aldacilene souza da silva implicações do polimorfismo yh de fator
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Aldacilene Souza da Silva
Implicações do Polimorfismo Y402H de Fator H para a concentração
plasmática de proteínas do sistema complemento e do perfil lipídico
em pacientes com degeneração da mácula relacionada a idade
Tese apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Imunologia do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo, para obtenção do Título de Doutor em Ciências.
Área de concentração: Imunologia
Orientadora: Profª Drª Lourdes Isaac
São Paulo
Setembro/2009
RESUMO
SILVA, A.S. Implicações do Polimorfismo Y402H de Fator H para a concentração plasmática de proteínas do sistema complemento e do perfil lipídico em pacientes com degeneração da mácula relacionada a idade. 2009. 100 f. Tese – Instituto de Ciências Biomédicas, Universidade de São Paulo, São Paulo, 2009.
A Degeneração da Mácula Relacionada à Idade (DMRI) é uma doença que acomete pessoas
com mais de 50 anos de idade em todo o mundo e compromete gravemente a visão destas
pessoas. Desde 2005, vários estudos genéticos sugeriram que a DMRI poderia estar associada
ao polimorfismo de Fator H (FH) (Y402H) com taxa de risco 5 a 7 vezes maior em indivíduos
homozigotos His402 e 2 a 5 vezes maior em heterozigotos. Vários estudos têm explorado esta
correlação, na tentativa de esclarecer os mecanismos pelos quais a proteína FH participa da
etiopatogenia desta doença. Neste trabalho, investigamos a possível existência de uma
correlação entre o polimorfismo de FH e a expressão de proteínas da via alternativa e de
parâmetros do perfil lipídico de pacientes portadores de DMRI. As concentrações plasmáticas
das proteínas FH, Fator B, C3 e Proteína C-reativa foram semelhantes entre os grupos
(controle e pacientes de DMRI). Por outro lado, esses pacientes apresentaram concentrações
plasmáticas reduzidas de Fator D e aumentadas de Fator I, em relação aos controles. Todo o
perfil lipídico de plasmas dos pacientes estava mais elevado em relação ao grupo controle, à
exceção da concentração de autoanticorpos (anti-LDL oxidada e anti-peptídeo D), que
estavam reduzidas em relação ao grupo controle. Quanto ao estudo da habilidade reguladora
das diferentes variantes de FH sobre patógenos (com superfície ativadora da via alternativa),
nossos resultados sugerem que, apesar da variante FH_Tyr402 aparentemente se ligar melhor à
superfície de Leptospira que a variante FH_His402, isto não implica, necessariamente, em
maior potencial regulador da ativação de C3 sobre essa bactéria. Além disso, não observamos
diferença de ligação entre as duas variantes de FH em células endoteliais (superfície não
ativadora da via alternativa).
Palavras-chaves: Fator H. Sistema complemento. Polimorfismo. Degeneração da mácula.
DMRI
ABSTRACT
SILVA, A.S. Implications of complement factor H polymorphism Y402H for plasmatic levels of complement proteins and lipidic profile in patients with Age-related macular degeneration. 2009. 100 p. Doctorate Thesis – Institute of Biomedical Sciences, University of Sao Paulo, Sao Paulo, Brazil, 2009.
Age-related macular degeneration (AMD) is a disease that severely undermines the vision of
people over 50 years of age. Since 2005, several genetic studies have suggested that AMD
might be associated with polymorphism of Factor H (FH) (Y402H) with hazard ratio 5 to 7
times higher in individuals homozygous for the His402 allele and 2 to 5 times higher in
heterozygotes. Several studies have explored this relationship in an attempt to clarify the
mechanisms by which FH protein participates in the pathogenesis of this disease. In this
study, we investigated the possible correlation between polymorphism of FH and protein
expression of the alternative pathway in the patients with AMD. We also expanded this
investigation of correlation to lipidic profile parameters. The concentrations of FH, Factor B,
C3 and C-reactive protein were similar between the control group and patients with AMD.
Moreover, these patients had reduced plasma concentrations of Factor D and increased levels
of factor I, compared with controls. All plasma parameters of the lipidic profile was higher in
patients, compared with the control group, except for autoantibodies levels (anti-oxLDL and
anti-peptide D) which were reduced compared to the control group. We also studied the
regulatory activity of the different variants of FH at the pathogen surface as a surface activator
of the alternative pathway). Our results suggest that, despite the observation that variant
FH_Tyr402 displays better adhesion to the surface of Leptospira than the FH_His402 variant,
this does not necessarily imply better regulation of the C3 activation on the bacteria surface.
Furthermore, no significant difference in adhesion in endothelial cells (surface-activating the
alternative pathway) was observed between the two FH variants.
Keywords: Factor H. Complement system. Polymorphism. Age-related macular
degeneration, Leptospira, AMD
Introdução
1 INTRODUÇÃO
A resposta imune dos vertebrados pode ser didaticamente subdividida, de acordo com
seu nível de especificidade e outras características, em imunidade inata ou natural e
imunidade adquirida ou adaptativa (JANEWAY e MEDZHITOV, 2002). O sistema imune
inato constitui uma primeira frente de defesa contra patógenos, ao passo que o sistema imune
adquirido é responsável por uma resposta mais específica e mais eficiente ao agente agressor.
A contribuição de cada tipo de resposta é crucial para o estabelecimento do que denominamos
saúde em um indivíduo. Os diferentes mecanismos que participam da resposta imune inata
proporcionam uma proteção imediata contra agressões (patogênicas ou não), bem como
realizam ativamente funções moduladoras do processo inflamatório e da resposta imune
propriamente dita. Da mesma forma, também podem estimular o desenvolvimento de outras
patologias, como as doenças autoimunes, que levam à autodestruição dos tecidos (SHI et al.,
2001). Acreditava-se que o sistema imune inato apenas mantivesse a infecção/agressão sob
controle enquanto o sistema imune adquirido orquestrava uma resposta mais direcionada e
eficiente. Sabe-se, no entanto, por meio de diversos estudos realizados em anos recentes, que
componentes do sistema imune inato também possuem um papel relevante na ativação, no
direcionamento e na modulação da resposta imune, inclusive em relação aos linfócitos B e T
específicos (RAULET, 2004; COLONNA, 2003; NAUTA et al., 2004).
Um importante componente dessas respostas é o sistema complemento (SC), uma
poderosa arma do sistema de defesa, descrito há mais de 100 anos. No final do século XIX, ao
demonstrar que o calor inativava a atividade lítica do soro de animais imunizados e esta
mesma atividade poderia ser recuperada pela adição de soro não-imune, Bordet e Gengou
(1901) suspeitaram que houvesse necessidade de dois "elementos" para produzir lise: um
termo-lábil e outro termo-estável. Essa idéia foi posteriormente confirmada pelos estudos
sobre hemólise de Ehrlich e Morgenroth (1899). Ao princípio termo-estável, os últimos
autores deram o nome de "amborreceptores", "corpos imunes" ou, como são conhecidos até os
dias de hoje, "anticorpos"; ao passo que o segundo elemento, o termo-lábil, foi denominado
"alexina" e, posteriormente, "complemento", uma vez que complementava a ação dos corpos
imunes. Discordando desta premissa, com base em seus estudos sobre hemólise e bacteriólise,
Bordet e Gengou descreveram os princípios do teste de fixação do complemento com base em
seus estudos acerca da hemólise e da bacteriólise imune, apresentando o papel quantitativo do
complemento no processo de lise e descartando a idéia de simples acessório no processo,
como Ehrlich e Morgenroth haviam sugerido. Bordet e Gengou (1901) comprovaram que,
uma vez ligados ao antígeno, os anticorpos (melhor dizendo o complexo antígeno-anticorpo)
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Introdução
absorviam o complemento. Pela adição de uma quantidade estipulada de complemento ao
imunocomplexo, o complemento seria fixado. O complemento remanescente era quantificado
pela adição de hemáceas sensibilizadas com o mesmo anticorpo. O grau de lise provocada
pela presença de complemento remanescente era estimado pela alteração colorimétrica
derivada da liberação de hemoglobina.
Bordet também foi o responsável por introduzir a idéia de que o complemento não
interage com os anticorpos livres do soro, mas apenas após a ligação destes às bactérias
(BORDET e GAY, 1908).
A despeito do nome inicialmente cunhado sugerir uma participação apenas
suplementar do SC a outros componentes do sistema imune, inúmeros estudos têm
demonstrado que o SC desempenha papel central e essencial tanto na imunidade inata quanto
na adquirida (CARROLL, 2004; KEMPER e ATKINSON, 2006; HEPBURN et al., 2008).
Atualmente, o SC não é mais visto como um simples destruidor de bactérias, mas sim como
um sistema que participa do comando da complexa orquestra do sistema imune e conecta
várias respostas durante as reações inflamatórias e/ou imunológicas (MARKIEWSKI e
LAMBRIS, 2007).
O SC é um sofisticado e altamente eficiente sistema de defesa que pode ser ativado
tanto por processos imunes inatos quanto adquiridos e também atua no direcionamento da
resposta a esses agentes nestas duas frentes de proteção. Em humanos, ele é constituído de
aproximadamente 40 moléculas solúveis ou de membrana (ZIPFEL et al., 2006). Muitas
destas moléculas podem se encontrar sob a forma inativa na circulação e participam da
ativação ou da regulação da cascata, ou ainda de propriedades biológicas inerentes aos
mecanismos de defesa inatos ou adquiridos. Quando ativadas geram uma cascata biológica
similar a dos sistemas de coagulação, fibrinólise e das quininas permitindo a modulação das
reações humorais e celulares. O sistema complemento é considerado uma das principais vias
efetoras da resposta imune e da resposta inflamatória. (MANDAL e AYYAGARI, 2006).
A ativação deste sistema pode ocorrer por, pelo menos, três vias diferentes,
denominadas como vias clássica, alternativa e das lectinas. Cada uma destas vias possui
eventos distintos, incluindo ligações a receptores e um conjunto próprio de componentes do
SC que iniciam a cascata de ativação. É importante ressaltar que todas as três vias convergem
na formação de uma enzima denominada C3-convertase.
A via clássica é a via mais recente do ponto de vista evolutivo, ativada principalmente
por anticorpos ligados à superfície de um organismo — funciona geralmente, portanto, em
associação à resposta imune adquirida. Já a via alternativa e a via das lectinas independem da
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Introdução
presença de anticorpos, podendo ser ativadas por substâncias presentes nas paredes celulares
de microrganismos, tais como carboidratos microbianos — exemplos típicos de padrões
moleculares associados a patógenos que desencadeiam uma resposta imune inata.
A via clássica se inicia pela fixação do componente 1 (C1) a imunocomplexos. O C1 é
um grande complexo hetero-oligomérico constituído por uma molécula de C1q e de duas
moléculas de C1r e de C1s, associadas entre si de forma não-covalente em presença do íon
Ca2+. A ativação in vivo da via clássica é iniciada principalmente pela ligação do C1q ao
domínio CH3 de uma IgM ou CH2 de uma IgG ligadas ao antígeno. Essa ligação produz
modificações conformacionais na molécula de C1q, o que possibilita a ativação dos outros
subcomponentes do complexo, dando início a uma cascata de reações que culminam na
formação do complexo de ataque à membrana (MAC).
A via clássica também pode ser ativada de uma maneira independente de anticorpo,
por meio da ligação de várias outras substâncias, tais como os complexos da proteína C-
reativa (CRP), determinados vírus (i.e., vírus parainfluenza, vírus da síndrome da
imunodeficiência adquirida humana) e bactérias Gram-negativas (i.e., algumas cepas de E.
coli e de Salmonella) e células apoptóticas, ao componente C1q, iniciando a cascata da
mesma maneira que a interação entre os anticorpos e este componente. Outras estruturas, tais
como cristais de urato, proteína básica de mielina, DNA desnaturado, endotoxinas e heparina
também podem ativar diretamente a via clássica (COOPER, 1985).
A via alternativa é a mais primitiva do ponto de vista evolutivo e permite a ativação do
SC independentemente da presença de anticorpo. Pillemer et al. (1954) foram os primeiros a
demonstrar que o complemento podia ser ativado mesmo na ausência de complexo antígeno-
anticorpo, ao evidenciar que a incubação de soro não-imune com polissacarídeos contidos em
partículas como zimosan podia levar ao consumo de complemento.
O C3 é o componente-chave da via alternativa, mas outras proteínas são também
essenciais, como o Fator B, que apresenta função similar à de C2, e o Fator D. Esta via é
continuamente ativada de forma espontânea devido a mudanças conformacionais produzidas
pela hidrólise espontânea da ligação tiol-éster de C3, que levam à geração de C3(H2O)
(PANGBURN, 1988). Esta proteína se liga ao Fator B, tornando-o, então, suscetível à
clivagem pelo Fator D em dois fragmentos, Ba e Bb. Neste ponto, ocorre a formação da
primeira C3-convertase da via alternativa: C3(H2O)Bb, que cliva C3 e permite a deposição de
C3b em diversas superfícies, amplificando a ativação da via alternativa de forma
independente (MÜLLER-EBERHARD, 1988). O grupo tiol-éster do componente C3 é
altamente reativo e, uma vez ativado, liga-se a grupos aceptores presentes na superfície de
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Introdução
muitos patógenos, sinalizando-os para a destruição pelas células do sistema imune e, em
grupos aceptores similares encontrados em tecidos normais. As moléculas de C3b também
podem se depositar muito próximas ao complexo C3bBb e, assim, formar a C5-convertase da
via alternativa (C3bBbC3b), cuja função é clivar o componente C5, dando continuidade à
cascata convergindo para a via comum, da mesma forma que a via clássica, como é explicado
logo abaixo.
A via das lectinas, por sua vez, representa um segundo mecanismo para ativação do
SC sobre bactérias e outros microrganismos de forma independente da presença de anticorpos.
O componente-chave desta terceira via é a lectina ligante de manose (MBL). A função desta
lectina in vivo é ligar-se a manose e a resíduos de N-acetilglicosamina presentes em
abundância nas paredes celulares de bactérias (PANGBURN et al., 2008; GARRED, 2008). A
MBL está associada às serino-proteases, denominadas serino-proteases associadas à MBL
(MASP)–1, MASP-2 e MASP-3 (mais recentemente descoberta), que são homólogas ao C1r e
C1s e clivam C2, C3 e C4 (HAJELA et al., 2002). Como consequência são formadas C3- e
C5-convertases funcionais.
Todas as 3 vias de ativação levam à formação de uma via comum (via terminal) que
resulta na deposição de um complexo denominado complexo de ataque à membrana (MAC).
Este complexo normalmente se deposita sobre as superfícies de microrganismos patogênicos,
ou sobre as membranas de células infectadas por alguns tipos de vírus e de certas linhagens de
células tumorais (PANGBURN, 1988). A figura 1 apresenta um esquema resumido das
diferentes vias de ativação e da via terminal comum do SC.
A formação do MAC é iniciada pela clivagem do C5, em qualquer uma das vias
descritas, e envolve a anexação de outros componentes, como o C6, C7, C8 e C9. A ligação
do C8 ao complexo C5b67 já depositado permite a formação de pequenos poros nas células-
alvo, tornando-as (parcialmente) vulneráveis ao desequilíbrio osmótico. A ligação da primeira
molécula de C9 causa modificações conformacionais que possibilitam a associação de outras
unidades do mesmo componente, permitindo o aumento do tamanho do poro na membrana do
microrganismo até serem adicionadas aproximadamente 18 moléculas de C9.
Primariamente, a síntese das proteínas que constituem o SC ocorre no fígado, mas ela
também pode ocorrer em diversos outros tecidos por monócitos/macrófagos (WHALEY,
1980; BEATTY et al., 1981); fibroblastos (KATZ e STRUNK, 1988; GARRED et al., 1990),
células epiteliais (STRUNK et al., 1988; BROOIMANS et al., 1989; SUNDSTROM et al.,
1989), queratinócitos (CHOY et al., 1992; WHITE et al., 1992), osteoblastos (HONG et al.,
1991; SATO et al., 1991), mioblastos (LEGOEDEC et al., 1995; GASQUE et al., 1996;
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Introdução
LEGOEDEC et al., 1997), neurônios (THOMAS et al., 2000) e células dendríticas (REIS et
al., 2006). Acredita-se que esta produção extra-hepática possua um importante papel no
processo inflamatório local, mas também suscita a idéia de outras funções das proteínas do SC
não relacionadas com a imunidade (FARKAS, 1998; NATAF, 1999).
Figura 1- Ilustração simplificada da cascata do sistema complemento e suas diferentes vias de ativação. A linha
sublinhada indica as enzimas derivadas dos precursores zimógenos. As enzimas ativadas aparecem sublinhadas. M= membrana. Modificado de Morley e Walport, 2000.
Embora os estudos iniciais tenham conferido como funções principais do SC o
reconhecimento, a opsonização e a estimulação da fagocitose de microrganismos, o que leva à
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Introdução
eliminação desses agentes (MÜLLER-EBERHARD, 1986; FEARON e LOCKSLEY, 1996),
os estudos mais recentes delinearam papéis adicionais a esse sistema na inicialização e
manutenção da resposta imune adquirida e também na opsonização de células apoptóticas,
levando à polarização da resposta das células apresentadoras de antígenos para uma resposta
mais inflamatória ou mais tolerogênica (NAUTA et al., 2004).
A ativação da cascata do SC, na verdade, gera uma diversidade de eventos
relacionados à resposta imune efetora, à inflamação e à homeostasia. Dentre as chamadas
funções do SC, podemos didaticamente enumerar as seguintes:
1. Opsonização de agentes patogênicos, favorecendo sua fagocitose e morte: a molécula
C3b é rapidamente catabolizada em iC3b. Este fragmento tem uma capacidade de adesão
bastante grande e funciona como opsonina, pois, uma vez aderida a uma superfície,
interage com seu receptor CR3 nos fagócitos, estimulando a internalização do complexo
patógeno-iC3b (GERARD e GERARD, 1994);
2. Estimulação da resposta imune humoral: C3d, outra molécula derivada da clivagem de
C3b, também permanece ligado ao patógeno e sua ligação ao receptor CR2 nos linfócitos
B leva a sua ativação, estimulando a produção de anticorpos (CHEN et al., 2000);
3. Quimiotaxia de células do sistema imune para o local da infecção: os fragmentos C3a e
C5a são anafilatoxinas (peptídeos que induzem respostas inflamatórias locais ou
sistêmicas) potentes, com ampla atividade quimiotática. Os receptores aqui envolvidos
são CD88 (C5aR) e C5L2 (KÖHL, 2001; GERARD et al., 2005);
4. Estimulação da síntese de citocinas e de histamina: outra ação mediada por C3a e C5a ao
interagir com seus receptores (KÖHL, 2001; GERARD et al., 2005); O receptor para C5a
(C5aR) induz liberação de enzimas lisossomais (SHOWELL et. al., 1982), produção de
reativos de O2 por neutrófilos (ELSNER et al. 1994) e produção de prostaglandina E2 por
macrófagos (MORGAN, 1987); C3a e C3adesARG (C3a clivado pela enzima
carboxipeptidase N) podem aumentar a síntese de TNF-α e IL-1β por monócitos
aderentes em sítios inflamatórios e inibir a síntese dessas mesmas citocinas em células
circulantes, tendo assim, um papel modulador na inflamação (TAKABAYASHI et al.,
1996);
5. Ativação celular: ainda, o C3a e o C5a podem estimular vias de sinalização intracelular
em diversos tipos celulares, modulando, assim, a atividade destas células
(MARKIEWSKI e LAMBRIS, 2007);
6. Remoção e solubilização de imunocomplexos da circulação e de debris celulares dos
tecidos: o fragmento C3b depositado nos imunocomplexos interage com o receptor CR1
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Introdução
presente nos eritrócitos. No fígado e no baço, os fagócitos removem estes
imunocomplexos das superfícies dos eritrócitos, antes de voltarem a circular (MEDOF et
al., 1983). Com isso, obtém-se a inibição da precipitação destes complexos (FUJITA et
al., 1977) e o risco potencial de se depositarem nas paredes vasculares, ativar o SC e
provocar reações inflamatórias que causam dano tecidual (KRYCH-GOLDBERG e
ATKINSON, 2001);
7. Adesão celular: os receptores CR3 e CR4 também promovem adesão celular, atuando na
ligação de células do sistema imune ao endotélio e a na migração celular para os sítios de
infecção e inflamação (SPETH et al., 1999).
Além da interação entre imunidade inata e adquirida, os fragmentos gerados durante a
cascata atuam também como uma ponte entre a imunidade inata e outros sistemas em cascata
do organismo, como o sistema de coagulação e o sistema das quininas (WALPORT MJ,
2001a).
Uma vez ativada, a cascata do complemento inicia uma série de eventos importantes e,
por esta razão, precisa ser mantida sob estrito controle, evitando, assim, sua excessiva
ativação sobre células próprias, o que produziria inflamação e lesão tecidual (MANDAL e
AYYAGARI, 2006), que frequentemente resultam no desenvolvimento de doenças. Sob
condições normais, os indivíduos estão protegidos desta auto-agressão devido à existência de
outros componentes deste sistema, cuja função é inibir e/ou inativar pontos específicos da
amplificação enzimática da cascata, assegurando que a ativação do SC seja proporcional à
concentração e à duração da presença dos ativadores desse sistema e protegendo as células do
hospedeiro (HEPBURN et al., 2008). Os componentes que atuam nesta função são
denominados proteínas reguladoras do SC.
A regulação da via clássica e da via das lectinas se dá por meio de C1-INH ― Inibidor
de C1, que inibe C1r, C1s, MASP-1 e MASP-2 ativados (SHEN et al., 1997). Diversas
proteínas presentes no plasma ou associadas à membrana controlam a taxa de formação e a
atividade das convertases do complemento. Dentre essas proteínas estão C4BP (proteína
ligadora de C4b), Fator H (FH), DAF (fator acelerador de decaimento), MCP (proteína de
membrana com atividade de cofator) e CR1. Algumas dessas proteínas atuam como co-fatores
obrigatórios para a enzima proteolítica Fator I, que cliva C4b (onde a proteína C4BP exerce o
papel de cofator) e C3b (FH como cofator, na via alternativa) em fragmentos menores. Duas
proteínas séricas, a vitronectina (também chamada de S proteína) e a clusterina, bem como
uma proteína associada a células, CD59, e o fator de restrição homólogo (HRF), inibem a
formação do MAC. Por fim, a C3a/C5a INA, uma carboxipeptidase, inativa as anafilatoxinas
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Introdução
do complemento (HEPBURN et al., 2008). A figura 2 apresenta uma ilustração dos diversos
pontos de regulação durante a ativação do SC.
Figura 2- Regulação das vias de ativação do sistema complemento. Modificado de Francis et al. (2003).
A regulação da via alternativa é particularmente importante porque esta via é ativada
de maneira contínua e espontânea. O FH é uma das principais proteínas reguladoras da via
alternativa (SHARMA e PANGBURN, 1996). Esta glicoproteína solúvel de 155 kDa é
encontrada no plasma de adultos em concentrações que variam entre 241,80 µg/mL e 758,91
µg/mL (FERREIRA DE PAULA et al., 2003). Nilsson et al. (1965) foram os primeiros a
descrever uma proteína de função desconhecida presente nas preparações de C3 e a
denominaram β-1-globulina e a caracterizaram como quinto componente do sistema
complemento. Seu papel como fator acelerador do decaimento e como co-fator do Fator I só
foi descrito em 1976 (WEILER et al., 1976; WHALEY e RUDDY,1976). O FH exerce sua
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Introdução
função reguladora competindo com o Fator B (FB) pela ligação ao C3b e deslocando o
fragmento Bb da ligação com o C3b, o que se traduz, portanto, na prevenção da formação da
C3-convertase da via alternativa (PANGBURN et al., 1977; SUANKRATAY et al., 1999);
acelerando a dissociação (decaimento) dos complexos C3-convertase e C5-convertase
(C3bBbC3b)n; ou como co-fator do Fator I (FI) na clivagem de C3b, bloqueando a atividade
deste fragmento, resultando na formação de iC3b e C3c. Dessa maneira, o FH impede a
formação e manutenção das C3- e C5-convertases da via alternativa e também auxilia a
formação dos fragmentos iC3b e C3c e C3dg de conhecidas funções biológicas para a
resposta inflamatória (SUANKRATAY et al., 1999).
Assim, o FH exerce um papel chave na manutenção da integridade tecidual e dos níveis
séricos de C3 (Figura 3). Este fenômeno faz com que o FH seja considerado um fator de
distinção do próprio e do não-próprio do organismo (MERI e PANGBURN, 1990).
Figura 3- Representação esquemática simplificada do papel regulador de FH.
Assim, num organismo bem regulado, o C3b é rapidamente destruído após sua
formação. Quando o FH interage com a superfície de uma célula normal, as glicoproteínas
ricas em ácido siálico e outros polissacarídeos neutros ou aniônicos aumentam sua ligação a
C3b, o FI cliva, então, o fragmento C3b em iC3b. Como os microorganismos, em sua maioria,
não apresentam ácido siálico em suas superfícies, o FH não interage com a mesma intensidade
com as moléculas de C3b ali depositadas, favorecendo a ativação da cascata do SC sobre suas
superfícies. Este fenômeno faz com que o FH seja considerado um fator de distinção do
próprio e do não-próprio do organismo (MERI e PANGBURN, 1990).
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Introdução
Aparentemente, o FH desempenha também um papel protetor importante para as
células do organismo desprovidas de reguladores de superfície (ou que os expressam em
concentrações muito reduzidas), uma vez que os domínios SCR (Short Consensus Repeat —
vide explicação a seguir) 16-20 são capazes de se ligar aos ácidos siálicos e lipopolissacárides
presentes nas membranas celulares (PERKINS e GOODSHIP, 2002).
O FH é sintetizado como uma única cadeia polipeptídica contendo 1231 resíduos de
aminoácidos, incluindo uma sequência líder de 18 aminoácidos. Estruturalmente, é composto
apenas por módulos, ou domínios, chamados de SCR. Cada SCR é constituído de,
aproximadamente, 60 aminoácidos e contém quatro cisteínas intradomínio que se associam
em pontes dissulfeto. O FH é formado por 20 SCRs, conforme ilustra a figura 4. Os primeiros
quatro domínios N-terminais regulam a amplificação do SC (GORDON et al., 1995; KUHN e
ZIPFEL, 1996), ao passo que os outros 16 domínios contêm diversos pontos de ligação que
controlam a efetividade funcional dos domínios iniciais.
Figura 4- Estrutura esquemática da proteína e dos segmentos protéicos cristalizados do Fator H. Os números
indicam domínios de SCR. (MERI et al., 2007).
Ao menos dois destes pontos são capazes de interagir com marcadores da superfície
celular do hospedeiro, provavelmente poliânions e há diversos pontos de ligação para C3b, o
que permite ao FH interagir com as moléculas de C3b/C3d depositadas sobre a superfície do
hospedeiro e controlar, efetivamente, a ativação espontânea da via alternativa sobre as
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Introdução
superfícies celulares do hospedeiro (GORDON et al., 1995; KUHN e ZIPFEL, 1996;
SHARMA e PANGBURN, 1996).
Há vários sítios de ligação a C3b na molécula de FH, incluindo os quatro primeiros da
extremidade amino-terminal; aqueles SCRs localizados no meio da molécula de Fator H se
ligam a C3c e os últimos (SCRs 18 a 20) ligam-se ao C3d (ZIPFEL et al., 1999). Graças à sua
capacidade de adesão celular, além da propriedade de se ligar a fragmentos de C3 (em três
sítios, nos SCRs 1-4, 8-11 e 19-20), o FH pode ainda se ligar à heparina (SCRs 7, 9, 12-14 e
19-20), à proteína de superfície bacteriana de diversos patógenos (proteína M), à proteína de
fase aguda CRP (SCRs 6-8 e 8-11) (MOLD et al., 1999; ORMSBY et al., 2006),
fibromodulina (SJOBERG et al., 2005), adrenomodulina (PIO et al., 2001) e receptores
celulares de superfície (JARVA et al., 1999; ZIPFEL et al., 2002). Mais recentemente foi
demonstrado que o FH é capaz de se ligar à integrina CR3 (CD11b/CD18) localizada em
várias células fagocitárias como neutrófilos, ativando-os. A figura 5 ilustra os principais
sítios de ligação na molécula e seus respectivos ligantes, relacionados à ativação do SC
(ZIPFEL et al., 1999).
Figura 5- Esquema ilustrativo da cadeia de FH e seus domínios de ligação a produtos de clivagem de C3,
heparina e CRP. Os números representam domínios SCR. (Adaptado de JÓZSI e ZIPFEL, 2008).
O fígado é o principal local de síntese, mas outras células como monócitos, células
endoteliais, fibroblastos e mioblastos são também capazes de sintetizar esta proteína
(SCHLAF et al., 2001). Recentemente, nosso grupo demonstrou que células dendríticas
humanas também são capazes de expressar FH, assim como macrófagos (REIS et al., 2007).
É interessante notar que tais células expressam mais de um tipo de transcrito de
RNAm capaz de hibridar com o cDNA de FH. Assim, além do próprio FH, o rearranjo
alternativo do mesmo gene HF resulta na expressão de outra proteína ― Factor H-like
protein (FHL). Outras proteínas que estruturalmente e antigenicamente estão relacionadas ao
29
Introdução
FH, conhecidas por “Factor H-related proteins” (FHR) são codificadas por genes separados,
encontrados no mesmo cromossomo (ZIPFEL et al., 1999). Desta forma, já foram
identificadas cinco outras proteínas (FHR-1, FHR-2, FHR-3, FHR-4 e FHR-5 — figura 6).
Além da localização no mesmo cromossomo, pertencem ao conjunto de genes chamados de
RCA (regulators of complement activation), localizados proximamente ao HF. Até o
momento, pouco se sabe sobre as propriedades reguladoras destas proteínas (ZIPFEL et al.,
1999). Não existem dados na literatura científica a respeito das concentrações plasmáticas das
proteínas relacionadas ao FH, exceto de FHR-1 (SKERKA e ZIPFEL, 2008). A concentração
plasmática de FHR1 em humanos é de 70-100 µg/mL, mas, devido ao fato de FHR1, bem
como FHR2 e FHR5, se ligar fortemente a HDL, esta concentração pode ser maior (PARK e
WRIGHT, 1996). Apesar do alto nível de similaridade com o FH, as funções dessas proteínas
também não foram completamente elucidadas até o momento. Acredita-se que atuem
principalmente como potencializadoras da atividade de cofator do FH (MCRAE et al., 2005).
Recentemente, McRae et al. (2005) mostraram que FHR-5, além da capacidade de se ligar à
heparina e à CRP, pode exercer atividade de co-fator de FI após se ligar ao fragmento C3b,
exercendo assim sua atividade reguladora na via alternativa. Também foi demonstrado ser
importante nos processos de evasão de diversos microorganismos das ações do SC (ZIPFEL
et al., 2002).
A proteína FHL-1 é um produto truncado alternativo do mesmo gene que codifica FH
e é formada apenas pelos mesmos 7 primeiros SCRs que formam o FH. Assim como o FH,
FHL-1 também desempenha um papel regulador na ativação da via alternativa e está presente
na circulação na concentração de 10 a 50 µg/mL.
O SCR 7 é capaz de permitir a ligação de Fator H e FHL-1 à heparina e também à
proteína M presente na parede celular de bactérias como, por exemplo, Streptococcus
pyogenes. Sabe-se que a proteína M dificulta a interiorização de microorganismos por células
fagocitárias como macrófagos. Por meio do SCR 7, presente tanto no Fator H como no FHL-
1, estas duas proteínas ligam-se a estes microorganismos propiciando assim a sua eliminação
por macrófagos. Por outro lado, tanto o Fator H como a FHL-1, mesmo estando ligados à
proteína M, ainda mantêm ativo o sítio de interação com C3b, desfavorecendo a formação e
funcionalidade das C3- e C5-convertases, o que certamente pode constituir uma tentativa de
escape destes agentes microbianos.
30
Introdução
Figura 6- Figura ilustrativa das proteínas relacionadas ao Fator H. Cortesia da Dra. Pillar Sanchez-Corral,
Hospital La Paz, Madri, Espanha. No alto, o arranjo genômico do locus do FH. Abaixo, as estruturas estão alinhadas de acordo com o nível de identidade em relação ao FH. Cen=centrômero; Tel= telômero.
As deficiências de proteínas do SC são raras (DENSEN et al., 1987) — respondem por
aproximadamente 5% dos casos clínicos de imunodeficiências — e o impacto clínico destas
deficiências ainda está sob fortes investigações, especialmente em nível experimental. Em
geral, os indivíduos afetados são mais predispostos a infecções por bactérias, particularmente
as Gram-negativas. Em humanos, a mais desastrosa deficiência é a deficiência do componente
C3, na qual os pacientes sofrem de infecções recidivantes, notabilizando a importância do SC
na resposta aos agentes patogênicos (REIS et al., 2006). De fato, quase todas as células
efetoras do sistema imune (p.ex., macrófagos, células dendríticas foliculares, linfócitos B e
subpopulações de células T) possuem receptores para C3 ou para seus produtos de
clivagem/degradação em sua superfície (SALEHEN e STOVER, 2008).
As alterações na expressão e funcionalidade das proteínas reguladoras do SC podem
levar ao desenvolvimento de doenças. A ativação descontrolada desse sistema resulta em
lesão tecidual, ao passo que a regulação excessiva pode favorecer a sobrevivência de
microorganismos in vivo e, portanto, causar maior suscetibilidade a infecções (WELSCH e
31
Introdução
RAM, 2008). Diversas patologias foram associadas a alterações genéticas destas proteínas,
particularmente do FH, inclusive quando esta proteína se encontra completamente ausente. A
glomerulonefrite membranoproliferativa tipo II (MPGN-II), uma patologia caracterizada pelo
acúmulo de material eletrondenso na membrana basal do glomérulo, tem sido fortemente
associada à deficiência de FH. A MPGN-II é clinicamente caracterizada por proteinúria
nefrítica e evolução progressiva para nefropatia de estágio terminal (JOH et al., 1993; APPEL
et al., 2005). A síndrome hemolítico-urêmica (SHU) é outra patologia associada com uma
regulação defeituosa da via alternativa do SC (LEVY et al., 1986; ROUGIER et al., 1998).
Nesta doença, ocorre uma microangiopatia trombótica (HOGASEN et al., 1995; YING et al.,
1999) que faz com que os pacientes com SHU apresentem trombocitopenia, teste de Coombs
negativo, anemia hemolítica microangiopática e falência renal aguda. Além do FH, outras
proteínas do SC foram relacionadas a esta patologia.
Os pacientes com deficiência total ou parcial de FH apresentam infecções microbianas
recorrentes e esta deficiência também foi relacionada à maior facilidade de células tumorais se
evadirem do sistema imune (JÓZSI et al., 2004; ZIPFEL et al., 2006). Pode ocorrer
deficiência secundária de C3 em pacientes com deficiência de FH e de FI. Tais pacientes
comportam-se, clinicamente, como aqueles que apresentam deficiências primárias de C3
(REIS et al., 2006; FALCÃO et al., 2008).
Em 2005, vários grupos independentes de investigadores relacionaram o polimorfismo
da proteína FH à degeneração macular associada à idade (DMRI) (KLEIN et al., 2005;
EDWARDS et al., 2005; HAINES et al., 2005; HAGEMAN et al., 2005). Um polimorfismo
do gene HF, localizado no éxon 9, no qual ocorre uma substituição de uma timidina por uma
citosina, resulta na troca do aminoácido tirosina da proteína por histidina na posição 402
(Y402H). Tem-se postulado que este polimorfismo poderia alterar algumas das propriedades de
ligação do FH. Foi proposto que, além de ser um marcador genético, este seja um dos
mecanismos responsáveis pela patogênese da DMRI, mediada pelo FH (EDWARDS et al.,
2005; HAGEMAN et al., 2005), uma vez que a não regulação da via alternativa de ativação
do SC pode gerar potentes mediadores da inflamação e, portanto, promover lesão tecidual.
Esse mesmo polimorfismo também foi associado à doença de Alzheimer em alguns estudos
(ZETTERBERG et al., 2008), embora outros estudos (HAMILTON, 2007) tenham constatado
a inexistência de tal associação.
A DMRI, como outras doenças crônicas, é uma doença complexa, causada por uma
combinação de fatores genéticos e ambientais. Dentre os fatores de risco relacionados à
DMRI estão tabagismo, alto consumo de lípides, alcoolismo, idade e história familiar, e estes
32
Introdução
fatores exercem influência na etiopatogenia da DMRI de maneira independente
(SCHAUMBERG et al., 2007; SEPP et al., 2006). A formação de pequenos depósitos
amarelos, denominados drusas, entre o epitélio pigmentar e a camada externa da retina, ao
redor da mácula, constitui a apresentação típica desta patologia (EDWARDS et al., 2005).
O papel da inflamação na patogênese da DMRI foi muito bem documentado por Bok
(2005) e por Donoso et al. (2006). A importância da inflamação, particularmente da
participação de macrófagos, no desenvolvimento da DMRI já havia sido sugerida pelos
resultados de Ambati et al. (2003), que empregaram camundongos deficientes para a
quimiocina CCL-2 (antiga MCP-1 monocyte chemoattractant protein) ou para seu receptor
CCR-2. À medida que estes animais envelheciam, desenvolviam alterações semelhantes à
DMRI humana (seca e úmida), tanto do ponto de vista morfológico, quanto estrutural. Essa
quimiocina é capaz de suprimir a produção de IL-12, estimular uma resposta Th2 e suprimir a
resposta Th1. MCP-1 pode também provocar tolerância em células dendríticas imaturas.
Segundo estes autores, MCP-1 atrairia macrófagos residentes (não ativados) e células
dendríticas imaturas para a região da retina e membrana de Bruch. Na ausência de MCP-1 ou
de seu receptor, macrófagos poderiam ativar-se na presença dos depósitos formadores de
drusas e liberar fatores angiogênicos capazes de estimular a neoformação de vasos (AMBATI
et al., 2003).
As drusas foram extensivamente estudadas e muito do material encontrado nestes
depósitos são produzidos normalmente pelas células constituintes do sistema ocular, mas há,
também, material proveniente de fontes extra-oculares (ANDERSON et al., 2004;
HAGEMAN et al., 2001; JOHNSON et al., 2000; MULLINS et al., 2000; RUSSELL et al.,
2000). Crabb et al. (2002) identificaram mais de 100 diferentes constituintes. Dentre esses
muitos componentes das drusas estão as proteínas da via terminal do SC, bem como C1q, C3,
C4, C5 e vitronectina, além de diversas lipoproteínas, peptídeo β-amilóide, ésteres de
colesterol e IgG. Outro estudo documentou a presença, nas drusas, de C3, C3d, C3dg, iC3b,
C2, C5, C8, C9, MAC, FH, FHL-1, MCP, DAF e CR1 (SKERKA et al., 2007).
A mácula representa a área mais central da retina e, por ser muito rica em células
fotorreceptoras, é responsável pela acuidade visual e pela visualização de cores. A membrana
de Bruch (Figura 7) separa o epitélio da retina da corióide, que é uma região bastante
vascularizada. Há necessidade de se manter a integridade desse epitélio (e, portanto, das
células fotorreceptoras) para que a visão central possa ser mantida em boas condições.
33
Introdução
Figura 7- Esquema geral da organização estrutural da retina (FORRESTER, 2003). RPE: Epitélio pigmentar da
retina.
A DMRI pode se manifestar de duas formas distintas: seca ou exsudativa. A forma
seca é a mais comum (responde por cerca de 90% dos casos) e também a menos grave. Com o
tempo, há atrofia progressiva das células do epitélio pigmentar da retina com subseqüente
perda de vasos na corióide e de células fotorreceptoras da mácula (TEZEL et al., 2004),
levando à perda da visão central. O processo é lento e não causa cegueira total. A forma
exsudativa é a forma mais rara (10% dos casos) e mais grave. Caracteriza-se pela presença de
vasos sanguíneos que se instalam atrás da retina, formando uma membrana neovascular. Esta
neomembrana, proveniente da corióide, penetra na membrana de Bruch, no espaço sub-retinal
e causa extravazamento para a mácula, destruindo-a rapidamente e podendo provocar
cegueira em um período de até dois anos. Pode ser acompanhada por hemorragia, levando,
inicialmente a um quadro de distorção da visão.
Essa patologia é uma das principais causas da perda irreversível de visão no mundo e
tem sido objeto de intensa investigação nos últimos anos (NIEDERKORN, 2005). Também
chamada de maculopatia relacionada à idade ou degeneração macular senil, a DMRI foi
descrita pela primeira vez em 1903 e pouco mais de vinte anos depois foi reconhecida como a
principal causa de cegueira legal em pessoas com mais de 55 anos, idade considerada como
marco a partir do qual a doença começa a se manifestar. Sua incidência é relativamente alta e
crescente, constituindo um sério problema de saúde pública. Afeta milhões de pessoas em
todo o mundo. O impacto social, emocional e econômico desta afecção torna-se cada vez
34
Introdução
maior com o aumento da expectativa de vida da população mundial. Especula-se que, em
termos de redução da qualidade de vida, a DMRI esteja entre as grandes afecções que
interferem intensamente na qualidade de vida dos idosos no mundo todo (BROWN et al.,
2005). A figura 8 nos mostra como a visão destes pacientes fica prejudicada pela perda de
foco central causado pelo dano à região da mácula.
De acordo com estimativa do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE), a
população brasileira em novembro de 2005 é de 185 milhões de pessoas, dos quais
aproximadamente 20% têm mais de 55 anos. Cálculos efetuados pelo Dr. Marcos Ávila, chefe
do Serviço de Oftalmologia da Universidade Federal de Goiás (UFG) e professor orientador
da Universidade de Brasília (UnB), apontam que cerca de 14% deste grupo, ou cinco milhões
de brasileiros, são portadores da DMRI em pelo menos um olho e destes últimos, algo entre
500 mil e 800 mil indivíduos deverão desenvolver a forma exsudativa da doença nos
próximos cinco anos (ÁVILLA et al., 2009).
Figura 8 – A imagem acima apresenta fundo de olho de paciente com DMRI, mostrando as drusas (setas) características desta doença. Na imagem ao lado, visão dos indivíduos acometidos por DMRI.
O tratamento da forma exsudativa da doença foi iniciado na década de 80, com a
utilização de laser térmico, primeiramente de xenônio e posteriormente de argônio verde. O
processo, denominado fotocoagulação, provoca a destruição dos neovasos da corióide e, desta
35
Introdução
forma, elimina a transudação anormal dos vasos afuncionais que comprometem a retina na
área adjacente à lesão.
Outro tipo de tratamento é o controle cirúrgico, ou remoção do crescimento da
membrana neovascular subretiniana, com a utilização de técnicas específicas de vitrectomia
via pars plana, prática cada vez mais em desuso.
Contudo, no final dos anos 90 ocorreu a "revolução" no controle e tratamento da
doença surgiu com o surgimento da terapia fotodinâmica, ou PDT, que, por meio do uso da
verteporfirina (Visudyne®, Novartis) e laser frio, provoca a fototrombose dos neovasos e a
cicatrização do tecido retiniano. A partir de 2002, passou-se a se utilizar o corticóide
acetonido de triancinolona, em tratamentos combinados com o laser. A triancinolona revelou-
se um agente capaz de potencializar o tratamento nas várias doenças retinianas que têm em
comum a proliferação de neovasos, o crescimento de membranas neovasculares e edemas.
Em todos estes casos, o objetivo das intervenções médicas é reduzir o risco de perda
progressiva da acuidade visual pelo controle do crescimento dos neovasos. Com a utilização
da triancinolona, pela primeira vez, obteve-se a melhoria temporária da acuidade visual de
alguns pacientes. Em todos os tratamentos é necessário o acompanhamento constante para
determinar intervenções e repetição do tratamento assim que houver o ressurgimento de
neovasos, o que ocorre com maior ou menor frequência.
Em parceria com os médicos Prof. Dr. Rubens Belfort Júnior e Dr. Anderson G.
Teixeira, realizamos um estudo sobre a associação deste polimorfismo do FH e DMRI nos
pacientes atendidos pelo Serviço de Oftalmologia da UNIFESP, resultando na elaboração do
manuscrito que se encontra anexo a esta tese (Anexo A).
A tabela 1 ilustra os números obtidos entre os grupos de pacientes e controles
durante este estudo. Pudemos observar que, entre os pacientes acometidos por DMRI, 29
(24,4%) apresentam o alelo T em homozigose, resultando na variante Tyr402; 44 (37%) são
homozigotos em relação ao alelo C, resultando na variante fenotípica de FH His402; e 46
(38,6%) são heterozigotos. No grupo controle, no entanto, os resultados obtidos foram
consideravelmente diferentes: 61 (40,1%) indivíduos são Tyr402, apenas 20 (13,2%) são His402
e 71 (46,7%) são heterozigotos.
36
Introdução
Tabela 1. Distribuição dos fenótipos de FH (variantes em homozigose TT [Tyr402] ou CC [His402] e variante TC, em heterozigose) entre os grupos estudados.
Como conclusão final deste trabalho, a correlação encontrada entre o polimorfismo de
FH e a DMRI foi menos acentuada em nossa população quando confrontada com outras
populações estudadas, mas esta correlação ainda é observável e importante. As frequências do
alelo C (His402) para o polimorfismo em questão foram de 56,3% entre os pacientes com
DMRI e de 36,5% entre os indivíduos que compunham o grupo controle (P < 0.0005). Os
pacientes que apresentavam apenas 1 alelo C apresentavam um risco 1,36 vezes maior para a
doença e os pacientes que possuíam 2 alelos C estavam submetidos a um risco 4,63 vezes
maior em relação aos controles.
A asssociação entre o polimorfismo Y402H do FH e DMRI foi amplamente
documentada em várias populações. Na América do Norte, o fator de risco para DMRI na
variou de 2,45 a 4,6 para a presença de apenas 1 alelo C (His402) e de 7,4 a 3,33 para a
presença de dois alelos C (homozigoto) (KLEIN et al., 2005; HAINES et al., 2005;
EDWARDS et al., 2005; SIMONELLI et al., 2006; FISHER et al., 2007). Na Europa, este
fator variou de 3,0 a 4,6 para 1 alelo e de 7,4 a 6,93 para dois alelos, respectivamente
(SOUIED et al., 2005; SCHOLL et al., 2005), ao passo que na Ásia esta variação foi 3,0 a
1,76 (1 alelo C) e 4,44 a 2,51 (2 alelos C) (LAU et al., 2006; KAUR et al., 2006; KIM et al.,
2008) e em Israel, 1,9 para 1 alelo e 3,4 para 2 (CHOWERS et al., 2008). Na população
japonesa, no entanto, essa correlação não foi confirmada (GOTOH et al., 2006).
Nosso trabalho foi o primeiro a apresentar essa associação em uma população
altamente miscigenada como a brasileira, o que o torna bastante relevante. Sabe-se que as
frequências dos dois alelos variam muito nas diferentes etnias (GRASSI et al., 2006) e o
mesmo vale para os riscos da DMRI (MUNOZ et al., 2000; OSHIMA et al., 2001; VARMA
et al., 2004). Por exemplo, segundo Grassi et al.(2006), a frequência do alelo C (responsável
pela variante FH His402) em caucasianos é de 0,34; em hispânicos 0,17; em afro-americanos
0,35. Já para japoneses, esta frequência é de apenas 0,08 (GOTOH et al., 2006). Grandes
37
Introdução
diferenças nas frequências alélicas de sub-populações de uma mesma etnia, também pode
existir como foi constatado por Cruickshanks et al. (1997), em cujo estudo encontraram uma
diferença de 33% na prevalência de DMRI nas sub-populações de caucasianos com
ancestralidades européias diferentes. Por exemplo, a frequência do alelo C em japoneses é
muito menor que aquela encontrada nas populações caucasianas e a proporção de pacientes
com DMRI segue esta mesma tendência. Isto indica fortemente que ambas estejam
relacionadas. No entanto, ainda não podemos chegar a uma conclusão definitiva, uma vez que
os hábitos de vida e as dietas alimentares entre os grupos estudados são diferentes, não
esquecendo que estes fatores são de grande importância na etiopatogenia da doença. Além
disso, a incidência de DMRI em populações nipônicas vem aumentando (BIRD e BARNES,
2003; ISHIKO et al., 2002; MIYAZAKI et al., 2005) e isto possivelmente está associado a
mudanças de hábitos de vida por influência da cultura ocidental. Isto sugere que não só o
polimorfismo discutido está relacionado à patologia. De fato, Gotoh et al. (2006) em um
trabalho que analisou vários polimorfismos no gene HF não conseguiram fazer uma
associação segura entre japoneses com DMRI e os polimorfismos estudados. Até o presente
momento, a freqüência do alelo C entre nossos pacientes e controles tem sido 0,46 e o alelo T
é apresentado com uma frequência de 0,54.
Nos últimos anos, outros genes relacionados ao SC foram associados ao aumento do
risco de ocorrência e/ou à progressão de DMRI. Alterações genéticas responsáveis por
polimorfismos, além do Y402H, no gene HF, tais como V62I do FH (DE JONG, 2006) e no
gene C3, que produzem polimorfismos na proteína, como o R102G (YATES et al., 2007) e o
L314P (MALLER et al., 2007), estão relacionados ao risco aumentado para DMRI
(EDWARDS et al., 2005; HAGEMAN et al., 2005; KLEIN et al., 2005; RIVERA et al., 2005;
HAINES et al., 2005; GOLD et al., 2006; HAGEMAN et al., 2006; YATES et al., 2007).
Além destes, recentemente foi identificado um polimorfismo próximo ao gene que codifica o
FI, na extremidade 3' do cromossomo 4, que apresenta correlação com DMRI (FAGERNESS
et al., 2009).
Há, no entanto, polimorfismos que acarretam proteção ao desenvolvimento de DMRI
― caso do BF e do C2 (GOLD et al., 2006; MONTEZUMA et al., 2007). Curiosamente, um
destes polimorfismos “protetores” leva à deleção dos genes CFHR1 e CFHR3 (HUGHES et
al., 2006). No polimorfismo no gene BF, há uma troca de bases que acarreta a substituição
R32G da proteína; já no gene C2 (GOLD et al., 2006), o principal polimorfismo relacionado à
DMRI se encontra numa sequência intrônica (rs547154) (GOICOECHEA et al., 2007). Estes
dois genes se encontram no mesmo cromossomo 6p21.
38
Introdução
Outra região cromossômica, 10q26, mostrou evidências convincentes de associação,
tanto em estudos individuais (WEEKS et al., 2004), como em estudos de meta-análise
(FISHER et al., 2005). Muita controvérsia foi feita acerca de uma sequência de DNA, antes
considerada como um gene hipotético, LOC387715 (atualmente denominado ARMS2), e seu
polimorfismo localizado na região do cromossomo 10q26. Kanda et al. (2007) finalmente
demonstraram não somente a existência deste gene, como também seu produto, uma proteína
mitocondrial abundante na placenta humana e moderadamente expressa na retina. Além disso,
comprovou a existência de correlação com a DMRI (A69S, rs10490924), sugerindo que esta
ocorreria principalmente devido à participação desta proteína mitocondial no dano oxidativo
da retina, condição de extremo estresse mitocondrial, com grande produção de radicais livres.
Isto explica também a relação entre tabagismo, conhecido fator de risco, e DMRI, uma vez
que este hábito produz dano oxidativo em diversos tecidos, inclusive a retina. Outro estudo de
ampla associação genômica forneceu evidências de correlação entre DMRI e outro gene dessa
região ― HTRA1― na etiopatogenia desta patologia (DEWAN et al., 2006; YANG et al.,
2006).
O gene responsável pela codificação de uma importante molécula transportadora de
lípides, APOE, também foi implicado na etiopatogenia de DMRI. O alelo APOE ε4 parece
exercer um efeito protetor, ao passo que o alelo ε2 se encontra aumentado entre os pacientes
de DMRI. (SCHMIDT ET AL., 2002). O gene APOE humano apresenta 3 variantes alélicas
(APOE ε2, APOE ε3, e APOE ε4), com maior frequência do alelo APOE ε3 na população
caucasiana (78%) (MAHLEY e RALL, 2000). As isoformas polimórficas da ApoE variam
bastante entre si em termos de estrutura e função (ZANNIS, 1986; LAWS et al., 2003) e a
isoforma E4 está muito relacionada a concentrações elevadas de colesterol e doença
cardiovascular (MAHLEY e HUANG, 1999; SMITH, 2000; RIBALTA et al., 2003) e com
várias doenças degenerativas, particularmente com a doença de Alzheimer (CHAPMAN et
al., 2001; LAWS et al., 2003).
O polimorfismo Y402H localiza-se no SCR7 do FH, um SCR que possui sítios de
ligação para C3b, heparina, CRP e proteína M (Streptococcus) (MERI et al., 2002;
GIANNAKIS et al., 2003). Além da propriedade de ligação do FH a C3b, heparina e CRP,
tem-se discutido, cada vez mais, o papel do FH na estratégia de evasão de patógenos ou
aumento da eficiência da resposta imune.
Vários autores têm apontado diferenças quanto à capacidade de ligação entre as duas
possíveis variantes fenotípicas do polimorfismo Y402H de FH. De fato, a variante Tyr402 tem
39
Introdução
menor capacidade de ligação à proteína M do Streptococcus pyogenes que a variante His402
(YU et al., 2007). Haapasalo et al. (2008) demonstraram que a variante His402 não somente se
liga melhor a Streptococcus pyogenes, mas também aumenta sua taxa de opsonização.
A substituição do aminoácido tirosina pelo aminoácido histidina pode, em última
análise, alterar as propriedades de interação da molécula de FH com diversos ligantes. Isto foi
verificado por Skerka et al. (2007) que, utilizando as técnicas de citometria de fluxo e
microscopia confocal, demonstraram que a variante His402 possui uma menor habilidade de
ligação ao epitélio pigmentar da retina (RPE) e às células endoteliais e, além disso, esta
variante apresentou atividade de cofator de FI reduzida na superfície celular, embora as duas
variantes tenham apresentado a mesma atividade funcional na fase solúvel.
O endotélio é particularmente afetado durante o desenvolvimento e a progressão da
DMRI. Além disso, a ligação defeituosa de FH é responsável pela ativação descontrolada do
sistema complemento sobre o endotélio em diversas patologias, incluindo a glomerulonefrite
membranoproliferativa tipo II (PICKERING et al., 2002). Adicionalmente, a terapêutica
baseada em fatores antiangiogênicos tem apresentado excelentes resultados no controle e, até
mesmo, na reversão de alguns sintomas relacionados à DMRI (comunicação pessoal ― Dr.
Anderson Teixeira).
Uma vez recrutado sobre a superfície microbiana, o FH impede a progressão da
ativação da cascata do SC pela via alternativa contribuindo para a resistência do patógeno e
favorecendo a invasão tecidual pelo mesmo. De fato, uma característica-chave que diferencia
um microorganismo patogênico de um não patogênico é a sua habilidade de superar as
defesas imunes inatas. Durante a batalha pela sobrevivência, todos os patógenos (bactérias,
vírus, fungos, protozoários, ectoparasitas e endoparasitas) desenvolveram uma série de
estratégias para evitar que sejam rapidamente destruídos e, considerando que as proteínas do
SC apresentam um grau alto de conservação filogenética, não é surpreendente que, dentre
essas estratégias, a mimetização de proteínas e/ou de receptores é uma das mais observadas.
Um belo exemplo desta subversão das proteínas do SC em seu proveito é o do vírus Epstein-
Barr, que utiliza uma proteína C3-símile a fim de interagir com o receptor CR2 no linfócito B
e, assim, ter acesso a esta célula (MASILAMANI et al., 2003).
Um dos mecanismos de evasão mais frequentes é a ligação a moléculas reguladoras do
SC, tais como o FH e o C4BP. Diversos agentes patogênicos que seguem essa estratégia
foram identificados nos últimos anos, levando a um crescente número de proteínas de
superfície de patógenos com essa habilidade de se ligar ou mimetizar proteínas reguladoras do
SC que vem sendo caracterizadas (ROOIJAKKERS e VAN STRIJP, 2008; LAMBRIS et al.,
40
Introdução
2008). Dentre as numerosas bactérias com esse mecanismo de evasão, encontram-se diversas
bactérias Gram-positivas, Gram-negativas, fungos e parasitas (KRAICZY e WÜRZNER,
2006). Streptococcus pneumoniae, S. pyogenes, Borrelia burgdorferi, B. afzelli, Yersinia
enterocolitica, Neisseria meningitidis, N. gonorrhoeae, Candida albicans, Onchocerca
volvulus e Echinococcus granulosus são alguns dos agentes nos quais se identificou a
existência de proteínas capazes de interagir fortemente com o FH (ZIPFEL et al., 2008;
OLIVER et al., 2008; MERI et al., 2008; BLOM e RAM, 2008; HOSTETTER, 2008; DIAZ
et al., 1997). Também já foi comprovado por Meri et al. (2008) que o FH é capaz de se ligar a
Leptospira, bem como a outros espiroquetas, como a Borrelia (Figura 9). Mas não se sabe,
ainda, se há diferenças na ligação em função do polimorfismo Y402H.
Figura 9- Representação esquemática da estrutura do FH, apresentando os pontos de interação com
microrganismos (Rodriguez de Córdoba et al., 2004)
A CRP tem sido apontada como um importante marcador do processo inflamatório e,
além disso, tem estreita relação com o SC tanto por sua habilidade em ativar a cascata, quanto
por se ligar a C1q e ao FH. A CRP também é secretada e recrutada para a superfície da
membrana de Bruch lesionada. (GERSHOV et al., 2000). Em outros estudos, demonstrou-se
que há mais CRP presente nas drusas e nos olhos dos pacientes de DMRI com a variante
His402 (JOHNSON et al., 2006; SJOBERG et al., 2007) e isto foi apontado como um forte
indicativo do papel do processo inflamatório na etiopatogenia da desta patologia. Além disso,
Laine et al. (2007) mostraram que a variante His402 liga-se com menor afinidade a CRP, mas
como esta molécula pode interagir com outros SCRs além do SCR7, esta redução de afinidade
talvez seja compensada biologicamente em relação à molécula inteira de FH. No entanto,
41
Introdução
como se sabe que o polimorfismo Y402H também está presente na proteína FHL-1, em relação
a esta proteína, a redução de ligação a CRP assume maior importância.
Como mencionamos anteriormente, muito se tem discutido a respeito do papel do FH
na etiopatogenia da DMRI e de outras doenças. Várias outras doenças estão sendo
relacionadas à DMRI, seja como fator de risco predisponente, seja como doença de aspecto
etiopatogênico similar ou até decorrente do mesmo mecanismo (ANDERSON et al., 2002).
Um bom exemplo de uma delas é a aterosclerose. Essas duas patologias apresentam
similaridades patológicas e seus sinais patognomônicos são os depósitos lipoprotéicos
(KOVACS et al., 2007) ― drusas na DMRI e ateromas na aterosclerose ― e podem
representar respostas paralelas à injúria tecidual induzida por múltiplos fatores intercalados
como variações genéticas, estresse oxidativo, resposta imune inapropriadamente direcionada
ou doença inflamatória complexa (SIVAPRASAD et al., 2005). Vine et al. (2005)
encontraram associações entre DMRI, altos níveis de CRP e aterosclerose, sugerindo a CRP
como um dos marcadores das duas afecções. Além disso, um estudo recente relacionou a
molécula transportadora de colesterol (ApoE) e seus níveis plasmáticos à prevalência de
DMRI (MICHALSKA-MALECKA et al., 2008). Vale salientar, também, a associação entre
as variantes de APOE e DMRI, anteriomente mencionada.
Nos últimos anos, muitos pesquisadores procuram entender o papel do APOE no
desenvolvimento da DMRI (BAIRD et al., 2004; ZAREPARSI et al., 2004). Tem-se
postulado que a ApoE facilita o efluxo lipídico nas células do RPE e e transporte de lípides
através da membrana de Bruch, reduzindo, dessa forma, os níveis de depósito lipídico
(SOUIED et al., 1998), o que é bastante discutido, considerando-se que a própria ApoE é um
dos constituintes das drusas (ANDERSON et al., 2001). Na retina, a ApoE é expressa nos
segmentos mais externos dos fotorreceptores, na camada nervosa da retina e na membrana de
Bruch, sendo secretada pelas células do RPE (ISHIDA et al., 2004).
A ApoE também pode estar envolvida na patogenia da DMRI devido à sua associação
com as concentrações de CRP ― teoria inflamatória (ANDERSON et al., 2001). Pessoas que
apresentam duas cópias de APOE ε4 apresentam níveis de CRP reduzidos, comparados aos
indivíduos que não apresentam APOE ε4 (AUSTIN et al., 2004; JUDSON et al., 2004;
MARZ et al., 2004).
O colesterol é um importante constituinte das drusas e sua concentração é influenciada
pelo gene APOE, tornando plausível uma associação entre concentrações de colesterol e
DMRI. Adicionalmente, as frações lipídicas ricas em colesterol obtidas da aorta humana
42
Introdução
também são capazes de ativar o SC pela via alternativa de uma maneira dose-dependente
(SEIFERT et al., 1990).
Alguns estudos documentaram altas concentrações de HDL (high density lipoprotein)
em pacientes com DMRI (KLEIN et al., 1993; HYMAN et al., 2000), mas não estabeleceram
correlação entre estes fatores. O estudo conduzido por Leeuwen et al. (2004), dentro do
Rotterdam Study, estabeleceu essa associação entre HDL e DMRI, embora essa associação
não tenha sido observada em relação a APOE.
Rudolf et al. (2004), trabalhando com animais geneticamente deficientes para o
receptor de LDL e dieta rica em lípides, estabeleceu um belo modelo de DMRI experimental.
Os animais, além do esperado aumento nas concentrações plasmáticas de colesterol,
apresentaram degeneração da membrana de Bruch, com deposição de partículas lipídicas
similares às drusas encontradas em pacientes com DMRI.
O acúmulo de lipoproteínas na membrana de Bruch nos estágios iniciais da DMRI, a
internalização de LDL via receptores presentes nesta membrana (GORDIYENKO et al.,
2004) e a descoberta do acúmulo de ferro no mesmo local em pacientes com DMRI (HAHN
et al., 2003; YUAN et al., 2004) sugerem um grande potencial catalítico intra-ocular levando
à oxidação da LDL ali presente. Além disso, oxLDL possui grande afinidade por CRP
(NICULESCU e RUS, 2004)e pode também induzir a formação de autoanticorpos anti-
oxLDL capazes de ativar a via clássica (BINDER et al., 2002).
Os mecanismos etiopatogênicos envolvidos no surgimento e na evolução da DMRI se
encontram sob forte investigação nos recentes anos. Muita informação tem sido gerada desde
as primeiras evidências acerca dos fatores genéticos predisponentes desta patologia. No
entanto, ainda resta muita discussão a respeito da importância dos diversos aspectos
estudados. Este projeto teve a ambição de contribuir para a elucidação deste problema. A forte
implicância do SC, particularmente, do FH vem se confirmando cada vez mais intensamente.
Como exatamente, funciona esta participação é o principal foco de interesse atual na
comunidade científica. Acreditamos, como a maioria dos pesquisadores envolvidos com tal
questão, que a etiologia da DMRI é extremamente complexa, envolvendo fatores genéticos
(em maior ou menor grau), hábitos alimentares e de consumo de determinadas substâncias,
como o cigarro ou mesmo o álcool, e outros fatores ainda indeterminados.
Neste trabalho, investigamos a influência do polimorfismo Y402H do FH sobre outras
proteínas relacionadas à via alternativa e a relação deste polimorfismo com concentrações
plasmáticas do perfil lipídico em pacientes e controles. Além disso, iniciamos trabalhos que
buscam entender o papel deste polimorfimo para a molécula FH, usando para isto, modelos
43
Introdução
bacterianos e celulares. A continuidade destes trabalhos se encontra em franco
desenvolvimento em nosso laboratório.
44
Conclusões
100
6 CONCLUSÕES
• O polimorfismo Y402H do FH não influencia a concentração plasmática da
proteína FH, seja nos pacientes com DMRI, seja nos indivíduos do grupo
controle;
• Este polimorfismo não parece estar relacionado a alterações de outros
componentes da via alternativa do SC, uma vez que não interferiu em suas
concentrações;
• Independente da variante polimórfica cexpressa, os pacientes e os controles, no
entanto, diferem quanto às concentrações de FD (reduzidas) e de FI
(aumentadas), sugerindo interferência de algum outro fator na ativação do SC;
• O perfil lipídico está diretamente relacionado à presença de DMRI, pois todos os
parâmetros analisados comportaram-se de maneira diferente entre pacientes e
controles. Mas, esta relação não parece ser influenciada pelo polimorfismo
estudado;
• A função de cofator de FI na clivagem da molécula C3b parece permanecer
intacta nas duas variantes de FH na presença de leptospiras;
• Em relação a células endoteliais, no entanto, as duas variantes ligam-se de
maneira semelhante.
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