alkaptonurie dr m janssen internist metabole ziekten / vasculaire geneeskunde
TRANSCRIPT
Alkaptonurie
Dr M JanssenInternistMetabole ziekten / vasculaire geneeskunde
13 mei VKS
Overzicht patiënten UMCN
Aminozuren:PKU 60Homocystinurie 39Cobalamine C def 2Hyperlysinurie 1Alkaptonurie 6
Koolydraten:Galactosemie 6GSD 1a 6 Mc Ardle 1 GSD 6 1 Fosforylase b kinase def 1
13 mei VKS
Overzicht patiënten
Ureumcyclus:OTC deficientie 3 Argininosuccinaat lyase deficientie 2 Isovaleriaanacidemie 2 Methylmalonzuuracidurie 1
VetzuuroxidatieMCAD 2 SCAD 1 LCHAD 1VLCAD 1
Glycosylering:CDG 1a 3CDG1b 1
Energiestofwisseling (mitochondrieel):MELAS/MIDD 50 Anderen Lysosomale stapelingsziektenCystinosis 14 Fabry 2 MPS1 1Sanfillipo A 2
Ijzerstapeling 70
Botstofwisseling 40
13 mei VKS
13 mei VKS
Toekomst volwassen metabole ziekten
Toename van patiënten:
Door vroege diagnose / behandeling bereiken meer
kinderen de volwassen leeftijd
Diagnose stellen
13 mei VKS
Taken internist metabole ziekten
• Documenteren/ begeleiden/ verbeteren van lange termijn-uitkomsten / complicaties van patiënten met metabole ziekten.
• Gevolgen voorkomen .
• Preconceptioneel onderzoek en zwangerschapsbegeleiding voor patiënten met stofwisselingsziekten.
• Goede transitie van kindergeneeskunde naar interne geneeskunde.
13 mei VKS
Taken (2)
• Coördinatie van medische en dieetmaatregelen.
• Samenwerking met kindergeneeskunde, lab, neuroloog, dietist, klinische genetica
• Voorkomen van ‘’lost to follow-up’’ .
• Evaluatie van lange termijn economische uitkomsten van screeningsprogramma v metabole ziekten.
• Nieuwe behandelmethoden?
• Research.
• Educatie.
• Referentiecentrum.
Carla Hollak Gabor Linthorst
Francois KarstensJanneke Langendonk
Alexander RenningsMirian Janssen
Alkaptonurie
13 mei VKS
Wat is alkaptonurie? (1)
Alkaptonurie is een erfelijke aandoening waarbij de urine zwart wordt wanneer ze wordt blootgesteld aan lucht.
Ochronosis, een ophoping van donker pigment in bindweefsel zoals kraakbeen en huid, is ook kenmerkend voor de aandoening. Deze blauw-zwarte verkleuring verschijnt meestal na de leeftijd van 30 jaar.
13 mei VKS
Wat is alkaptonurie? (2)
Mensen met alkaptonurie ontwikkelen vaak artritis (gewrichtsontsteking), met name in de wervelkolom en de grote gewrichten.
Dit begint in de vroege volwassenheid.
Andere kenmerken kunnen zijn:
Hartproblemen, nierstenen en prostaatstenen
13 mei VKS
Alkaptonurie- stofwisseling (1)
Het defect ligt in een afbraakproduct van het aminozuur tyrosine. Het product homogentisinezuur, eigenlijk ortho-meta-dihydroxyfenylzuur, hoopt op door een tekort aan het leverenzym homogentisate 1,2-dioxygenase (HgO)
Homogentisinezuur wordt door de nieren uitgescheiden.
13 mei VKS
13 mei VKS
Alkaptonurie- stofwisseling (tyrosine metabolisme) (2)
Lab:
Homogentisinezuur urine
(homogentisinezuur oxidase)
Alkaptonurie- stofwisseling (3)
In contact met lucht wordt homogentisinezuur geoxideerd tot een pigmentrijk polymeer, dit materiaal is verantwoordelijk voor de zwarte kleur.
Aanvankelijk worden homogentisinezuur-bloedspiegels erg laag gehouden door snelle nier-klaring, echter na verloop van tijd wordt homogentisinezuur afgezet in het kraakbeen in het lichaam.
13 mei VKS
Symptomen 1
Het eerste teken van de aandoening is de zwarte luiers. Tijdens de kindertijd en het grootste deel van de vroege volwassenheid treden geen klachten op, maar is er wel een asymptomatische, langzaam progressieve afzetting van pigmentlike polymeer materiaal in collagene weefsels.
13 mei VKS
Symptomen 2
In het vierde decennium van het leven, treden vaak uiterlijke tekenen van pigment afzetting, genaamd ochronosis, op.
De leisteen blauw, grijs, of een zwarte verkleuring van sclerae en oor kraakbeen
13 mei VKS
Symptomen 3
13 mei VKS
De heupen, knieën en intervertebrale gewrichten (wervelkolom) worden het meest getroffen en klinische symptomen vertonen die lijkt op reumatoïde artritis. Het radiologische beeld past meer bij artrose (slijtage).
13 mei VKS
Botscan
13 mei VKS
Hartproblemen
Depositie van ochronotisch pigment in hartkleppen, endocard, aorta-intima en kransslagaders.
13 mei VKS
Hartproblemen onderzoek (1)
76 volwassen patienten
Echocardiografie tussen 2000 and 2009.
40 patienten in behandelingsstudie ondergingen CT scans voor onderzoek naar kalkafzetting
6 van 76 patienten hadden al een aortaklepvervanging.
Van de overige 70 patienten, hadden 12 patienten aorta sclerose and 7 patienten hadden aorta stenosis.
Er was geen correlatie met urine HGA levels.
Kalkafzetting werd gezien in de kransslagaderen, kleppen, aorta en bekkenvaten.
13 mei VKS
Hartproblemen onderzoek (2)
16 personen met alkaptonurie werden onderzocht op hart- en vaatziekten, inclusief volledige elektrocardiografische en echocardiografische beoordeling.
Er waren geen klachten.
Er was bij het bereiken van het 5e decennium in 40% niet eerder gediagnosticeerde aortaklep-en vaatziekten.
Deze bevindingen zijn belangrijk voor de klinische follow-up van patiënten met alkaptonuria ouder dan 40.
13 mei VKS
Klepafwijkingen
13 mei VKS
Hoe vaak komt het voor?
Zeer zelden, bij 1 op 250.000 tot 1 miljoen mensen wereldwijd. Alkaptonurie komt vaker voor in bepaalde gebieden van Slowakije (waar het een incidentie heeft van ongeveer 1 op de 19.000 mensen) en in de Dominicaanse Republiek
Het komt evenveel voor bij mannen als vrouwen, echter over het algemeen krijgen mannen eerder gewrichtsklachten dan vrouwen. De reden hiervoor is onduidelijk.
13 mei VKS
Welke genen zijn erbij betrokken?
Mutaties in het gen HGD veroorzaken alkaptonurie.Dit HGD gen bevat de instructies voor het maken van het enzym homogentisate oxidase. Dit enzym helpt de aminozuren fenylalanine en tyrosine af te breken.
13 mei VKS
13 mei VKS
13 mei VKS
13 mei VKS
Overerving
Autosomaal recessief, dus er zijn 2 kopieën van het gen nodig. De ouders van een individu met een autosomaal recessieve aandoening dragen elk een exemplaar van het gemuteerde gen, maar ze hebben geen tekenen en symptomen van de aandoening.
13 mei VKS
Hoe vind ik informatie?
http://www.alkaptonuria.info/
http://www.stofwisselingsziekten.nl/ziekte/alkaptonurie__homogentisaat_1_2_dioxygenase_defici__ntie_
13 mei VKS
Behandeling
13 mei VKS
Behandeling 1
Medische therapie wordt gebruikt om de snelheid van pigment afzetting te vertragen. Dit minimaliseert gewrichts- en cardiovasculaire complicaties op latere leeftijd.
Dieet (eiwitbeperking)?
13 mei VKS
Behandeling 2
Vitamine C, wordt zo veel als 1 g / d, aanbevolen voor oudere kinderen en volwassenen. De lichte antioxidant aard van ascorbinezuur helpt de werkwijze van de omzetting van homogentisate vertragen het polymere materiaal dat is afgezet in kraakbeen weefsels.
13 mei VKS
Behandeling 3
Beperkt gebruik van nitisinone, een remmer van het enzym 4-hydroxyphenylpyruvaat dioxygenase, die de vorming van homogentisinezuur verlaagt, is gemeld.
Urine-homogentisate uitscheiding is duidelijk verminderd, maar de veiligheid van langdurig gebruik is nog steeds een open vraag.
13 mei VKS
Behandeling
13 mei VKS
Nitisinone (Orfadin®)
13 mei VKS
A 3-year randomized therapeutic trial of nitisinone in alkaptonuriaWendy J. Introne et al
40 ptn
36 maanden
Gerandomiseerd
Eindpunt: 1. heupbewegingen
2 Spier/gewrichtsproblemen
Geen verschil in 1 en 2
Wel: verlaging homogentisinezuur
Nauwelijks bijwerkingen
13 mei VKS
Orfadin bijwerkingen
• Beenmerg
• Leverfunctie
• Oogkristallen
• Nierfunctie
• Tyrosine
13 mei VKS
Leefstijl
• Niet roken
• Geen overgewicht
• Bewegen!
13 mei VKS
scoresysteem
Clinical (total possible score 104)
Eye pigment
R eye 4 Bone fracture 8
L eye 4 Teeth pigment 4
Ear pigmentR ear 4
Rupture
tendon 8
L ear 4 ligament 8
Skin pigment 4 muscle 8
Prostate stones 4
Heart
arrhythmia 4
Kidney stones 4 aortic valve damage 8
Central Nervous System
Stroke 8 CCF 8
Parkinson’s 8 ENT deafness 4
Non-spine rheumatology (total possible score 74)
Clinical joint score 2 for each large joint area; 14 large joint areas 28
Number of arthroscopies
2 for each; maximum 3 6
Number of joint replacements
4 for each joint; maximum 10 40
Spine rheumatology (total possible score 20)
Clinical spinal score 4 for each of cervical, thoracic, lumbar, sacroiliac 16
Clinical kyphosis 4
Total possible qAKUSSI score 198
13 mei VKS