alkaptonurie dr m janssen internist metabole ziekten / vasculaire geneeskunde

40
Alkaptonurie Dr M Janssen Internist Metabole ziekten / vasculaire geneeskunde

Upload: nina-aalderink

Post on 08-Jun-2015

231 views

Category:

Documents


0 download

TRANSCRIPT

Page 1: Alkaptonurie Dr M Janssen Internist Metabole ziekten / vasculaire geneeskunde

Alkaptonurie

Dr M JanssenInternistMetabole ziekten / vasculaire geneeskunde

Page 2: Alkaptonurie Dr M Janssen Internist Metabole ziekten / vasculaire geneeskunde

13 mei VKS

Overzicht patiënten UMCN

Aminozuren:PKU 60Homocystinurie 39Cobalamine C def 2Hyperlysinurie 1Alkaptonurie 6

Koolydraten:Galactosemie 6GSD 1a 6 Mc Ardle 1 GSD 6 1 Fosforylase b kinase def 1 

 

 

Page 3: Alkaptonurie Dr M Janssen Internist Metabole ziekten / vasculaire geneeskunde

13 mei VKS

Overzicht patiënten

 Ureumcyclus:OTC deficientie 3 Argininosuccinaat lyase deficientie 2 Isovaleriaanacidemie 2 Methylmalonzuuracidurie 1

VetzuuroxidatieMCAD 2 SCAD 1 LCHAD 1VLCAD 1

 Glycosylering:CDG 1a 3CDG1b 1

Page 4: Alkaptonurie Dr M Janssen Internist Metabole ziekten / vasculaire geneeskunde

Energiestofwisseling (mitochondrieel):MELAS/MIDD 50 Anderen Lysosomale stapelingsziektenCystinosis 14 Fabry 2 MPS1 1Sanfillipo A 2

Ijzerstapeling 70

Botstofwisseling 40

13 mei VKS

Page 5: Alkaptonurie Dr M Janssen Internist Metabole ziekten / vasculaire geneeskunde

13 mei VKS

Toekomst volwassen metabole ziekten

Toename van patiënten:

Door vroege diagnose / behandeling bereiken meer

kinderen de volwassen leeftijd

Diagnose stellen

Page 6: Alkaptonurie Dr M Janssen Internist Metabole ziekten / vasculaire geneeskunde

13 mei VKS

Taken internist metabole ziekten

• Documenteren/ begeleiden/ verbeteren van lange termijn-uitkomsten / complicaties van patiënten met metabole ziekten.

• Gevolgen voorkomen .

• Preconceptioneel onderzoek en zwangerschapsbegeleiding voor patiënten met stofwisselingsziekten.

• Goede transitie van kindergeneeskunde naar interne geneeskunde.

Page 7: Alkaptonurie Dr M Janssen Internist Metabole ziekten / vasculaire geneeskunde

13 mei VKS

Taken (2)

• Coördinatie van medische en dieetmaatregelen.

• Samenwerking met kindergeneeskunde, lab, neuroloog, dietist, klinische genetica

• Voorkomen van ‘’lost to follow-up’’ .

• Evaluatie van lange termijn economische uitkomsten van screeningsprogramma v metabole ziekten.

• Nieuwe behandelmethoden?

• Research.

• Educatie.

• Referentiecentrum.

Page 8: Alkaptonurie Dr M Janssen Internist Metabole ziekten / vasculaire geneeskunde

Carla Hollak Gabor Linthorst

Francois KarstensJanneke Langendonk

Alexander RenningsMirian Janssen

Page 9: Alkaptonurie Dr M Janssen Internist Metabole ziekten / vasculaire geneeskunde

Alkaptonurie

13 mei VKS

Page 10: Alkaptonurie Dr M Janssen Internist Metabole ziekten / vasculaire geneeskunde

Wat is alkaptonurie? (1)

Alkaptonurie is een erfelijke aandoening waarbij de urine zwart wordt wanneer ze wordt blootgesteld aan lucht.

Ochronosis, een ophoping van donker pigment in bindweefsel zoals kraakbeen en huid, is ook kenmerkend voor de aandoening. Deze blauw-zwarte verkleuring verschijnt meestal na de leeftijd van 30 jaar.

13 mei VKS

Page 11: Alkaptonurie Dr M Janssen Internist Metabole ziekten / vasculaire geneeskunde

Wat is alkaptonurie? (2)

Mensen met alkaptonurie ontwikkelen vaak artritis (gewrichtsontsteking), met name in de wervelkolom en de grote gewrichten.

Dit begint in de vroege volwassenheid.

Andere kenmerken kunnen zijn:

Hartproblemen, nierstenen en prostaatstenen

13 mei VKS

Page 12: Alkaptonurie Dr M Janssen Internist Metabole ziekten / vasculaire geneeskunde

Alkaptonurie- stofwisseling (1)

Het defect ligt in een afbraakproduct van het aminozuur tyrosine. Het product homogentisinezuur, eigenlijk ortho-meta-dihydroxyfenylzuur, hoopt op door een tekort aan het leverenzym homogentisate 1,2-dioxygenase (HgO)

Homogentisinezuur wordt door de nieren uitgescheiden.

13 mei VKS

Page 13: Alkaptonurie Dr M Janssen Internist Metabole ziekten / vasculaire geneeskunde

13 mei VKS

Alkaptonurie- stofwisseling (tyrosine metabolisme) (2)

Lab:

Homogentisinezuur urine

(homogentisinezuur oxidase)

Page 14: Alkaptonurie Dr M Janssen Internist Metabole ziekten / vasculaire geneeskunde

Alkaptonurie- stofwisseling (3)

In contact met lucht wordt homogentisinezuur geoxideerd tot een pigmentrijk polymeer, dit materiaal is verantwoordelijk voor de zwarte kleur.

Aanvankelijk worden homogentisinezuur-bloedspiegels erg laag gehouden door snelle nier-klaring, echter na verloop van tijd wordt homogentisinezuur afgezet in het kraakbeen in het lichaam.

13 mei VKS

Page 15: Alkaptonurie Dr M Janssen Internist Metabole ziekten / vasculaire geneeskunde

Symptomen 1

Het eerste teken van de aandoening is de zwarte luiers. Tijdens de kindertijd en het grootste deel van de vroege volwassenheid treden geen klachten op, maar is er wel een asymptomatische, langzaam progressieve afzetting van pigmentlike polymeer materiaal in collagene weefsels.

13 mei VKS

Page 16: Alkaptonurie Dr M Janssen Internist Metabole ziekten / vasculaire geneeskunde

Symptomen 2

In het vierde decennium van het leven, treden vaak uiterlijke tekenen van pigment afzetting, genaamd ochronosis, op.

De leisteen blauw, grijs, of een zwarte verkleuring van sclerae en oor kraakbeen

13 mei VKS

Page 17: Alkaptonurie Dr M Janssen Internist Metabole ziekten / vasculaire geneeskunde

Symptomen 3

13 mei VKS

De heupen, knieën en intervertebrale gewrichten (wervelkolom) worden het meest getroffen en klinische symptomen vertonen die lijkt op reumatoïde artritis. Het radiologische beeld past meer bij artrose (slijtage).

Page 18: Alkaptonurie Dr M Janssen Internist Metabole ziekten / vasculaire geneeskunde

13 mei VKS

Page 19: Alkaptonurie Dr M Janssen Internist Metabole ziekten / vasculaire geneeskunde

Botscan

13 mei VKS

Page 20: Alkaptonurie Dr M Janssen Internist Metabole ziekten / vasculaire geneeskunde

Hartproblemen

Depositie van ochronotisch pigment in hartkleppen, endocard, aorta-intima en kransslagaders.

13 mei VKS

Page 21: Alkaptonurie Dr M Janssen Internist Metabole ziekten / vasculaire geneeskunde

Hartproblemen onderzoek (1)

76 volwassen patienten

Echocardiografie tussen 2000 and 2009.

40 patienten in behandelingsstudie ondergingen CT scans voor onderzoek naar kalkafzetting

6 van 76 patienten hadden al een aortaklepvervanging.

Van de overige 70 patienten, hadden 12 patienten aorta sclerose and 7 patienten hadden aorta stenosis.

Er was geen correlatie met urine HGA levels.

Kalkafzetting werd gezien in de kransslagaderen, kleppen, aorta en bekkenvaten.

13 mei VKS

Page 22: Alkaptonurie Dr M Janssen Internist Metabole ziekten / vasculaire geneeskunde

Hartproblemen onderzoek (2)

16 personen met alkaptonurie werden onderzocht op hart- en vaatziekten, inclusief volledige elektrocardiografische en echocardiografische beoordeling.

Er waren geen klachten.

Er was bij het bereiken van het 5e decennium in 40% niet eerder gediagnosticeerde aortaklep-en vaatziekten.

Deze bevindingen zijn belangrijk voor de klinische follow-up van patiënten met alkaptonuria ouder dan 40.

13 mei VKS

Page 23: Alkaptonurie Dr M Janssen Internist Metabole ziekten / vasculaire geneeskunde

Klepafwijkingen

13 mei VKS

Page 24: Alkaptonurie Dr M Janssen Internist Metabole ziekten / vasculaire geneeskunde

Hoe vaak komt het voor?

Zeer zelden, bij 1 op 250.000 tot 1 miljoen mensen wereldwijd. Alkaptonurie komt vaker voor in bepaalde gebieden van Slowakije (waar het een incidentie heeft van ongeveer 1 op de 19.000 mensen) en in de Dominicaanse Republiek

Het komt evenveel voor bij mannen als vrouwen, echter over het algemeen krijgen mannen eerder gewrichtsklachten dan vrouwen. De reden hiervoor is onduidelijk.

13 mei VKS

Page 25: Alkaptonurie Dr M Janssen Internist Metabole ziekten / vasculaire geneeskunde

Welke genen zijn erbij betrokken?

Mutaties in het gen HGD veroorzaken alkaptonurie.Dit HGD gen bevat de instructies voor het maken van het enzym homogentisate oxidase. Dit enzym helpt de aminozuren fenylalanine en tyrosine af te breken.

13 mei VKS

Page 26: Alkaptonurie Dr M Janssen Internist Metabole ziekten / vasculaire geneeskunde

13 mei VKS

Page 27: Alkaptonurie Dr M Janssen Internist Metabole ziekten / vasculaire geneeskunde

13 mei VKS

Page 28: Alkaptonurie Dr M Janssen Internist Metabole ziekten / vasculaire geneeskunde

13 mei VKS

Page 29: Alkaptonurie Dr M Janssen Internist Metabole ziekten / vasculaire geneeskunde

Overerving

Autosomaal recessief, dus er zijn 2 kopieën van het gen nodig. De ouders van een individu met een autosomaal recessieve aandoening dragen elk een exemplaar van het gemuteerde gen, maar ze hebben geen tekenen en symptomen van de aandoening.

13 mei VKS

Page 30: Alkaptonurie Dr M Janssen Internist Metabole ziekten / vasculaire geneeskunde

Hoe vind ik informatie?

http://www.alkaptonuria.info/

http://www.stofwisselingsziekten.nl/ziekte/alkaptonurie__homogentisaat_1_2_dioxygenase_defici__ntie_

13 mei VKS

Page 31: Alkaptonurie Dr M Janssen Internist Metabole ziekten / vasculaire geneeskunde

Behandeling

13 mei VKS

Page 32: Alkaptonurie Dr M Janssen Internist Metabole ziekten / vasculaire geneeskunde

Behandeling 1

Medische therapie wordt gebruikt om de snelheid van pigment afzetting te vertragen. Dit minimaliseert gewrichts- en cardiovasculaire complicaties op latere leeftijd.

Dieet (eiwitbeperking)?

13 mei VKS

Page 33: Alkaptonurie Dr M Janssen Internist Metabole ziekten / vasculaire geneeskunde

Behandeling 2

Vitamine C, wordt zo veel als 1 g / d, aanbevolen voor oudere kinderen en volwassenen. De lichte antioxidant aard van ascorbinezuur helpt de werkwijze van de omzetting van homogentisate vertragen het polymere materiaal dat is afgezet in kraakbeen weefsels.

13 mei VKS

Page 34: Alkaptonurie Dr M Janssen Internist Metabole ziekten / vasculaire geneeskunde

Behandeling 3

Beperkt gebruik van nitisinone, een remmer van het enzym 4-hydroxyphenylpyruvaat dioxygenase, die de vorming van homogentisinezuur verlaagt, is gemeld.

Urine-homogentisate uitscheiding is duidelijk verminderd, maar de veiligheid van langdurig gebruik is nog steeds een open vraag.

13 mei VKS

Page 35: Alkaptonurie Dr M Janssen Internist Metabole ziekten / vasculaire geneeskunde

Behandeling

13 mei VKS

Page 36: Alkaptonurie Dr M Janssen Internist Metabole ziekten / vasculaire geneeskunde

Nitisinone (Orfadin®)

13 mei VKS

Page 37: Alkaptonurie Dr M Janssen Internist Metabole ziekten / vasculaire geneeskunde

A 3-year randomized therapeutic trial of nitisinone in alkaptonuriaWendy J. Introne et al

40 ptn

36 maanden

Gerandomiseerd

Eindpunt: 1. heupbewegingen

2 Spier/gewrichtsproblemen

Geen verschil in 1 en 2

Wel: verlaging homogentisinezuur

Nauwelijks bijwerkingen

13 mei VKS

Page 38: Alkaptonurie Dr M Janssen Internist Metabole ziekten / vasculaire geneeskunde

Orfadin bijwerkingen

• Beenmerg

• Leverfunctie

• Oogkristallen

• Nierfunctie

• Tyrosine

13 mei VKS

Page 39: Alkaptonurie Dr M Janssen Internist Metabole ziekten / vasculaire geneeskunde

Leefstijl

• Niet roken

• Geen overgewicht

• Bewegen!

13 mei VKS

Page 40: Alkaptonurie Dr M Janssen Internist Metabole ziekten / vasculaire geneeskunde

scoresysteem

Clinical (total possible score 104)

Eye pigment

R eye 4 Bone fracture 8

L eye 4 Teeth pigment 4

Ear pigmentR ear 4

Rupture

tendon 8

L ear 4 ligament 8

Skin pigment 4 muscle 8

Prostate stones 4

Heart

arrhythmia 4

Kidney stones 4 aortic valve damage 8

Central Nervous System

Stroke 8 CCF 8

Parkinson’s 8 ENT deafness 4

Non-spine rheumatology (total possible score 74)

Clinical joint score 2 for each large joint area; 14 large joint areas 28

Number of arthroscopies

2 for each; maximum 3 6

Number of joint replacements

4 for each joint; maximum 10 40

Spine rheumatology (total possible score 20)

Clinical spinal score 4 for each of cervical, thoracic, lumbar, sacroiliac 16

Clinical kyphosis 4

Total possible qAKUSSI score 198

13 mei VKS