Alergia Ocular2ª edição

Jorge PalmaresLuís Delgado

Alergia Ocular2ª Edição

Alergia Ocular2ª Edição

Jorge PalmaresAssistente Hospitalar Graduado

Consulta de Córnea e de Imunopatologia OcularServiço de Oftalmologia, Hospital de S. João, Porto

Luís DelgadoProfessor Associado de Imunologia

Faculdade de Medicina da Universidade do PortoAssistente Hospitalar Graduado

Serviço de Imunologia e Unidade de ImunoalergologiaHospital de S. João, Porto

Título:

Autores:Edição:

Produção gráfica:Impressão:

ISBN:Depósito-legal:

Ano:Copyright:

Alergia Ocular2ª edição

Jorge Palmares, Luís DelgadoMEDISA, LdaPorto, PortugalMedisaInova, Porto972-8105-06-01100.361/962002©Medisa e Autores

Colaboração:

Agradecimento: À semelhança do que aconteceuna 1ª edição de «Alergia Ocular»(1996), a NOVARTIS Ophthalmicsprontamente aceitou apoiar estasegunda edição, o que a Editorae os Autores agradecem.

Preâmbulo

A conjuntivite é uma das afecções oculares mais fre-quentes na prática clínica e, quando de etiologia alérgica,coloca problemas particulares no diagnóstico diferencial ena abordagem terapêutica. Clinicamente, pode variar desdesintomas ligeiros, estacionais, até formas que persistem todoo ano, com prurido intenso e lacrimejo que causam muitodesconforto, ou com perda de visão por envolvimentocorneano. Nos últimos anos têm progredido os conhecimen-tos sobre os mecanismos celulares e moleculares da doençaalérgica, a par do desenvolvimento de novos fármacos queintervêm nas múltiplas vias da reacção alérgica. O objectivodo livro «Alergia Ocular» foi o de sintetizar, numa monografia,os aspectos mais actuais da imunopatogenia, diagnóstico eestratégia terapêutica destas afecções. Procuramos, nestasegunda edição, melhorar a iconografia e manter o seu ca-rácter prático, para uma fácil consulta por todos os clínicosenvolvidos no seguimento destes doentes – o Médico de Fa-mília, o Oftalmologista e o Imunoalergologista – e transmitira perspectiva de uma abordagem multidisciplinar, indispen-sável para um controlo eficaz das suas formas mais graves ecrónicas.

Os Autores

Dr. Jorge Palmares Prof. Dr. Luís Delgado

«Nesta monografia são abordados, de modo muito claro ecom grande qualidade iconográfica, os mecanismos envolvidosna alergia ocular, a clínica, o diagnóstico e a terapêutica, queilustram a complexidade destas situações e evidenciam que sóuma interpretação etiopatogénica e uma avaliação clínicacorrectas poderão contribuir para a diminuição da morbilidadeda doença».

Drª. Marianela Vaz,Directora da Unidade de Imunoalergologia, Hospital de S. João,Porto.

«O diagnóstico precoce e o tratamento mais apropriado emcada caso, embora não curem a doença, podem seguramentecontribuir para minimizar não só os seus efeitos directos, mastambém os seus por vezes tão graves efeitos secundários.

(...) Creio bem que este manual será um excelente auxílio paraatingir esses objectivos».

Prof. Doutor J. Castro-Correia,Professor Catedrático de Oftalmologia Jubilado, Faculdade deMedicina do Porto.

«O livro "Alergia Ocular" (…) é um livro prático e didático,com excelentes esquemas explicativos em relação à imuno-patologia e documentação fotográfica ímpar, onde casos típicos,achados mais frequentes e mesmo aqueles mais raros sãoabundantemente exemplificados nas ilustrações. Os algorítimosde diagnóstico e tratamento, assim como os quadros de resumo,permitem a consulta rápida e a pronta resposta às dúvidas maisfrequentes.

(…) Este livro deve tornar-se um importante arsenal deconsulta diária de oftalmologistas e residentes nas dúvidasenvolvendo as conjuntivites alérgicas».

Prof. Doutor Rubens Belfort Jr e Drª Denise de Freitas,Universidade Federal de São Paulo, Brasil

Dos Prefácios da 1ª Edição(Edição para Portugal, 1996; Edição para o Brasil, 1997;

Edição Internacional, 1997)

«This little book contains an enormous amount ofinformation. It is designed for the practising clinician, with aninterest in ocular allergy, and covers all types of allergic eye disease.Our understanding of disease mechanisms has increasedenormously over the last few years and the scientific informationgiven in this book is up-to-date and clearly explained (…).

I think this book will be extremely useful to everyoneinterested in this field and the authors are to be commended ontheir achievement».

Professor Susan Lightman,Department of Ophthalmology - Moorfields Eye Hospital,London, UK

«This monograph on "Ocular Allergy" is filling an existingvoid in this field. The authors are to be congratulated forsucceeding to compile a concise and easily readable text. Theclinical picture of the various conditions are most expressive andwould be of help to the practising clinician».

Professor David BenEzra,Department of Ophthalmology, Hadassah University Hospital,Jerusalem, Israel

Índice

1. Imunopatologia ......................................................................... 11Glossário ........................................................................................ 12Mastócitos e basófilos ............................................................. 15Eosinófilos ..................................................................................... 17Células dendítricas e monócitos/macrófagos ........... 21Linfócitos T ................................................................................... 23Fibroblastos .................................................................................. 25Citocinas ........................................................................................ 26

2. Clínica ............................................................................................. 29Conjuntivite alérgica sazonal e perene .......................... 32Queratoconjuntivite vernal .................................................. 34Queratoconjuntivite atópica ............................................... 37Conjuntivite giganto-papilar .............................................. 40Alergia ocular de contacto equeratoconjuntivite tóxica ................................................... 42

3. Diagnóstico .................................................................................. 47Diagnóstico clínico ................................................................... 49Diagnóstico diferencial .......................................................... 52Exames auxiliares de diagnóstico ..................................... 61

4. Tratamento ................................................................................... 69Evicção alergénica .................................................................... 72Tratamento farmacológico ................................................... 75• Agonistas e antagonistas farmacológicos ................. 77• Estabilizadores dos mastócitos ....................................... 78• Anti-inflamatórios não-esteróides ............................... 80• Corticosteróides ...................................................................... 80Imunoterapia ............................................................................... 82Anexos ............................................................................................. 84

Bibliografia .................................................................................... 87Índice remissivo ......................................................................... 93

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Imunopatologia

1ImunopatologiaJorge palmaresLuís Delgado

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Alergia OcularGlossário e legenda das ilustrações

bFGF basic fibroblast growth factorc-kit R receptor para o SCFECP/EDN proteína catiónica do eosinófilo / neurotoxina derivada do

eosinófiloEPO peroxidase do eosinófiloFcεRI receptor para o fragmento Fc da IgE, de alta afinidadeGM-CSF granulocyte-macrophage colony stimulating factorICAM-1 intercellular adhesion molecule 1IFN-γ interferão gamaIL- ... interleucina ...LFA-1 lymphocyte function antigen 1LTC4 leucotrieno C4MAC-1 glicoproteína de adesão celular- CD11b/CD18 (CR3)MadCAM-1 mucosal addressin cell adhesion molecule - 1MBP proteína básica majorPECAM platelet - endothelial cell adhesion moleculePDGF platelet derived growth factorPGD2 prostaglandina D2PSGL-1 P-selectin glycoprotein ligand 1SCF stem cell factorTNF-α tumor necrosis factor αVCAM-1 vascular cell adhesion molecule 1VLA-4 very late antigen 4VLA-6 very late antigen 6

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Imunopatologia

Imunopatologia

A doença alérgica manifesta-se caracteristicamente nassuperfícies de contacto com o meio externo (pele e mucosas)e traduz uma reacção de hipersensibilidade imunológica aantigénios do meio ambiente (alergénios) que, na maioriados indivíduos, não desencadeiam qualquer tipo de lesão.

O mecanismo de hipersensibilidade mais habitualmen-te identificado com a doença alérgica envolve a produção deanticorpos IgE, mas sabe-se actualmente que mecanismosde amplificação inflamatória dependentes de célulasimunocompetentes (linfócitos T) e das células estruturais dostecidos envolvidos, contribuem significativamente para aimunopatologia das doenças alérgicas. A alergia afectaactualmente mais de 15% da população mundial e algunsestudos demonstram que até 30% da população dos USA têmalguma forma de alergia. As doenças alérgicas atingem qual-quer grupo etário e habitualmente de uma forma crónica.

Os anticorpos IgE, ligando-se por receptores de alta afi-nidade aos mastócitos tecidulares e basófilos circulantes le-vam, após contacto com o alergénio, a uma rápidadesgranulação celular, com libertação de mediadoresvasoactivos e pró-inflamatórios (hipersensibilidadeimediata, anafiláctica ou de tipo I, na classificação de Gell eCoombs).

No entanto, após esta reacção imediata ao alergénio, estáhoje bem identificada a existência duma reacção mais tardia,dependente do recrutamento ao local da reacção imediatade células inflamatórias (eosinófilos, basófilos e monócitos/macrófagos ) e imunocompetentes (linfócitos T), mobilizadasna sequência dos fenómenos de vasodilatação e da acção demediadores com actividade quimiotáctica (por exemplo,quimiocinas). A activação local dessas células recrutadas leva

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Alergia Ocular

à produção de citocinas – moléculas que influenciam a acti-vidade biológica de células inflamatórias ou estruturais e dospróprios linfócitos – e que participam na amplificação localda reacção alérgica. Por outro lado, os eosinófilos, célulasdendríticas e monócitos exprimem também receptores paraa IgE, podendo assim interactuar também com o alergénio ecooperar na sua apresentação aos linfócitos T. Dessa activa-ção celular local resultará não só o prolongamento dos sin-tomas, como a evolução para um processo inflamatório cró-nico, particularmente no contexto de uma exposição contí-nua ao alergénio e na ausência de um controlo terapêuticoadequado.

Sendo a produção de anticorpos dependente da estimu-lação antigénica dos linfócitos B (imunidade humoral), asíntese de anticorpos IgE é timodependente, isto é, dependeda cooperação de linfócitos T. Os linfócitos T auxiliares (Th,CD4+) que colaboram na síntese da IgE estão hoje identifi-cados como linfócitos Th2, dado produzirem citocinas quefavorecem a síntese de anticorpos dessa classe (IL-4 e IL-13),por oposição aos linfócitos Th1 que elaboram citocinas (IL-2 e interferão γ) primordialmente envolvidas na activação demacrófagos e de linfócitos T, i.e., nas formas de hipersensi-bilidade mais retardada e que se acompanham de umaresposta inflamatória crónica. Mais recentemente demons-trou-se que os mastócitos, eosinófilos e os queratinócitoscorneanos produzem também citocinas pró-inflamatórias(IL-6, IL-8 e TNF-α), citocinas «Th2» (IL-4, IL-5 e IL-13) equimiocinas (eotaxina, RANTES e MCP-1), que intervêm nodesenvolvimento da reacção alérgica tardia conjuntival e,assim, na imunopatogenia da alergia ocular.

Deste modo, a imunopatogenia da doença alérgica émais complexa do que incialmente proposto na classifica-ção de Gell e Coombs resultando, também no caso da aler-gia ocular, de múltiplas interacções celulares. Se a IgE e osmastócitos ocupam o palco principal das formas mais agu-das e imediatas, os linfócitos T, os eosinófilos, as célulasdendríticas e os monócitos/ macrófagos são, possivelmen-te, os principais participantes nas formas de evolução maislenta e prolongada. A compreensão do papel fisiopatológicode cada um destes tipos celulares e dos seus mediadores nadoença alérgica, que iremos seguidamente desenvolver, fa-

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Imunopatologia

Quadro 1.1 - Características dos basófilos e mastócitos

Basófilos Mastócitos

Origem e medula óssea medula ósseadiferenciação local in situ extramedular

citocinas IL-3, IL-5, GM-CSF SCF

Mediadores:

• Histamina + ++

• Proteoglicanos sulfato condroitina A sulfato condroitina E heparina

• Proteases neutras – triptase e/ou quimase

• Principal metabolito do ác. araquidónico LTC4 PGD2>>LTC4

• Citocinas IL-4 IL-4, IL-5, TNFα IL-6, IL-8, IL-13

cilitará o entendimento das características de cada uma dasentidades clínicas da Alergia Ocular, assim como da estraté-gia de uma abordagem terapêutica multifactorial.

Mastócitos e basófilos

Os mastócitos são células mononucleares localizadas nostecidos e, muito particularmente, nas superfícies de contactocom o meio externo – mucosas, serosas e pele – onde, peloseu conteúdo em potentes mediadores, desempenham umpapel primordial nas reacções inflamatórias agudas. Oexemplo mais característico é a sua participação na reacçãoalérgica onde, conjuntamente com o seu «equivalente»circulante – o basófilo –, poderão rapidamente responder aocontacto com o alergénio, dado exprimirem o receptor dealta afinidade para a IgE. Apesar de identificadas há mais de100 anos, por Paul Ehrlich, que descreveu a característicamodificação da coloração dos seus grânulos com determi-nados corantes – a metacromasia – só nos últimos anos seestabeleceu que, na realidade, são células com origem, dife-renciação e mediadores distintos (Quadro 1.1).

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Alergia Ocular

Por outro lado, em contraste com a generalidade dosmastócitos, os basófilos podem desgranular por acção denumerosos estímulos independentes da IgE: anafilatoxinas(C3a, C5a), peptídeos bacterianos (fMLP), citocinas (MCP-1) e factores libertadores de histamina (HRFs). Os própriosmastócitos constituem uma população celular heterogénea,apresentando distintas características morfológicas, funcio-nais e farmacológicas (e.g., na resposta ao cromoglicato), emdiferentes tecidos e diferentes espécies. No Homem, aheterogeneidade dos mastócitos tem sido definida pelo con-teúdo em proteases neutras: no pulmão e mucosa intestinalapenas contêm triptase (MC

T) – mastócitos «mucosos» –

enquanto que na pele e submucosa intestinal contêm tam-bém quimase e carboxipeptidase (MC

TC) – mastócitos «con-

juntivos».

Na conjuntiva normal os mastócitos estão presentes nasubmucosa, mas não na superfície epitelial, e são predomi-nantemente MC

TC. Na conjuntivite alérgica, sazonal ou

perene, há um aumento do número de mastócitos MCT na

conjuntiva, subtipo que, em contraste com os MCTC

, respon-de bem ao cromoglicato in vitro. Na resposta à provocaçãoalergénica estes doentes evidenciam, nas lágrimas ou noexsudado conjuntival, dois picos de histamina, o primeiroaos 20 minutos e o segundo pelas 6 horas. Sendo apenas oprimeiro acompanhado de triptase, tem sido sugerida aparticipação de basófilos na reacção alérgica tardiaconjuntival. Um aumento do número de mastócitosconjuntivais e a sua presença no epitélio tem sido tambémobservado na conjuntivite vernal.

O papel dos mastócitos na libertação de mediadoresresponsáveis por sintomas imediatos na reacção alérgicaconjuntival, como a histamina, PAF e LTC4, está bem esta-belecido (Fig. 1.1). Sabe-se hoje também que os mastócitospodem sintetizar e armazenar citocinas pro-inflamatóriascomo a IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13 e TNF-α. De facto, estudosrecentes, na conjuntivite alérgica estacional, têm reveladoque a IL-5 e IL-6 predominam nos mastócitos tripatase+(MC

T), enquanto que a IL-4 e IL-13 nos MC

TC, tendo a princi-

pal origem celular da IL-4 sido localizada aos mastócitos.

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Imunopatologia

Fig. 1.1 – Mediadores dos mastócitos envolvidos na reacçãoalérgica conjuntival imediata e tardia.

Assim, é de admitir que estas citocinas de origem masto-citária sejam mediadores importantes no desenvolvimentoda reacção alérgica tardia conjuntival, e em parte responsá-veis pela infiltração e activação de eosinófilos e linfócitos Tque caracteriza as formas mais graves e crónicas de alergiaocular.

Eosinófilos

Os eosinófilos são células que completam a sua diferen-ciação na medula óssea e que, após uma breve passagem nacirculação, se localizam nos tecidos (Fig. 1.2).

Mastócito

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Alergia Ocular

Uma das características da doença alérgica ocular é aacumulação dum grande número de eosinófilos nos tecidosenvolvidos, evidenciando sinais de activação celular. Naconjuntivite sazonal o seu número aumenta após provoca-ção alergénica ou durante a estação polínica. Na formascrónicas de alergia ocular, que podem ter atingimentocorneano – a queratoconjuntivite vernal e atópica –, a infil-tração por eosinófilos é também característica, mas a suagravidade está mais relacionada com a expressão de marca-dores de activação, quer na superfície celular (IL-2R, HLA-DR) quer nas lágrimas (ECP).

A migração dos eosinófilos para os tecidos envolveráquer um processo de adesão quer de locomoção direc-cionada, sob a influência de mediadores quimiotácticoslocais. Se, por um lado, a diferenciação e libertação deeosinófilos da medula óssea parece depender de citocinas,preferencialmente (mas não exclusivamente) produzidas porlinfócitos T – a IL-3, IL-5 e GM-CSF –, a grande maioria dosestímulos quimiotácticos para os eosinófilos (PAF, C5a, LTB4)são-no também para os neutrófilos e outros leucócitos. Umaacumulação de eosinófilos nos tecidos poderá depender deum aumento da sua sobrevida, e.g., sob a influência de IL-5,IL-3 e GM-CSF produzidos localmente, e/ou de uma migra-ção selectiva sob influência de citocinas quimiotácticas(quimiocinas CC: RANTES, eotaxina...).

A migração dos eosinófilos para os tecidos implicará umafase de adesão ao endotélio vascular e uma outra de

Fig. 1.2 – Eosinófilosem localizaçãoextravascular.

Imunocitoquímica:marcação com

anticorpomonoclonal

anti-ECP.

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Imunopatologia

Fig. 1.3 – Participação de diferentes moléculas e citocinas namigração transendotelial dos eosinófilos.A IL-1 ou TNF-α levam à transmigração de eosinófilosprioritariamente pela indução do ICAM-1, que se liga àsintegrinas leucocitárias LFA-1 e Mac-1, interacção esta tam-bém utilizada pelos neutrófilos. Quando a estimulaçãoendotelial é feita pela IL-4 há indução do VCAM-1 cujo ligan-do, o VLA-4, não é expresso nos neutrófilos; a IL-4 parece tam-bém inibir os efeitos endoteliais do TNF-α na transmigraçãode neutrófilos. A IL-3, quando adicionada à IL-4, induz a mi-gração de eosinófilos mesmo não activados, tem efeitos co-es-timuladores com o TNF-α e IL-1 (por exemplo, expressão daE-selectina e IL-8) e tem o efeito particular de estimular a ex-pressão crónica da P-selectina no endotélio (responsável pelaprimeira fase de imobilização vascular dos eosinófilos).

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Alergia Ocular

interacção com a matriz extracelular e células residentes,envolvendo diferentes tipos de receptores e ligandos.

Há hoje ampla evidência que certas citocinas (Th2) po-derão influenciar preferencialmente a expressão de algumasdestas moléculas nos eosinófilos e/ou endotélio, favorecen-do a migração selectiva destas células (Fig. 1.3). De facto, aexpressão vascular de ICAM-1, E-selectina, e VCAM-1 estáaumentada nas conjuntivites alérgicas (o ICAM-1, tambémnas células epiteliais), particularmente nas formas crónicas,correlacionando-se as duas primeiras com o número degranulócitos e linfócitos e o VCAM-1 com a infiltração poreosinófilos.

A activação dos eosinófilos poderá resultar da acção demediadores solúveis (PAF, C5a), de citocinas (IL-3, IL-5, GM-CSF), de imunoglobulinas de superfície (IgE, IgA e IgG) ouda interacção entre moléculas da superfície celular e os seusligandos no endotélio ou na matriz extracelular. Dessaactivação poderá resultar a libertação de mediadoreslipídicos, de enzimas ou proteínas contidas nos seus grânu-los e/ou de citocinas (Fig. 1.4). Os eosinófilos contêm e po-dem libertar uma série de proteínas básicas (ECP, EDN, EPO,MBP), todas elas potentes toxinas para helmintas,protozoários e células de mamíferos; estão contidas na ma-triz dos seus grânulos específicos, contêm um domínio bási-co e outro hidrofóbico e exercem uma actividade citotóxicasobre a membrana celular, nomeadamente no epitéliocorneano.

Em todas as formas clínicas de alergia ocular oseosinófilos estão presentes na conjuntiva e os seus media-dores podem ser encontrados no exsudado conjuntival e se-creção lacrimal. Encontram-se na fase tardia da reacção alér-gica ocular (pós-provocação alergénica conjuntival), com umpico máximo entre as 6 e as 24 h, na conjuntivite sazonaldurante a estação polínica e nos nódulos de Trantas (ver Figs.2.9 e 2.10) das formas mais graves da alergia ocular.

A deposição de MBP na conjuntiva da querato-conjuntivite atópica e na base das úlceras da córnea vernais,bem como a relação dos níveis de ECP nas lágrimas com a

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Imunopatologia

gravidade da queratoconjuntivite vernal, apontam para aparticipação destas células na imunopatologia da alergiaocular.

Células dendríticas emonócitos/macrófagos

As células dendríticas constituem uma população celu-lar habitualmente presente em pequeno número na maiorparte dos tecidos, caracterizando-se pela sua morfologiadendrítica, pouco usual, expressão elevada de moléculas daclasse II do MHC e uma potente função acessória na estimu-lação antigénica de linfócitos T. São identificáveis em três

Fig. 1.4 – Alguns dos diferentes receptores e mediadores pró-inflamatórios dos eosinófilos poderão participar na lesão te-cidular que acompanha a sua activação no local da reacçãoalérgica.

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Alergia Ocular

compartimentos – tecidular, circulante e linfóide – possivel-mente interligados pelas vias de migração desta populaçãocelular.

Apesar do seu pequeno número nos tecidos (<1% do to-tal das células) dificultar a sua identificação, isolamento ecaracterização funcional, sabe-se hoje que são células extre-mamente potentes na estimulação de linfócitos T, quer invivo quer in vitro, podendo activar directamente linfócitos TCD8+ específicos, mesmo na ausência de linfócitos CD4+, eparticipam na indução da hipersensibilidade retardada.

Tem sido demonstrado que as células de Langerhans, ascélulas dendríticas da derme e os monócitos dos doentesatópicos exprimem o receptor de alta afinidade para a IgE(FcεRI), podendo assim participar na ampliação da reacçãoalérgica. De facto, a concentração do alergénio nessas célu-las pela ligação de alta afinidade à IgE específica torna muitomais eficaz a apresentação do alergénio às células T, abrindocaminho para uma reacção tardia e para a cronicidade dainflamação alérgica.

No olho, as células dendríticas estão presentes na regiãolímbica do epitélio corneano e na pele das pálpebras, sendoraras na conjuntiva. No entanto, o seu número aumentasignificativamente em situações de inflamação crónica,surgindo também no epitélio conjuntival em conjuntivitesalérgicas ou em modelos experimentais de alergia ocular, apar de células de tipo macrofágico. Por outro lado, nas for-mas crónicas de alergia ocular, os monócitos/macrófagosparecem ser, para além das próprias células conjuntivais, aprincipais células inflamatórias que exprimem citocinas comactividade quimiotáctica para os eosinófilos e linfócitos T(quimiocinas CC).

Apesar do papel das células dendríticas na mediação daalergia ocular não estar estabelecido, a sua localização per-mitirá a captação e processamento de alergénios na superfí-cie ocular e, de modo semelhante às células de Langerhansda epiderme, após migração para as áreas timodependentesdos gânglios linfáticos regionais, a apresentação do antigé-nio a linfócitos T e a estimulação da síntese local de IgE es-pecífica. Esta hipótese é reforçada pelas semelhanças clíni-cas e histopatológicas da alergia ocular de contacto e daqueratoconjuntivite atópica com, respectivamente, a derma-

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Imunopatologia

tite de contacto e a dermatite atópica, patologias cutâneasonde é hoje amplamente reconhecido um papel preponde-rante das células dendríticas na activação de linfócitos T (hi-persensibilidade retardada) e na ampliação de «tipo retar-dado» da reacção alérgica dependente de linfócitos Th2.

Linfócitos T

Está hoje bem estabelecido que os linfócitos T são parti-cipantes activos da reacção tardia ao alergénio e da inflama-ção crónica que acompanha as formas mais graves da doen-ça alérgica, quer na pele quer no aparelho respiratório. Estu-dos recentes têm demonstrado também a sua presença nareacção alérgica tardia ocular (10-12 h após aprovocaçãoalergénica) e, em biópsias conjuntivais, a presença delinfócitos T CD4+ activados nas formas mais graves de alergiaocular – as queratoconjuntivites vernal e atópica.

Sabe-se, actualmente, que o tipo de resposta imunitáriadesencadeada pelos linfócitos T auxiliares (Th), CD4+, é emparte dependente da selecção ou activação preferencial delinfócitos com um determinado padrão de síntese de citoci-nas – as subpopulações de linfócitos Th1 e Th2 (Fig. 1.5). As-sim, os linfócitos Th1 ao produzirem IL-2, interferão gama(IFN-γ) e linfotoxina (TNF-β) desencadeiam um mecanismoefector dependente da proliferação T e activação macro-fágica, isto é, de hipersensibilidade retardada. Os linfócitosTh2, produzindo preferencialmente IL-4 e IL-13 favorecema síntese de IgE e, através da IL-5, o recrutamento, activaçãoe aumento da sobrevida tecidular dos eosinófilos, i.e., a hi-persensibilidade de tipo I; por outro lado, produzindo IL-10e IL-4 inibem várias funções macrofágicas (os principaisindutores, via IL-12, dos linfócitos Th1). Os linfócitos Th0, deque derivam estas duas subpopulações funcionais produzemIL-2, após estimulação antigénica, juntamente com algumascitocinas caraterísticas de ambas as classes – IL-4 e IFN-γ. Ascaracterísticas do antigénio, o local de contacto com o siste-ma imunológico, bem como o micro-ambiente celular deapresentação do antigénio, durante a resposta imunológicasecundária, são determinantes para a diferenciação dos lin-fócitos Th0 no sentido Th1 ou Th2.

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Alergia Ocular

Fig. 1.5 – Polarização da resposta imunitária numa formado tipo retardada ou imediata.Esta parece depender de linfócitos T CD4+ com um perfilpeculiar de produção de citocinas – os linfócitos auxiliares detipo 1 (Th1), produtores de IL-2 e IFN-γ, e os de tipo 2 (Th2),produtores de IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13. O IFN-γ, inibindo a di-ferenciação Th2, e a IL-10 e IL-4 a diferenciação Th1 contri-buem para essa polarização.

No homem, a presença de linfócitos T e citocinas de tipoTh2 tem sido amplamente reconhecida nos tecidos que sãopalco da reacção alérgica, tal como a pele, mucosa brônqui-ca e nasal. Mais recentemente, a presença de citocinas detipo Th2 – IL-4 e IL-5 – tem sido descrita em biópsiasconjuntivais da queratoconjuntivite vernal e atópica, emáreas onde predominam os linfócitos T, assim como nas lá-grimas destes doentes.

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Imunopatologia

Na queratoconjuntivite atópica, parece também haverum aumento do ARNm para a IL-2 e IFN-γ, compatível coma co-existência de mecanismos de hipersensibilidade retar-dada, à semelhança da patogenia proposta para a dermatiteatópica, com a qual tem grande afinidade clínica e histopa-tológica.

Fibroblastos

Uma das características das formas crónicas da alergiaocular (queratoconjuntivites vernal e atópica) é a deposiçãode colagénio na conjuntiva, com a formação de papilas efibrose tarsal. Actualmente, parece ser inequívoca a existên-cia de relações bidireccionais entre os mastócitos e osfibroblastos, seguramente um dos elos da complexa rede deinteracções moleculares e celulares que ligam os fibroblas-tos à reacção imunológica e inflamatória.

Vários mediadores dos mastócitos podem participar nosmecanismos de fibrose. A triptase, a principal proteinase nosmastócitos, promove a proliferação de fibroblastos, potenciaa sua resposta a outros factores de crescimento e, indirecta-mente, activa colagenases. A histamina estimula também ocrescimento de fibroblastos conjuntivais, numa acção me-diada por receptores H1 e H2, tal como o LTC4, o principalleucotrieno produzido pelos mastócitos. A demonstração deque os mastócitos humanos produzem armazenam e sinte-tizam algumas citocinas pro-inflamatórias, como o TNF-α,e que este está presente nas lágrimas após provocaçãoalergénica conjuntival, levanta a hipótese desta citocina par-ticipar também na activação e proliferação dos fibroblastos(Fig. 1.6). Na queratoconjuntivite vernal, a presença depapilas gigantes características foi associada à presença defactores de crescimento para os fibroblastos quer noseosinófilos e macrófagos (PDGF) e nos mastócitos (bFGF)conjuntivais.

Por outro lado, está hoje bem estabelecido que, na espé-cie humana, os fibroblastos influenciam a diferenciação te-cidular dos mastócitos, a partir de precursores hemato-poiéticos circulantes. O factor responsável por essa diferen-

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Alergia Ocular

ciação – o stem-cell factor (SCF), steel factor ou kit ligand – éproduzido numa forma solúvel e de membrana por célulasendoteliais, fibroblastos e pelos próprios mastócitosconjuntivais, tendo também uma acção de potenciação dadesgranulação dos mastócitos pela IgE.

Os fibroblastos humanos, através da produção de GM-CSF, aumentam também a sobrevida tecidular dos eosinófilose estes parecem estimular igualmente a proliferação defibroblastos in vitro (Fig. 1.6).

Citocinas

Está hoje bem estabelecido que, para além dos linfóci-tos Th, os mastócitos, eosinófilos e os queratinócitoscorneanos produzem também citocinas que intervêm namediação inflamatória da alergia ocular. Assim, os mastóci-tos, presentes localmente em todas as formas de alergiaocular, muitas vezes com sinais de desgranulação, sintetizame armazenam citocinas como a IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13 eTNF−α, mediadores importantes no desenvolvimento dareacção alérgica tardia conjuntival, pela sua acção norecrutamento e activação de eosinófilos, basófilos e linfóci-tos Th2, bem como na síntese de IgE. De facto, nasconjuntivites alérgicas, os mastócitos são a principal origemcelular da IL-4 (>90%) localizando-se sobretudo nos mastó-citos MC

TC que, como vimos, caracterizam particularmente

as formas crónicas. Muitas destas citocinas localizam-seigualmente nos eosinófilos conjuntivais (assim como o GM-CSF e o TGF-β), sobretudo nas formas com atingimentocorneano (queratoconjuntivite atópica e vernal). Nestas for-mas tem sido também demonstrada a presença, nas célulasepiteliais da córnea, de citocinas envolvidas na activação eaumento de sobrevida dos eosinófilos (e.g., IL-3 e GM-CSF)e de quimiocinas que atraem as células da reacção alérgicatardia (eotaxina e RANTES). Os mastócitos conjuntivais sin-tetizam adicionalmente SCF (stem-cell factor), que poderáter um papel autócrino sobre essas mesmas células, pois nãosó é um dos principais reguladores do seu crescimento ematuração como potencia a libertação de mediadoresmastocitários.

27

Imunopatologia

Fig. 1.6 – Células e mediadores que participam na reacçãotardia ao alergénio e na inflamação crónica e fibrose queacompanha as formas mais graves de doença alérgica ocular.Nestas situações surgem no epitélio conjuntival célulasdendríticas, a par de outras células de tipo macrofágico. A con-centração do alergénio nessas células (e.g., via receptores FcεRI)tornará mais eficaz a sua apresentação às células T, abrindocaminho à cronicidade da inflamação alérgica. Por outro lado,citocinas Th2 (IL-4, IL-5 e IL-13) localizam-se igualmente nosmastócitos e eosinófilos conjuntivais (assim como GM-CSF eo TGF-β). Nas formas crónicas tem sido também demonstra-da a presença, nas células epiteliais da córnea, de citocinasenvolvidas na activação e aumento de sobrevida doseosinófilos (e.g., GM-CSF e IL-3) e de quimiocinas que atraemas células da reacção alérgica tardia (eotaxina, MCP-1 eRANTES).

29

Clínica

2ClínicaJorge palmaresLuís Delgado

30

Alergia Ocular

31

Clínica

A doença alérgica ocular é frequente na prática clínica.A familiaridade com os sintomas, os sinais e a fisiopatologiadesta doença, é fundamental para o seu diagnóstico etratamento.

As características clínicas de todos os tipos de alergiaocular são o prurido, a hiperemia e a quemose (edema)conjuntivais.

A hiperemia resulta da dilatação vascular, o edema ocorredevido à permeabilidade alterada das vénulas pós-capilarese o prurido resulta da estimulação nervosa sensorial.

A alergia ocular é, geralmente, classificada em cincoentidades:

• Conjuntivite alérgica sazonal e perene;• Queratoconjuntivite vernal;• Queratoconjuntivite atópica;• Conjuntivite giganto-papilar;• Alergia ocular de contacto.

Fig. 2.1 – Quemose:edema conjuntivalagudo de aspectogelatinoso.

Clínica

Limbo

Córnea

Conjuntivabulbar

32

Alergia Ocular

1 - Conjuntivite alérgica sazonal e perene

Fig. 2.3 – Conjuntivitealérgica sazonal com

edema palpebral.

Sintomas Sinais

Prurido HiperemiaLacrimejo QuemoseQueimor Edema palpebral

Reacção papilar

A conjuntivite alérgica sazonal (febre dos fenos) é a maisfrequente forma de alergia ocular (50% dos casos).

O prurido bilateral é o primeiro sintoma ocular, seguidopelo lacrimejo e queimor, sendo muitas vezes acompanha-dos por sintomas nasais de rinite (rinoconjuntivite alérgica).

Fig. 2.2 – Quemose:hiperemia por vasodilatação

e edema conjuntivais.

A hiperemia e a quemose conjuntivais, com edema palpebral(edema periorbital) são características, assim como as“olheiras” alérgicas – aumento transitório da pigmentaçãoperiorbital, devido ao diminuído retorno venoso na pele etecido subcutâneo.

33

Clínica

Fig. 2.4 – A e B - Conjuntivite alérgica sazonal: fundo-de-sacoconjuntival inferior com papilas (arteríola central dilatada,rodeado por conjuntiva edemaciada). C - Conjuntiva tarsalsuperior com hipertrofia papilar.

As papilas (Fig. 2.4) podem estar presentes no fundo-de-saco conjuntival inferior e conjuntiva tarsal superior.

Os alergénios mais implicados nas formas sazonais daPrimavera são os pólens, habitualmente de gramíneas ou deervas daninhas, enquanto que os ácaros do pó da casa e asfaneras de animais, presentes todo o ano, são os principaisresponsáveis das formas perenes.

A

Fig. 2.5 – Conjuntivitealérgica perene: fase deagudização com reacçãopalpebral intensa.

CB

34

Alergia Ocular

2 - Queratoconjuntivite vernal

É uma forma rara, mais prevalente e grave nas regiõesáridas do globo (Médio Oriente - bacia mediterrânea, Áfri-ca). É tipicamente sazonal (Primavera até ao fim do Verão) eocorre nas crianças e adolescentes (mais no sexo masculi-no), 75% dos quais têm também asma, eczema atópico ourinite alérgica. Muitas vezes não é possível definir umalergénio predominante, embora os pólens possam exacer-bar a doença.

Sintomas Sinais

Prurido intenso Papilas gigantesLacrimejo PtoseFotofobia HiperemiaQueimor Secreção mucosaSensação de corpo Nódulos de Trantasestranho Queratopatia punctiforme

Úlcera corneana

Fig. 2.6 –Queratoconjuntivite

vernal: típicas papilasgigantes (em calçada,

"cobblestone") nãouniformes que, roçando

a córnea, provocamqueratites.

35

Clínica

O primeiro sintoma é o intenso prurido, seguido de ex-trema fotofobia, queimor e sensação de corpo estranho e,muitas vezes, visão turva. Observa-se hiperemia conjuntival,ptose (ou pálpebra pendida), secreção mucosa e cremosa eblefaroespasmo. Na conjuntiva tarsal superior aparecem astípicas papilas gigantes (>1mm), semelhando pedras decalçada (“cobblestones”), infiltradas por fibrina e muco(pseudomembrana).

As papilas límbicas com excrescências brancas nos ápi-ces, ricas em eosinófilos, fibroblastos e epitélio necrosadotêm um aspecto gelatinoso”– nódulos de Horner-Trantas.

Fig. 2.8 – A - Fase aguda: edema, células inflamatórias e mucoanormal; B - Papilas coradas com fluoresceína. C a F - Fasecrónica: pós-tratamento.

Fig. 2.7 – Ptosebilateral: devida adoença inflamatóriacrónica da conjuntivasuperior, com intensafotofobia e lacrimejo.

CBA

FED

36

Alergia Ocular

CA B

Fig. 2.9 – A e B - Nódulos de Trantas: vegetações (infiltradosde células inflamatórias) de aspecto gelatinoso. C - Faseinactiva: pós-tratamento.

Fig. 2.10 – Nódulos de Trantas: aspecto límbico.

Surge envolvimento corneano (queratopatia), sob a for-ma de uma epiteliopatia superficial, punctiforme, ou umaúlcera redonda “em escudo”, com defeitos epitelial e estromalpersistentes, não cicatrizantes, podendo infectar com o usoimprudente de corticóides tópicos, resultando num leucomavascularizado, simbléfaro (adesão das conjuntivas tarsal ebulbar) e catarata. Há uma alta incidência de queratocone(ver Fig. 2.19) nestes doentes.

Fig. 2.11 – Ptose e elevação límbica gelatinosa.

37

Clínica

Fig. 2.13 – Úlceras corneanas: base com muco anormal efibrina, rodeada por epitélio esbranquiçado.

Fig. 2.12 – Leucomas corneanos superiores numa fase crónica(pseudogerontoxon).

3 - Queratoconjuntivite atópica

Sintomas Sinais

Prurido Eczema palpebralLacrimejo HiperemiaFotofobia Queratopatia punctiformeQueimor Úlcera corneana

Neovascularização corneanaQueratoconeCatarata

É a entidade com maior risco de cegueira. Ocorre emadultos (18-50 anos), que apresentam manifestações sisté-

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Alergia Ocular

Fig. 2.15 – Blefarite: A - canto interno palpebral macerado,com espessamento das pálpebras, com distorção da arquitec-tura e triquíase. B - Hipertrofia papilar no tarso superior.

Fig. 2.14 – Blefarite associada a eczema atópico.

BA

micas de atopia (predisposição hereditária para hipersensi-bilidade a alergénios ambienciais comuns), tal como asma,rinite, dermatite atópica e alergia alimentar. Geralmente, háníveis elevados de IgE sérica e história familiar de outrasdoenças atópicas.

Ao contrário da conjuntivite vernal, que raramente ul-trapassa os 5-10 anos de evolução, a queratoconjuntiviteatópica pode durar décadas.

É uma conjuntivite crónica, clinicamente semelhante àvernal, com formação de papilas (menores) no tarso superi-or. A cicatrização conjuntival é frequente originandosimbléfaro e distorção da arquitectura palpebral (ectrópio,entrópio e triquíase). As pálpebras estão frequentemente in-flamadas, maceradas, com crostas – blefarite crónica.

O desenvolvimento de queratopatia, com neovascu-larização, é particularmente grave, comprometendo o suces-

39

Clínica

Fig. 2.18 – Queratoconjuntivite atópica: neovascularizaçãocircum-corneana com edema, muco e ulceração.

Fig. 2.17 – Queratoconjuntivite atópica. A - Forma mais grave,com atingimento corneano bilateral. B - Aspecto daneovascularização corneana.

BA

Fig. 2.16 – Edema palpebral associado a eczema do punho.

40

Alergia Ocular

so dos transplantes de córnea nestes doentes. Surgem, comrelativa frequência, cataratas [subcapsular anterior (Fig.2.19B) e posterior], herpes simples e queratocone (Fig. 2.19A),descolamento de retina e blefarite eczematóide.

4 - Conjuntivite giganto-papilar

BA

Fig. 2.19 – A - Queratocone. B - Catarata subcapsular anterior(biomicroscopia).

Sintomas Sinais

Lacrimejo Papilas hipertrofiadasFotofobia HiperemiaQueimor Queratopatia punctiformeSensação de corpo Secreção mucosaestranho Lentes de contacto comVisão turva depósitos

Surge no contexto de alergia/intolerância às lentes decontacto, aos seus produtos de limpeza e conservantes ouaos colírios. Há uma reacção papilar na pálpebra superior(com ou sem queratopatia) e o doente refere desconforto aseguir à colocação da lente de contacto.

A alergia aos conservantes dos produtos de limpeza daslentes de contacto é menos dramática do que a alergia aoscolírios, embora uma resposta secundária possa ser rápida egrave.

41

Clínica

Fig. 2.21 – Conjuntivite giganto-papilar: reacção papilar naconjuntiva tarsal superior.

Fig. 2.20 – Conjuntivite giganto-papilar: reacção papilar naconjuntiva tarsal superior.

Fig. 2.22 – Lente de contacto "apertada": reacção conjuntivalhiperémica.

A aderência de alergénios ambienciais à superfície daslentes de contacto, sobretudo das hidrófilas, ou em prótesese suturas corneanas, poderá também conduzir àsensibilização da conjuntiva tarsal por contacto, durante opestanejo (milhares de vezes por dia) sobre a lente de con-tacto “contaminada”. No princípio, o doente desenvolve al-gum prurido e menor tolerância à lente de contacto. Geral-mente, há uma reacção papilar na pálpebra superior com ou

42

Alergia Ocular

sem queratopatia. Mais tarde, a situação clínica pode agra-var-se, aparecendo alguma turvação da visão e ulceraçãocorneana. De qualquer modo, esta forma é menos grave doque a conjuntivite vernal.

5 - Alergia ocular de contacto Queratoconjuntivite tóxica

A blefaroconjuntivite de contacto devida a fármacos(anestésicos, atropina, gentamicina, neomicina, tobrami-cina, antivíricos, epinefrina, pilocarpina, timolol), a conser-vantes (cloreto de benzalcónio, clorobutanol, clorhexidina,edetato dissódico, timerosal...), ou cosméticos, provocaeritema e edema palpebrais, folículos conjuntivais e, frequen-temente, queratopatia punctiforme. Na fase crónica, podesurgir oclusão dos canalículos lacrimais, cicatrizaçãoconjuntival, neovascularização corneana e queratinização.

Fig. 2.24 –Blefaroconjuntivite

de contacto: compli-cada por infecção

estafilocócicarecorrente.

Fig. 2.23 –Blefaroconjuntivite

de contacto:por pomada de

neomicina.

43

Clínica

Fig. 2.25 – Blefaroconjuntivite de contacto: por timerosal eníquel.

Fig. 2.26 – Reacção adversa a anestésico tópico (oxibupro-caína) usado cronicamente.

As pálpebras são particularmente predipostas adermatite de contacto alérgica ou irritativa, incluindo a trans-ferência acidental “mãos-pálpebras” de produtos químicos(conservantes, cosméticos oculares, produtos de cabeleirei-ro, vernizes das unhas, shampoos, sprays, tintas, níquel...).

Fig. 2.27 – Reacção adversa aos conservantes de colírios usa-dos cronicamente.

44

Alergia Ocular

Fig. 2.28 – Corpoestranho corneano:

edema palpebral comhiperemia conjuntival.

Fig. 2.29 – Conjuntivitequímica:

engorgitamento dosvasos conjuntivais

superficiais.

Os testes cutâneos «patch» podem ajudar no seu diag-nóstico diferencial, mas a interpretação dos seus resultadosexige muita experiência.

A diferença entre uma verdadeira reacção alérgica outóxica é difícil, porque alguns fármacos e químicos podeminduzir ambas as reacções, por mecanismos dependentes daconcentração (Figs. 2.26 e 2.27).

A conjuntivite ocupacional (irritação ocular) é provocadapor múltiplos factores ambienciais irritativos (ar condicio-nado, poluição, químicos, vapores, corpos estranhos …), queem alguns casos poderão induzir sensibilização alérgica.

45

ClínicaQ

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47

Diagnóstico

3Diagnóstico

Jorge palmaresLuís Delgado

48

Alergia Ocular

49

Diagnóstico

Diagnóstico

1 - Diagnóstico clínico

O diagnóstico da alergia ocular baseia-se na história clí-nica, ambiencial e ocupacional, associada ao exame físico e,eventualmente, complementado por estudos laboratoriais.Muitas situações clínicas podem mimetizar a alergia ocular,apresentando-se como «olho vermelho», pelo que um exa-me oftalmológico cuidadoso é fundamental para o diagnós-tico da alergia ocular.

O exame oftalmológico consiste na observação das su-perfícies oculares externas, nomeadamente as pálpebras eas suas margens, onde se implantam os cílios e existem osorifícios excretores glandulares, bem como das superfíciesconjuntivais tarsais, que podem ser observadas pela eversãoda cartilagem tarsal permitindo uma melhor visualização dosfundos-de-saco (fórnix) conjuntivais (Fig. 3.1). A conjuntivabulbar é examinada observando directamente o globo ocu-lar; o limbo, zona circum-corneana, é invisível a olho nu, masvisível quando inflamado (Fig. 3.2). A córnea é lisa e trans-parente e, com uma pequena lanterna poderá ser notada al-guma úlcera ou opacidade – leucoma.

Fig. 3.1 – Eversão da pálpebrasuperior.

50

Alergia Ocular

A observação da conjuntiva tarsal pode fornecer algunselementos semiológicos orientadores do diagnóstico diferen-cial. Assim, o aparecimento de folículos (agregados linfóides),caracteristicamente de tonalidade pálida e arredondados (Fig3.4), sugere doença não alérgica, por exemplo conjuntivitevírica, clamídica ou tóxica. Por outro lado, as papilas, de co-loração cor-de-rosa e com vaso centrado (Fig. 3.5), quando >0,3 mm (macropapilas) ou > 1 mm (papilas gigantes) são ca-racterísticas da alergia ocular. É de notar que 80% da popu-

Fig. 3.2 – Limbo comneovascularizaçãocircum-corneana.

Fig. 3.3 – Leucomavascularizado.

Fig. 3.4 – Folículos no fundo-de-saco (fórnix) conjuntival in-ferior.

51

Diagnóstico

lação normal pode apresentar micropapilas (< 0,3 mm dediâmetro).

Perante uma conjuntivite, a caracterização da secreçãoconjuntival, serosa, aquosa ou muco-purulenta, pode auxi-liar a orientação diagnóstica.

Fig. 3.5 – Papilas gigantes na conjuntiva tarsal superior.

Adaptado de BenEzra et al. (1994)

Doença sistémica

Olho seco

ALERGIA BACTÉRIA VIRAL

Avaliação clínica

RiniteDermatite

Rinite/AsmaPapilas gigantes

Lentes de contactoFotofobia intensaQueratopatia irritantes

Exposição aos

SAZONAL ATÓPICA VERNAL OCUPACIONALGIGANTO-PAPILAR

Conjuntiviteseca

Secreção

Serosa Purulenta Aquosa

Cultura - esfregaço

Remoção do alergénio eTratamento farmacológico

Avaliação alergológica

Avaliação oftalmológica

52

Alergia Ocular

2 - Diagnóstico diferencial

Dada as múltiplas causas de «olho vermelho», é funda-mental ter conhecimento de algumas entidades nosológicasque mais frequentemente podem mimetizar a alergia ocu-lar, e que necessitam de orientação especializada.

A conjuntivite clamídica (inclusão do adulto) temfolículos, sem prurido, e é confirmada com um esfregaçoconjuntival.

As conjuntivites bacterianas ou víricas incluem sinaisde infecção – adenopatias, sintomas respiratórios superio-res, secreção purulenta (Figs. 3.6 e 3.7), folículos conjuntivaise infiltrados corneanos.

Fig. 3.6 – Conjuntivite bacteriana: secreção mucopurulentacom formação de pseudomembrana.

Fig. 3.7 – Blefaro-conjuntivite

bacterianaestafilocócica.

53

Diagnóstico

A B C

D

Fig. 3.8 – Conjuntivite poradenovírus:A - Conjuntivite agudafolicular, com secreçãoaquosa e pequenashemorragiassubconjuntivais;B - Queratite superficialpunctiforme (fluoresceína);C - Infiltrados subepiteliaiscorneanos.

Fig. 3.9 – Herpes simplex:A - Blefaroconjuntivite herpética;B - Queratite com múltiplas úlcerasdendríticas;C - Coloração vital com fluoresceína;D - Leucoma vascularizado por usoinadvertido de corticóides.

A B

C

54

Alergia Ocular

A queratoconjuntivite límbica superior está restrita àcórnea superior e conjuntiva bulbar superior com alteraçõesdo muco conjuntival e associada a disfunção tiroideia.

Fig. 3.10 – Queratoconjuntivite límbica superior: infiltraçãoneovascular da córnea e conjuntiva bulbar superiores.

A conjuntivite flictenular (micro-abcessos na regiãolímbica) surge por reactividade a antigénios do estafilococoou do Mycobacterium tuberculosis e está muitas vezes asso-ciada à blefarite crónica eczematosa, semelhando o eczemaatópico.

A blefarite de causa estafilocócica ou por inflamação dasglândulas tem aspectos característicos nas margenspalpebrais. Outras formas de blefarite podem acompanhar-se de alguma inflamação conjuntival.

Fig. 3.11 –Flicténula:

Formação nodularjunto ao limbo, com

hiperemialocalizada.

55

Diagnóstico

Fig. 3.12 – Blefaroconjuntivite estafilocócica.

Fig. 3.14 – Blefaroconjuntivite: forma escamosa com perda depestanas.

Fig. 3.13 – Hordéolo: fase aguda de uma infecção bacteriananas glândulas de Meibomius.

56

Alergia Ocular

Na conjuntivite da rosácea com eritema (cor vermelho-púrpura), telangiectasias, pápulas, pústulas e hipertrofia dasglândulas sebáceas na pele da face, tipicamente num indiví-duo dos 40 aos 60 anos, o diagnóstico não oferece dificulda-des.

O olho seco (queratoconjuntivite “sicca” idiopática e osíndrome de Sjögren primário ou secundário a conectivites)apresenta mais queimor e sensação de corpo estranho doque prurido. Pode ser exacerbado pelo uso de antihista-mínicos, sedativos e β-bloqueantes.

Fig. 3.17 –Dermatomiosite:

Edema palpebral eolho seco

(xeroftalmia).

Fig. 3.15 – Rosácea.

Fig. 3.16 – Rosácea. Blefaroconjuntivite grave com atingi-mento corneano – leucoma vascularizado.

57

Diagnóstico

Fig. 3.19 – Eritemamultiforme major(Sínd. de Stevens-Johnson):após o uso desulfonamidas, comenvolvimento damucosa oral e daspálpebras.

Fig. 3.18 – Queratoconjuntivite seca (S. Sjögren).A - Epitélio despolido; B e C - Córnea corada com fluoresceína;D - Coloração vital pelo Rosa-Bengala.

A B

C D

O eritema multiforme, nas suas variantes mais graves –síndromes de Stevens-Jonhson e Lyell – é uma reacção dehipersensibilidade aguda após infecções víricas (herpes…)ou bacterianas e/ou uso de fármacos (sulfonamidas...), indu-zindo processos inflamatórios corneoconjuntivais graves.

58

Alergia Ocular

Fig. 3.22 – Uveíte anterior aguda com precipitados corneanosendoteliais (biomicroscopia).

Fig. 3.20 – Necrólise epidérmica tóxica (S. de Lyell).A - Simbléfaro: adesão entre a conjuntiva tarsal e bulbar; B -Cicatrização da conjuntiva tarsal com obliteração das célulassecretoras normais.

Fig. 3.21 – Esclerite:dilatação dos vasos

episcleraissuperficiais, mas

também do plexoepiscleral profundo

com edema da esclera.

A episclerite/esclerite é frequentemente mais localiza-da, mais dolorosa e com forte associação a conectivites.

A uveíte aguda acompanha-se de hiperemia conjuntivale reacção fibrinóide da câmara anterior.

A B

59

Diagnóstico

No penfigóide ocular cicatricial a córnea vascularizadae o simbléfaro não estão associados ao prurido nem à atopiae a biópsia conjuntival é diagnóstica.

Fig. 3.23 – Penfigóide ocular cicatricial: cicatrização conjun-tival progressiva originando simbléfaro, entrópio e quera-tinização corneana com pior prognóstico visual.

O contacto da superfície ocular externa com insectos,acarídeos, parasitas. etc., pode desencadear reacção inflama-tória muito pruriginosa.

Fig. 3.24 – Picadas demosquito: edemas peri-orbital e cutâneo.

60

Alergia Ocular

Fig. 3.26 –Conjuntivite

aguda apóscontacto com

carraça.

Fig. 3.27 –Ectrópio senil.

No idoso, a senescência dos tecidos palpebrais pode in-duzir a formação de ectrópio e conjuntivite crónica.

Fig. 3.25 – Infestação pelo Phthirus pubis: com as patogno-mónicas lêndeas aderentes às pestanas provocando pruridointenso.

61

Diagnóstico

3 - Exames auxiliares de diagnóstico

Diagnóstico alergológico e laboratorial

Na avaliação complementar de diagnóstico do doentecom alergia ocular, a comprovação da existência desensibilização alérgica assume um aspecto fundamental, pelapossibilidade de estabelecer a sua etiologia e pelo impactona orientação terapêutica do doente, i.e., a evicção o maiscompleta possível do agente causal.

O diagnóstico alergológico tem dois objectivos:

1) Demonstração da produção de anticorpos IgE paraalergénios do meio ambiente ou de linfócitos T sen-sibilizados a alergénios de contacto.

2) Definir a sua relação com o desencadear dos sinto-mas.

Baseia-se em provas imunológicas in vivo e in vitro dadoque outros exames complementares de rotina não ajudamao diagnóstico diferencial das diferentes formas de alergiaocular.

Provas in vivo

Os testes cutâneos «prick» para o diagnóstico da hiper-sensibilidade imediata baseiam-se na introdução de umapequena quantidade do antigénio na pele do doente, poruma picada modificada, onde, se existir IgE específica, seforma uma pápula e eritema dada a ligação desta imuno-globulina aos mastócitos cutâneos. Realizam-se habitual-mente por via epicutânea (epidérmica) através de picadamodificada – «prick» – com uma lanceta padronizada, ou porvia intradérmica, sendo a sua leitura feita aos 20 minutos ecomparada com a resposta à histamina e ao diluente dosextractos dos alergénios. Apesar de serem o método maissensível, rápido e económico de comprovar a sensibilização

62

Alergia Ocular

alérgica, não são isentos de um pequeno mas importante ris-co de anafilaxia sistémica (particularmente os intradérmicose nos doentes com antecedentes de anafilaxia), exigem expe-riência na execução e leitura e o uso de extractos bem padro-nizados. Por isso, não é indicada a sua utilização fora de cen-tros especializados. Não é de esquecer que o dermografismo,o eczema extenso, a idade inferior a 3 anos e a toma de anti-histamínicos (alguns dos quais com longo efeito de acção)inviabilizam a sua realização.

Quadro 3.1 - Série para testes patch de conservantes em soluçõesoftálmicas (Zug KA et al, 1996)

• Acetato fenilmercúrico 0.05% pet• Ácido sórbico 5% pet• Bacitracina 20% pet• Canamicina 10% pet• Cloreto de benzalcónio 0,01% pet• Cloreto de pilocarpina 0,1% aq• Cloranfenicol 5% pet• Clorhexidina digluconato 0,5% aq• Clorobutanol 1% aq• Cromoglicato de sódio 2% aq• Epinefrina HCl 1% aq• Fenilefrina HCl 10% aq• Hidrobromidrato de escopolamina 0.25% aq• Homatropina 1%• Iodoxuridina 1% pet• Levobunolol HCl 1% aq• Maleato de timolol 0,5% aq• Mistura de parabenos 15% pet• Nitrato fenilmercúrico 0,05% pet• Procaína 5% aq• Quaternium 15 2% pet• Sulfato de atropina 0,1% aq• Sulfato de gentamicina 20% pet• Sulfato de neomicina 20% pet• Sulfato de polimixina B 20% pet• Timerosal (mertiolato) 0,1% pet• Tropicamida 1% aq

pet = white pretolatum; aq = aquoso

63

Diagnóstico

Os testes cutâneos «patch» para o diagnóstico dasensibilização a alergénios de contacto estarão indicados nasconjuntivites de contacto. Apesar da sua realização ser mui-to simples, a interpretação dos resultados exige muita expe-riência. Habitualmente utiliza-se inicialmente a bateriaeuropeia padronizada, que inclui diversos alergénios em con-centrações e diluentes apropriados, aplicados na pele emdiscos de metal inerte. Após 48 h são removidos, é feita umaprimeira leitura do eritema, vesiculação e induração, repeti-da 48 h depois (96 h após a aplicação). O eritema e/ou edemado local de aplicação pode resultar de uma reacção irritativa;uma reacção vesicular eczematosa será diagnóstica de hiper-sensibilidade retardada. A utilização dos produtos suspei-tos pela história clínica, ou seus componentes, ou de bateri-as especiais (Quadro 3.1), poderá ser mais rentável em ter-mos diagnósticos.

Os testes de provocação são os únicos que permitemdefinir a relação do alergénio com o desencadear dos sinto-mas. Apesar disso, estão reservados para situações em quenão é possível tirar uma conclusão definitiva face aos resul-tados discrepantes de outros métodos de diagnóstico, ou facea múltiplas sensibilizações. Poderá ser necessário excluir oenvolvimento de um determinado alergénio na génese dossintomas oculares, e.g., fazer uma provocação conjuntivalcom alergénio do gato num doente com conjuntivite pere-ne, múltiplas sensibilizações e um gato no seu ambiente do-méstico. Estes testes devem ser realizados por pessoal expe-riente, com concentrações crescentes de alergénio aplicadasa intervalos regulares (geralmente 10 minutos), medindo aresposta num score de sinais e sintomas: eritema, hiperemia,quemose, lacrimação e prurido (Abelson MB et al, 1990). Talcomo noutros órgãos, é possível registar uma reacção ime-diata e uma tardia (6-10h) ao contacto com o alergénio.

Provas in vitro

A determinação da IgE sérica total pode apoiar odiagnóstico de alergia, sobretudo quando superior a 200-300kU/L. Dado a baixa concentração da IgE no soro (cerca de 40µg/L em comparação com os 1200 mg/L de IgG), o seu

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Alergia Ocular

doseamento necessita de técnicas muito sensíveis, como oradio-imunoensaio ou métodos imuno-enzimáticos, quepermitem também a sua aplicação a medições no fluidolacrimal (Fig. 3.28). No entanto, a grande amplitude dosvalores normais de IgE na população e, particularmente, nascrianças torna a sua valorização clínica por vezes difícil. Nadoença alérgica a elevação da IgE sérica está geralmenterelacionada com a extensão do tecido de choque envolvido(pele e/ou mucosas), pelo que o envolvimento ocular isoladoraramente se acompanha de elevação da IgE. Em contraste,é na queratoconjuntivite atópica que se acompanha dedermatite atópica que se encontram os valores mais elevadosde IgE total.

A determinação da IgE específica será muito mais útilno estabelecimento do diagnóstico etiológico da alergia ocu-lar. A pesquisa de IgE específica no soro é teóricamente mui-to atractiva: uma simples colheita de sangue substitui múlti-plos testes cutâneos, não havendo riscos de anafilaxia e po-dendo ser realizada mesmo nas situações referidas que con-tra-indicam os testes cutâneos.

Fig. 3.29 – RAST: a detecçãoda ligação da IgE específica

ao alergénio imobilizadonum disco de papel é feitapor um anticorpo anti-IgE

marcado radioactivamente.

Fig. 3.28 – IgE lacrimal:recolha de fluido

lacrimal paradoseamento de IgE.

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Diagnóstico

O princípio do Radioallergosorbent test – RAST (Fig.3.29) – consiste na incubação do soro do doente com umafase sólida – disco de papel (na técnica de RAST original),polímero de celulose, esfera de polestireno ou magnética – àqual foi ligada o alergénio em causa; após a incubação, a fasesólida é lavada eliminando a IgE não-específica. A fase sóli-da é incubada seguidamente com um anticorpo anti-IgE(policlonal ou monoclonal) marcado com um isótopo (noRAST original) ou uma enzima e, após nova incubação, o anti-IgE que não se ligou é removido por lavagem, medindo-se aquantidade de IgE ligada. Os resultados podem ser expres-sos em classes, que indicam a ausência (classe 0) ou presen-ça significativa e em quantidades crescentes (classes 2 a 6)de IgE específica para o alergénio em causa.

Métodos mais recentes utilizam uma fase sólida commaior capacidade de ligação do antigénio ou alergénios emfase líquida, sendo os resultados expressos por referência acurvas de calibração com uma amostra-padrão de IgE. Ha-bitualmente, resultados superiores à classe 2 (> 3,5 kU/L)são considerados como significativos de sensibilização alér-gica.

Apesar da sua boa especificidade, na prática os dosea-mentos de IgE específica têm-se revelado ligeiramente me-nos sensíveis que os testes cutâneos e, sobretudo, maisdispendiosos, particularmente para diagnosticar múltiplassensibilizações. As suas principais indicações são as que con-tra-indicam os testes cutâneos e as discrepâncias entre estese a história clínica.

Para obviar à pouca sensibilidade e especificidade da IgEtotal, à menor disponibilidade prática dos testes cutâneos eao custo da realização de múltiplas determinações de IgEespecífica, foram, mais recentemente, desenvolvidos méto-dos in vitro de rastreio de alergia respiratória, para uso naprática clínica fora de centros especializados. O seu princí-pio é semelhante ao do RAST utilizando múltiplos alergéniosligados à mesma fase sólida – misturas de alergénios (Qua-dro 3.2). Estes mostram, pela sua positividade ou negati-vidade, se o doente está sensibilizado a um determinado gru-po de alergénios. Na prática estes testes têm revelado umaexcelente especificidade e uma sensibilidade suficiente para

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Alergia Ocular

ser o método inicial de despiste na suspeita da sensibilizaçãoalérgica (uma sugestão para a utilização destas provas numaárvore de decisão diagnóstica é apresentada na Fig. 3.30).

Mais recentemente, tem surgido algum interesse nodoseamento sérico e, sobretudo, lacrimal, de marcadores decélulas inflamatórias envolvidas na imunopatogenia da aler-gia ocular. São habitualmente proteínas dos grânulos doseosinófilos – e.g., a ECP e EDN – mediadores de mastócitos –e.g., histamina, triptase e leucotrienos – ou citocinas – TNF-α, IL-4, IL-5.

Apesar de alguns estudos sugerirem uma relação dosníveis de ECP e triptase lacrimais com a gravidade daconjuntivite vernal e com a sua resposta à terapêutica, o seuvalor na prática diagnóstica está comprometido pela eleva-ção de alguns destes marcadores no fluido lacrimal deconjuntivites bacterianas (e.g., ECP, EDN e sIL2R). Os leuco-trienos lacrimais (LTB4 e LTC4) estão aumentados naconjuntivite giganto-papilar e vernal diminuindo após tra-tamento. Quanto às citocinas, níveis elevados de IL-4 e IL-5

Quadro 3.2 – Algumas combinações de alergénios particular-mente úteis na pesquisa in vitro de sensibilização alérgica

AlaTOP®, Phadiatop® Dermatophagoides pteronyssinus,(mistura de 13 a 23 alergénios) epitélios de gato, cão e cavalo,

misturas de pólens de gramíneas,ervas e árvores, mistura de fungos

Mistura de alimentos Leite, ovo, peixe (bacalhau), trigo,(pediátrica) amendoím, soja

Mistura de gramíneas Dactylis glomerata, Festuca eliator,Lolium perenne, Phleum pratense,Poa pratensis

Mistura de fungos Aspergillus fumigatus,Cladosporium herbarum,Penicillium notatum,Alternaria alternata

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Diagnóstico

Fig.3.30 – Orientação diagnóstica da atopia em CuidadosPrimários.

HistóriaExame físico

Sugestivo deAlergia NEGATIVA

Consulta ESPECIALIDADE(Testes “Prick”, RAST)

Despiste de atopia(e.g. "Phadiatop")

Despiste de atopia(e.g. "Phadiatop")

DUVIDOSA

NEGATIVO(–)

POSITIVO(+)

NEGATIVO(–)

Consulta ESPECIALIDADE(Testes “Prick”, RAST) IgE TotalConsulta ESPECIALIDADE

(Testes “Prick”, RAST) Atopia Negativa

Atopia Negativa

Elevada Normal

Consulta ESPECIALIDADE(Testes “Prick”, RAST)

POSITIVO(+)

têm caracterizado essencialmente as conjuntivites crónicascom papilas gigantes e queratopatia – a queratoconjuntiviteatópica e vernal.

69

Tratamento

4TratamentoJorge palmaresLuís Delgado

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Alergia Ocular

71

Tratamento

Tratamento

A complexidade dos mecanismos imunopatológicos dadoença alérgica, onde o sistema imunitário reage a anti-génios presentes no ambiente com mecanismos efectoresque são, em si, fisiológicos, levanta problemas terapêuticosparticulares. Assim, raramente é possível controlar a doençaapenas com um determinado grupo farmacológico, sendonecessária uma estratégia terapêutica multifacetada e,muitas vezes, multidisciplinar.

Evicçãoalergénica Imunoterapia

Tratamentofarmacológico

Fig. 4.1 – Estratégia terapêutica da doença alérgica: a suaoptimização depende da interacção de diferentes atitudesterapêuticas.

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Alergia Ocular

1 - Evicção alergénica

Nas situações em que é possível identificar um determi-nado alergénio como principal desencadeante dos sintomasda doença, a primeira atitude terapêutica será o início demedidas adequadas para a evicção desse alergénio. Será ocaso da conjuntivite alérgica perene ou estacional, associa-da a alergia a ácaros ou gramíneas, respectivamente, ou aconjuntivite de contacto por fármacos ou químicos.

O diagnóstico etiológico deve basear-se na história clí-nica, no resultado dos testes cutâneos «prick» ou «patch» e,no caso da conjuntivite alérgica, na comprovação da inten-sidade da sensibilização pelos níveis de IgE específica e/outestes de provocação. No caso da sensibilização a ácarosdomésticos (Quadro 4.1) ou gramíneas (Quadro 4.2) a evicçãopode ser bastante eficaz e contribuir para uma diminuiçãosignificativa dos sintomas.

Quadro 4. 1 — Conselhos aos doentes alérgicos aos ácarosdo pó da casa

O pó da casa é um grande reservatório dos mais varia-dos alergénios, sendo os mais importantes os Ácaros (vivosou mortos!) e as suas fezes.

Os Ácaros alimentam-se das escamas que continua-mente se libertam da pele humana e de certos bolores. Oseu crescimento é facilitado pelo calor e, sobretudo,humidade. Daí que, é na roupa da cama, nas almofadas ecobertores, no chão e nos cantos e, sobretudo, nos col-chões, que eles existem e, particularmente, a partir de Ou-tubro e durante todo o Inverno (meses húmidos!).

Dentro da casa, o compartimento onde passamos omaior número de horas e onde os ácaros mais se repro-duzem e acumulam é, sem dúvida, o quarto de dormir.

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Tratamento

A estratégia do combate aos Ácaros do Pó da Casa é fazê-lo incidir primariamente no quarto de dormir e depois,tanto quanto possível, no resto da casa.

Para um quarto de dormir livre de Ácaros:

• Chão - sem alcatifas, sem tapetes grossos! Preferir soalhode tacos ou vinilo. Aspirá-lo diariamente.

• Paredes - lisas e facilmente laváveis. Sem papel, sem bo-lores!

• Cortinas - não usar reposteiros pesados! Preferircortinados ou estores em materiais sintéticos, lisos efacilmente laváveis.

• Móveis - preferir móveis de superfícies lisas, pouco tra-balhadas, fáceis de limpar! Evitar aparelhagens demúsica ou TV no quarto. Não fazer do quarto bibliote-ca, sala de estudo e arrumo de brinquedos! Não guar-dar no quarto livros, discos, bibelots ou brinquedos queacumulem pó (peluches!). A haver objectos, tê-los bemacondicionados, dentro de armários ou gavetas.

• Roupa da Cama - por regra optar por material de camasintético (ex.: poliéster).

— preferir almofada lavável na máquina; substituí-lacada 2 anos.

—não utilizar cober tores felpudos ou lençóis de flanela!Evite edredons de penas; a usar, escolha-os sintéticose laváveis.

—mudar pelo menos uma v ez por semana lençóis e fro-nhas, lavando-os em água bem quente (+60 ºC).

—aspir ar o colchão e a sua capa pelo menos duas vezespor semana e, semanalmente, o estrado em que esteassenta.

No resto da casa...

Aspire muito bem toda a casa (pavimentos, sofás, al-mofadas, etc.), de preferência diariamente. Conserve omobiliário o mais limpo possível.

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Alergia Ocular

Quadro 4. 2 — Conselhos aos doentes alérgicos aos pólens

Os pólens são pequenos grãos, como poeiras, em regranão visíveis a olho nú. Apesar da grande variedade devegetais, apenas 10% das espécies existentes são incrimi-nadas como fonte de Alergia. Ao contrário do que se possapensar, os pólens das espécies com flores e folhas vistosas,como as rosas, por exemplo, são os que causam menosproblemas alérgicos. As espécies mais responsáveis porAlergias são as Gramíneas, Ervas daninhas e algumasÁrvores. Entre nós, as espécies quase sempre incrimi-nadas são as Gramíneas, o Centeio e, em menor númerode casos, a Parietária e a Oliveira.

Qual a época polínica entre nós?

• na estação da Primavera• início: em fins de Fevereiro/Março•pico máximo: Maio/Junho•fim: J ulho, por vezes um pouco mais tarde.

Como evitar os pólens?

Na época polínica:

• Não deve:—caminhar em gr andes espaços relvados ou cortar

relva.—andar na r ua nos dias de vento forte, em dias quentes

e secos e nas primeiras horas da manhã (5-10h), alturaem que há maior polinização.

—andar de moto ou bicicleta.—dor mir com as janelas do quarto abertas.—pr aticar campismo, caça ou pesca nesta época.

• Deve:—manter as janelas de casa fechadas , pelo menos nas

alturas piores.—viajar com as janelas do carr o, autocarro ou combóio,

fechadas.—usar óculos escur os quando anda na rua (c/ 100% de

filtração ultravioleta!)

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Tratamento

2 - Tratamento farmacológico

Para além da evicção, algumas medidas complementa-res para atenuação dos sintomas agudos podem ser úteis, talcomo a aplicação de compressas frias (soro fisiológico, porexemplo) que aliviam o prurido ocular. O uso de lágrimasartificiais (álcool polivinílico, hidroxipropilmetilcelulose,povidona), várias vezes por dia, de preferência nas formasde unidoses (sem conservantes), promovem a remoçãodirecta e a diluição dos alergénios. Durante a noite é preferívelutilizar lubrificantes na forma de gel que por serem maisespessos (ácido poliacrílico, carbomero, carmelose), exercemuma acção mais duradora nas situações de secura ocular. Ahigiene palpebral é importante com compressas embebidasem champô de bébé, para permitir a limpeza de secreçõeslipídicas na disfunção das glândulas sebáceas palpebrais. Nablefarite da queratoconjuntivite atópica, a frequentecolonização bacteriana (Staphylococcus aureus) obriga porvezes a um controlo com antibióticos locais e sistémicos, ecorticosteróide tópico. A limpeza dos fundos-de-saco

Anti-inflamatóriosesteróides e

não esteróides

Estabilizadoresdos mastócitos

Agonistas eantagonistas

farmacológicos

Fig. 4.2 – Estratégia do tratamento farmacológico da alergiaocular: a combinação de distintos grupos farmacológicos émuitas vezes necessária para melhores resultados terapêuticos.

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Alergia Ocular

Quadro 4. 3 — Principais medidas terapêuticas da AlergiaOcular.

Evicção alergénicaCompressas friasLágrimas artificiais ácido poliacrílico

álcool polivinílicocarbomerocarmelosehidroxipropilmeticelulosepovidona

Antihistamínico emedastinalevocabastina (*)

Antihistamínico + vasoconstritor antazolina-nafazolinapirilamina + fenilefrina

Estabilizadores de mastócitos ácido espaglúmicocromoglicato de sódiolodoxamidanedocromil sódicopemirolast (*)

Estabilizadores de mastócitos / azelastina/ antihistamínicos cetotifeno

olopatadina (*)Anti-inflamatórios não-esteróides cetorolac

diclofenacflurbiprofeno

Mucolítico N-acetilcisteínaAntihistamínicos orais cetirizina

cetotifenodesloratadinaebastinafenoxifenadinahidroxizinaloratadinamizolastinaoxatomida

Corticosteróides tópicos dexametasonafluorometolonaloteprednol (*)prednisolonarimexolona

Vacinação alergénicaTerapêuticas em desenvolvimento ciclosporina tópica

anticorpos monoclonais(anti-IgE e anti-moléculasde adesão)sequências de ADN imuno-estimuladoras (ISS-ODN)

(*) Não disponível no mercado português

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Tratamento

conjuntivais e dos bordos livres palpebrais com povidonaiodada é fundamental na cirurgia ocular destes doentes, no-meadamente na cirurgia de catarata, de transplantecorneano ou transplante de membrana amniótica, para tra-tamento das úlceras corneanas vernais.

Dada a multiplicidade de mediadores e células envolvi-das na patogenia da alergia ocular, a principal estratégia dasua terapêutica farmacológica é a combinação de distintosgrupos terapêuticos, com actividade sobre os diferentesmediadores envolvidos (Quadro 4.3).

A - Agonistas e antagonistas farmacológicos:

Sendo a histamina um dos principais mediadores infla-matórios dos mastócitos, o uso de antagonistas dos seusefeitos farmacológicos nos órgãos-alvo da doença alérgica éuma das atitudes terapêuticas iniciais mais frequentes.

Dois tipos de antagonistas H1 da histamina estão dispo-níveis: 1) fármacos da primeira geração: por exemplo, aclorfeniramina e a hidroxizina; penetram facilmente a bar-reira hematoencefálica, induzindo frequentemente sedação;para além deste efeito lateral têm também actividade anti-colinérgica pela qual podem provocar problemas de acomo-dação e aumento da pressão intraocular no glaucoma deângulo estreito; 2) fármacos de segunda geração: por exem-plo, a cetirizina, a desloratadina e a fenoxifenadina; são pra-ticamente livres de efeitos sedativos e têm escassa acção anti-colinérgica.

Alguns destes fármacos têm efeitos não dependentes doantagonismo H1, tal como a estabilização dos mastócitos(cetotifeno, fenoxifenadina e loratadina), antagonismo doPAF (cetotifeno), inibição da migração dos eosinófilos(cetirizina, desloratadina e fenoxifenadina) e inibição da ex-pressão das moléculas de adesão em células epiteliais(desloratadina) que são vantagens terapêuticas adicionais.

Podendo aliviar rapidamente os sintomas alérgicos, o usoprolongado dos antagonistas H1 acompanha-se frequente-mente de secura das mucosas ocular, nasal e oral.

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Alergia Ocular

A utilização de anti-histamínicos tópicos, evitando osefeitos sedativos, não está livre dos efeitos anticolinérgicosoculares. Além disso, os antihistamínicos tópicos disponíveisentre nós têm o inconveniente da associação a agonistas α-adrenérgicos vasoconstritores (antazolina-nafazolina). Seesta associação pode ser útil em casos ligeiros e de formatemporária, provoca um efeito rebound com resposta vaso-dilatadora e toxicidade pelos conservantes, quando usadacronicamente.

A levocabastina é um anti-H1 de segunda geração, nãodisponível entre nós, para uso tópico e com acção rápida eboa tolerância local, não afectando a acomodação ou o au-mento da pressão intraocular.

A emedastina é outro anti-histamínico H1 recente parauso tópico. Apresenta acção rápida e pode ser usado em cri-anças.

A semi-vida da cetirizina é prolongada em doentes cominsuficiência renal.

Não há informação disponível que permita considerar amaioria destes fármacos seguros na gravidez. Contudo, o usoda clorfeniramina tópica ou oral é considerado seguro nagravidez.

Os antagonistas do receptor dos leucotrienos (monte-lukast, zafirlukast) constituem uma nova classe de antago-nistas farmacológicos com actividade anti-inflamatória, quetêm revelado eficácia clínica no tratamento da asma, da rinitealérgica e, mais recentemente, em ensaios piloto da dermatiteatópica. Dado o envolvimento destes mediadores naimunopatogenia da doença alérgica ocular e ao seu aumen-to no fluido lacrimal nas formas mais crónicas (conjuntivitegiganto-papilar, queratoconjuntivite vernal e atópica), aguar-dam-se ensaios controlados destes novos fármacos nestasformas clínicas.

B - Estabilizadores dos mastócitos

O cromoglicato de sódio e o nedocromil de sódio sãohabitualmente considerados fármacos “anti-alérgicos” poisnão tendo efeitos antagonistas inibem a reacção imediata ao

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Tratamento

alergénio e a inflamação alérgica crónica. Sendo drogasacídicas que permanecem na forma ionizada no comparti-mento extracelular, são praticamente não absorvidas nasmucosas, conferindo-lhes uma grande segurança. De facto,o cromoglicato tópico é considerado um fámaco seguro paratratamento da alergia na gravidez.

O mecanismo pelo qual estas drogas inibem a liberta-ção de mediadores dos mastócitos não está ainda esclareci-do, mas acções inibitórias noutras células inflamatórias e nosreflexos neuronais poderão contribuir para os seus efeitosterapêuticos. Estes agentes farmacológicos actuam de modoprofilático, mas as moléculas mais recentes têm múltiplosmecanismos de acção, por exemplo provocando alívioimediato do prurido por efeito anti-histamínico.

O nedocromil, tem-se revelado em duas tomas diáriastão eficaz como quatro tomas diárias do cromoglicato naconjuntivite sazonal e mais eficaz do que este na querato-conjuntivite vernal, possivelmente pela sua acção sobre osdois tipos de mastócitos (MC

T e MC

TC).

A lodoxamida é também um estabilizador dos mastóci-tos recentemente desenvolvido com uma potente acção ini-bitória na libertação de histamina e de leucotrienos, inibin-do também a quimiotaxia dos eosinófilos, de um modo maisactivo do que o cromoglicato, podendo ser usado de modomais prolongado.

O ácido espaglúmico, para além da inibição da produ-ção de LTB4 pelos leucócitos, é estabilizador dos mastócitose inibe in vitro a activação do sistema do complemento.

Recentemente surgiram três novos estabilizadores demastócitos também com acção anti-histamínica H1: ocetotifeno, já disponível no mercado português, a azelastinae a olopatadina, ainda não disponível, que podem ser utili-zados de uma forma mais cómoda (duas tomas diárias) e efi-caz na alergia ocular.

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Alergia Ocular

C - Anti-inflamatórios não-esteróides:

O uso de anti-inflamatórios não-esteróides tópicos dedesenvolvimento recente poderá ser particularmente atrac-tivo pela maior segurança em relação aos potentes anti-inflamatórios esteróides, que classicamente se associam aefeitos adversos, como infecção local, glaucoma e formaçãode catarata.

Entre os anti-inflamatórios não-esteróides, dois –cetorolac e diclofenac – têm sido mais utilizados na alergiaocular, embora ocasionalmente possam causar toxicidadecorneana (queimor e sensação de corpo estranho), pelo quesão úteis as unidoses sem conservantes. O cetorolac reduz oprurido local e os níveis de prostaglandinas locais. Odiclofenac tem-se revelado eficaz no alívio sintomático daconjuntivite alérgica sazonal.

D - Corticosteróides:

Tal como noutras formas de alergia, os corticosteróidestópicos são muito eficazes na alergia ocular dado suprimi-rem múltiplos passos da reacção inflamatória. Contudo,devido a associarem-se a atraso na cicatrização do epitéliocorneano, aumento da tensão intraocular (glaucoma), for-mação de catarata e imunossupressão local, com consequen-te sobreinfecção da córnea e da conjuntiva, a sua utilizaçãodeve ser cuidadosa, por períodos curtos e monitorizada poroftalmologistas.

Poderão ser úteis no tratamento do envolvimentocorneano da queratoconjuntivite vernal e atópica ou das suasagudizações mais graves . Os corticosteróides mais potentese eficazes, como a dexametasona e prednisolona, têmtambém maior risco de efeitos laterais do que os menospotentes, por exemplo a fluorometolona, a rimexolona e oloteprednol (ainda não disponível). Os corticosteróides oraise a ciclosporina sistémica raramente estão indicados naalergia ocular, embora a forma tópica da ciclosporina temdemonstrado eficácia terapêutica nas formas mais graves dealergia ocular (vernal e atópica).

81

Tratamento

Seguidamente, propõe-se uma estratégia de abordagemterapêutica nas diferentes formas clínicas da alergia ocu-lar:

A conjuntivite alérgica sazonal e perene requer o usode compressas frias e lágrimas artificiais para alívio imedia-to da sintomatologia, associado a uma terapêutica de curtaduração com antihistamínicos tópicos, com ou sem descon-gestionantes, e estabilizadores dos mastócitos. Nas formasmais prolongadas, o uso dos antihistamínicos orais comefeitos estabilizadores de mastócitos poderão ter interesse,particularmente nas fases de maior exposição alergénica,assim como os anti-inflamatórios não-esteróides tópicos.

Na conjuntivite vernal deve evitar-se o vento e o arcondicionado sem filtração, dada a possibilidade de múlti-plas sensibilizações a pólens e a alergénios do pó da casa, elimitar a manipulação digital dos olhos, que provoca umadesgranulação mecânica dos mediadores mastocitários.

Podem ser usadas lágrimas artificiais bem comoestabilizadores mastocitários (o cetotifeno, a lodoxamida eo nedocromil poderão ter indicação nesta forma). Nasagudizações deverão ser utilizados antihistamínicos e/ouanti-inflamatórios não-esteróides e, nas formas mais graves,os corticóides tópicos podem ser usados em “pulsos”, porexemplo, prednisolona 1% (6 a 8 vezes por dia, durante umasemana, e imediata diminuição progressiva), sob controleoftalmológico. O uso de lentes de contacto terapêuticas deveser evitado, pelo risco de manter os possíveis alergénios nofilme lacrimal pré-corneano. As papilas gigantes podemdemorar meses a desaparecer, mas muitas vezes não criamproblemas clínicos.

A queratoconjuntivite atópica é a entidade de maisdifícil abordagem. Requer já um tratamento complexo,multidisciplinar, com controlo ambiencial rigoroso e asso-ciação de múltiplos fármacos: antihistamínicos orais/tópicos, estabilizadores dos mastócitos e, quando necessário,o uso de corticosteróides tópicos e/ou sistémicos. Os este-róides tópicos podem diminuir a queratoconjuntivite, mastêm sempre riscos a longo prazo pelo que devem ser

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Alergia Ocular

monitorizados. Se surgir uma queratite herpética deve insti-tuir-se rapidamente aciclovir tópico.

A blefarite deve ser tratada com a limpeza das pestanase uma pomada de antibiótico e corticóide. A cirurgia dacatarata nesta patologia é sempre complicada. O uso deimunomoduladores (ciclosporina) é ainda controverso.

A conjuntivite giganto-papilar é uma forma reversível ea melhoria da sintomatologia resulta da limpeza e do usodescontinuado das lentes de contacto.

Deve procurar-se a lente de contacto com o materialmelhor tolerado. Não há consenso universal na melhor for-ma terapêutica a usar nesta doença. Por vezes, nas fases deagudização, é útil a associação de estabilizadores dosmastócitos, idealmente sem conservantes, assim como deesteróides tópicos.

Na alergia de contacto, o mais importante é retirar oagente alergénico, se conhecido. Muitas vezes, é necessáriomodificar a prescrição dos tópicos para uma formulação semconservantes ou, pelo menos, com um conservante diferen-te. As fases agudas requerem o uso de compressas frias ecorticosteróides tópicos (gotas e pomada).

Os corticosteróides orais só são usados nas agudizaçõesmais graves.

De realçar, que alguns conservantes (e.g., cloreto debenzalcónio) podem deteriorar o material da lente de con-tacto.

3 - Imunoterapia

A terapêutica de dessensibilização alergénica, as chama-das vacinas de alergénios, poderá estar indicada em casosseleccionados, desde que seja preponderante um mecanis-mo mediado pela produção de IgE.

Apesar de não existirem ensaios controlados em situa-ções de envolvimento exclusivo da mucosa ocular, a sua efi-cácia está claramente comprovada nos quadros com umcomponente de envolvimento do aparelho respiratório su-

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Tratamento

perior ou inferior. Por exemplo, na rinoconjuntivite alérgica,peranual ou estacional, em ensaios controlados com place-bo, a melhoria da sensibilidade conjuntival ao alergénio temsido uma observação constante, correlacionando-se com amelhoria clínica dos doentes, tendo sido inclusivamenterelatada na primeira comunicação científica sobre a eficáciada imunoterapia (Noon e Cantar, em 1911, na revista Lancet).Desde essa data, vários estudos de referência revelamtambém eficácica na redução de sintomas oculares apósprovocação, designadamente em vacinas com pólenes,ácaros ou epitélio do gato. Na série de 45 doentes comqueratoconjuntivite atópica de Foster e Calonge (1990), 10doentes utilizaram vacina alergénica, apesar dos autores nãoapresentarem resultados da sua eficácia nesta entidade.

Assim, as vacinas alergénicas poderão estar indicadasnas formas de alergia ocular que se associam a manifesta-ções respiratórias, particularmente se as medidas de evicçãoe farmacológicas não forem suficientes para controlar ossintomas. Dado os riscos de anafilaxia e outras reacçõesadversas à imunoterapia, esta deve ser apenas ministrada porpessoal especializado com experiência neste tipo de terapêu-tica (imunoalergologistas).

Apesar da eficácia clínica das vacinas de alergénios porvia oral não estar ainda completamente estabelecida, estastêm revelado eficácia sobre os sintomas oculares quer emmodelos experimentais, quer em ensaios terapêuticos narinoconjuntivite estacional. A comodidade e menor risco dereacções adversas, associada a esta forma de imunoterapia,poderão torná-la uma via terapêutica interessante na alergiaocular IgE mediada.

Nos últimos cinco anos novas formas de imunoterapia,nomeadamente anticorpos monoclonais – anti-IgE(omalizumab) e anti-moléculas de adesão intercelular – esequências de ADN imunoestimuladoras dos linfócitos Th1(ISS-ODN), têm revelado eficácia em modelos clínicos eexperimentais de alergia ocular, abrindo interessantes pers-pectivas na aplicação da medicina molecular à terapêuticada doença alérgica ocular.

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Alergia Ocular

Anexo 1 — Principais especialidades farmacêuticas para o trata-mento da Alergia Ocular

• Via tópico:

Lágrimas artificiaisácido poliacrílico (Vidisic, Lepori)adsorbobase (Adapettes, Alcon)álcool polivinílico (Liquifilm, Allergan)carbomero (Lacryvisc + UD, Alcon)carmelose (Celluvisc UD, Allergan)dextrano (Dialens, Chauvin)estearato polioxil 40 + polietilenoglicol

(Lens-Fresh, Allergan)hialuronato de sódio (Hyal-drop UD, Chauvin)hialuronato de sódio (Hylo-comod UD, OM)hialuronato de sódio (Vismed UD, Davi)hidroxipropilmetilcelulose (Artelac UD, Lepori)hidroxipropilmetilcelulose (GenTeal, Novartis Ophthalmics)hidroxipropilmetilcelulose (Hidrocil, Edol)hidroxipropilmetilcelulose (Opti Free, Alcon)hidroxipropilmetilcelulose (Tears Naturale II, Alcon)metilcelulose (Davilose, Dávi)poloxâmero+ hidroxietilcelulose (Clerz, Novartis Ophthalmics)povidona (Oculotect + UD, Novartis Ophthalmics)

Antihistamínicoemedastina (Emadine, Alcon)

Antihistamínico + vasoconstritorantazolina+nafazolina (Albalon-A, Allergan;

Alergiftalmina, Davi)pirilamina+fenilefrina (Profrin-A, Allergan)

Estabilizadores dos mastócitosácido espaglúmico (Naaxia, Novartis Ophthalmics)cromoglicato de sódio (Croglina, Edol; Cromex, Davi;

Cusicrom, Alcon; Fenolip, Lepori; Opticrom, Aventis;(+clorfeniramina) Rinoglin, Seber)

lodoxamida (Alomide, Alcon)nedocromil de sódio (Tilavist, Aventis)

Estabilizador dos mastócitos + anti-histamínicocetotifeno (Zaditen + UD, Novartis Ophthalmics)

MucolíticoN-acetilcisteína (Tirocular, Lepori)

UD = unidose

85

Tratamento

Vasoconstritoresfenilefrina (Visadron, Boehringer Ingelheim)nafazolina (Murine, Abbot)oximetazolina (Alerjon, Edol; Oxylin, Allergan)sinefrina+hidrastinina (Dacrine, Chibret)tetrahidrozolina (Visine, Pfizer)tetrizolina (Edolzine, Edol)

Anti-inflamatórios não esteróidescetorolac (Acular, Allergan)diclofenac (Voltaren + UD, Novartis Ophthalmics)flurbiprofeno (Edolfene, Edol; Ocuflur, Allergan)pranoprofeno (Oftalar, Cusi)

Corticosteróidesdexametasona (Decadron, MSD; Dexaval-O, Tecnifar;

Dexamytrex, Lepori; Gentadexa, Alcon; Ronic, Edol)fluorometolona (Flurop, Davi; FML, Allergan)prednisolona (Blifamol, Allergan; Conjunctilone S, Allergan;

Flogiftalmina, Davi; Frisolona Forte, Allergan; Meocil,Edol; Neo-Davisolona, Davi; Predniftalmina, Davi;Predniocil, Edol)

rimexolona (Vexol, Alcon)

•U so oral:

Antihistamínicosazatadina (Congestan, Schering-Plough)buclizina (Buclina, Bios-Alfamede; Postafeno, UCB)cetirizina (Virlix, Vedim Pharma; Zyrtec, UCB)cetotifeno (Cipanfeno, Cipan; Quefeno, Helfarma;

Zaditen, Novartis)clemastina (Tavégyl, Novartis)clorfeniramina (Rinogan, Produfarma;

Ornade (+fenilpropanolamina), GSK)desloratadina (Aerius, Schering-Plough)dimetindeno (Neostil, Novartis)ebastina (Kestine)feniramina (Avil retard, Aventis)fenoxifenadina (Telfast, Aventis)hidroxizina (Atarax, UCB)loratadina (Alertrin, Helsinn; Claritine, Schering-Plough)meclizina (Navicalm, Confar)mequitazina (Primalan, Pierre Fabre)mizolastina (Mistamine, Galderma; Zolistam, Lepori)oxatomida (Tinset, Janssen-Cilag)prometazina (Fenergan, Vitória)triprolidina (Actifed, Warner-Lambert; Dinaxil, Tecnifar)

Imunomodeladorciclosporina A (Sandimmun, Novartis)

86

Alergia Ocular

Anexo 2 — Conservantes dos principais produtos usados no tra-tamento tópico da alergia ocular

Nome comercial Conservante

Adapettes (Alcon) EDTA + timerosalClerz (Novartis Ophthalmics) EDTA + ácido sórbicoDavilose (Davi) cloreto de benzalcónioDialens (Chauvin) clorohexidinaGenTeal (Novartis Ophthalmics) sem conservanteHidrocil (Edol) timerosalLacryvisc (Alcon) timerosalLiquifilm lágrimas (Allergan) clorobutanolOculotect (Ciba Vision) cloreto de benzalcónioOpti-Free (Alcon) polyquadTears Naturale II (Alcon) polyquadVidisic (Lepori) cetrimida

Tirocular (Lepori) cloreto de benzalcónio

Emadine (Alcon) cloreto de benzalcónioAlergiftalmina (Davi) cloreto de benzalcónioAlbalon-A (Allergan) cloreto de benzalcónioProfrin-A (Allergan) cloreto de benzalcónio

Alomide (Alcon) cloreto de benzalcónioCroglina (Edol) timerosal + plasdoneCromex (Davi) timerosalCusicrom (Alcon) cloreto de benzalcónioFenolip (Lepori) cloreto de benzalcónioNaaxia (Novartis) cloreto de benzalcónioOpticrom (Aventis) cloreto de benzalcónioRinoglin oftálmico (Seber) timerosalZaditen colírio (Novartis) cloreto de benzalcónio

Acular (Allergan) cloreto de benzalcónioEdolfene (Edol) timerosalOcuflur (Allergan) timerosalOftalar (Cusi) cloreto de benzalcónioVoltaren colírio (Novartis) timerosal

Alerjon (Edol) cloreto de benzalcónioDacrine (Chibret) clorohexidinaEdolzine (Edol) timerosalOxylin (Allergan) cloreto de benzalcónio

Decadron (MSD) cloreto de benzalcónioDexamytrex (Lepori) cetrimidaDexaval (Tecnifar) cloreto de benzalcónioFlurop (Davi) cloreto de benzalcónioFML (Allergan) cloreto de benzalcónioFlogiftalmina (Davi) NO3 fenilmercúrio + ác. benzílicoFrisolona forte (Allergan) cloreto de benzalcónioPredniocil (Edol) cloreto de benzalcónioRonic (Edol) cloreto de benzalcónioVexol (Alcon) cloreto de benzalcónio

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Bibliografia

BibliografiaJorge palmaresLuís Delgado

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Alergia Ocular

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Índice remissivoácaros, 33, 72aciclovir, 82ácido espaglúmico, 76, 79, 84alergénio, 11, 33, 72alergia aos conservantes, 42, 43alergia ocular

clínica, 31de contacto, 31, 42, 45, 81diagnóstico, 49diagnóstico diferencial, 52tratamento, 71

anafilotoxinas (C3a, C5a), 14anticorpos IgE, 11, 12, 14anticorpos monoclonais, 83antihistamínico, 76, 84, 85basófilos, 12-14blefarite, 38, 54, 82blefaroconjuntivite, 55

de contacto, 42-44estafilocócica, 52, 55herpética, 53

C3a, 14C5a, 14carboxipeptidase, 14catarata subcapsular anterior, 40CD4+ (linfócito Th), 21células de Langerhans, 21, 22células dendríticas, 12, 21cetorolac, 76, 80, 85cetotifeno, 77, 84, 85ciclosporina,citocinas, 12, 14, 26cloreto de benzalcónio, 42, 82, 84, 86conjuntivite

alérgica, 14, 26alérgica sazonal, 31, 32alérgica perene, 31, 32bacteriana, 52clamídica, 52flictenular, 54giganto-papilar, 31, 40herpética, 53por adenovírus, 53vernal, 14vírica, 52

corticosteróides, 76, 80, 85, 86conservantes, 40, 42, 82, 86

94

Alergia Ocular

cromoglicato, 76, 78, 84dermatomiosite, 56determinação

da IgE lacrimal, 64da IgE sérica total, 63da IgE específica, 64

dexametasona, 76, 80, 85diagnóstico

alergológico e laboratorial, 60clínico, 49diferencial, 52exames auxiliares, 60provas in vivo, 63testes cutâneos “patch”, 41testes cutâneos “prick”, 72

diclofenac, 76, 80, 85doença alérgica, 12, 16eczema palpebral, 39eosinófilos, 12, 16, 20

activação, 18, 19infiltração local, 20migração transendotelial, 17recrutamento, 19

episclerite, 58eritema multiforme, 57esclerite, 58estabilizadores dos mastócitos, 78, 81, 84estratégia terapêutica, 81

alergia de contacto, 82conjuntivite alérgica, 79, 81conjuntivite vernal, 79, 81queratoconjuntivite atópica, 80, 81conjuntivite giganto-papilar, 82

evicção alergénica, 71, 72, 76exame oftalmológico, 49factores libertadores de histamina (HRFs), 14fibroblastos, 19, 24folículos conjuntivais, 60flicténula, 54flurbiprofeno, 76fluorometolona, 76GM-CSF, 16herpes simplex, 53hipersensibilidade

imediata, 15retardada, 21, 22, 24

histamina, 14, 24hordéolo, 55IgE, 12, 13, 18, 21, 60IgE lacrimal, 64imunoglobulina E, 12, 13, 18, 21, 60imunomodulador, 21imunopatologia, 11

95

Bibliografia

imunoterapia, 71, 82infestação pelo Phthirus pubis, 59interferão gama, 12, 13interleucinas, 12-19, 22-26LTB4, 16, 66, 79LTC4, 14, 66lágrimas artificiais, 76, 84lentes de contacto, 41leucoma corneano, 37leucoma vascularizado, 49, 50limbo, 50linfócitos B, 12linfócitos T, 12, 15, 22

T auxiliares (Th, CD4+), 12, 22Th1, 22, 23Th2, 12, 22, 23, 24

lodoxamida, 76, 79, 84macrófagos, 12, 21marcadores de células inflamatórias, 66mastócitos, 13, 14

mediadores dos, 15monócitos, 12, 21necrólise epidérmica tóxica, 58nedocromil, 76, 78nódulos de Trantas, 20, 36olho seco, 56PAF, 14, 15, 16Phadiotop®, 66papilas gigantes, 51«patch» (testes), 44, 62, 72penfigóide ocular cicatricial, 59peptídeos bacterianos (FMLP), 14phthirus pubis, 59picadas de mosquito, 59pólens, 74prednisolona, 76, 80, 85«prick» (testes), 72proteases neutras, 14proteoglicanos, 13provocação alergénica, 14ptose palpebral, 34, 35quemose, 31queratocone, 36, 40queratoconjuntivite

atópica, 16, 22, 24, 31, 37, 39límbica superior, 54sicca, 56tóxica, 42vernal, 16, 20, 21, 24, 34

quimase, 14RAST, 64reacção alérgica

imediata, 14, 20

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Alergia Ocular

tardia, 14, 20, 22receptor de alta afinidade para a IgE (FcεRI), 13rosácea, 56síndrome de Lyell, 57secreção conjuntival, 51simbléfaro, 58, 59síndrome de Sjögren, 56síndrome de Stevens-Johnson, 57steel factor, 25kit ligand, 25stem-cell factor (SCF), 25, 26TNF, 14, 23testes de provocação, 62timerosal, 42, 86tratamento

farmacológico, 71ácido espaglúmico, 76agonistas e antagonistas farmacológicos, 77antihistamínicos, 76anti-inflamatórios não-esteróides, 76, 80, 85cetirizina, 76, 77, 78cetorolac, 76, 80, 85clorfeniramina, 77, 78, 85corticosteróides, 76, 80, 85cromoglicato de sódio, 76, 78, 84diclofenac, 76, 80, 85estabilizadores dos mastócitos, 76, 78, 84evicção alergénica, 68, 71, 72hidroxizina, 77, 85imunoterapia, 71levocabastina, 76, 78lodoxamida, 76, 79, 84loratadina, 76, 77, 85nedocromil de sódio, 76, 78, 79, 84vasoconstritores, 76, 78, 84

Trantas (nódulos), 20, 36triptase, 14, 24úlcera corneana, 37uveíte aguda, 58xeroftalmia, 56