 5: 12. saat CRP düzeyine göre alınan fark değerlerine ilişkin

değerlendirmeler…………………………………………………………………...21

TABLO 6:Ateş ve enfeksiyon oranına ilişkin değerlendirmeler ……………….22

1

GİRİŞ VE AMAÇ

İnme her yıl yaklaşık 5 milyon insanın ölüm nedenidir. İnmeyi atlatan

hastalar için yeni bir inme riski çok yüksektir. İnme geçiren 6 hastanın en az 1’i 5

yıl içinde yeni bir inme geçirmektedir. İlk inmeden sonraki ölüm ve yeni vasküler

olay riski yüksek olmasına rağmen, tekrarlayabilecek olayların ve ölümün önceden

tahmin edilmesi zordur. Artan yaş, kardiyovasküler birliktelikler, atriyal

fibrilasyon, arteryal hipertansiyon, diabetes mellitus, karotis stenozu, ve inmenin

büyüklüğü ölüm ve yeni vasküler olaylarla yakından ilişkilidir. Toplanan veriler,

inflamasyonun iskemik inmenin patofizyolojisinde önemli bir rol oynadığını

göstermiştir. Kanda inflamasyon göstergelerinin yüksekliği sağlıklı kişilerde,

koroner kalp hastalığı ve iskemik inmesi olan hastalarda artmış kardiyovasküler ve

serebrovasküler hastalık riski ile ilişkili bulunmuştur. İskemi öncesi yüksek

ölçülmüş C-Reaktif protein (CRP) düzeyleri ilk veya tekrarlayan inmenin bağımsız

göstergesidir. Bugüne kadar inme sonrası iltihabi parametrelerin zamansal seyrini

irdeleyen bazı çalışmalar yapılmıştır. Genel olarak iskemik inme geçiren hastaların

çoğunluğunda tipik bir akut faz yanıtı olduğu gösterilememiştir. Bununla birlikte

iskemik inme sonrası periferik inflamatuar yanıtı ortaya koymaya çalişan bu

çalışmalar inflamasyonun belirteçlerinden biri olan CRP düzeyinin zamansal seyir

göz önüne alındığında yüksek seviyelerde seyrettiğini göstermiştir. Bu bağlamda

yüksek CRP seviyesinin inmenin derecesi ve prognozu hakkında bilgi verebileceği

düşünülmüştür. Aspirinin iskemik beyin damar hastalığında akut dönemde

kullanılmasının ölümleri ve inme tekrarını azalttığı CAST ve İST çalışmalarında

gösterilmiştir. Aspirinin prognoza olumlu katkısında antiplatelet etkisi yanında

antiinflamatuar etkisinin de rol oynadığı düşünülmektedir. Aspirin antiplatelet

etkisini 81-325 mg arasındaki dozlarda göstermektedir.

Bu çalışmanın amacı plazma CRP seviyelerini seri olarak ölçmek yolu ile inme

sonrası akut dönemde antiplatelet etkileri eşit iki değişik dozdaki aspirinin

antiinflamatuar etkilerinde fark olup olmadığının saptanmasıdır.

2

GENEL BİLGİLER

Dünya sağlık örgütünün tanımına göre inme; 24 saatten uzun süren ya da

ölümle sonlanan, vasküler neden dışında gösterilebilir başka bir nedeni olmayan,

hızlı gelişmiş, serebral işlevin fokal (bazen de global) bozukluğudur (1).

Serebrovasküler hastalıklar dünyada üçüncü ana ölüm nedeni ve en fazla

özürlülüğe yol açan hastalık grubudur. Ülkemizde inmenin prevalansı veya

insidansına ait sağlıklı veriler yoktur. Bu nedenle bugün için epidemiyolojik

bilgilerimiz batı kaynaklarına dayanmaktadır. Bu veriler toplumların %

0.2’sinin her yıl inme geçirdiğini göstermektedir. Bunların üçte biri ertesi yıl

ölmekte, üçte biri özürlü kalmakta, üçte biri de kısmen iyileşmektedir. Ülkeden

ülkeye değişmekle birlikte; 40 - 69 yaş arası erkeklerde serebrovasküler

olaylardan dolayı ölüm oranı 40 – 250 /100 000 ve kadınlarda 20 – 160 /100

000’dir. Doğu Avrupa ülkelerinde ve Japonya’da bu oranlar daha yüksektir.

Kuzey İskandinav ülkeleri, Hollanda, ABD, Kanada ve İsviçre’de oranlar

100/100 000’in altında olup, düşüktür. İnme oranı coğrafi dağılım açısından

farklılık gösterdiği gibi ırklar açısından da bazı farklılıklar vardır. Afrika kökenli

Amerikalılarda beyazlara göre ölüm oranı her iki cinsiyette de 2.5 kat fazladır.

İnme açısından İngiltere’deki Hintli toplumlarda, ülkenin geneline göre %53

daha fazla ölüm oranı görülmüştür. Serebrovasküler olayların epidemiyolojisini

incelemede en geçerli verilerden bir tanesi insidans verileridir. Yapılan

çalışmalara göre 55-64 yaşları arasında yıllık inme insidansı 1.7-3.6/1000 kişi,

65-74 yaş arası 4.9-8.9/1000 kişi, 75 yaşından sonra 13.5-17,9/1000 kişidir.

Kadınlarda 55 - 64 yaş arası inme insidansı erkeklere göre 2 - 3 kat daha azdır.

Seksenbeş yaşa doğru bu fark azalmaktadır. Kış aylarında inmenin arttığı

görülmektedir. İnme prevalansı ise inmesi olan olguların insidansına ve

yaşayabilen hastalara bağlıdır. Yaşla birlikte artar. Coğrafi özellikler de

3

gösterebilir. Batı ülkelerinde inme prevalansı 8/1000, Japonya’da 20/1000’dir.

Ülkemizde ise sağlıklı veriler bulunmamaktadır (2,3).

Tüm inmelerin %85’ini oluşturan tıkayıcı tip serebrovasküler hastalıklar

nörolojik hastalıklar içerisinde en sık görülen ve en çok ölüme sebep olan grubu

oluşturur. Gelişmiş ülkelerde ortalama yaşam süresinin artması bu grup

hastalıkların görülme sıklığını arttırmıştır. Bu sebeple risk faktörlerinin

saptanması ve bunlara yönelik önlem alınması özellikle önemlidir. Yaş, cinsiyet,

ırk, aile öyküsü gibi değiştirilemez risk faktörlerinin yanında başta hipertansiyon

olmak üzere kalp hastalıkları, diabetes mellitus, hiperlipidemi, sigara kullanımı,

asemptomatik karotis darlığı, orak hücreli anemi, obezite, beslenme

alışkanlıkları, fiziksel inaktivite, hiperhomosisteinemi, ilaç kullanımı ve

bağımlılığı, hormon tedavisi, hiperkoagülabilite oluşturan durumlar ve

inflamasyon serebrovasküler hastalıklar için değiştirilebilir risk faktörleri

arasındadır (2).

Tıkayıcı tip serebrovasküler hastalıklarda klinik özellik ani başlangıçtır. Bu

özellik embolik doğadaki serebrovasküler hastalıklarda daha belirgindir.

Trombotik olgularda da klinik tablo saniyeler ve dakikalar içinde yerleşir.

Nadiren bu süreç saatlari bulabilir. Bir serebral arter tarafından beslenen beynin

bir alanındaki enfarkt açıkça tanınabilen klinik sendromlar ortaya çıkarma

eğilimindedir. Tanımlanmış birçok nörovasküler sendrom vardır. İskemik

inmelerin %80’i karotis sistemine aitdir. Serebral enfarktlarda etyolojiye göre

sınıflandırma akut iskeminin tedavisi ve prognozunun yanı sıra ikincil koruma

açısından da çok önemlidir. 1993 yılında yayınlanan TOAST “ Trial of Org

10172 in Acute Stroke Treatment” çalışmasında kullanılan sınıflandırma klinik

bulguların yanı sıra etyolojiye de yer verdiğinden günümüzde yaygın olarak

kullanılmaktadır (2,3). Bu sınıflandırmaya göre iskemik inmeler:

1.Büyük damar aterosklerozu (tromboz veya emboli)

4

2.Kardiyoembolizm

3.Küçük damar oklüzyonu

4.Diğer belirlenen etyolojiler

5.Sebebi belirlenemeyenler

olarak 5 grupta incelenir.

İskemik inmelerin en önemli nedeni aterotrombotik olaylardır. Ateroskleroz

oldukça sık rastlanan, karmaşık ve birçok faktörün etkileşimiyle oluşan arter

duvarının bir hastalığıdır. Çok sayıda çalışma yapılmakla beraber etyoloji ve

patogenezi henüz tam olarak anlaşılamamıştır. Aterosklerozun başlama ve

ilerlemesindeki en benimsenen görüş bu sürecin zedelenmeye yanıt olarak

ortaya çıkan inflamatuar bir durum olduğudur (4,5).

Aterosklerozun gelişmesinde üç ana faktör bulunmaktadır:

1. Endotel hücrelerin fonksiyonlarında bozukluk ve damar duvarlarının

vazokonstriktör yanıtlarında artışın ortaya çıkması.

2. Trombosit ve damar duvarı etkileşiminde artma sonucunda inflamatuar

ve pıhtılaşma faktörlerinin aktivasyonu.

3. Damar düz kas hücrelerinin çoğalmalarıdır.

Endotel hücreleri kan akımını ve damar tonusunu düzenleme görevi görür.

Hipertansiyon ve artmış mekanik ‘shear stress’, okside LDL, artmış

homosistein, sigara içimi ile ortaya çıkan serbest radikaller, enfeksiyon,

hiperglisemi gibi birçok faktör aterosklerozun başlamasına ve ilerlemesine

neden olacak endotel zedelenmesine yol açar. Ortaya çıkan zedelenme ile

endotelin geçirgenliği, lökosit ve trombositlere karşı adhesivitesi artar. Artan

geçirgenlik ile LDL girişi çoğalır ve intima altında birikmeye başlar. Biriken

LDL molekülleri okside olarak inflamatuar reaksiyonu başlatır. Dolaşımdan

5

intima altına geçen monositler makrofaj haline dönüşür ve okside hale gelen

LDL’yi fagosite ederek köpük hücrelerini oluşturur. İnflamatuar hücrelerden ve

trombositlerden salınan vasoaktif maddeler, sitokin ve büyüme faktörleri ile

endotel pıhtılaşmaya eğilimli hale gelir ve düz kas hücrelerinde artış ile arter

duvarı kalınlaşır. Tüm bu değişimler sonuçta ateromatöz lezyon oluşumuna

neden olur. Dolayısıyla aterosklerotik plak oluşumunda hem lümen hem de arter

duvarı içinde birçok patolojik olay rol oynar. Bu olayların merkezinde ise

endotel hücrelerinin normal homeostatik kontrolü sağlamadaki başarısızlığı yer

alır (6,7).

Aterosklerotik hastalıklarda antiplatelet tedavi verilme nedeni trombositlerin

vasküler zarar sonrasında onarımı sağlamadaki başlıca rollerinden

kaynaklanmaktadır.

Trombositler hemostazın meydana gelmesi için üç aşamadan geçmek

zorundadırlar. Kan damarlarında temas halindeki kollajene adezyon, granül

içeriğinin açığa çıkışı ve agregasyon.

Trombositlerin kollajene yapışmalarına endotelyal hücreler tarafından plazmaya

salgılanan bir glikoprotein olan Von Willebrand faktörü aracılık eder. Bu protein

trombosit yüzeylerindeki bir glikoprotein (Gp 1b) ile kan damarlarının

duvarındaki kollajen fibriller arasında güvenli bir köprü gibi davranmaktadır.

Normal trombositler uyarılmamış durumdadırlar. Pıhtılaşma esnasında ilişkili

trombositler aktive olurlar. Aktivasyon trombosit şeklindeki değişiklikleri,

artmış hareketi, granüllerin içeriğinin serbestleşmesini ve kümeleşmeyi

kapsayan karmaşık bir olaydır. Pıhtılaşma kaskadında oluşan trombin plazma

membranındaki reseptörüyle etkileşerek invivo trombosit aktivasyonunu

başlatır. Trombinin reseptörüyle etkileşimi plazma membranında fosfolipaz-C

aktivitesini uyarır. Bu enzim diaçil gliserol ve inozitol trifosfatı oluşturmak

üzere fosfotidil inozitol 4,5 difosfatı hidrolizler. Diaçil gliserol protein kinaz –

C’yi uyarır. Bu proteinin fosforilasyonu çeşitli granül tiplerinin içeriklerinin

açığa çıkması ile sonuçlanır. Trombosit granülleri hemostazdan sorumlu ADP,

6

katekolamin ve serotonin bileşiklerini içermektedir Yoğun granüllerden açığa

çıkan ADP’de trombositleri aktive edebilir, bu da ilave trombositlerin

aktiflenmesi ile sonuçlanır. Bundan başka fibrinojenin trombosit yüzeyindeki iki

glikoprotein kompleksine (GpIIb-GpIIIa) bağlanması için ADP trombosit

yüzeyini değişikliğe uğratır. Ardından fibrinojen molekülleri komşu

trombositleri birbirine bağlayarak bir trombosit kümesi oluştururlar. İnositol

trifosfat kalsiyumu sitozole çeker, miyozin hafif zincirlerinin fosforilasyonuna

yol açar. Ardından bu zincirler aktin ile etkileşerek trombositlerin şekil

değişikliklerine ve hareketine yol açar. Artmış kalsiyum düzeyleri tarafından

trombosit fosfolipaz A2’nin aktiflenmesi trombosit fosfolipidlerinden araşidonik

asidin açığa çıkışına neden olarak daha sonra fosfolipaz-C’yi daha ileri derecede

aktifleyerek trombosit kümeleşmesini uyaran tromboksan A2’nin oluşumuna yol

açacaktır. Aktiflenmiş trombositler bir trombosit tıkacı oluşturmak yanı sıra,

fosfolipidleri aracılığıyla pıhtılaşma kaskadındaki X’uncu ve II’nci faktörlerin

aktivasyonu için gereklidir. Endotelyal hücreler pıhtılaşma ve trombozun

tümüyle düzenlenmesinde önemli katkılar sağlar. Bu hücreler tromboksanların

etkisine karşı çıkan trombosit agregasyonunun güçlü inhibitörleri olan

prostasiklinleri sentez ederler. Endotelyal hücreler trombozun önlenmesinde

başka roller de oynar. Örneğin bu hücreler ADP’yi metabolize eder, bu da onun

trombositlerdeki kümeleştirici etkisine karşı çıkmaktadır. Yine bu hücreler

pıhtıların çözülmesine yardımcı olabilecek plazminojen aktivatörlerini de

sentezlerler.

İskemik inmeyi takip eden en erken değişikliklerden biri mikroglia ve astrositler

tarafından üretilen interlökin-1 (IL-1), interlökin-2 (IL-2), interlökin-6 (IL-6) ve

tümör nekrozis faktör-alfa (TNF-α) gibi proinflamatuar interlökinlerin

üretimidir. Bu sitokinler mikrodamarların yüzey endotelindeki ve bu damarlar

içerisinde serbestçe yüzen lökositlerin üzerindeki reseptör bölgelerini aktive

7

eder. Lökositler daha sonra lökositlerin ve endotelin yüzeyinde bulunan ve

selektin olarak adlandırılan adezyon molekülleriyle endotel yüzeyine

bağlanırlar. Lökosit migrasyonunun son aşamasında lökositler endotel hücreleri

arasından ekstravaze olmaya başlar, kan akımını terk eder ve parenkime girerler.

Lökositlerin endotele adezyonunu takip eden lökosit migrasyonu bir takım

cevaplar ile sonuçlanır. Lökositler daha küçük arteriolleri tıkayarak etkilenmiş

alanda daha fazla iskemiye yol açar. IL-1, IL-2, IL-6 ve TNF-α gibi

proinflamatuar sitokinlerin salınımı artar ve arterlerdeki ve arteriollerdeki hasar

büyür. Buna ek olarak sitokinler, protein–C, protein–S, antitrombin III gibi

dolaşımdaki antikoagülanlara bağlanarak ve doku plasminojen aktivatör

salınımını engelleyerek tromboza yol açabilir. Lökositlerin santral sinir sistemi

parenkiminin içine endotelden geçici migrasyonu, mikroglia ,astrositler ve

infiltre eden lökositler tarafından daha fazla sitokin salınmasına neden olur,

nöronal sitotoksik hasar meydana gelir. Yani nöronal hasar ve ölüm sadece

anoksi sonucu değildir, birçok kaynaktan salınan sitokinlerin etkisini de içerir.

Enfarkttan sonra ilk 24 saat içerisinde perivasküler mesafeye göç eden lökositler

nadiren subaraknoid aralığa ulaşır ve beyin omurilik sıvısında geçici bir

polimorfonükleer pleositoza yol açar. Mikrovasküler yapılardaki lökositler

yavaş yavaş enfarktın nekrotik alanında endotelden göç eden mononükleer

hücrelerle yer değiştiriler. Ölü materyalin aktif fagositozu birkaç aylık bir süre

boyunca devam eder. Çevreleyen alanda astrosit proliferasyonu vardır ve ölü

doku kısmen glia ile yer değiştirir ancak merkezi bir glial kist olarak kalır.

Enfarktı takip eden erken dönemde enfarktı hemen çevreleyen alan (penumbra)

marjinal kan desteği alan nöronları ve glial hücreleri içerir. Bu hücreler hasar

görmüştür ama inmenin başlangıcından sonra birkaç saat potansiyel olarak

canlıdırlar yani elektriksel bozukluk oluşurken yapısal bütünlüğün devamı

sağlanmış ve enerji metabolizması korunmuştur. Enfarkt penumbra bütünlüğü

tamamen bozulana dek giderek genişler. Serebral enfarkttan sonra bir hafta

içinde vakaların %42’sinde spontan reperfüzyon olsa da bu doku fonksiyonunun

8

korunmasını sağlayacak derecede erken değildir. Reperfüzyonu takiben klinik

iyileşme vakaların sadece %2’sinde görülür. Penumbradaki nöronlar

korunacaksa reperfüzyon inmenin erken evrelerinde olmalıdır. Geç perfüzyon

penumbraya yarar sağlamaz ve bazı vakalarda hemorajik transformasyonla

ilişkilidir. Bu iskemik durumun sonucu aerobikten anaerobik glikolize dönüşüm,

laktik asidoz gelişimi, yüksek enerjili fosfat üretiminde hızlı bir düşüş ve protein

sentezinin önlenmesidir. Bunların hepsi nöronal hasara katkıda bulunur.

Adenozin trifosfat tükenir ve glutamat, aspartat nörotransmitterleri salınır; enerji

metabolizmasında ilerleyici bozulma ve son olarak anoksik depolarizasyon olur .

Bunu nöronal membrandaki pompa bozukluğu nedeniyle kalsiyum ve sodyum

iyonlarının hücre dışına çıkışı takip eder. Aşırı kalsiyum girişi hücre içi

fosfolipidlerle etkileşir daha fazla hücreiçi hasara ve nöronal ölüme yol açtığı

bilinen serbest radikaller oluşur. Nörona kalsiyum girişi nitrik oksit üretimini de

uyarır; mikroglia tarafından büyük miktarlarda nitrik oksit salınımı iskemik

alandaki sitokinlerin salınımını takip eder. Her iki mekanizmada mitokondrial

elektron taşıma zincirine ve mitokondrial DNA’ya zarar veren aşırı nitrik oksit

birikimi yoluyla nöronal hasara ya da ölüme katkıda bulunur (8).

İskemik inmenin tedavisinde amaçlanan hedefler hasar gören beyin dokusu

miktarını en alt düzeye indirmek, ilk iskemiye veya tekrarlayan iskemik olaylara

ikincil meydana gelebilecek ek beyin dokusu hasarını engellemek ve hastanın

fonksiyonel iyileşmesini kolaylaştırabilecek önlemleri almaktır. Bu hedeflerin

yerine getirilebilmesinin en önemli gereklerinden biri de akut dönemde hasta

için en uygun tedavi seçeneklerinin oluşturulması ve bu dönemde oluşabilecek

komplikasyonların önüne geçmektir. Antiagregan, antikoagülan, trombolitik,

antiödem ve sitoprotektif tedaviler bu yaklaşımların ana başlıklarını

oluşturmaktadır. Akut iskemik inmelerde üzerinde en çok araştırma yapılmış

antiagregan ilaç aspirindir. Ticlopidine, clopidogrel, dipyridamole ve

glikoprotein IIb/IIIa antagonistleri ile akut dönemde tedavi konusunda yeterli

9

bilgi henüz mevcut değildir. Aspirinin akut iskemik inmelerdeki rolünü araştıran

üç önemli çalışma yapılmıştır. İnternational Stroke Trial (IST), Chinese Acute

Stroke Trial (CAST) ve Multicentre Acute Stroke Trial –İtaly (MAST-I) (2).

IST ve CAST metaanalizleri erken dönemde aspirin tedavisinin rekürren

iskemik olayları engellemede ve mortalite oranını azaltmadaki olumlu etkileri

olduğunu ortaya koymakla birlikte bu tedavinin hangi alt gruplarda, hangi dozda

ve ne kadar süre ile yapılacağına dair bilgi henüz mevcut değildir.

Aspirin zayıf organik yapısında olan bir bileşiktir. Trombositlerde prostaglandin

ve tromboksan A2 sentezinde anahtar rolü oynayan bir enzim olan

siklooksijenazı geri dönüşümsüz olarak asetillemek suretiyle inhibe ederek,

tromboksan A2 sentezini engeller. İnhibisyon hızlı gelişir ve muhtemelen portal

dolaşımda başlar. Tromboksan A2 trombosit agregasyonunu arttırırken,

Prostasiklin’in azaltıcı etkisi vardır. Aspirinin düşük dozları trombositlerde

tromboksan sentezini kalıcı olarak inhibe ederken epitelyum hücrelerinin

prostasiklin sentezinde büyük bir değişikliğe neden olmaz. Trombositlerin hücre

çekirdeği olmadığından yeni enzim sentezleyemezler ve tromboksan eksikliği

trombositin ömrü boyunca (3-7 gün) devam eder. Epitelyum hücrelerinin ise

hücre çekirdeği bulunduğundan yeni siklooksijenaz sentezleyebilirler (9).

Salisilatlar düşük dozlarda analjezik, antipiretik ve antiplatelet etkiye sahipken

yalnızca yüksek dozlarda antiinflamatuar etki gösterirler. Antiinflamatuar

etkileri plazma salisilat konsantrasyonunun 10 mg/dl üzerinde olduğu dozlarda

ortaya çıkar(9).

Asetilsalisilik asit ile yapılan antiplatelet tedavi, arteriel trombotik bozukluğu

olan hastalarda ikincil korumada başarı ile uygulanmaktadır. Aspirin’in geçici

iskemik atak yada iskemik inme geçirmiş olan hastalarda prognozu olumlu

yönde etkilediği bilinmekle birlikte optimal aspirin dozunun ne olduğu hala

kesin değildir. Düşük doz aspirin rejiminin kullanılmasına yönelik yapılmakta

olan bu çalışmalardaki esas gaye aspirine bağlı yan etkileri azaltmaktır(10).

10

Aspirinin arteriyel tromboembolizmi önlenme konusundaki koruyucu etkisi

trombosit siklooksijenazının inaktivasyonu yoluyla gerçekleşir. Yapılan

çalışmalar trombosit siklooksinejazın günlük 30-75 mg aspirin ile tamamen

inhibe edilebileceğini göstermektedir(10).

İnflamasyonla ateroskleroz ve komplikasyonları arasındaki bağlantıya dair

yapılan araştırmalar CRP ve diğer inflamatuar göstergelerin tedavi için bir hedef

teşkil edip edemeyeceği sorusunu gündeme getirmiştir. Koroner arter hastalığına

dair yakın zamana ait iki çalışma, statinlerle tedavinin ve CRP düzeylerinde

azalmanın aterosklerozun ilerlemesini yavaşlattığı yönünde sonuçlanmıştır. Yine

serebrovasküler hastalıklara dair aterosklerotik süreçte bazı ilaç kategorileri

üzerinde çalışılmış, bu çalışmalarda CRP düzeylerinin yüksek olması halinde

statinlerin ve anjiotensin – converting enzim inhibitörlerinin etkili olabileceği ve

sekonder korumada kullanılan aspirinin etkililiğinin inflamatuar belirteçlerle

ilişkili olabileceği ileri sürülmüştür.

Inflamatuar mekanizmalar birçok değişik ama birbiriyle bağlantılı yolla inme

riskini arttırırlar (11). Bununla beraber inflamasyon iskemik inme patogenezinde

de değişik aşamalarda önemli rol oynar. Birincisi iskemi öncesi ölçülmüş CRP,

fibrinojen ve lökosit düzeyleri ilk veya nüks inmenin bağımsız prediktörleridir

(12-15). İkincisi beyin iskemisi akut dönemde granulositlerin ileri dönemde

mononukleer hücrelerin infarkt bölgesine hızlı göçüyle karakterize bir

inflamatuar yanıt yaratır (16). Sistemik düzeyde ise akut iskemik inmenin diğer

akut olaylardaki gibi bir akut faz yanıtı oluşturduğuna inanılır. Bu bağlamda

11

inme sonrası inflamatuar göstergelerin belli bir düzeyde yüksek kalacağı (17) ve

bu parametrelerin çeşitli zamanlardaki ölçümlerinin inmenin prognozu hakkında

fikir vereceği düşünülebilir (12-15,18-23).

Akut faz yanıtı, akut bir tehdit sonrası hücresel ve humoral iltihabi göstergelerin

hızlı yükselişi ve bu göstergelerin subakut dönemde normal düzeylerine geri

dönmeleriyle karakterizedir. Bu yanıt tipik olarak akut bakteriyel / viral

infeksiyonlardan sonra görülür. Benzer bulgular akut miyokard infarktüsü

sonrası da görülebilir. Kardiak iskemi sonrası akut dönemde CRP yükselerek 3.

gün civarında tepe değerine ulaşır ve ardından düşmeye başlar. İnme sonrası

tedavi yaklaşımının hedefleri arasında inflamasyon da bulunur ve inflamasyonun

zaman içindeki seyri hakkında edineceğimiz bilginin değeri büyüktür (24).

C-Reaktif protein (CRP) ; beş eşit glikozile olmayan polipeptid alt ünitenin

nonkovalen bağlanması ile oluşan disk şeklinde bir proteindir. En başta

karaciğer hepatositleri tarafından olmak üzere IL-1, IL-6 ve TNFα gibi

sitokinlere yanıt olarak üretilir. Bunun yanında CRP’nin aterosklerotik lezyon,

böbrek, nöronlar ve alveolar makrofajlar tarafından üretildiğine dair ikna edici

veriler bulunmaktadır (25).

CRP Streptococcus pneumonia’nın hücre duvarının C-polisakkaridi ile

reaksiyona giren bir protein olarak 1930 yılında keşfedilmiş ve

isimlendirilmiştir. Akut faz yanıtında önemli bir parametre olan CRP molekülü,

sağlıklı insanlarda kanda eser miktarda bulunur. Normal değeri 0.06 - 0.82

mg/dl arasındadır. Sağlıklı kişilerde serum konsantrasyonu çok düşük olduğu

halde immunitesi yeterli olan hastalarda akut faz cevabının başlamasıyla serum

CRP konsantrasyonu hızla yükselir ve 24 saat içinde 1000 kat artabilir. CRP’nin

dolaşımdaki yarılanma ömrü 19 saattir ve akut faz cevabı veya ona neden olan

olay devam ettikçe yüksekliğini korur. Ligand bağlı CRP klasik kompleman

yolunu aktive eder, immun hücreler üzerindeki immunglobulin reseptörlerine

12

bağlanır ve sitokin üretimini, inflamatuar iskemik hasarı şiddetlendirebilen

kompleman ilişkili inflamatuar reaksiyonları indükler. Bunun da ötesinde CRP

endotelyal hücrelerde ve düz kas hücrelerinde ateroskleroz ile ilişkili olan çeşitli

inflamatuar değişiklikleri aktive eder (25).

Yakın zamana ait bilimsel çalışmaların çoğu aterosklerozun progresyonu ve

trombotik komplikasyonları başta olmak üzere bu hastalığın tüm evrelerinde

inflamasyonun esaslı bir rol oynadığına dair sonuçlar elde etmiştir. C reaktif

protein inflamasyonun akut fazının prototipidir, bu yüzden inflamasyonla

ateroskleroz arasındaki ilişkiyi araştırmak için iyi bir biyokimyasal göstergedir.

Bugüne kadar inme sonrası iltihabi parametrelerin zamansal seyrini irdeleyen

bazı çalışmalar yapılmıştır. Her ne kadar inme sonrası akut faz yanıtının ortaya

çıktığı söylense de akut inme sonrası sık ölçümlerin yapıldığı ve bu ölçümlerin

detaylı bir şekilde incelendiği az sayıda çalışma vardır. Bu çalışmalar iskemik

inme sonrası lökosit sayımı, fibrinojen ve CRP’in farklı seyirler izlediğini, tipik

bir paterne sahip olmadıklarını ortaya koymaktadır. Bununla birlikte inme

geçiren hastaların inme sonrası seri ölçülen plazma CRP seviyelerinin sağlıklı

kontrol grubu ile karşılaştırıldığında daha yüksek seviyede olduğu görüldü.

Diğer taraftan serebrovasküler hastalık için risk faktörlerine sahip olan hasta

grubunda da plazma CRP seviyelerinin sağlıklı kontrol grubuna göre daha

yüksek olduğu ancak hasta grubuyla karşılaştırıldığında belirgin bir farklılık

olmadığı saptanmıştır. Bu da hipertansiyon, diyabet, hiperlipidemi ve sigara

kullanımı gibi risk faktörlerinin kronik inflamatuar bir süreç oluşturarak CRP

düzeylerinde sürekli bir yüksekliğe yol açtığını göstermektedir. Bundan başka

antitrombotik tedavinin iltihap parametreleri üzerindeki etkisini analiz eden

sınırlı sayıda çalışma aspirin tedavisi ile plazma CRP seviyelerindeki azalmayı

anlamlı olarak ilişkili buldu (24).

13

Hasta özellikleri ve girişimlere bağlı olarak değişebilen CRP düzeyleri

Arttıran faktörler

• Kronik enfeksiyonlar

• Kronik inflamasyon

• Diyabet

• Hipertansiyon

• Hiperlipidemi

• Metabolik sendrom

• Obezite

• Östrojen preperatları

• Sigara

Azaltan faktörler

• Aspirin

• Niasin

• Tamoksifen

• Tiazolidinedionlar

• Kilo kaybı

• Statinler

• Orta derece alkol kullanımı

• Fibratlar

• Egzersiz

• Selektif östrojen reseptör modulatörleri

14

MATERYAL VE METOD

Bu çalışma Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi Nöroloji kliniğinde akut

serebrovasküler hastalık tanısıyla izlenen ve randomize şekilde ikiye ayrılan 31

hasta ile prospektif olarak yapılmıştır.

Çalışmaya alınma kriterleri

1. İlk kez inme geçiriyor olmak.

2. Büyük damar tıkanması olması (aterosklerotik ya da kardiyoembolik)

Dışlama kriterleri

1. Kronik inflamatuar hastalığı olması

2. Malign hastalığı olması

3. İnflamatuar barsak hastalığı olması

4. Çalışmaya alınma sırasında akut-kronik enfeksiyonun ve ateşin olması

(inme sonrası infeksiyonu olan hastalar çalışmadan dışlanmadı ancak ateş

takipleri, enfeksiyon bulguları sıkı izlenerek kaydedildi)

15

5. İnme ile birlikte kemik fraktürünün bulunması

6. Ciddi karaciğer ve böbrek yetersizliğinin bulunması

7. Düzenli antiinflamatuar ilaç kullanılması

8. İnmeden 3 ay önce travma, ameliyat ve akut organ iskemisinin olması

Yukarıdaki kriterlere uygun olarak seçilen ve inme semptomlarının

başlangıcından sonraki 12 saat içinde hastaneye gelmiş olan 18 yaş ve

üzerindeki hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. İnme tanısı World Health

Organization kriterlerine göre koyulmuştur. Serebral iskeminin etyolojisi

TOAST klasifikasyonuna uyacak şekilde 5 subgrup altında tiplendirilmiştir.

Hastaların ilk başvuru anında rutin nörolojik muayeneleri ve kranial tomografi

incelemesi yapıldı. İnme şiddeti NIHSS ile ölçüldü. Çalışmaya alınan hastalar

randomize şekilde 2’e ayrılarak bir gruba 80 mg diğer gruba 300 mg ASA

başlandı. Çalışmaya alınan tüm hastaların inme başlangıcından itibaren 12 saat

içinde ve 1,2,3,5,7,10,14,45. günlerde plazma CRP düzeyi ölçüldü. Tüm

hastaların risk faktörleri kaydedildi. Hipertansiyon 3 farklı tarihte yapılan 3

farklı ölçümde sistolik kan basıncı >130 mm Hg veya diastolik kan basıncı >85

mm Hg saptanması veya hasta kabulundeki antihipertansif ilaç kullanılması

olarak tariflenmiştir. Hiperlipidemi Adult Treatment Panel (ATP) III rehberine

göre tariflendirilmiştir.

CRP nefelometrik (Beckman Coulter, Immage, U.S.A) yöntemle ölçüldü.

Referans aralığı 0,00-8.00 mg/l olarak değerlendirildi.

16

İstatistiksel İncelemeler

Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için

SPSS (Statistical Package for Social Sciences) for Windows 10.0 programı

kullanıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların

(Ortalama, Standart sapma) yanısıra niceliksel verilerin karşılaştırılmasında

normal dağılım gösteren parametrelerin gruplar arası karşılaştırmalarında

student t testi; normal dağılım göstermeyen parametrelerin gruplar arası

karşılaştırmalarında ise Mann Whitney U test kullanıldı. Normal dağılım

gösteren parametrelerin grup içi karşılaştırmalarında paired sample t testi,

normal dağılım göstermeyen parametrelerin grup içi karşılaştırmalarında ise

Wilcoxon işaret testi kullanıldı. Niteliksel verilerin karşılaştırılmasında ise Ki-

Kare testi ve Fisher’in kesin Ki-Kare testi kullanıldı. Sonuçlar % 95’lik güven

aralığında, anlamlılık p<0.05 düzeyinde değerlendirildi.

17

BULGULAR

Çalışma Eylül 2005-Temmuz 2006 tarihleri arasında Şişli Etfal Hastanesi

servisinde yaşları 21 ile 89 arasında değişmekte olan; 15’i kadın (% 48.4) ve

16’sı erkek (% 51.6) olmak üzere toplam 31 olgu üzerinde yapılmıştır.

Her iki tedavi grubunun demografik özellikleri TABLO 1’de görülmektedir. İki

grup arasında yaş ve cinsiyet açısından istatistiksel olarak fark görülmemiştir.

TABLO 1: Hasta ve kontrol grubunun demografik özellikleri

Tedavi

ASA 80 ASA 300

N % n %

Test ist.; p

< 50 3 17,6 2 14,3 Yaş

≥ 50 14 82,4 12 85,7 Fχ

2:1,000

Kadın 7 41,2 8 57,1 Cinsiyet

Erkek 10 58,8 6 42,9

χ2:0,784;

p:0,376

Çalışmamızda her iki tedavi grubunun plazma CRP düzeyini etkileyecek

faktörler açısından değerlendirilmesine yönelik istatistiksel inceleme TABLO

2’de özetlenmiştir.

Plazma CRP seviyesini etkileyebilecek hiperlipidemi, hipertansiyon, diyabet,

sigara, alkol kullanımı, obezite gibi hasta özelliklerine göre yapılan bu

değerlendirmede her iki tedavi grubunda istatistiksel farklılık olmadığı

görülmüştür. Çalışmaya alınan hastaların hiçbiri plazma CRP seviyesini

değiştirdiği bilinen ilaçları kullanmamaktaydı.

18

TABLO 2: CRP seviyesini etkileyebilecek faktörlere ilişkin değerlendirme

Tedavi

ASA 80 ASA 300

N % n % Test ist.; p

< 50 3 17,6 2 14,3 Yaş

≥ 50 14 82,4 12 85,7 Fχ

2:1,000

Kadın 7 41,2 8 57,1 Cinsiyet

Erkek 10 58,8 6 42,9

χ2:0,784;

p:0,376

Hipertansiyon 10 58,8 9 64,3 χ

2:0,097;

p:0,756

Diyabet 5 29,4 3 21,4 Fχ2:0,698

Hiperlipidemi 1 5,9 3 21,4 Fχ2:0,304

Obezite 11 64,7 9 64,3 χ

2:0,001;

p:0,981

Alkol 1 5,9 1 7,1 Fχ2:1,000

Sigara 9 52,9 8 57,1 χ

2:0,055;

p:0,815

χ2: Ki-kare testi F χ

2: Fisher’s Exact Ki-kare

p<0.05 düzeyinde anlamlı

Çalışmamızda her iki tedavi grubunda mevcut enfarkt büyüklüğü dağılım

oranları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmamıştır (p>0.05).

TABLO 3: Enfarkt büyüklüğüne ilişkin değerlendirme

Tedavi

ASA 80 ASA 300

n % n %

Test ist.; p

Dal enfarktı 10 58,8 6 42,9

Divizyon enfarktı 3 17,6 3 21,4 Enfarkt

Büyüklüğü Total enfarkt 4 23,5 5 35,7

χ2:0,829;

p:0,661

χ2: Ki-kare testi

p<0.05 düzeyinde anlamlı

19

Her iki tedavi grubundaki hastaların ölçüm günlerine göre CRP seviyelerinin

birbirleriyle olan karşılaştırmaları TABLO 4’te gösterilmiştir.

TABLO 4: CRP değerlerine ilişkin değerlendirmeler

Tedavi

ASA 80

(Ort±SD)

ASA 300

(Ort±SD)

Test ist.; p

12. saat 29,78±51,29

(10,10)

32,82±41,69

(10,13)

U:116,00;

p:0,905

1. gün 30,69±44,21

(9,66)

46,17±62,14

(18,60)

U:97,50;

p:0,393

2. gün 39,82±52,29

(15,75)

77,32±88,15

(47,25)

U:93,00;

p:0,430

3. gün 25,55±33,26

(12,75)

62,66±93,26

(12,80)

U:90,00;

p:0,539

5. gün 31,81±42,01

(9,47)

50,90±81,37

(14,30)

U:89,50;

p:0,763

7. gün 32,31±44,32

(9,73)

40,46±74,64

(10,76)

U:76,00;

p:0,833

10. gün 35,83±46,78

(9,13)

43,89±82,22

(9,85)

U:79,00;

p:0,958

14. gün 27,80±34,73

(9,37)

28,08±35,37

(11,67)

U:78,00;

p:0,916

CRP

(Medyan)

45. gün 18,39±25,33

(5,86)

3,62±2,41†

(3,11)

U:27,00;

p:0,072

U: Mann Whitney U testi

† Grupiçi değerlendirildiğinde 12. saate göre değişim p<0.05 düzeyinde anlamlı

20

Kan örneği alınan tüm günlerde her iki tedavi grubunda plazma CRP seviyeleri

arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmamıştır.

Çalışmamızda ayrıca 12. saat CRP düzeyine göre 1.gün, 2.gün, 3. gün, 5. gün, 7.

gün, 10. gün, 14. gün ve 45. gün CRP düzeylerinde olan değişiklikler her iki

tedavi grubu üzerinde incelenmiştir. 80 mg aspirin alan tedavi grubunda 12. saat

CRP düzeyine göre takip eden ölçümlerin hiçbirinde istatistiksel olarak anlamlı

bir değişim görülmemiştir. Bununla beraber 300 mg aspirin alan grupta 12. saat

CRP düzeyine göre 1.gün, 2.gün, 3. gün, 5. gün, 7. gün, 10. gün, 14. gün CRP

düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı bir değişim görülmezken (p>0.05); 45.

gün CRP düzeyinde görülen düşüş istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur

(p<0.05).

12. saat CRP düzeyine göre 1.gün, 2.gün, 3. gün, 5. gün, 7. gün, 10. gün, 14. gün

ve 45. gün CRP düzeyinde görülen değişiklikler için elde edilen fark

değerlerinin karşılaştırması TABLO 5’te gösterilmiştir.

21

TABLO 5: 12. saat CRP düzeyine göre alınan fark değerlerine ilişkin

değerlendirmeler

Tedavi 12. saat Crp

düzeyine göre

alınan fark

değerleri ASA 80

(Ort±SD)

ASA 300

(Ort±SD)

Test ist.; p

1. gün 0,91±23,91

(1,94)

13,35±29,68

(1,59)

U:109,00;

p:0,691

2. gün 8,56±43,74

(1,17)

44,50±84,97

(3,97)

U:91,50;

p:0,394

3. gün -5,70±38,78

(-2,03)

28,54±97,96

(-0,20)

U:88,00;

p:0,483

5. gün 0,55±34,84

(-2,04)

24,86±94,27

(-0,57)

U:83,00;

p:0,546

7. gün 1,05±47,33

(-3,55)

19,10±84,83

(0,97)

U:62,00;

p:0,343

10. gün 4,57±59,30

(-1,82)

22,52±92,50

(2,68)

U:65,00;

p:0,429

14. gün -3,45±39,23

(-0,93)

6,72±41,37

(-1,73)

U:73,00;

p:0,712

45. gün -4,07±38,75

(-4,08)

-22,14±33,43

(-2,74)

U:41,00;

p:0,418

U: Mann Whitney U testi

Çalışmamızda, 12. saat CRP düzeyine göre 1.gün, 2.gün, 3. gün, 5. gün, 7. gün,

10. gün, 14. gün ve 45. gün CRP düzeyinde görülen değişiklikler için elde edilen

fark değerlerinin karşılaştırmasında tedavi grupları arasında istatistiksel olarak

anlamlı bir farklılık bulunmamıştır (p>0.05).

22

Çalışmaya alınan hastaların tümü takip süresince ateş varlığı, enfeksiyon

bulguları açısından izlendi. Çalışma sonunda her iki tedavi grubunda ateş ve

enfeksiyon varlığına göre istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmadı

(p>0.05).

TABLO 6:Ateş ve enfeksiyon oranına ilişkin değerlendirmeler

Tedavi

ASA 80 ASA 300

n % n %

Test ist.; p

Ateş 3 17,6 4 28,6 Fχ2:0,671

Enfeksiyon 3 17,6 5 35,7 Fχ2:0,412

F χ2: Fisher’s Exact Ki-kare

23

TARTIŞMA

Plazma CRP seviyelerini seri olarak ölçmek yolu ile inme sonrası akut dönemde

antiplatelet etkileri eşit iki değişik dozdaki aspirinin antiinflamatuar etkilerinde

fark olup olmadığını araştırmayı amaçlayan çalışmamızda 12. saat CRP

düzeyine göre 45. gün sonuna değin ölçülen CRP düzeylerinde görülen

değişiklikler için elde edilen fark değerlerinin karşılaştırmasında tedavi grupları

arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bulunmamıştır.

Bugüne değin yapılan metaanalizler neticesinde iskemik inmenin önlenmesinde

yüksek dozda aspirinin düşük doz aspirinden daha az ya da daha çok etkili

olduğu ile ilgili kanıtlanmış veri elde edilememiştir. Hem antiplatelet hem

antiinflamatuar özellikleri olan aspirinin düşük ve yüksek dozlarının benzer

antiplatelet etkinliğinin olması farklı dozların antiinflamatuar etkide farklılık

yaratıp yaratmadığını düşündürmüş ve çalışmalar bu konuya yönelmiştir.

Physicians Health Study’nin sonuçları aspirinin gelecekteki vasküler olayları

önleme konusunda daha yüksek taban çizgisi CRP düzeyleri olan erkeklerde,

düzeyleri düşük olanlardan daha etkili olduğu sonucuna varmıştır. Bu bulgu da

aspirinin vasküler protektif etkilerinin ilacın antiplatelet etkilerinden ziyade

antiinflamatuar özelliklerine sekonder olduğu fikrini desteklemiştir (26).

Physicians Health Study’in bu sonucu neticesinde Feng ve arkadaşları sağlıklı

32 erkek üzerinde kısa dönem (7 gün) aspirin tedavisinin CRP seviyesi

üzerindeki etkisini araştıran bir çalışma yapmışlar ve çalışma sonucunda

aspirinin CRP düzeyinde anlamlı bir değişiklik yapmadığını bildirmişlerdir.

Bununla birlikte çalışmayı yürütenler 7 günün sonunda CRP seviyesindeki

düşme eğilimine işaret etmişlerdir (27). Bizim çalışmamız 30 iskemik inme

geçiren hasta grubu üzerinde yapılmış bununla beraber aspirinin daha uzun

süreli (45 günlük) antiinflamatuar profili ortaya konmaya çalışılmıştır. Bizim

çalışmamızda da görülen 45. gün sonundaki 300 mg aspirin alan tedavi

grubundaki CRP düzeyindeki düşme eğilimi nedeniyle çalışmanın daha uzun bir

24

zaman dilimi içerisinde değerlendirilmesi gerektiğine işaret etmekteyiz. Yine

inflamasyon belirteci olarak bizim çalışmamızda da CRP seçilmiştir. CRP’ in

seçilmesi; CRP’in inflamasyonun akut fazının prototipi olması yanında

indüksiyonunun oldukça hızlı, yarı ömrününde (19 saat) tekrarlayan ölçümlere

yeterli bir zaman yaratacak kadar uzun olması nedeniyledir. Yine diğer akut faz

reaktanlarına tezat teşkil edecek şekilde serum konsantrasyonu diurnal

varyasyon göstermemektedir. İnflamasyonun tanı ve takibinde çok kullanışlı

olmasını sağlayan bu özellikler bizim çalışmamızda da CRP’in kullanılmasının

nedeni olmuştur.

Aspirin kullanımı ile CRP plazma seviyesini araştıran çalışmalardan bir diğeri

Ridker ve arkadaşlarına aitdir. Çalışmayı yürütenler miyokard enfarktüsü

riskinde aspirin kullanımıyla meydana gelen azalmanın doğrudan CRP taban

değerleriyle ilişkili olduğunu bulmuşlardır. Ridker’in çalışmasında miyokard

infarktüsü riskinde aspirinle ilişkili azalma, CRP’in ilk (en düşük) kartilinde

%13,9, ikinci kartilinde %33,4, üçüncü kartilinde %46,3, ve dördüncü (en

yüksek kartilinde) 55,7 idi. Bulgular aspirin tedavisi ile elde edilen faydalı

etkilerin kısmen antiinflamatuar bir etkiye bağlı olabileceği olasılığını

arttırmaktadır (27).

1997-2002 yılları arasında hastaneye başvuran 1245 hastanın tıbbi kayıtlarını

gözden geçirmek suretiyle 14 ve 30 günlük prognozu araştıran Lampl ve

arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada inme öncesi orta doz (250-350mg) aspirin

tedavisi inme sonrasındaki 30 günlük mortalitenin azalması ile ilişkili bulunmuş

bunun yanında düşük doz (80-100mg) aspirin artmış mortalite ile

ilişkilendirilmiştir. Çalışmayı yürütenler düşük doz aspirinin koruyucu etkisi ile

karşılaştırıldığında orta doz aspirinin koruyucu etkisini plazma CRP seviyelerine

yorumlamışlardır. Çalışma sonucunda düşük doz aspirin kullanmaktansa orta

doz aspirin kullanımının faydalı olabileceğini çünkü plazma CRP seviyesinin

25

azalmasını aspirin dozajıyla korele olduğunu vurgulamışlardır (28). Bizim

çalışmamızda her iki tedavi dozunun CRP düzeyleri üzerinde diğerine üstünlük

sağlayacak anlamlı bir etki yaratmadıkları ortaya konmakla birlikte 300 mg

ASA tedavi grubunda görülen 45. gün sonunda CRP düzeyinde düşme eğilimi

dikkati çekmiştir. Bu nedenle her iki dozdaki aspirinin antiinflamatuar

etkinliğini daha uzun zaman dilimi içerinde değerlendirmesi gerektiğine

inanmaktayız.

Diğer yandan aspirin başka mekanizmalarla antiinflamatuar bir etki yaratıyor ve

bu etki vasıtasıyla da prognozu etkiliyor olabilir. Nitekim Serhan ve arkadaşları

aspirinin nötrofil kemotaksisini ve transmigrasyonunu inhibe eden lipid türevi

mediatörler olan 15 epi-lipoksinlerin üretimini tetikleyebileceğini göstermiştir.

Bu açıdan bakıldığında farklı dozlardaki aspirinin antiinflamatuar etkinliği

dolayısıyla prognoz üzerindeki etkileri değişiklik gösterebilir (29).

Cinsiyet ve yaş ortalaması açısından birbirine eş iki tedavi grubundan oluşan ve

toplam 31 hastayı içeren çalışmamızda grupların CRP düzeyleri üzerinde

birbirine üstünlük sağlayacak anlamlı bir etki yaratmadıkları ortaya konmuştur.

Bununla birlikte 300 mg aspirin alan tedavi grubunda 45. gün sonunda görülen

CRP düzeyinde düşme eğilimi dikkati çekmiştir. Bu nedenle her iki dozdaki

aspirinin antiinflamatuar etkinliğini daha uzun zaman dilimi içerinde

değerlendiren hasta sayısı daha yüksek ve diğer inflamasyon belirteçlerinin de

kullanıldığı çalışmaların yapılması gerektiğine inanmaktayız.

26

ÖZET

İnflamasyon serebrovasküler hastalıklar için bağımsız bir risk faktörüdür.

İskemik serebrovasküler hastalıkların primer tedavisinde kullanılan aspirinin

iyileştirici etkisinin, antiplatelet etkisine ilaveten antiinflamatuar özelliklerine de

bağlı olabileceği netlik kazanmamış bir konudur.

Bu düşünceden yola çıkarak plazma CRP seviyelerini seri olarak ölçmek yolu

ile inme sonrası akut dönemde antiplatelet etkileri eşit iki değişik dozdaki

aspirinin antiinflamatuar etkilerini araştırmayı amaçladık.

Yaşları 21 ile 89 arasında değişmekte olan; 15’i kadın ve 16’sı erkek olmak

üzere, aterosklerotik ya da kardiyoembolik vasıfta ilk kez inme geçiren toplam

31 olgu çalışmaya alındı. Hastalar randomize şekilde ikiye ayrılarak bir gruba 80

mg diğer gruba 300 mg aspirin verildi.

Çalışma neticesinde her iki grupta yinelenen CRP düzeylerinin birbiriyle olan

korelasyonu hem grup içi hem de gruplar arasında anlamlı istatistiksel değişiklik

göstermedi. 300 mg aspirin alan grupta 45. gün sonunda CRP düzeyinde düşme

eğiliminin olduğu dikkati çekti.

Bizim verilerimiz, aspirinin plazma CRP seviyelerinin düzeyini inme sonrası ilk

45 günlük dönemde etkilemiyor olacağını öne sürmektedir. Yine de aspirin

kullanımının uzun süreli etkilerini belirlemek için, izlem süresi daha uzun olan,

daha geniş hasta popülasyonu üzerinde yapılmış ve CRP’e ek olarak başka

inflamasyon belirteçlerinin de kullanıldığı daha ileri çalışmalara ihtiyaç

olduğuna inanmaktayız.

27

KAYNAKLAR 1.Rowland P.L. Meritt’s Textbook of Neurology, Tenth Edition, Lippincott Williams & Wilkins press, Philadelphia, 2000, Section IV., Chapter 35:217-229 2. Balkan S. Serebrovasküler hastalıklar.2002;38-93

3.Victor M and Ropper A.H. Principles of Neurology, Sixth Edition. Part IV,34:777-874.

4. Ross R. The pathogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990’s. Nature. 1993;362:801-809

5. Villar-Cordova C, Yatsu FM. Atherosclerosis. In: Stroke:Pathophysiology, Diagnosis and Management. Barnett HJM. Mohr JP, Stein BM, Yatsu FM. Churchill Livingstone İnc,Philadelphia. 1998:29-39

6. Keaney JF. Atherosclerosis: from lesion formation to plaque activation and endothelial dysfunction. Mol Aspects Med.2000;21:99-166.

7. Yatsu FM, Villar-Cordova C. Atherosclerosis. In: Stroke:Pathophysiology, Diagnosis and Management. Barnett HJM, Mohr JP, Stein BM, Yatsu FM. Churchill Livingstone Press, USA. 1998:29-39

8. Gilroy J. Temel Nöroloji. Üçüncü baskı 2000;8:225-278

9. Mycek J.M, Harvey. A.R, Champe C.P. Pharmacology, 2nd. Edition. Part VII,39:403-407

10. Swedish Aspirin Low-dose Trial of 75 mg aspirin as secondary prophylaxis after cerebrovascular iscaemic events. Lancet 1991;338:1345-49

11. Lindsberg PJ, Grau AJ. Inflammation and infections as risk factors for ischemic stroke. Stroke 2003;34:2518-32

28

12. Di Napoli M, Papa F, Bocola V. Prognostic influence of increased C-reactive protein and fibrinogen levels in ischemic stroke. Stroke 2001;32:133-8

13. Di Napoli M, Papa F, Bocola V. C-reactive protein in ischemic stroke:an independent prognostic factor. Stroke 2001;32:917-24

14. Di Napoli M, Papa F, for the Villa Pini Stroke Data Bank Investigators. Inflammation, hemostatic markers and antithrombotic agents in relation to long-term risk of new cardiovascular events in first-ever ischemic stroke patients. Stroke. 2002; 33: 1763–1771 15. Muir KW, Weir CJ, Alwan W, Squire IB, Lees KR. C-reactive protein and outcome after ischemic stroke. Stroke.. 1999;30:981–985 16. Garcia JH, Liu KF, Yoshida Y, Lian J, Chen S, del Zoppo GJ. 1994. Influx of leukocytes and platelets in an evolving brain infarct (Wistar rat). Am J Pathol 1994;144:188-199. 17. Beamer NB, Coull BM, Clark WM, Briley DP, Wynn M, Sexton G. Persistent inflammatory response in stroke survivors. Neurology. 1998; 50: 1722–1728 18. Jialal I, Devaraj S. Inflammation and atherosclerosis: the value of the high sensitive C-reactive protein assay as a risk marker. Am J Clin Pathol. 2001; 116:108–115 19. Retterstol L, Eikvar L, Bohn M, Bakken A, Eriksen J, Berg K. C-reactive protein predicts death in patients with previous premature myocardial infarction--a 10 year follow-up study. Atherosclerosis 2002;160:433-40

20. Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, Rifai N. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardio vascular disease in women. New Engl J Med 2000; 342:836-43

21. Winbeck K, Poppert H, Etgen T, et al. Prognostic relevance of early serial C-reactive protein measurements after first ischemic stroke. Stroke 2002; 33: 2459-64.

29

22. Wilhelmsen L, Svärdsudd K, Korsan-Bengtsen K, Larsson B, Welin L, Tibblin G. Fibrinogen as a risk factor for stroke and myocardial infarction. N Engl J Med. 1984 Aug 23;311:501–505.

23. Smith CJ, Emsley HC, Gavin CM, Georgiou RF, Vail A, Barberan EM, et al. Peak plasma interleukin-6 and other peripheral markers of inflammation in the first week of ischaemic stroke correlate with brain infarct volume, stroke severity and long-term outcome. BMC Neurol 2004;4:2.

24. Marquardt L, Ruf A, Mansmann U,et al. Inflammatory response after acute ischemic stroke. J Neuro Sci. 2005 Jun 13;1-7

25. Napoli D.M, Schwaninger M, et al. Evaluation of C-Reactive Protein Measurement for Assessing the Risk and Prognosis in Ischemic Stroke. Stroke. 2005;36:1316-1329

26. Backes M.J, Howard A.P,Moriarty M.P. Role of C-Reactive Protein in Cardiovascular Disease. The Annals of Pharmacothearpy. 2004 Jan;38(1):110-8

27. Feng D, Tracy P.R, Lipinska I, Murillo J, McKenna C, Tofler H.G. Effect of Short-Term Aspirin Use on C-Reactive Protein. Journal of Trombosis and Trombolysis 2000;9:37-41

28. Lampl Y, Boaz M, Sadeh M. The Significance of Prestroke Aspirin Dosage in Fatal Outcome of Acute Stroke. Clin Neuropharmacol 2005;28:55-59

29. Serhan CN. Lipoxins and novel aspirin-triggered 15-epi-lipoxins (ATL): A jungle of cell-cell interactions or a therapeutic opportunity. Prostaglandins. 1997;53:107-137