1911

Paula Kauppi ja Kalle Jokelainen | HARVINAISET SAIRAUDET

Duodecim 2011;127:1911–8

Alfa1-antitrypsiinin puutos

Alfa1-antitrypsiinin puutos on perinnöllinen ai-

neenvaihduntasairaus, joka altistaa kantajan-

sa keuhko- ja maksavauriolle. Elinvauriot ovat

seurausta geneettisen mutaation aiheuttamasta

alfa1-antitrypsiinin vähentyneestä erityksestä he-

patosyyteistä verenkiertoon. Pienentynyt seeru-

min alfa1-antitrypsiinipitoisuus altistaa varhain

alkavalle keuhkoemfyseemalle. Hepatosyytteihin

kertyvä erittymätön alfa1-antitrypsiini taas voi

johtaa tulehdusreaktioon, sidekudoksen lisäänty-

miseen ja lopulta maksakirroosiin.

Alfa1-antitrypsiini (AAT) on 52 kDa:n suurui-nen polypeptidi, jota syntetisoituu pääosin hepatosyyteissä, mutta hieman myös makrofa-geissa, munuaistubulusten soluissa ja ohutsuo-len epiteelisoluissa (Köhnlein ja Welte 2008). Sen tärkein fysiologinen tehtävä on inaktivoi-da keuhkokudoksessa neutrofiileistä vapautu-vaa elastaasia. AAT:n puutoksessa entsyymiä koodaavan geenin mutaatio johtaa raken-teeltaan poikkeavan AAT:n häiriintyneeseen eritykseen hepatosyyteistä, pienentyneeseen

seerumin AAT-pitoisuuteen ja polymerisoitu-neiden peptidimolekyylien kertymiseen mak-sasolujen sytoplasmaan (Lomas 2000).

AAT:n puutos on autosomaalisesti kodo-minantisti periytyvä sairaus (Luisetti ja Seer-sholm 2004, http://ghr.nlm.nih.gov/condition/

alpha-1-antitrypsin-deficiency). Entsyymiä koo-daava geeni (SERPINA1) sijaitsee kromo-somin 14 pitkässä haarassa (14q32.1). Geeni on osoittautunut hyvin pleomorfiseksi, ja sen erilaisia alleeleja on löydetty jo yli 100. Kui-tenkin vain osaan niistä liittyy keuhko- tai maksavaurio. AAT:n puutteen aiheuttama oi-rekuva riippuu entsyymiaktiivisuuden muu-toksista, joita mutaatiot ovat aiheuttaneet nor-maaliin geenituotteeseen (PiM) (Silverman ja Sandhaus 2009, Kelly ym. 2010). Mutaatioista yleisimpiä ovat PiS (homotsygoottisena noin 50–60 % normaalista entsyymiaktiivisuudes-ta) ja PiZ (homotsygoottisena noin 10–20 % normaalista entsyymiaktiivisuudesta). Mitä pienempi entsyymiaktiivisuus on, sitä suu-rempi on riski sairastua keuhkolaajentumaan muista riskitekijöistä riippumatta (TAuluk-

ko 1). Eurooppalaisissa ja pohjoisamerikka-laisissa aineistoissa alleelin M esiintyvyys on

Taulukko 1. Eri genotyyppien vaikutus seerumin AAT-pitoisuuteen sekä sairausriskiin (Silverman ja Sandhaus 2009).

Genotyyppi Seerumin proteiinipitoisuus CoPD-riski Maksasairausriski

ZZ hyvin pieni hyvin suuri suuri

Z-nolla hyvin pieni hyvin suuri ei tietoa

MZ kohtalainen vähäinen vähäinen

M-nolla kohtalainen ei tietoa ei riskiä

SZ pieni suurentunut vähäinen

nolla-nolla ei voida mitata hyvin suuri ei riskiä

1912

noin 95 %, alleelin S noin 2–3 % ja alleelin Z vain noin 1 %. S-alleelin esiintyvyyden on esitetty selvästi suurenevan länteen mentäessä (9 % Espanjassa) ja pienenevän Itä-Euroopan (1–2 %) alueella (Blanco ym. 2006). Euroo-passa harvinaisempia alleeleita (Mmalton, Dduarte ja ”nolla”) esiintyy siten vain muuta-malla prosentilla, mutta tällöin kiertävät AAT-pitoisuudet saattavat olla ainoastaan 0–15 % normaalista. Suomessa genotyypin SZ esiin-tyvyyden on arvioitu olevan noin 1:10 000, genotyypin SS noin 1:19 000 ja genotyypin ZZ 1:23 000 (Blanco ym. 2006). AAT-puutos ja siihen liittyvät geenimutaatiot ovat kuiten-kin maailmanlaajuisia, sillä geenikantajia on löydetty eurooppalaisten ja pohjoisamerikka-laisten lisäksi kaikilta mantereilta eri väestö-ryhmistä (de Serres 2002).

Pienentynyt seerumin AAT-pitoisuus al-tistaa varhain alkavalle keuhkolaajentumalle. Kroonista keuhkoahtaumatautia (COPD) sairastavista 1–2 %:lla on arvioitu esiintyvän AAT:n puutosta (DeMeo ja Silverman 2004). Hepatosyytteihin kertyvä erittymätön AAT saattaa johtaa hepatiittiin, sidekudoksen li-sääntymiseen ja lopulta maksakirroosiin.

Tuntemattoman syyn vuoksi AAT:n puu-tokseen liittyvän keuhko- ja maksasairauden penetranssi kuitenkin vaihtelee huomattavasti; on arvioitu, että jopa 10–35 % ZZ-genotyypin kantajista on kliinisesti oireettomia. Hyvin harvoin AAT:n puutokseen voivat liittyä myös Wegenerin granulomatoosi, nekrotisoiva pan-nikuliitti tai vatsa- ja aivovaltimoiden aneurys-mat. Näitä tautitiloja ei käsitellä tässä katsauk-sessa.

Patofysiologia

Rakenteeltaan poikkeavan AAT:n kertymi-seen hepatosyytteihin vaikuttaa mutatoitu-neen geenituotteen määrän lisäksi syntyneen polypeptidin solunsisäisen degradaation no-peus ja kuljetus solusta. AAT:n puutteessa ilmeneviä ja hepatosyyttien sytoplasmaan kertyvän PAS-positiivisen materiaalin muo-dostumiseen johtavia solunsisäisiä prosesseja ei vielä täysin ymmärretä. Vaikuttaa kuitenkin siltä, että hidastuneella degradaatiolla olisi

merkittävä rooli maksataudin kehittymises-sä. AAT:n kertyminen johtaa hepatosyyttien vaurioitumiseen, tulehdus reaktioon, solukuo-lemaan ja lopulta maksakirroosiin (Perlmut-ter ym. 2007). Hepatosyytteihin kertyneen AAT:n määrä näyttää myös korreloivan mak-sakirroosin vaikeuteen. Niin sanotussa nolla-fenotyypissä AAT-geeni ei ekspressoidu lain-kaan, joten kyseisessä fenotyypissä nähdään-kin ainoastaan tyypilliset keuhkomuutokset ilman maksavauriota.

AAT:n tehtävä on neutralisoida granulo-syyttien erittämiä entsyymejä bronkioleissa ja alveoleissa. Kun proteaasi-antiproteaasitila on epätasapainoinen, valkosolujen elastaasin suhteellinen ylimäärä johtaa alahengitysteiden solunulkoisen matriksin ja elastiinin hajoa-miseen ja keuhkolaajentumaan. Tupakointi ja tupakansavu lisäävät neutrofiilien kertymistä keuhkojen alveolaaritiloihin. Tämä lisää edel-leen elastaasin suhteellista määrää. Lisäksi tu-pakansavun sisältämät oksidantit voivat inakti-voida AAT-entsyymin. Entsyymin puutokses-sa keuhkojen omat puolustusmekanismit ovat heikentyneet ja keuhkot vaurioituvat herkem-min ulkoisten tekijöiden (esim. tupakansavu, pölyt, savut, käryt, pienhiukkaset, infektiot) vaikutuksesta. Histologisesti entsyymipuutos johtaa panasinaariseen keuhkolaajentumaan. Sijainniltaan muutokset painottuvat erityisesti keuhkojen alaosiin (Mulgrew ym. 2007, Kelly ym. 2010); muista syistä johtuvassa keuhko-laajentumassa muutokset painottuvat keuh-kojen yläosiin tai jakautuvat tasaisesti koko keuhkojen alueelle.

Kliininen kuva

Keuhkosairaus. Aikuisiässä ilmenevä AAT:n puute manifestoituu yleensä varhain alka-neena keuhkolaajentumana (kuvA 1) (Bell 1970). Entsyymin puutteen aiheuttama tauti kuvattiin ensimmäisen kerran 1963 (Laurell ja Eriksson) keski-iässä kuolemaan johtavana keuhkosairautena. Keuhkolaajentuman lisäk-si entsyymin puutteen on kuvattu liittyvän varhain alkaneeseen obstruktiiviseen keuh-kosairauteen, astman kaltaiseen sairauteen, krooniseen bronkiittiin sekä bronkiektasioihin

HARVINAISET SAIRAUDET

P. kauppi ja k. Jokelainen

1913

alfa1-antitrypsiinin puutos

(DeMeo ja Silverman 2004). Vaikeassa AAT:n puutoksessa on tyypillistä keuhkolaajentuman varhainen ilmeneminen 40–50 ikävuoden ai-koihin. Pääasiallinen oire on rasitushengenah-distus. Keuhkojen toimintakokeissa löydökset ovat samankaltaisia kuin muistakin syistä joh-tuvassa keuhkolaajentumassa: diffuusiokapa-siteetin huononeminen, jäännöstilavuuden suureneminen, FEV1-arvon pieneneminen ja hengitystieobstruktion kehittyminen. Kuiten-kin vain 60 %:lle vaikeasta AAT:n puutteesta kärsivistä on havaittu kehittyvän merkittävä hengitystieobstruktio (Larsson 1978). Sairau-den edetessä keuhkojen vitaalikapasiteetti ja valtimoveren happiosapaine pienenevät.

Sairauden kehittymiseen ja sen vaikeuteen vaikuttavat sekä genotyyppi (AAT:n entsyy-miaktiivisuus on 10–75 % eri genotyypeissä) että muut keuhkolaajentumalle ja keuhko-ahtaumataudille altistavat tekijät. Näitä ovat esimerkiksi tupakointi (aktiivinen ja passiivi-nen), elinympäristön pienhiukkaspitoisuudet ja työympäristöön liittyvä pölyaltistus (Wood 2010). Keuhkolaajentuma on yleensä ai-kuisiässä todettavan AAT-puutteen ilmenemä, mutta tapausselostus löytyy myös lapsuudes-sa todetusta keuhkosairaudesta. PiZZ-geno-tyypin potilaalla tupakointi liittyy vakavaan keuhkojen toiminnan heikentymiseen sekä huonontuneeseen ennusteeseen. PiMZ-geno-

tyyppiin liittyvä riski keuhkolaajentumalle on selvästi pienempi, ja PiMS-genotyypin ei sellaisenaan ilman muita altistavia tekijöitä katsota erityisesti lisäävän keuhkolaajentuman riskiä. Väestökohorttitutkimusten perusteella on esitetty, että PiMZ-genotyypin potilailla on lievästi suurentunut riski hengitystieobstruk-tion kehittymiseen (Sørheim ym. 2010).Maksasairaus AAT:n puutteen aiheutta-

mana ilmenee tavallisimmin vastasyntyneen hepatiittina tai kolestaattisena maksavauriona. On arvioitu, että noin 10 %:lle potilaista, joil-la on PiZZ-genotyyppi, kehittyy hepatiitti tai ikterus varhaislapsuudessa. Kolestaasi ilmenee tyypillisesti kahden ensimmäisen elinkuukau-den aikana ja voi kestää kahdeksankin kuu-kautta. Se laukeaa kuitenkin yleensä itsestään. Näistä potilaista noin 2–3 %:lle kehittyy jo lapsuudessa maksansiirtoa edellyttävä kirroo-si. Poikkeavia maksa-arvoja voidaan todeta huomattavalla osalla potilaista vielä nuorina aikuisinakin, ja arviolta noin kolmannekselle potilaista kehittyy myöhemmin maksakirroosi (Fairbanks 2008).

AAT:n puutteen aiheuttaman maksasairau-den merkkinä nähdään hepatiittia, joka saat-taa vähitellen johtaa fibroosin lisääntymiseen ja maksakirroosiin (kuvA 2). Maksabiopsiassa voidaan tyypillisesti havaita PAS-positiivisia sytoplasmisia globuluksia periportaalisissa

kuVa 1. Lieviä emfyseemamuutoksia PiMZ-genotyy-pin potilaalla.

kuVa 2. AAT:n puutoksen aiheuttama maksakirroosi.

1914

hepatosyyteissä, ja immunohistokemiallisessa värjäyksessä hepatosyytit ovat voimakkaan po-sitiivisia AAT-vasta-aineella (kuvA 3). AAT:n puutteen aiheuttamaan maksakirroosiin näyt-tää liittyvän muita kirroosityyppejä suurempi hepatosellulaarisen syövän riski (Zhou ym. 2000). Myös kolangiokarsinooman riski on tässä potilasryhmässä hieman lisääntynyt.

Kirroositasoinen maksavaurio kehittyy ar-violta noin kolmasosalle PiZZ-genotyypin potilaista. Se on siten merkittävästi harvinai-sempi AAT:n puutteen komplikaatio kuin keuhkoemfyseema. Vaikuttaisi siltä, että mak-sasairauden riski on hieman lisääntynyt myös potilailla, joilla on PiMZ-genotyyppi; geno-tyyppeihin PiMS ja PiSS maksavaurion riskiä ei näyttäisi liittyvän (Teckman ym. 1996, Gra-ziadei ym. 1998). AAT:n puutteeseen liittyvän maksavaurion riskiä lisäävät luonnollisesti erilaiset ympäristötekijät, kuten runsas alko-holinkäyttö, krooniset hepatiittivirusinfektiot ja rasvamaksaan kytkeytyvät tulehdusmuu-tokset.

Krooniseen maksasairauteen voi liittyä myös keuhkoilmentymiä. Kirroosi- ja askites-potilaille voi kehittyä hydrothorax ja pleura-nesteilyä (Kim ym. 2009). Portahypertensio voi johtaa keuhkovaltimopaineen nousuun ja edelleen keuhkoverenkierron kollateraalikier-ron kehittymiseen. Hengenahdistuksen taus-talta voi löytyä hepatopulmonaalinen oireyh-tymä, joka johtuu valtimo-laskimosuntista ja ventilaatioperfuusion epätasapainosta.

Diagnostiikka

AAT:n puutos on yleisin maksan toimintahäi-riöitä aiheuttava geneettinen sairaus lapsilla. Aikuisiällä AAT:n puute ilmenee lähinnä oi-reettomana maksa-arvojen suurentumisena ja mahdollisen kirroosin kehityttyä maksan vajaatoiminnan oireina. Tämän vuoksi seeru-min AAT-pitoisuus tulisi aina määrittää selvi-tettäessä lasten ja nuorten maksasairautta tai tutkittaessa aikuisten etiologialtaan epäselvää hepatiittia tai maksakirroosia. Koska AAT on akuutin vaiheen proteiini ja sen pitoisuus voi tilapäisesti suurentua infektioiden ja tulehdus-ten yhteydessä, suositellaan aina samanaikai-sesti määrittämään myös CRP-pitoisuus. Mi-käli AAT-pitoisuus osoittautuu tavanomaista pienemmäksi, voidaan fenotyyppi määrittää isoelektrisellä fokusoinnilla. Nykyään usein kuitenkin edetään suoraan genotyypitykseen lopullisen diagnoosin varmistamiseksi. Geno-tyypin määrittäminen helpottaa myös AAT:n puutteesta kärsivän indeksipotilaan lähisuku-laisten taudinkantajuuden riskin arviointia ja heille annettavaa perinnöllisyysneuvontaa.

Eurooppalaisissa ja pohjoisamerikkalaisis-sa ohjeissa AAT:n genotyypin määrittämistä suositellaan varhaisessa iässä (alle 45 vuotta) alkaneessa keuhkoahtaumataudissa; keuh-kolaajentumassa, silloin kun tunnistettavaa riskitekijää (tupakointi) ei löydy; keuhkojen alaosiin painottuvassa keuhkolaajentumassa; bronkiektasiataudissa, kun erityistä etiologista

kuVa 3. AAT-kertymät maksassa: A) Diastaasi-PAS-värjäyksessä nuoli osoittaa positiivisia sytoplasmisia globu-luksia periportaalisissa hepatosyyteissä. B) Immunohistokemiallisessa värjäyksessä hepatosyytit ovat voimak-kaan positiivisia AAT-vasta-aineella.

A B

HARVINAISET SAIRAUDET

P. kauppi ja k. Jokelainen

1915

tekijää ei ole; tuntemattomasta syystä johtu-vassa maksasairaudessa ja vaskuliittisyndroo-missa (Miravitlles ym. 2010) (TAulukko 2). Lisäksi AAT:n puutosta pitäisi epäillä hen-kilöillä, joiden perheenjäsenillä on todettu keuhkolaajentuma, bronkiektasiat, maksasai-raus, pannikuliitti tai AAT:n puutos. Potilasta on tiedotettava sairaudesta riittävästi ennen geenitestin ottamista, ja testauksen on oltava vapaaehtoista. Väestön seulontaa ei suositella (ATS 2003).

Hoito

Koska AAT:n puutteeseen liittyvä mak-savaurio johtuu hepatosyytteihin kertyvästä AAT:stä, entsyymikorvaushoidolla ei voida maksasairauden kehittymistä estää. Potilai-den tulisi minimoida alkoholinkäyttönsä sekä

pidättäytyä luontaistuotteiden ja lisäravintei-den käytöstä. Myös maksaa rasittavia lääkeai-neita tulisi mahdollisuuksien mukaan välttää. AAT:n puutteeseen liittyvän maksavaurion hoitolinjat noudattavat muiden kroonisten maksasairauksien hoitoa. Hieman lisäänty-neen hepatosellulaarisen karsinooman riskin vuoksi suositellaan vuosittain tehtävää ylä-vatsan kaikukuvausta ja alfafetoproteiini- eli AFP-seurantaa. Pitkälle edenneissä tapauk-sissa maksansiirto on ainoa hoitokeino. Lap-silla AAT:n puute on yleisin maksansiirtoon johtava metabolinen sairaus. Aikuisilla AAT:n puutteen aiheuttama kirroosi on melko harvi-nainen maksansiirron aihe, koska taudin ylei-sin manifestaatio on etenevä keuhkovaurio. Suomessa AAT:n puutos on ollut maksansiir-ron syynä yhdellä lapsipotilaalla ja kolmella aikuisella. Maksansiirron jälkeen potilaiden AAT-pitoisuudet normaalistuvat ja potilaiden ennuste vaikuttaa samalta kuin muilla indikaa-tioilla tehdyissä maksansiirroissa. Maksansiir-ron vaikutusta keuhkosairauden etenemiseen ei tunneta tarkkaan, mutta sen on esitetty suo-jaavan keuhkomuutosten etenemiseltä ( Jain 2010).

AAT:n suoneen annettavaa korvaushoitoa ihmisvalmisteilla on tutkittu keuhkolaajentu-man hoidossa, mutta tulokset eivät ole olleet rohkaisevia. Tietokonetomografialla mitattuna keuhkokudoksen tiheyden pienentymä todet-tiin hoidetuilla jonkin verran vähäisemmäksi, mutta keuhkojen diffuusiokapasiteettiarvot tai spirometrian FEV1-arvot eivät muuttuneet merkitsevästi (Dirksen ym. 1999, Gøtzsche ja Johansen 2010). Hoidon ei myöskään ha-vaittu aiheuttavan eroa pahenemisvaiheiden määrään tai elämänlaatuun verrokkiryhmään

Taulukko 2. AAT:n genotyypityksen suositus (Mira-vitlles ym. 2010).

1. Oireiset aikuiset, joilla on pysyvä hengitystie-obstruktio ja

a. keuhkolaajentuma

b. keuhkoahtaumatauti

c. astma, johon liittyy hoitoon reagoimaton palautumaton obstruktio

2. Oireettomat henkilöt, joilla on pysyvä hengi-tystieobstruktio sekä selkeä osoitettava riskite-kijä, kuten

a. tupakointi

b. ammatillinen altistus

3. Henkilöt, joilla on tuntemattomasta syystä johtuva maksasairaus

4. Aikuiset, joilla on nekrotisoiva pannikuliitti

5. AAT-puutoksen homotsygoottisen geenimuo-don omaavien potilaiden sisarukset

Taulukko 3. Korvaushoidon harkinta kansainvälisen suosituksen mukaisesti AAT-puutoksessa (ATS 2003).

Testi kommentit

Laboratoriotesti < 11 mmol/l Hoidon indikaatio määräytyy obstruktion asteen mukaan.

Keuhkofunktiot 30 % < FEV1 < 65 % Hoidetaan, jos nopea muutos keuhkofunktioissa (DFEV1 > 120 ml/vuosi). Erittäin vaikea-asteisessa keuhko-funktion heikentymisessä jo aloitettua hoitoa jatketaan.

Annostus Seerumipitoisuuden pitäisi ylittää 15 mmol/l juuri ennen seu-raavaa hoitokertaa. Viikoittainen annostelu on kuukausittaista parempi.

alfa1-antitrypsiinin puutos

1916

nähden 2–3 vuotta kestäneissä tutkimuksis-sa. Aikaisemmin arvioitiin korvaushoidosta olevan hyötyä lähinnä kohtalaisen vaikeassa obstruktiivisessa keuhkosairaudessa (FEV1 35–60 %), jossa se hidastaa keuhkojen toimin-nan huononemista ja vähentää kuolleisuut-ta (Alpha-1-antitrypsin Deficiency Registry Study Group 1998, ATS 2003) (TAulukko 3). Muita tutkittuja hoitokeinoja ovat inhaloitava korvaushoito, rekombinanttitekniikalla val-mistettu korvaushoito sekä synteettiset elas-taasin estäjät.

Tupakoinnin lopettaminen on oleellinen osa hoitoa. Myös ympäristön hengitystieär-sykkeille (passiivinen tupakointi, pölyt ja kä-ryt) altistumisen minimoimista suositellaan ja asian huomioimista ammatinvalinnassa niillä, joilla on vaikea AAT:n puutos (Senn ym. 2005). Keuhkolaajentumaan liittyvää keuhkoahtaumatautia voidaan hoitaa keuhko-putkia laajentavilla hengitettävillä lääkkeillä. Hengitettäviä glukokortikoideja käytetään, jos obstruktiivinen keuhkosairaus on astman kaltainen ja siihen liittyy merkittävää keuh-koputkien supistuvuuden korjaantuvuutta tai vähintään kohtalaista bronkiaalista hyperreak-tiivisuutta. Infektioiden estohoidoksi suositel-laan influenssa- sekä pneumokokkirokotteita (ATS 2003, Mulgrew ym. 2007). Infektioiden hoidossa suositellaan aikaista mikrobilääki-

tyksen aloitusta, keuhkoahtaumataudin pahe-nemisvaiheiden hoitotavan mukaisesti lyhyttä suun kautta otettavaa glukokortikoidikuuria sekä tarvittaessa kajoamatonta ventilaatiotu-kea (ATS 2003).

Pitkälle edenneessä keuhkolaajentumassa käytetään happihoitoa, mikäli veren happiosa-paine on jo levossa merkittävästi huonontunut tavanomaisten happihoitokriteerien mukaises-ti. Huomiota on kiinnitettävä myös liitännäis-sairauksien kuten depression ja aliravitsemuk-sen hoitoon sekä kuntoutukseen. Keuhkolaa-jentumapotilaat saattavat hyötyä keuhkojen ti-lavuutta pienentävistä leikkauk sista (Donahue ja Cassivi 2009), mutta AAT:n puutokseen liittyvässä keuhkolaajentumassa leikkausten pitkäaikaistulokset ovat olleet huonoja, eikä niitä kansainvälisissä hoito-ohjeissa suositella. Keuhkojen toiminnan huonontuessa kriitti-sesti voidaan hoitokeinona harkita keuhkon-siirtoa. On arvioitu, että 6,5 % yhden keuhkon siirroista ja 7,6 % kahden keuhkon siirroista tehdään AAT:n puutetta sairastaville (Christie ym. 2009). Jälkimmäisten tulokset ovat olleet parempia. Suomessa AAT-puutetta sairastavil-le on tehty tähän mennessä 32 keuhkonsiirtoa (Halme ja Kinnula 2011). Vaikka AAT-kor-vaushoitoa ei muuten käytettäisi, keuhkon-siirron jälkeen kansainvälisen suosituksen mu-kaan infektion tai hyljintäreaktion yhteydessä ehdotetaan korvaushoidon käyttöä (ATS 2003). AAT-puutetta sairastavista keuhkon-siirron jälkeen 50 % on elossa vielä 8,5 vuoden kuluttua siirrosta, jos huomioidaan kaikki en-simmäisen siirron jälkeisen vuoden selvinneet. Keuhkonsiirron jälkeen kymmenenvuotisen-nuste on ollut AAT:n puutetta sairastavilla pa-rempi (41 %) kuin muilla keuhkoahtaumatau-tipotilailla (28 %) (Christie ym. 2009).

Lopuksi

AAT:n puutoksen taudinkuvaa ei täysin tun-neta. Ennustetta kuvaavat tutkimukset pai-nottuvat usein oireiden perusteella tunnistet-tuihin tapauksiin, ja oireettomien tai vähäoi-reisten geenimuutosten kantajien keuhko- tai maksavaurion etenemistä ei tiedetä tarkkaan. Hengitystieoireiden perusteella diagnosoitu-

YDINASIAT

88 Alfa-1-antitrypsiinin8 puutos8 altistaa8 hepatiitille,8maksakirroosille8 ja8 varhain8 aikuisiässä8 alkavalle8keuhkolaajentumalle.8

88 Diagnostiikka8perustuu8seerumin8AAT-pitoisuuden8määritykseen8sekä8genotyypitykseen.

88 Varhaista8 diagnoosia8 painotetaan,8 jotta8 potilailla8olisi8mahdollisuus8vaikuttaa8muihin8ennusteellisiin8tekijöihin,8kuten8tupakointiin8sekä8alkoholin8käyt-töön.

88 Muutoin8hoitolinjat8noudattavat8maksakirroosin8ja8keuhkolaajentuman8hoitokäytäntöjä

HARVINAISET SAIRAUDET

P. kauppi ja k. Jokelainen

1917

jen PiZZ-genotyypin potilaiden ennuste on huonompi kuin muista syistä diagnosoitujen tai perheenjäsenen sairauden vuoksi seulomal-la löydettyjen potilaiden (Tanash ym. 2010). Samoin tupakoivien PiZZ-genotyypin potilai-den ennuste on huonompi kuin tupakoimatto-mien. AAT:n puutoksen varhaista diagnoosia painotetaan, jotta potilailla olisi mahdollisuus puuttua muihin ennusteeseen vaikuttaviin tekijöihin, kuten tupakointiin sekä alkoholin käyttöön. Toisaalta tehokkaita hoitokeinoja on niukasti, kun näyttö korvaushoidon tehosta on puutteellista ja vain elinsiirto tarjoaa selväs-ti tehokkaan hoidon – mutta vasta sairauden edettyä pitkälle. Paras terapeuttinen teho saa-taisiin, jos toimivan proteiinin vajeen korvaus-hoidon lisäksi proteiinin polymerisaatio sekä intra- että ekstrasellulaarisesti voitaisiin estää ja siten vähentää myös tulehdusta.

AAT:n puutoksen hoidoksi geeniterapiaa on tutkittu eläinmalleissa ja ihmisillä ensim-mäisen vaiheen tutkimuksissa, mutta kliini-seen käyttöön geeniterapiahoidot eivät vielä ole tulleet. ■

* * *Tekijät kiittävät dosentti Johanna Arolaa kuvista ja

arvokkaista kommenteista.

PAulA kAuPPI, lT, erikoislääkäriHYKS, Iho- ja allergiasairaala, allergiayksikkö

kAllE JokElAINEN, lT, erikoislääkäriHYKS, Meilahden sairaala, gastroenterologian yksikkö, sisätautien toimialaHYKS, Iho- ja allergiasairaala

SiDonnaiSuuDeT:Paula kauppi: Asiantuntijapalkkio (Alk Abelló), Koulutus/kongres-

sikuluja yrityksen tuella (Alk Abelló, Leiras)

kalle Jokelainen: Asiantuntijapalkkio (Roche), Koulutus/kongres-

sikuluja yrityksen tuella (Roche)

alfa1-antitrypsiinin puutos

kiRJalliSuuTTa• Alpha-1-antitrypsin Deficiency Registry

Study Group. Survival and FEV1 decline in

individuals with severe deficiency of alpha-

1-antitrypsin. Am J Respir Crit Care Med

1998;158:49–59.

• American Thoracic Society / European

Respiratory Society Statement. Standards

for the diagnosis and management of indi-

viduals with alpha-1-antitrypsin deficiency.

Am J Respir Crit Care Med 2003;168:818–

900.

• Bell RS. The radiographic manifesta-

tions of alpha-1 antitrypsin deficiency: an

important recognizable pattern of chronic

obstructive pulmonary disease (COPD).

Radiology 1970;95:19–24.

• Blanco I, de Serres FJ, Fernandez-Bustillo

E, Lara B, Miravitlles M. Estimated numbers

and prevalence of PI*S and PI*Z alleles

of a1-antitrypsin deficiency in European

countries. Eur Respir J 2006;27:77–84.

• Christie JD, Edwards LB, Aurora P, ym.

The registry of the International Society

for Heart and Lung Transplantation:

twenty-sixth official adult lung and heart-

lung transplantation report -2009. J Hear

Lung Transplant 2009;28:1031–49DeMeo

DL, Silverman EK. Alpha-1-antitrypsin

deficiency 2: Genetic aspects of alpha-1-

antitrypsin deficiency: phenotypes and

genetic modifiers of emphysema risk.

Thorax 2004;59:259–64.

• De Serres FJ. Worldwide racial and

ethnic distribution of alpha-1-antitrypsin

deficiency: summary of an analysis of

published genetic epidemiologic surveys.

Chest 2002;122:1818–29.

• Dirksen A, Dijkman JH, Madsen F, ym. A

randomized clinical trial of alpha-1-anti-

trypsin augmentation therapy. Am J Respir

Crit Care Med 1999;160:1468–72.

• Donahue JM, Cassivi SD. Lung volume

reduction surgery for patients with alpha-1

antitrypsin deficiency emphysema. Thorac

Surg Clin 2009;19:201–8.

• Fairbanks KD, Tavill AS. Liver disease in

alpha 1-anitrypsin deficiency. A review. Am

J Gastroenterol 2008;103:2136–41.

• Gøtzsche PC, Johansen HK. Intravenous

alpha-1-antitrypsin augmentation therapy.

Cochrane Database Syst Rev 2010, issue 7,

Art No.: CD007851.

• Graziadei IW, Joseph JJ, Wies-

ner RH, Therneau TM, Batts KP,

Porayko MK. Increased risk of chronic

liver failure in adults with heterozygous

alpha 1-antitrypsin deficiency. Hepatology

1998;28:1058–63.

• Halme M, Kinnula V. Etenevät keuhko-

sairaudet. Duodecim 2011;127:163–4.

• Jain AB, Patil V, Sheikh B, ym. Effect of

liver transplant on pulmonary functions

in adult patients with alpha-1-antitrypsin

deficiency: 7 cases. Exp Clin Transplant

2010;8:4–8.

• Kelly E, Greene CM, Carroll TP, McEl-

vaney NG, O’Neill SJ. Alpha-1 antitrypsin

deficiency. Respir Med 2010;104:763–72.

• Kim YK, Kim Y, Shim SS. Thoracic

complications of liver cirrhosis: radiologic

findings. Radiographics 2009;29:825–37.

• Köhnlein T, Welte T. Alpha-1 antitrypsin

deficiency: pathogenesis, clinical presenta-

tion, diagnosis, and treatment. Am J Med

2008;121:3–9.

• Larsson C. Natural history and life

expectancy in severe alpha-1-anti trypsin

deficiency, PiZ. Acta Med Scand 1978;

204:345–51.

• Laurell CB, Eriksson S. The electrophoretic

alpha-1-globulin pattern of serum in alpha-

1-antitrypsin deficiency. Scand J Clin Lab

Invest 1963;15:132–40.

• Lomas DA. Loop-sheet polymerization:

the mechanism of the alpha-1-antitrypsin

deficiency. Respir Med 2000;94:S3–S6.

Luisetti M, Seersholm N. a1-antitrypsin

deficiency – 1: Epidemiology of a1-anti-

trypsin deficiency. Thorax 2004;59:164–9.

• Miravitlles M, Herr C, Ferrarotti I, ym.

Laboratory testing of individuals with

severe alpha-1-antitrypsin deficiency in

three European centres. Eur Respir J 2010;

35:960–8.

• Mulgrew AT, Taggart C, McElvaney NG.

Alfa-1-Antitrypsin Deficiency: Current

Concepts. Lung 2007;185:191–201.

• Perlmutter DH, Brodsky JL, Balistreri

WF, Trapnell BC. Molecular pathogen-

esis of alpha-1-antitrypsin deficiency-

associated liver disease: A meeting review.

1918

Hepatology 2007;45:1313–23.

• Senn O, Russi EW, Imboden M, Probst-

Hensch NM. a1-antitrypsin deficiency

and lung disease: risk modification

by occupational and environmental

inhalants. Eur Respir J 2005;26:909–17.

Silverman EK, Sandhaus RA. Alpha-1-

antitrypsin deficiency. N Engl J Med 2009;

360:2749–57.

• Sørheim IC, Bakke P, Gulsvik A, ym.

Alpha-1 antitrypsin PI MZ heterotsygosity

is associated with airflow obstruction in

two large cohorts. Chest 2010;138:1125–

32.

• Tanash HA, Nilsson PM, Nilsson JÅ,

Piitulainen E. Survival in severe alpha-1-

antitrypsin deficiency (PiZZ). Respir Res

2010;11:44.

• Teckman JH, Qu D, Perlmutter DH.

Molecular pathogenesis of liver disease in

alpha 1-antitrypsin deficiency. Hepatology

1996;24:1504–16.

• Wood AM, Harrison RM, Semple S, Ayres

JG, Stockley RA. Outdoor air pollution

is associated with rapid decline of lung

function in alpha-1-antitrypsin deficiency.

Occup Environ Med 2010;67:556–61.

• Zhou H, Ortiz-Pallardo ME, Ko Y, Fischer

HP. Is heterozygous alpha 1-antitrypsin

deficiency type PiZ risk factor for primary

liver carcinoma? Cancer 2000;88:2668–76.

Summary

Alpha-1 antitrypsin deficiencyAlpha-1 antitrypsin deficiency is a hereditary metabolic disorder predisposing its carrier to lung and liver damage. Organ damage results from decreased secretion of alpha-1 antitrypsin from hepatocytes to circulation, caused by a genetic mutation. Decreased alpha-1 antitrypsin level predisposes to early-onset pulmonary emphysema. Unsecreted alpha-1 antitrypsin accumulating into hepatocytes may in turn lead to an inflammatory reaction, increase in fibrous tissue and finally to liver cirrhosis.

HARVINAISET SAIRAUDET