ALCALOIZI DIN SPECII DE TAXUS

Taxus baccata, tisa

Taxus brevifolia,

Taxaceae,

tisa de Pacific

1955 - initierea unui program de screening al compusilor antitumorali de catre Institutul National al Cancerului din SUA1960 – colectarea de probe de origine vegetala de la circa 1000 specii/an1962 – colectarea de scoarte de Taxus brevifolia

1964 – demonstrarea actiunii citotoxice a extractului de Taxus brevifolia1964-1966 - fractionarea extractului de Taxus brevifolia si izolarea taxolului (Wall M.E, Wani M.C)

1967-publicarea rezultatelor

1971-publicarea structurii chimice a taxolului (paclitaxel)1979-stabilirea mecanismului de actiune1984-debutul fazei I de testare clinica1992-aprobarea FDA pentru utilizarea in cancerul ovarian refractar

1969: 1200 kg scoarta = 2 kg extract brut = 10 g taxol

O

O

NH OOAc O OH

OAcH

O

H5C6 O

H5C6

O

C6H5

OHOH

SRS

S SR

SR

SS

R

(-)-paclitaxel

1 23 4 5

67

8

9101112

13

14

15

16

17

1819

20

nucleu taxanic

Actiune paclitaxel

antimitotic prin stabilizarea microtubulilor - se leagă de subunitatea a heterodiamerului tubulină - previne depolimerizarea microtubulilor- blocarea diviziunii celulare in stadiul G2/M- induce formarea de ”șiruri” sau ”mănunchiuri” anormale pe tot parcursul ciclului celular, precum și multipli asteri de microtubuli în timpul mitozei.

spectru antineoplazic larg- cancer de sân și ovarian - cancer pulmonar și de prostată - sarcom Kaposi - melanom malign- tratament de primă linie în cancerul ovarian la pacientele în stadiu avansat sau cu boală reziduală- cancere metastazate de sân și ovariene, după eșecul terapiei standard

(dupa Grogan B.T., Gilmartin B., Carney D.N, McCann A., Biochimica et Biophysica Acta, 2008; Jordan M.A., Wilson L., Nat. Rev. Cancer 4, 2004)

Loc de legare taxaniDomeniu de

legare alcaloizi din Vinca

Loc de legare colchicina

Paclitaxelinterior microtubul

Domeniu alcaloizi din Vinca

O

O

NH OOAc O OH

OAcH

O

H5C6 O

H5C6

O

C6H5

OHOH

1'2'3'

12

3 45

678910

111213

14

15

16

17A C

ciclu oxetanic

prezența ciclului oxetanic;

ciclurile A și C constituite din câte 6 atomi de carbon;

grupul aciloxi la C2;

grupul N-acil la C3 din catena laterală;

funcția hidroxil liberă din catena laterală (C2).

Elemente structurale importante

pentru activitatea antitumorala:

Reactii adverse

mielodepresie nevrite astenie tulburari cardiovasculare tulburari gastrointestinale tuse dificultati de inghitire alopecie artralgii

Contraindicatii

- sarcina- alaptare- neutropenie mai mica de 1500/mm3

- insuficienta hepatica- hipersensibilitate la paclitaxel sau cremophor EL

1967-1993 = cantitatea de paclitaxel necesara pietii farmaceutice s-a obtinut prin extractia din scoartele de Taxus brevifolia

Actual: obtinere prin semisinteza din precursori de tip 10-dezacetil baccatina III (Taxus baccata)

H

O

O R2 R1OR3

HO

R4 OH OCOC6H5OAc

10

13

10-dezacetilbaccatina III: R1, R3, R4 = H; R2 =OH

Derivati de semisinteza

Docetaxel

- carcinom mamar avansat si metastazat rezistent- cancer ovarian- cancer de prostata- cancer cerebral avansat- cancer pulmonar

O

O

NH

O

(CH3)3CO O

H5C6

HO

OH OCOC6H5

HOAc

OHO

OH

H

Abraxan

- nanoparticule de paclitaxel stabilizate cu albumina- cancer de san, colon si ovarian

Produse farmaceutice

Abraxane, pulbere sterila liofilizata pentru suspensie perfuzabila (5 mg paclitaxel/1 ml suspensie)

Taxol, solutie perfuzabila cu paclitaxel in Cremophor EL

Taxotere contine docetaxel