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ALLEGATO I

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

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1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Truvada compresse rivestite con film. 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA Ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di emtricitabina e 245 mg di tenofovir disoproxil (equivalente a 300 mg di tenofovir disoproxil fumarato oppure a 136 mg di tenofovir). Per gli eccipienti, vedere paragrafo 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA Compressa rivestita con film. Compressa blu a forma di capsula, rivestita con film, impressa da un lato con “GILEAD” e dall’altro lato con “701”. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche Truvada è una combinazione a dose fissa di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato. È indicato nella terapia antiretrovirale di associazione per il trattamento di adulti, con infezione da HIV-1. La dimostrazione dei benefici della combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato nella terapia antiretrovirale è fondata unicamente su studi condotti in pazienti non pretrattati (vedere paragrafo 5.1). 4.2 Posologia e modo di somministrazione La terapia deve essere avviata da un medico con esperienza nel campo dell’infezione da HIV. Posologia Adulti: La dose raccomandata di Truvada è di una compressa, assunta per via orale, una volta al giorno. Per ottimizzare l’assorbimento di tenofovir, si raccomanda di assumere Truvada con del cibo. Anche un pasto leggero è sufficiente per migliorare l’assorbimento di tenofovir dalle compresse della combinazione (vedere paragrafo 5.2) Nel caso in cui fosse indicata l’interruzione della terapia con uno dei componenti di Truvada, o fosse necessario modificarne la dose, sono disponibili formulazioni separate di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato. Si rimanda al riassunto delle caratteristiche del prodotto di questi medicinali. Bambini e adolescenti: Non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia di Truvada in pazienti di età inferiore ai 18 anni. Di conseguenza, Truvada non deve essere somministrato a pazienti in età pediatrica o adolescenti. Anziani: Non ci sono dati disponibili sui quali basarsi nel raccomandare una dose per pazienti di età superiore ai 65 anni. Tuttavia non dovrebbero essere richiesti aggiustamenti nella dose giornaliera raccomandata per gli adulti, a meno che non vi sia evidenza di insufficienza renale.

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Insufficienza renale: L’esposizione a emtricitabina e tenofovir potrebbe aumentare significativamente quando Truvada viene somministrato a pazienti con moderata o grave alterazione renale visto che emtricitabina e tenofovir vengono eliminati principalmente per escrezione renale. Un aggiustamento degli intervalli di dose di Truvada è richiesto nei pazienti con moderata compromissione renale (clearance della creatinina tra 30 e 49 ml/min), come di seguito specificato.

Clearance della Creatinina (ml/min)* ≥ 50 30-49

Intervallo di dose raccomandato

Ogni 24 ore Ogni 48 ore

* Calcolato utilizzando il peso corporeo ideale (magro) La sicurezza e l’efficacia di queste linee guida sugli intervalli di somministrazione non sono state valutate clinicamente. Perciò, la risposta clinica al trattamento e la funzione renale devono essere strettamente monitorati in questi pazienti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Truvada non è raccomandato in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) e in pazienti che richiedono emodialisi, dal momento che l’appropriata riduzione di dosaggio non può essere ottenuta con le compresse della combinazione. Compromissione della funzione epatica: La farmacocinetica di Truvada e emtricitabina non è stata studiata nei pazienti con compromissione della funzione epatica. La farmacocinetica di tenofovir è stata studiata in pazienti con compromissione epatica per i quali non è richiesta alcuna modifica della dose di tenofovir disoproxil fumarato. Sulla base del metabolismo minimo epatico e della via di eliminazione renale dell’emtricitabina, è improbabile che sia necessaria una modifica della dose di Truvada nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Modo di somministrazione Se i pazienti hanno difficoltà a deglutire, Truvada può essere disciolto in circa 100 ml di acqua, succo d’arancia o succo d’uva e assunto immediatamente. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità a emtricitabina, tenofovir, tenofovir disoproxil fumarato o ad uno qualsiasi degli eccipienti. 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego Truvada non deve essere somministrato in concomitanza con altri medicinali contenenti emtricitabina, tenofovir disoproxil (come fumarato) o altri analoghi della citidina, come lamivudina e zalcitabina (vedere paragrafo 4.5). Terapia con 3 nucleosidi: Quando tenofovir disoproxil fumarato è stato dato in associazione con lamivudina ed abacavir, così come con lamivudina e didanosina in regime di trattamento da assumere una volta la giorno, si è osservata un’alta percentuale di fallimenti virologici e l’insorgenza precoce di resistenze. Vi è una stretta similarità strutturale tra lamivudina ed emtricitabina e similarità nella farmacocinetica e farmacodinamica di questi due agenti. Pertanto, potrebbero insorgere gli stessi problemi qualora Truvada venisse somministrato con un terzo analogo nucleosidico. I pazienti che ricevono Truvada o qualsiasi altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicazioni dell’infezione da HIV, pertanto devono essere tenuti sotto stretta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all’HIV.

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I pazienti devono essere informati che le terapie antiretrovirali, incluso Truvada, non prevengono il rischio di trasmissione dell’HIV ad altri attraverso rapporti sessuali o contaminazione sanguigna. Si deve continuare ad usare precauzioni appropriate. Truvada contiene lattosio monoidrato. Di conseguenza, i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp-lattasi, o un malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questa medicina. Compromissione renale: Emtricitabina e tenofovir vengono eliminati principalmente dai reni tramite una combinazione di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. L’esposizione a emtricitabina e tenofovir può aumentare marcatamente in pazienti con moderata o grave compromissione renale. Conseguentemente, un aggiustamento degli intervalli di dose è richiesto in pazienti con clearance di creatinina tra 30 e 49 ml/min (vedere paragrafo 5.2). Non è stata stabilita la sicurezza e l’efficacia di Truvada in pazienti con compromissione renale. È richiesto un accurato monitoraggio dei segnali di tossicità, quali il deterioramento della funzione renale, e delle variazioni della carica virale nei pazienti con preesistente compromissione renale, una volta iniziato il trattamento con Truvada ad intervalli di somministrazione prolungati. Truvada non è raccomandato in pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/min e in pazienti che richiedono emodialisi, poiché le modifiche richieste della dose di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato non possono essere ottenute con Truvada (vedere paragrafo 4.2). Con l’uso di tenofovir disoproxil fumarato nella pratica clinica si sono osservati eventi renali tra cui ipofosfatemia (vedere paragrafo 4.8). Prima di somministrare Truvada si raccomanda un accurato monitoraggio della funzione renale (creatinina sierica e fosfato sierico), ogni quattro settimane durante il primo anno e successivamente ogni tre mesi. In pazienti a rischio di disfunzione renale o con una storia di disfunzione renale, si deve prevedere un monitoraggio più frequente della funzione renale. L’uso di Truvada deve essere evitato con l’uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici (vedere paragrafo 4.5). L’uso di Truvada deve essere evitato in pazienti con esperienze di trattamento antiretrovirale che presentano ceppi HIV-1 con la mutazione K65R (vedere paragrafo 5.1). In uno studio controllato condotto per 144 settimane, in cui tenofovir disoproxil fumarato è stato comparato con stavudina in combinazione con lamivudina ed efavirenz in pazienti non pretrattati con antiretrovirali, sono state osservate lievi diminuzioni della densità minerale ossea nell’anca e nella spina dorsale in entrambi i gruppi. Le diminuzioni della densità minerale ossea nella spina dorsale e le variazioni dal basale nei bio-markers ossei sono state significativamente superiori nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil fumarato alla settimana 144. Le diminuzioni della densità minerale ossea nell’anca sono state significativamente più elevate in questo gruppo fino alla 96a settimana. Tuttavia, non è stato rilevato un aumento del rischio di fratture o l’evidenza di rilevanti anomalie delle ossa dopo 144 settimane di trattamento. Se si sospettano anomalie delle ossa si deve richiedere un consulto appropriato. Pazienti con HIV co-infetti con virus dell’epatite B o C: I pazienti con epatite cronica B o C sottoposti a trattamento con terapia antiretrovirale presentano un rischio maggiore di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. I medici devono fare riferimento alle attuali linee guida terapeutiche per il trattamento ottimale dell’infezione HIV in pazienti co-infetti con virus dell’epatite B (HBV).

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In caso di terapia antivirale concomitante per l’epatite B o C, si rimanda anche al relativo riassunto delle caratteristiche del prodotto di queste specialità medicinali. La sicurezza e l’efficacia di Truvada non sono stati stabiliti per il trattamento dell’infezione cronica da HBV. Emtricitabina e tenofovir, individualmente e in combinazione, sono risultati attivi contro il virus HBV in studi di farmacodinamica (vedere paragrafo 5.1). La limitata esperienza clinica suggerisce che emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato abbiano un’attività anti-HBV quando usati in combinazione nella terapia antiretrovirale di combinazione per controllare l’infezione HIV. Sono state osservate nei pazienti esacerbazioni dell’epatite a seguito della sospensione del trattamento con emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato. I pazienti co-infetti da HIV e HBV devono essere tenuti sotto stretta osservazione, con un follow up sia clinico che di laboratorio, per almeno diversi mesi dopo l’interruzione del trattamento con Truvada. Malattia epatica: La sicurezza e l’efficacia di Truvada non sono state stabilite in pazienti con significative alterazioni epatiche al basale. La farmacocinetica di Truvada ed emtricitabina non è stata studiata in pazienti con alterazione della funzione epatica. La farmacocinetica di tenofovir è stata studiata in pazienti con compromissione epatica e per essa non è richiesta una modifica della dose. Considerato il metabolismo epatico minimo e la via di eliminazione renale di emtricitabina, è improbabile che sia necessaria una modifica della dose di Truvada nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2). Pazienti con disfunzioni epatiche preesistenti, compresa l’epatite cronica attiva, durante la terapia antiretrovirale di combinazione mostrano un aumento nella frequenza delle alterazioni della funzionalità epatica e dovrebbero essere controllati secondo la comune pratica clinica. Se si manifesta un peggioramento della patologia epatica in tali pazienti, si deve prendere in considerazione l’eventualità di interrompere o sospendere il trattamento. Acidosi lattica: È stata riferita acidosi lattica, solitamente associata a steatosi epatica, in relazione all’uso di analoghi nucleosidici. I primi sintomi (iperlactatemia sintomatica) comprendono sintomi digestivi benigni (nausea, vomito e dolori addominali), malessere aspecifico, perdita dell’appetito, perdita di peso, sintomi respiratori (respirazione accelerata e/o più profonda) o sintomi neurologici (inclusa debolezza motoria). L’acidosi lattica ha un elevato tasso di mortalità e può essere associata a pancreatite, insufficienza epatica o insufficienza renale. L’acidosi lattica si è verificata in genere dopo pochi o diversi mesi di trattamento. Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto nel caso in cui si verifichi iperlactatemia sintomatica e acidosi metabolica/lattica, epatomegalia progressiva o innalzamento rapido dei livelli di aminotransferasi. Occorre prestare cautela nella somministrazione di analoghi nucleosidici a pazienti (in particolare donne obese) con epatomegalia, epatite o altri fattori di rischio noti di una patologia epatica e steatosi epatica (inclusa l’assunzione di alcuni tipi di medicinali e alcool). I pazienti co-infetti da epatite C e trattati con alfa-interferone e ribavirina possono essere particolarmente a rischio. I pazienti che presentano un rischio maggiore devono essere seguiti attentamente. Lipodistrofia: La terapia antiretrovirale combinata è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute. La conoscenza del meccanismo è incompleta. È stata ipotizzata una associazione tra lipomatosi viscerale e inibitori della proteasi e lipoatrofia e inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa. Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l’età avanzata, e fattori legati al farmaco, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e delle alterazioni metaboliche associate. L’esame clinico deve includere la valutazione

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dei segni fisici di ridistribuzione del grasso. Occorre prendere in considerazione il dosaggio dei lipidi serici e della glicemia a digiuno. Le alterazioni del metabolismo lipidico devono essere trattate in maniera clinicamente appropriata (vedere paragrafo 4.8). Essendo tenofovir correlato strutturalmente agli analoghi nucleosidici, non si può escludere il rischio di lipodistrofia. Tuttavia, i dati clinici, rilevati alla 144a settimana di trattamento in pazienti non pretrattati con antiretrovirali, indicano che il rischio di lipodistrofia è stato inferiore con tenofovir disoproxil fumarato comparato a stavudina quando somministrati con lamivudina ed efavirenz. Disfunzione mitocondriale: È stato dimostrato, sia in vivo che in vitro, che analoghi nucleosidici e nucleotidici causano gradi variabili di danno mitocondriale. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici. I principali eventi avversi riportati sono alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia), alterazioni metaboliche (iperlactatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono spesso transitori. Sono stati riportati come episodi tardivi alcune alterazioni neurologiche (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). Non è noto attualmente se le alterazioni neurologiche siano transitorie o permanenti. Per qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici o nucleotidici, anche se HIV negativo, deve essere eseguito un follow up clinico e di laboratorio e, nel caso di segni o sintomi rilevanti, un esame completo per rilevare possibili disfunzioni mitocondriali. Questi risultati non modificano le attuali raccomandazioni nazionali di usare una terapia antiretrovirale nelle donne in gravidanza al fine di prevenire la trasmissione verticale dell’HIV. Sindrome da riattivazione immunitaria: In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali, causando condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART). Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario. La somministrazione congiunta di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina ha comportato l’aumento dell’esposizione sistemica alla didanosina. I pazienti cui vengono somministrati tenofovir disoproxil fumarato e didanosina devono essere sottoposti ad un accurato monitoraggio per riscontrare eventuali effetti indesiderati connessi alla didanosina, fra i quali, ma non solo, pancreatite e neuropatia periferica (vedere paragrafo 4.5). 4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione La farmacocinetica dello steady state di emtricitabina e di tenofovir non è stata modificata dalla somministrazione contemporanea rispetto ai singoli farmaci dosati singolarmente. Studi in vitro e di farmacocinetica clinica hanno dimostrato che il potenziale di interazioni mediate da CYP450 fra emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato ed altri medicinali è basso. Interazioni di rilievo con emtricitabina: In vitro emtricitabina non ha inibito il metabolismo mediato da una qualsiasi delle seguenti CYP450 isoforme umane: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4. Emtricitabina non ha inibito l’enzima responsabile della glucuronidazione. Non esistono interazioni clinicamente significative quando emtricitabina è somministrata congiuntamente a indinavir, zidovudina, stavudina o famciclovir. Emtricitabina viene eliminata principalmente attraverso filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. Con l’eccezione di famciclovir e tenofovir disoproxil fumarato, non è stato valutato l’effetto della

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co-somministrazione di emtricitabina con medicinali escreti per via renale, o altri medicinali noti per influire sulla funzionalità renale. La co-somministrazione di Truvada e medicinali eliminati attraverso secrezione tubulare attiva può comportare un aumento delle concentrazioni seriche sia di emtricitabina che del farmaco co-somministrato, a causa della competizione per questa via di eliminazione. Non ci sono ancora esperienze cliniche sulla co-somministrazione di emtricitabina e analoghi della citidina. Di conseguenza, Truvada non deve essere somministrato in combinazione con lamivudina o zalcitabina per il trattamento dell’infezione da HIV (vedere paragrafo 4.4). Interazioni di rilievo con tenofovir: La co-somministrazione di lamivudina, indinavir od efavirenz con tenofovir disoproxil fumarato non ha prodotto alcuna interazione. Quando tenofovir disoproxil fumarato è stato somministrato con lopinavir/ritonavir non sono stati osservati cambiamenti nella farmacocinetica di lopinavir e ritonavir. L’AUC di tenofovir è aumentata di circa il 30% quando tenofovir disoproxil fumarato è stato somministrato con lopinavir/ritonavir. Quando le capsule gastroresistenti di didanosina sono state somministrate 2 ore prima di o in concomitanza con tenofovir disoproxil fumarato, l’AUC della didanosina è stata in media aumentata del 48% e 60% rispettivamente. L’aumento medio nella AUC di didanosina è stata 44% quando le compresse tampone sono state somministrate 1 ora prima di tenofovir. In entrambi i casi i parametri di farmacocinetica per tenofovir somministrato con un pasto leggero sono rimasti invariati. Nessuna raccomandazione può essere dedotta a questo stadio a riguardo di uno specifico aggiustamento del dosaggio quando questi medicinali sono somministrati in contemporanea (vedere paragrafo 4.4). Quando tenofovir disoproxil fumarato è stato somministrato con atazanavir, si è osservata una diminuzione nella concentrazione di atazanavir (diminuzione del 25% e 40% dell’AUC e della Cmin rispettivamente comparata con atazanavir 400 mg). Quando ritonavir è stato somministrato con atazanavir l’influenza negativa di tenofovir sulla Cmin di atazanavir si è ridotta significativamente, mentre la riduzione dell’AUC è stata dello stesso ordine di grandezza (riduzione del 25% e 26% dell’AUC e Cmin rispettivamente comparate con atazanavir/ritonavir 300/100 mg). Tenofovir viene escreto per via renale, sia per filtrazione sia per secrezione attiva attraverso il trasportatore anionico (hOAT1). La somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e di altri medicinali secreti attivamente attraverso il trasportatore anionico (ad es. cidofovir) può portare all’innalzamento delle concentrazioni di tenofovir o del farmaco co-somministrato. Tenofovir disoproxil fumarato non è stato valutato in pazienti che assumono medicinali nefrotossici (ad es. aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleukina-2). L’uso di tenofovir disoproxil fumarato deve essere evitato con l’uso concomitante o recente di medicinali nefrotossici. Nel caso in cui l’uso concomitante di Truvada ed agenti nefrotossici non possa essere evitato, è opportuno controllare settimanalmente la funzione renale (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato, metadone, ribavirina, adefovir dipivoxil o del contraccettivo ormonale norgestimato/etinil estriadiolo non ha prodotto alcuna interazione farmacocinetica. 4.6 Gravidanza ed allattamento Gravidanza: Per emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, non sono disponibili dati sufficienti su gravidanze esposte alla terapia.

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Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3). Tuttavia, Truvada non dovrebbe essere utilizzato in gravidanza a meno che non vi siano alternative. L’impiego di Truvada deve essere associato all’applicazione di un metodo contraccettivo efficace. Allattamento: Non è noto se emtricitabina o tenofovir vengano escreti nel latte umano. Si raccomanda che le donne infette da HIV non allattino i propri figli, in nessuna circostanza, per evitare la trasmissione del virus HIV al bambino. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Truvada sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere informati che sono stati riportati episodi di vertigini durante il trattamento sia con emtricitabina sia con tenofovir disoproxil fumarato. 4.8 Effetti indesiderati Poiché Truvada contiene emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, il tipo e la gravità delle reazioni avverse associate a questi antiretrovirali può essere prevista per le compresse della combinazione. I risultati di due studi clinici in cui sono stati co-somministrati emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato, non hanno mostrato nuove tipologie di reazioni avverse se confrontate con la precedente esperienza con ogni singolo agente. Gli effetti indesiderati da studi clinici e dall’esperienza post-marketing, considerati perlomeno possibilmente correlati al trattamento con i componenti di Truvada sono elencati di seguito, suddivisi per classi di organi dell’organismo e per frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) o molto raro (< 1/10.000), comprese le segnalazioni isolate. Alterazioni del sangue e sistema linfatico: Comune: neutropenia Alterazioni del sistema immunitario: Comune: reazione allergica Alterazioni del metabolismo e della nutrizione: Molto comune: ipofosfatemia Comuni: ipertrigliceridemia, iperglicemia Raro: acidosi lattica Acidosi lattica, usualmente associata con steatosi epatica, è stata osservata con l’uso di analoghi nucleosidici (vedere paragrafo 4.4). Disturbi psichiatrici: Comune: insonnia Alterazioni del sistema nervoso: Molto comuni: vertigini, cefalea Comune: incubi

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Alterazioni dell’apparato respiratorio, del torace e del mediastino: Molto raro: dispnea Alterazioni dell’apparato gastrointestinale: Molto comuni: diarrea, nausea, vomito Comun: flatulenza, dispepsia, dolori addominali, aumento della lipasi serica, aumento dell’amilasi, inclusa elevata amilasi pancreatica Raro: pancreatite Alterazioni del sistema epatobiliare: Comuni: iperbilirubinemia, aumento degli enzimi epatici inclusa elevata aspartato aminotransferasi serica (AST) e/o elevata alanina aminotransferasi (ALT) e gamma-glutamil transferase (gamma GT) Molto raro: epatite Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: Comuni: rash, prurito, rash maculopapuloso, orticaria, rash vescicolobolloso, rash pustoloso e alterazione del colorito cutaneo (iperpigmentazioni) Alterazione dell’apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: Molto comune: creatinchinasi elevata Alterazioni renali e delle vie urinarie: Rar: insufficienza renale (acuta e cronica), necrosi tubulare acuta, tubulopatia prossimale inclusa la sindrome di Fanconi, proteinuria, aumento della creatinina Molto raro: poliuria Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione: Comune: dolore Molto raro: astenia Il profilo delle reazioni avverse in pazienti co-infetti da HBV è simile a quello osservato in pazienti infetti da HIV senza co-infezione da HBV. Tuttavia, come prevedibile in questa popolazione di pazienti, l’innalzamento di AST e ALT si è verificato più frequentemente che nella popolazione generale infetta da HIV. La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata ad anormalità metaboliche come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, insulino resistenza, iperglicemia e iperlattatemia (vedere paragrafo 4.4). La terapia antiretrovirale di combinazione è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) nei pazienti con infezione da HIV, inclusi la perdita di grasso sottocutaneo periferico e facciale, l’aumento del grasso addominale e viscerale, l’ipertrofia mammaria e l’accumulo di grasso dorsocervicale (gobba di bufalo) (vedere paragrafo 4.4). In uno studio controllato condotto per 144 settimane in pazienti non pretrattati con antiretrovirali che ha comparato tenofovir disoproxil fumarato con stavudina in combinazione con lamivudina ed efavirenz, i pazienti trattati con tenofovir disoproxil fumarato hanno presentato una incidenza significativamente più bassa di lipodistrofia in comparazione con i pazienti che sono stati trattati con stavudina. Il braccio trattato con tenofovir disoproxil fumarato ha anche dimostrato un aumento significativo medio inferiore nei trigliceridi e colesterolo totale a digiuno verso il braccio di confronto. In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali (vedi paragrafo 4.4).

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4.9 Sovradosaggio In caso di sovradosaggio è necessario monitorare il paziente per rilevare eventuali segni di tossicità (vedere paragrafo 4.8) e, all’occorrenza, applicare l’usuale terapia di supporto. Fino al 30% della dose di emtricitabina e approssimativamente fino al 10% della dose di tenofovir possono essere eliminate per emodialisi. Non è noto se emtricitabina possa essere eliminata per dialisi peritoneale. 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Antivirale per uso sistemico: inibitori nucleosidici e nucleotidici della transcriptasi inversa, codice ATC: J05AF30 Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici: Emtricitabina è un analogo sintetico nucleosidico della citidina. Tenofovir disoproxil fumarato viene convertito in vivo nella sostanza attiva tenofovir, che è un analogo nucleosidico monofosfato (nucleotide) dell’adenosina monofosfato. Sia emtricitabina che tenofovir hanno un’attività specifica nei confronti del virus dell’immunodeficienza umana (HIV-1 e HIV-2) e del virus dell’epatite B. Emtricitabina e tenofovir sono fosforilati dagli enzimi cellulari per formare rispettivamente emtricitabina trifosfato e tenofovir difosfato. Studi in vitro hanno dimostrato che sia emtricitabina che tenofovir possono essere completamente fosforilati quando combinati insieme nelle cellule. Emtricitabina trifosfato e tenofovir difosfato inibiscono competitivamente la transcriptasi inversa dell’HIV-1, provocando l’interruzione della catena del DNA. Sia emtricitabina trifosfato che tenofovir difosfato sono deboli inibitori delle DNA polimerasi dei mammiferi e non vi è stata evidenza di tossicità per i mitocondri né in vitro né in vivo. Attività antivirale in vitro: Con la combinazione di emtricitabina e tenofovir è stata osservata in vitro un’attività antivirale sinergica. Negli studi di combinazione con inibitori della proteasi, e con analoghi nucleosidici e non-nucleosidici inibitori della transcriptasi inversa dell’HIV, sono stati osservati effetti sinergici addizionali. Resistenza: In vitro e in alcuni pazienti infetti da HIV è stata osservata resistenza a causa dello sviluppo della mutazione M184V/I con emtricitabina e della mutazione K65R con tenofovir. Non sono state identificate altre sequenze di resistenza a emtricitabina o tenofovir. I virus resistenti a emtricitabina con mutazione M184V/I hanno presentato resistenza crociata alla lamivudina, ma hanno mantenuto la sensibilità alla didanosina, stavudina, tenofovir, zalcitabina e zidovudina. La mutazione K65R può essere anche selezionata da abacavir, didanosina, o zalcitabina e risultare in una ridotta suscettibilità a questi agenti più lamivudina, emtricitabina e tenofovir. Tenofovir disoproxil fumarato deve essere evitato in pazienti HIV-1 che presentano la mutazione K65R. I pazienti con HIV-1 che presentano 3 o più mutazioni associate ad analoghi della timidina (TAMs) che includono sia le mutazioni M41L o L210W della transcriptasi inversa hanno dimostrato ridotta suscettibilità al tenofovir disoproxil fumarato. Esperienza clinica: Non esistono dati clinici specifici sulla somministrazione di Truvada. L’esperienza clinica sull’uso in combinazione dei due agenti si basa su studi condotti con le formulazioni separate di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato nell’ambito della terapia antiretrovirale di combinazione. I dati preliminari a 24 settimane di uno studio clinico in corso in pazienti non pretrattati con antiretrovirali, trattati una volta al giorno con emtricitabina, tenofovir disoproxil fumarato ed

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efavirenz in combinazione hanno dimostrato un’efficacia antivirale simile alla combinazione zidovudina e lamivudina due volte al giorno con efavirenz una volta al giorno. La percentuale di pazienti che hanno raggiunto e mantenuto una carica virale < 400 copie/ml è stata dell’88% nel gruppo di emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato e dell’80% nel gruppo zidovudina/lamivudina (p = 0,019); le percentuali corrispondenti una carica virale < 50 copie/ml sono state del 74% nel gruppo emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato e del 66% nel gruppo zidovudina/lamivudina (p = 0,075). Le variazioni medie nella conta dei CD4 dal basale alla 24a settimana sono state rispettivamente +129 e +111 cellule/mm3 per i gruppi emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato e zidovudina/lamivudina. Adulti non pretrattati sono stati trattati una volta al giorno con emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato in combinazione con lopinavir/ritonavir somministrati una o due volte al giorno. A 48 settimane, rispettivamente il 70% e il 64% dei pazienti hanno mostrato HIV RNA < 50 copie/ml con i regimi di lopinavir/ritonavir una o due volte al giorno. Le variazioni medie nella conta dei CD4 dal basale sono state +185 cellule/mm3 e +196 cellule/mm3 con i regimi di lopinavir/ritonavir, una o due volte al giorno, rispettivamente. La limitata esperienza in pazienti co-infetti con HIV e HBV suggerisce che il trattamento con emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato nella terapia antiretrovirale di combinazione per controllare l’infezione da HIV provoca anche una riduzione in HBV DNA (riduzioni da 4 a 5 log10 o 3 log10) (vedere paragrafo 4.4). 5.2 Proprietà farmacocinetiche Assorbimento: La bioequivalenza di una compressa rivestita con film di Truvada con una capsula rigida di emtricitabina 200 mg e una compressa rivestita con film di tenofovir disoproxil fumarato 245 mg è stata valutata dopo somministrazione in dose singola in soggetti sani a digiuno. A seguito della somministrazione orale di Truvada in soggetti sani, emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato sono rapidamente assorbiti e tenofovir disoproxil fumarato viene convertito in tenofovir. Le concentrazioni massime di emtricitabina e tenofovir sono state osservate nel siero entro 0,5-3,0 ore dall’assunzione a digiuno. La somministrazione di Truvada con il cibo induce un ritardo di approssimativamente tre quarti d’ora nel raggiungere la concentrazione massima di tenofovir e un aumento dell’AUC e Cmax di tenofovir rispettivamente di circa il 35% e 15%, quando somministrati con un pasto ricco di grassi o leggero, rispetto alla somministrazione a digiuno. Per ottimizzare l’assorbimento di tenofovir si raccomanda di assumere Truvada con il cibo. Distribuzione: A seguito di somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione di emtricitabina e tenofovir è stato stimato in circa 1,4 l/kg e 800 ml/kg rispettivamente. In seguito alla somministrazione orale di emtricitabina e di tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina e tenofovir vengono ampiamente distribuiti nel corpo. In vitro il legame di emtricitabina alle proteine plasmatiche umane è stato < 4% e, indipendente dalla concentrazione, nel range di 0,02 a 200 µg/ml. Nel range di concentrazione di tenofovir da 0,01 a 25 µg/ml, il legame in vitro delle proteine di tenofovir al plasma o alle sieroproteine era rispettivamente inferiore a 0,7 e 7,2%. Biotrasformazione: Vi è un limitato metabolismo di emtricitabina. La biotrasformazione di emtricitabina include l’ossidazione del gruppo tiolico per formare 3’-solfossido diastereomeri (circa 9% della dose) e la coniugazione con l’acido glucuronico per formare 2’-O-glucuronide (circa 4% della dose). Gli studi in vitro hanno determinato che né tenofovir disoproxil fumarato né tenofovir sono substrati degli enzimi CYP450. Né emtricitabina né tenofovir inibiscono in vitro il metabolismo dei farmaci mediato da una delle principali isoforme umane CYP450 coinvolte nella biotrasformazione dei farmaci. Inoltre, emtricitabina non inibisce la uridin-5’-difosfoglucuroniltransferasi, enzima responsabile della glucuronidazione. Eliminazione: Emtricitabina viene escreta principalmente dai reni, con recupero completo della dose ottenuto nelle urine (circa 86%) e nelle feci (circa 14%). Il tredici percento della dose di emtricitabina

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viene recuperato nelle urine sotto forma di tre metaboliti. La clearance sistemica di emtricitabina è in media di 307 ml/min. A seguito di somministrazione orale, l’emivita di eliminazione di emtricitabina è di circa 10 ore. Tenofovir viene eliminato principalmente per via renale sia tramite filtrazione che per mezzo di un sistema di trasporto tubulare attivo con circa il 70-80% della dose escreta inalterata nell’urina a seguito di somministrazione endovenosa. La clearance apparente di tenofovir si aggirava attorno a circa 307 ml/min. La clearance renale è stata valutata attorno a circa 210 ml/min, valore superiore alla velocità di filtrazione glomerulare. Ciò indica che la secrezione tubulare attiva è un elemento importante dell’eliminazione di tenofovir. In seguito a somministrazione orale, l’emivita di eliminazione di tenofovir è risultata di circa 12-18 ore. Età, sesso ed etnia: La farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir è simile negli uomini e nelle donne. In generale, la farmacocinetica dell’emtricitabina nei neonati, nei bambini e negli adolescenti (di età compresa tra 4 mesi e 18 anni) è simile a quella osservata negli adulti. Non sono stati svolti studi farmacocinetici con tenofovir su bambini e adolescenti (di età inferiore a 18 anni). Non sono stati condotti studi farmacocinetici con emtricitabina e tenofovir su anziani (di età superiore a 65 anni). Insufficienza renale: La farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir dopo la co-somministrazione delle formulazioni separate o come Truvada non è stata studiata nei pazienti con insufficienza renale. I parametri farmacocinetici sono stati determinati in seguito alla somministrazione di una singola dose di emtricitabina 200 mg o tenofovir disoproxil 245 mg a pazienti non infetti da HIV con vari gradi di compromissione renale. Il grado di compromissione renale è stato definito in base alla clearance della creatinina (CrCl) (funzione renale normale quando CrCl > 80 ml/min; media compromissione con CrCl = 50-79 ml/min; moderata compromissione con CrCl = 30-49 ml/min e grave compromissione con CrCl = 10-29 ml/min). L’esposizione media (%CV) ad emtricitabina è aumentata da 12 (25%) µg•h/ml in soggetti con funzionalità renale normale a 20 (6%) µg•h/ml, 25 (23%) µg•h/ml e 34 (6%) µg•h/ml, rispettivamente, in pazienti con insufficienza renale lieve, moderata e grave. L’esposizione media (%CV) è aumentata da 2.185 (12%) ng•h/ml in pazienti con funzionalità renale normale a 3.064 (30%) ng•h/ml, 6.009 (42%) ng•h/ml e 15.985 (45%) ng•h/ml rispettivamente in pazienti con lieve, moderato e grave insufficienza renale. L’aumentato intervallo di dose per Truvada in pazienti con moderata compromissione renale dovrebbe produrre concentrazioni più alte al picco plasmatico e una più bassa Cmin rispetto a pazienti con funzione renale normale. In pazienti con malattia renale allo stadio finale (ESRD) che richiedono emodialisi, l’esposizione al farmaco tra le dialisi aumenta sostanzialmente a 53 (19%) µg•h/ml nelle 72 ore per emtricitabina, e a 42.857 (29%) ng•h/ml di tenofovir nelle 48 ore. Si raccomanda la modifica dell’intervallo tra le dosi di Truvada nei pazienti con clearance della creatinina tra 30 e 49 ml/min. Truvada non è appropriato per i pazienti con CrCl < 30 ml/min o per pazienti in emodialisi (vedere paragrafo 4.2). Insufficienza epatica: La farmacocinetica di Truvada non è stata studiata nei pazienti con compromissione epatica. Tuttavia, è poco probabile che sia richiesto un aggiustamento della dose di Truvada nei pazienti con insufficienza epatica. La farmacocinetica di emtricitabina non è stata studiata in soggetti non infetti da HBV con vario grado di insufficienza epatica. In generale, la farmacocinetica dell’emtricitabina in soggetti infetti da HBV è risultata simile a quella dei soggetti sani e dei soggetti infetti da HIV.

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È stata somministrata una dose unica di 245 mg di tenofovir disoproxil a pazienti non infetti da HIV con vari gradi di insufficienza epatica come definito dalla classificazione di Child-Pugh-Turcotte (CPT). La farmacocinetica di tenofovir non è risultata sostanzialmente modificata nei soggetti con insufficienza epatica suggerendo che non è necessario un aggiustamento di dosaggio in questi soggetti. La media (%CV) dei valori di Cmax e AUC0-∞ di tenofovir è stata rispettivamente di 223 (34,8%) ng/ml e 2.050 (50,8%) ng•h/ml nei soggetti normali in confronto ai 289 (46,0%) ng/ml e 2.310 (43,5%) ng•h/ml nei soggetti con moderata insufficienza epatica ed a 305 (24,8%) ng/ml e 2.740 (44,0%) ng•h/ml nei soggetti con grave insufficienza epatica. 5.3 Dati preclinici di sicurezza I dati preclinici rivelano assenza di rischi per gli esseri umani sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazioni ripetute, genotossicità e tossicità riproduttiva/dello sviluppo. Emtricitabina non ha mostrato alcun potenziale carcinogenico in studi a lungo termine di carcinogenicità in topi e ratti. Gli studi preclinici di tenofovir disoproxil fumarato effettuati su ratti, cani e scimmie hanno rivelato effetti su organi bersaglio del tratto gastrointestinale, su reni, sulle ossa e una diminuzione della concentrazione sierica di fosfato. La tossicità ossea è stata diagnosticata come osteomalacia (nelle scimmie) e ridotta densità minerale ossea (in ratti e cani). I risultati degli studi effettuati su ratti e scimmie suggeriscono una riduzione dell’assorbimento intestinale di fosfato correlata alla sostanza,con potenziale riduzione secondaria della densità minerale delle ossa. I meccanismi di queste tossicità non sono del tutto noti. Studi convenzionali di tossicità riproduttiva e di sviluppo non mostrano particolari rischi per l’uomo. Tenofovir disoproxil fumarato ha dato esito positivo in due su tre studi di genotossicità in vitro ma negativo nel test del micronucleo in vivo. Tenofovir disoproxil fumarato non ha mostrato alcun potenziale carcinogenico in uno studio a lungo termine di carcinogenesi per via orale nei ratti. Uno studio a lungo termine di carcinogenesi per via orale nei topi ha rilevato una bassa incidenza di tumori duodenali, considerati probabilmente correlati all’elevata concentrazione locale di tenofovir disoproxil fumarato raggiunta nel tratto intestinale alla dose giornaliera di 600 mg/kg. Sebbene non sia del tutto noto il meccanismo di formazione del tumore, è improbabile che questi risultati siano di rilevanza per l’uomo. 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti Nucleo della compressa: Croscarmellosa sodica Lattosio monoidrato Magnesio stearato (E572) Cellulosa microcristallina (E460) Amido pregelatinizzato (privo di glutine) Film di rivestimento: Glicerolo triacetato (E1518) Ipromellosa (E464) Lacca alluminio indaco carminio (E132) Lattosio monoidrato Biossido di titanio (E171)

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6.2 Incompatibilità Non pertinente. 6.3 Periodo di validità 2 anni. 6.4 Speciali precauzioni per la conservazione Conservare nella confezione originale. Tenere il flacone ben chiuso. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Flacone HDPE con una chiusura a prova di bambino contenente 30 compresse rivestite con film e con un gel di silice come essiccante. 6.6 Istruzioni per l’impiego e la manipolazione Nessuna istruzione particolare. 7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Gilead Sciences International Limited Cambridge CB1 6GT Regno Unito 8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO 9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

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ALLEGATO II

A. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

B. CONDIZIONI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE

IN COMMERCIO

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A. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALLA PRODUZIONE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

Nome ed indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti Gilead Sciences Limited, Unit 13, Stillorgan Industrial Park, Blackrock, Co. Dublino, Irlanda B. CONDIZIONI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO • CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZAZIONE IMPOSTE AL

TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Medicinale soggetto a prescrizione medica limitativa (Vedere Allegato I: riassunto delle caratteristiche del prodotto, 4.2). • ALTRE CONDIZIONI Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio è tenuto ad informare la Commissione europea in merito ai propri programmi di immissione in commercio del medicinale autorizzato mediante la presente decisione.

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ALLEGATO III

ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO

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A. ETICHETTATURA

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INFORMAZIONI DA APPORRE SULL’IMBALLAGGIO ESTERNO O, IN SUA ASSENZA, SUL CONDIZIONAMENTO PRIMARIO ETICHETTATURA FLACONE E SCATOLA 1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE Truvada compresse rivestite con film Emtricitabina e tenofovir disoproxil 2. INDICAZIONE DEL (DEI) PRINCIPIO(I) ATTIVO(I) Ogni compressa rivestita con film contiene 200 mg di emtricitabina e 245 mg di tenofovir disoproxil (equivalente a 300 mg di tenofovir disoproxil fumarato oppure a 136 mg di tenofovir). 3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI Contiene lattosio monoidrato, vedere il foglio illustrativo per ulteriori informazioni. 4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO 30 compresse rivestite con film. 5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE Uso orale. Leggere il foglio illustrativo prima dell’uso. 6 AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI

DELLA PORTATA E DELLA VISTA DEI BAMBINI Tenere fuori della portata e della vista dei bambini. 7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO 8. DATA DI SCADENZA Scad. 9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE Conservare nella confezione originale. Tenere il flacone ben chiuso.

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10. OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE

11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Gilead Sciences Intl Ltd Cambridge CB1 6GT Regno Unito 12. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI)

ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO EU/0/00/000/000 13. NUMERO DI LOTTO Lotto 14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA Medicinale soggetto a prescrizione medica. 15. ISTRUZIONI PER L’USO

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B. FOGLIO ILLUSTRATIVO

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FOGLIO ILLUSTRATIVO

Legga attentamente questo foglio prima di iniziare a prendere il medicinale. - Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo. - Se ha dei dubbi, si rivolga al medico o al farmacista. - Questo medicinale è stato prescritto per lei personalmente. Non lo dia mai ad altri: Infatti per altri

individui questo medicinale potrebbe essere pericoloso, anche se i loro sintomi sono uguali ai suoi.

Contenuto di questo foglio: 1. Che cos’è Truvada e a che cosa serve 2. Prima di prendere Truvada 3. Come prendere Truvada 4. Possibili effetti indesiderati 5. Come conservare Truvada 6. Altre informazioni Truvada compresse rivestite con film Emtricitabina e tenofovir disoproxil Truvada compresse rivestite con film contiene due principi attivi, emtricitabina e tenofovir disoproxil. Ogni compressa di Truvada rivestita con film contiene 200 mg di emtricitabina e 245 mg di tenofovir disoproxil (equivalente a 300 mg di tenofovir disoproxil fumarato o 136 mg di tenofovir). Gli eccipienti sono: Croscarmellosa sodica, glicerolo triacetato (E1518), ipromellosa (E464), lacca alluminio indaco carminio (E132), lattosio monoidrato, magnesio stearato (E572), cellulosa microcristallina (E460), amido pregelatinizzato (privo di glutine), biossido di titanio (E171). Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio: Gilead Sciences International Limited Cambridge CB1 6GT Regno Unito Produttore: Gilead Sciences Limited Unit 13, Stillorgan Industrial Park Blackrock County Dublin Irlanda 1. CHE COS’È TRUVADA E A CHE COSA SERVE Truvada è un trattamento per l’infezione del virus dell’immunodeficienza umana (HIV) negli adulti di età superiore a 18 anni. Le compresse rivestite con film di Truvada sono blu, a forma di capsule, impresse da un lato con la parola “GILEAD” e dall’altro lato con il numero “701”. Truvada è fornito in flaconi da 30 compresse. Truvada contiene due principi attivi, emtricitabina e tenofovir disoproxil. Entrambi i principi attivi sono medicinali antiretrovirali che vengono usati per il trattamento dell’infezione da HIV. Emtricitabina è un inibitore nucleosidico della transcriptasi inversa e tenofovir è un inibitore nucleotidico della

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transcriptasi inversa. Tuttavia, sono genericamente conosciuti come NRTI ed agiscono interferendo con la normale attività di un enzima (transcriptasi inversa) che è essenziale perché il virus possa riprodursi. Truvada dev’essere sempre usato in associazione con altri medicinali per il trattamento dell’infezione da HIV. Truvada può essere somministrato in sostituzione di emtricitabina e tenofovir disoproxil usati separatamente alle stesse dosi. Questo medicinale non è una cura per l’infezione da HIV. Mentre prende Truvada lei può comunque sviluppare infezioni o altre malattie associate all’infezione da HIV. Lei può inoltre trasmettere il virus ad altri, così è importante che prenda precauzioni per evitare di infettare altre persone. 2. PRIMA DI PRENDERE TRUVADA Non prenda Truvada • In caso di allergia (ipersensibilità) a emtricitabina, tenofovir, tenofovir disoproxil fumarato o ad

uno degli eccipienti di Truvada compresse elencati all’inizio del foglio.

Se questo può essere applicato a lei, informi il medico immediatamente. Faccia attenzione con Truvada soprattutto • Informi il suo medico se ha un’intolleranza al lattosio o ad altri zuccheri. Truvada contiene

lattosio monoidrato. Se sa di essere intollerante al lattosio, o se le è stato detto che ha un’intolleranza a qualsiasi altro zucchero, informi il suo medico prima di prendere questo medicinale.

• Informi il medico se ha avuto malattie renali, o se i test hanno mostrato problemi ai reni.

Truvada può avere effetti a carico dei reni. Prima di iniziare il trattamento, il suo medico può prescriverle degli esami del sangue atti a valutare la corretta funzione renale e le potrebbe consigliare di prendere le compresse meno frequentemente. Il suo medico può anche prescriverle degli esami del sangue durante il trattamento per monitorare i reni.

Truvada non dovrebbe essere preso con altri medicinali che possono danneggiare i reni (vedere Assunzione di altri medicinali). Se questo è inevitabile, il suo medico monitorerà la sua funzionalità renale una volta alla settimana.

• Informi il suo medico se ha più di 65 anni. Truvada non è stato studiato in pazienti con età

superiore a 65 anni. Se lei ha più di questa età e le è stato prescritto Truvada, il suo medico la monitorerà attentamente.

• Non somministrare Truvada a bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni. • Informi il suo medico se ha avuto in passato problemi epatici, incluso epatite. I pazienti con

problemi epatici, inclusa l’epatite cronica B o C, trattati con antiretrovirali, hanno un più alto rischio di complicazioni al fegato gravi e potenzialmente fatali. Se è affetto da epatite B, il suo medico valuterà attentamente il migliore regime terapeutico per lei. Entrambi i principi attivi contenuti in Truvada possiedono una certa attività verso il virus dell’epatite B, sebbene il loro impiego non sia autorizzato per il trattamento dell’infezione da epatite B. Se ha avuto malattie del fegato o epatite cronica B, il suo medico potrebbe richiedere esami del sangue per monitorare accuratamente la funzionalità epatica.

• Una volta che inizia a prendere Truvada, stia attento ai possibili sintomi dell’acidosi lattica.

I medicinali che contengono analoghi nucleosidici, incluso Truvada, possono causare acidosi

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lattica (eccesso di acido lattico nel sangue), associata ad ingrossamento del fegato. Respiro frequente e/o profondo, e sonnolenza, e sintomi aspecifici quali nausea, vomito e dolori allo stomaco possono indicare l’esordio di acidosi lattica. Per quanto raro, è un effetto indesiderato grave, che a volte può essere fatale. L’acidosi lattica è più frequente nelle donne, in particolare se in grave sovrappeso. Se lei ha una malattia epatica può anche essere più a rischio nello sviluppare questa condizione. Durante il trattamento con Truvada il medico la controllerà accuratamente per qualsiasi segno che può indicare lo sviluppo di acidosi lattica.

Altre precauzioni Le terapie antiretrovirali di combinazione (incluso Truvada) possono aumentare gli zuccheri nel sangue, i grassi nel sangue (iperlipemia), causare modifiche nel grasso corporeo e resistenza all’insulina (vedere paragrafo 4, Possibili effetti indesiderati). Se lei è diabetico, sovrappeso o ha il colesterolo alto, informi il suo medico. Stia attento alle infezioni. Se è affetto da HIV in fase avanzata (AIDS) e presenta una infezione, può sviluppare sintomi di un’infezione e infiammazione o un peggioramento dei sintomi di una infezione esistente quando inizia il trattamento con Truvada. Questi sintomi possono indicare che il sistema immunitario del suo corpo sta combattendo l’infezione. Controlli i segni di infiammazione o infezione subito dopo aver iniziato l’assunzione di Truvada. Se nota segni di infiammazione o infezione, informi subito il suo medico. Gravidanza e Truvada Chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere qualsiasi medicinale. • Non deve prendere Truvada durante la gravidanza a meno che non ne abbia discusso

specificatamente con il suo medico. Non ci sono dati clinici sull’uso di Truvada nelle donne in gravidanza e generalmente non viene impiegato a meno che non sia strettamente necessario.

• Se lei è una donna che può avere una gravidanza durante il trattamento con Truvada, deve usare

un metodo contraccettivo efficace al fine di evitarla. • Se sa di essere in gravidanza o ha intenzione di iniziare una gravidanza, chieda al suo medico i

potenziali benefici e rischi della terapia antiretrovirale per lei e per il suo bambino. Se ha già assunto Truvada durante la gravidanza, il suo medico può richiedere regolarmente analisi del sangue e altri esami diagnostici per monitorare lo sviluppo del bambino. Nei bambini le cui madri hanno assunto NRTI durante la gravidanza, il beneficio dalla protezione contro l’infezione da HIV ha superato il rischio di effetti collaterali. Allattamento e Truvada Chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere qualsiasi medicinale. • Non allatti durante il trattamento con Truvada. Non è noto se il principio attivo di questo

medicinale venga escreto nel latte umano materno. • Se è una donna infetta da HIV le si raccomanda di non allattare, per evitare di trasmettere al

neonato il virus HIV attraverso il latte. Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

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Truvada può causare vertigini. Se compaiono vertigini durante l’assunzione di Truvada, non guidi e non azioni strumenti o macchinari. Assunzione di altri medicinali Non deve assumere Truvada se sta già prendendo altri medicinali che contengono emtricitabina, tenofovir disoproxil, lamivudina o zalcitabina. Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, o ha assunto, altri medicinali, anche quelli senza prescrizione e rimedi a base di erbe. • È particolarmente importante informare il suo medico se sta assumendo altri medicinali che

possono danneggiare i suoi reni. Questi includono: • aminoglicosidi (per infezione batterica) • amfotericina B (per infezione fungina) • foscarnet (per infezione virale) • ganciclovir (per infezione virale) • pentamidina (per infezioni) • vancomicina (per infezione batterica) • interleukina-2 (per trattare il cancro) • cidofovir (per infezione virale)

• Altri medicinali che contengono didanosina (per infezione da HIV): L’assunzione di Truvada

con altri medicinali antivirali che contengono didanosina può aumentare il livello di didanosina nel sangue. Se assume entrambi i medicinali, il suo medico controllerà accuratamente gli effetti collaterali indotti dalla didanosina quali infiammazione del pancreas, acidosi lattica (eccesso di acido lattico nel sangue) e formicolio alle estremità.

• Altri medicinali che contengono lopinavir/ritonavir: Si è riscontrata una lieve interazione tra

uno dei principi attivi di Truvada (tenofovir disoproxil fumarato) e lopinavir/ritonavir, tuttavia questa interazione non è da considerare clinicamente rilevante.

Non sospenda il trattamento senza contattare il suo medico. 3. COME PRENDERE TRUVADA Dose abituale: • Adulti: una compressa ogni giorno da assumere con del cibo (per esempio, un pasto o uno

spuntino) • Non utilizzare nei bambini e adolescenti Se ha difficoltà nel deglutire, può usare l’estremità di un cucchiaio per frantumare la compressa. Poi misceli la polvere in circa 100 ml (metà bicchiere) d’acqua, succo d’arancia o succo d’uva e beva immediatamente. • Prenda sempre Truvada seguendo esattamente le istruzioni del medico. Chieda al suo medico

o farmacista se non è sicuro.

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• Prenda sempre la dose raccomandata dal suo medico. Questo è per essere sicuro che i suoi medicinali siano completamente efficaci e per ridurre il rischio di sviluppare resistenza al trattamento. Non cambi la dose a meno che non sia il suo medico a dirglielo.

• Se lei ha problemi ai reni, il suo medico può prescriverle di prendere Truvada meno

frequentemente. • Se il suo medico decide di farle interrompere uno dei componenti di Truvada o cambiare la

dose di Truvada, le potrebbero essere dati emtricitabina e/o tenofovir separatamente invece del medicinale combinato o altri medicinali per il trattamento dell’infezione HIV.

• Il suo medico le prescriverà Truvada con altri medicinali antiretrovirali. Si prega di

consultare il foglio illustrativo per il paziente degli altri antiretrovirali come guida sull’assunzione di questi medicinali.

Se prende più Truvada di quanto deve Se accidentalmente prende troppe compresse di Truvada, contatti il suo medico o il più vicino centro di emergenza. Porti con sé il flacone di compresse in modo da poter descrivere facilmente cosa ha assunto. Se si dimentica una compressa È importante che non si dimentichi alcuna dose di Truvada. Se si dimentica una dose di Truvada, la prenda il prima possibile e, quindi, prenda la dose successiva all’ora prevista. Se è quasi ora per la dose successiva, non prenda la dose dimenticata. Attenda e prenda la dose successiva regolarmente. Non prenda una dose doppia la volta successiva. In caso di vomito verificatosi entro 1 ora dall’assunzione di Truvada, prenda un’altra compressa. Non deve prendere un’altra compressa se ha vomitato più di un’ora dopo aver preso Truvada. Effetti quando si interrompe il trattamento con Truvada • L’interruzione di Truvada può ridurre l’efficacia della terapia anti-HIV prescritta dal suo

medico. Parli con il suo medico prima di interrompere l’assunzione di Truvada per qualsiasi ragione, in particolar modo se ha riscontrato un effetto indesiderato o se ha un’altra malattia. Contatti il suo medico prima di ricominciare ad assumere le compresse di Truvada.

• Se lei ha un infezione da HIV e da epatite B, è particolarmente importante non interrompere il

trattamento con Truvada senza aver contattato prima il suo medico. Alcuni pazienti hanno riscontrato un peggioramento della loro epatite, come indicato dai sintomi o dalle analisi del sangue dopo aver interrotto Truvada. Può essere necessario ripetere le analisi del sangue per diversi mesi dopo l’interruzione del trattamento.

Comunichi immediatamente al suo medico qualsiasi sintomo nuovo o insolito osservato dopo l’interruzione del trattamento, in particolare sintomi che sono normalmente associati alla infezione da epatite B.

4. POSSIBILI EFFETTI INDESIDERATI Come tutti i medicinali, Truvada può avere effetti indesiderati.

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Contatti il suo medico per qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati: Effetti indesiderati molto comuni (Effetti che si verificano in più di 10 pazienti su ogni 100 pazienti trattati) • vertigini, cefalea, diarrea, nausea, vomito • dolore muscolare e debolezza (se i livelli di creatinchinasi nel sangue sono aumentati) I test hanno anche mostrato: • riduzioni di fosfato nel sangue Effetti indesiderati comuni (Effetti che si verificano tra 1 e 10 pazienti su ogni 100 pazienti trattati) • dolore, mal di stomaco • difficoltà nel dormire, incubi • problemi digestivi risultanti da malessere dopo i pasti, flatulenza • eruzioni (incluse macchie rosse o pustole talvolta con vesciche e rigonfiamento della pelle), che

può essere una reazione allergica, bruciore, cambiamento del colore della pelle con insorgenza di chiazze scure.

• altre reazioni allergiche, come respiro affannoso, rigonfiamenti o sensazione di testa leggera I test hanno anche mostrato: • diminuzione della conta leucocitaria (una riduzione della conta leucocitaria può renderla più

soggetta ad infezione) • aumento dei trigliceridi (acidi grassi), bile o glucosio nel sangue • problemi a fegato e pancreas Effetti indesiderati rari (Questi effetti si verificano in meno di un paziente su ogni 1.000 trattati) • aumento della creatinina nel sangue • acidosi lattica (eccesso di acido lattico nel sangue, un effetto indesiderato grave che può essere

fatale). I seguenti effetti indesiderati possono essere segnali di acidosi lattica:

• respiro affannoso • sonnolenza • senso di nausea, vomito e mal di stomaco

Se pensa di avere l’acidosi lattica, contatti subito il suo medico. • dolore addominale (pancia) causato da infiammazione del pancreas

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• alterazioni delle urine e dolore alla schiena causati da problemi ai reni, inclusa insufficienza renale Effetti indesiderati molto rari (Questi effetti si verificano in meno di un paziente su ogni 10.000 trattati) • respiro corto • pelle e occhi gialli, prurito o dolore addominale causato da infiammazione al fegato • urine abbondanti • debolezza Altri possibili effetti indesiderati La terapia antiretrovirale di combinazione (come Truvada) può causare modifiche nella forma del corpo, cambiando il modo in cui è distribuito il grasso corporeo. Lei potrebbe perdere grasso dalle gambe, braccia, e faccia; acquisire grasso intorno all’addome (pancia) e negli organi interni; potrebbe verificarsi un aumento del seno o l’accumulo di grasso nella parte posteriore del collo (“gobba di bufalo”). La causa e gli effetti a lungo termine di questi cambiamenti non sono ancora conosciuti. La terapia antiretrovirale di combinazione può anche causare iperlipemia (aumento dei grassi nel sangue) e resistenza all’insulina. Il suo medico le farà fare dei test per misurare questi valori. Tenofovir disoproxil, uno dei principi attivi di Truvada, ha causato danni alle ossa di animali. In uno studio clinico durato tre anni non è stato osservato alcun danno clinicamente rilevante alle ossa con l’assunzione di tenofovir disoproxil. Non è noto se l’uso a lungo termine di Truvada possa causare effetti clinicamente rilevanti alle sue ossa. Se nota la comparsa di qualche altro effetto indesiderato, ne informi il medico o il farmacista. 5. COME CONSERVARE TRUVADA Tenere fuori della portata e della vista dei bambini. Conservare nella confezione originale. Tenere il flacone ben chiuso. Non utilizzare dopo la data di scadenza riportata sul flacone e sulla scatola. 6. ALTRE INFORMAZIONI Per ulteriori informazioni sul prodotto, si prega di contattare il rappresentate locale del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio. Belgique/België/Belgien UCB Pharma S.A./N.V. Route de Lennik 437 Lenniksebaan B-1070 Bruxelles/Brussel/Brüssel Tél/Tel: + 32 (0) 2 5599 200

Luxembourg/Luxemburg UCB Pharma S.A./N.V. Route de Lennik 437 Lenniksebaan B-1070 Bruxelles/Brüssel Belgique/Belgien Tél/Tel: + 32 (0) 2 5599 200

Česká republika Magyarország

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Medicom International s.r.o. Páteřni 7 635 00 Brno Tel: + 420 546 123 111

Fresenius Kabi Hungary Kft. Lajos u. 48-66 H-1036 Budapest Tel: + 36 (06) 1 2508371

Danmark SWEDISH ORPHAN A/S Wilders Plads 5 DK-1403 København K Tlf: + 45 32 96 68 69

Malta AM Mangion Ltd Mangion Buildings, New Street off Valletta Road MT-Luqa LQA 06 Tel: + 356 2540 2600

Deutschland Gilead Sciences GmbH Fraunhoferstraße 17 D-82152 Martinsried/München Tel: + 49 (0) 89 899890-0

Nederland UCB Pharma B.V. Druivenstraat 5 NL-4816 KB Breda Tel: + 31 (0) 76 587 9222

Eesti SWEDISH ORPHAN INTERNATIONAL AB c/o CentralPharma Communications OÜ Poska 51a EE-10150 Tallinn Tel: + 372 (0) 601 5540

Norge SWEDISH ORPHAN AS Trollåsveien 6 N-1414 Trollåsen Tlf: + 47 66 82 34 00

Ελλάδα Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Ριζούντος 2 & Θράκης GR-167 77, Ελληνικό Αθήνα Τηλ: + 30 210 96 15 680

Österreich Fresenius Kabi Austria GmbH Hafnerstraße 36 A-8055 Graz Tel: + 43 (0) 316 249-0

España Gilead Sciences, S.L. Agustín de Foxá, 27 - planta 11 E-28036 Madrid Tel: + 34 91 378 98 30

Polska Medagro International sp. z o.o. ul. Podleśna 83 PL - 05 - 552 Łazy k/ Warszawy Tel: + 48 (0) 22 702 2800

France Gilead Sciences 100, avenue de Suffren F-75015 Paris Tél: + 33 (0) 1 42 73 70 70

Portugal Gilead Sciences, Lda. Campo Grande 28 - 7º A 1700-093 Lisboa Tel: + 351 21 7928790

Ireland Gilead Sciences Ltd Granta Park, Abington Cambridge CB1 6GT United Kingdom Tel: + 44 (0) 1223 897345

Slovenija MEDICOPHARMACIA Medicinsko in farmacevtsko podjetje, d.o.o. Topniška ulica 4a SI-1000 Ljubljana Tel: + 386 (0) 1 4755300

Ísland SWEDISH ORPHAN A/S c/o Ísfarm ehf. Lynghálsi 13 IS-110 Reykjavík Tel: + 354 540 8080

Slovenská republika CSC Pharmaceuticals Handels GmbH - o.z. Júnová 33 SK-831 01 Bratislava Tel: + 421 (0) 2 59207 320

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Italia Gilead Sciences S.r.l. Via Marostica n. 1 I-20146 Milano Tel: + 39 02 439201

Suomi/Finland Oy SWEDISH ORPHAN AB Rajatorpantie 41 C FIN-016 40 Vantaa Puh/Tel: + 358 (0) 9 8520 2150

Κύπρος Gilead Sciences International Ltd Granta Park, Abington Cambridge CB1 6GT Ηνωµένο Βασίλειο Τηλ: + 44 (0) 1223 897300

Sverige SWEDISH ORPHAN AB Drottninggatan 98 S-111 60 Stockholm Tel: + 46 (0) 8 412 98 00

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United Kingdom Gilead Sciences Ltd Granta Park, Abington Cambridge CB1 6GT-UK Tel: + 44 (0) 1223 897345

Lietuva SWEDISH ORPHAN INTERNATIONAL AB c/o CentralPharma Communications Atstovybe Juozapaviciaus 6/2 LT- 01005 Vilnius Tel: + 370 (0) 272 8240

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