Alvimar Gonçalves DelgadoAlvimar Gonçalves DelgadoServiço e Disciplina de Nefrologia - HUCFFServiço e Disciplina de Nefrologia - HUCFF

Faculdade de Medicina Faculdade de Medicina UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIROUNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO

Nefropatia Diabética:Nefropatia Diabética:Estratégias de tratamentoEstratégias de tratamento

1

JCI, 116 (2): 288-296, 2006.JCI, 116 (2): 288-296, 2006.

Evolução clínica da nefropatia no diabetes tipo 2Evolução clínica da nefropatia no diabetes tipo 2

20-40% de diabéticos não 20-40% de diabéticos não tratados evoluem para tratados evoluem para ND Clínica:ND Clínica:

• Redução progressivaRedução progressiva da TFGda TFG

• Elevado risco de DCVElevado risco de DCV

2

• ProteinúriaProteinúria

A proteinúria é o mais importante fatorA proteinúria é o mais importante fatorde progressão das doenças renais.de progressão das doenças renais.

3

4

Albuminúria como marcador de risco predominante em diabéticos tipo 2:Albuminúria como marcador de risco predominante em diabéticos tipo 2:Lições do RENAALLições do RENAAL

Kidney InternationalKidney International (2004) 65, 2309–2320 (2004) 65, 2309–2320

5

Albuminúria como marcador de risco predominante em diabéticos tipo 2:Albuminúria como marcador de risco predominante em diabéticos tipo 2:Lições do RENAALLições do RENAAL

Kidney InternationalKidney International (2004) 65, 2309–2320 (2004) 65, 2309–2320

N Engl J Med N Engl J Med 358; 23: 2503-2505358; 23: 2503-2505,, 2008. 2008.6

IECAs são mais renoprotetores que terapia IECAs são mais renoprotetores que terapia

convencional no Diabetes tipo Iconvencional no Diabetes tipo I

% % comcomDuplicaçãoDuplicação

DaDaCreatininaCreatinina

basal basal

100100

7575

5050

2525

00

00 11 22 33 44

Baseline creatinine Baseline creatinine >>1.5 mg/dL1.5 mg/dL

CaptoprilCaptopriln=207n=207

PlaceboPlacebon=202n=202

P<.001P<.001

Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 1993;329(20):1456-1462.Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 1993;329(20):1456-1462.

Years of follow-upYears of follow-up

www.hypertensiononline.orgwww.hypertensiononline.org7

Maior renoproteção dos IECAs em relação à terapêutica convencional da HAS no DM tipo 1

% d

e v

ari

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40

20

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-20

-40

-60

CaptoprilPlacebo

P<.001

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2

0

2

-4

-6

-8CaptoprilPlacebo

NS

Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 1993;329(20):1456-1462. www.hypertensiononline.org

8

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18Placebo Ramipril

Even

ts p

er

pati

en

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p (

%)

Total mortality

Revascularization Overtnephropathy*

Heart failure†

Unstable angina†

HOPE Study Investigators. Lancet. 2000;355:253-259.

*Based on positive 24h urine collection or albumin/creatinine ratio 36 mg/mmol †Requiring hospital admission

RR=24%P=0.004

RR=17%P=0.03

RR=24%P=0.03

NS

NS

RR=Relative risk reductionwww.hypertensiononline.org

NS 0.05

MICRO-HOPE : efeito do ramipril na evolução MICRO-HOPE : efeito do ramipril na evolução de diabéticos tipo II com microalbuminúriade diabéticos tipo II com microalbuminúria

9

IRMA II: Incidência de progressão IRMA II: Incidência de progressão de micro para macroalbuminúriade micro para macroalbuminúria

0

5

10

15

20

Incid

en

ce o

f D

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Incid

en

ce o

f D

iab

eti

c

Nep

hro

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y (

%)

Nep

hro

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%)

00 33 66 1212 1818 2222 2424

Months of Follow-upMonths of Follow-up

PlaceboPlacebo

150 mg of150 mg ofirbesartanirbesartan

300 mg of300 mg ofirbesartanirbesartan

P<0.001 for difference between P<0.001 for difference between 300 mg irbesartan group and placebo300 mg irbesartan group and placebo

Parving HH, et al. N Engl J Med. 2001;345(12):870-878.Parving HH, et al. N Engl J Med. 2001;345(12):870-878.©2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.©2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. www.hypertensiononline.orgwww.hypertensiononline.org

10

Strategies that Impact Progression of CKD: ARBs in Type 2 Diabetics with CKD

0 12 24 36 480

10

20

30

Months

p = 0.002

RR = 28% Placebo

Losartan

% W

ith E

SR

D

Brenner BM, et al. N Engl J Med. 2001;345(12):861-869.

762 715 610 347 42Placebo (n)

751 714 625 375 69Losartan (n)

RR = relative riskRENAAL = Reduction of End points in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist LosartanARB = Angiotensin II Receptor BlockerCKD = chronic kidney disease

RENAALRENAAL

Efeito dos ARAs na evolução da nefropatiaEfeito dos ARAs na evolução da nefropatia diabética tipo IIdiabética tipo II

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IDNT: ARA é melhor que amlodipina e placebo na IDNT: ARA é melhor que amlodipina e placebo na nefropatia diabética tipo IInefropatia diabética tipo II

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

Pro

port

ion

wit

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rim

ary

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dp

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tp

rim

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t

00 66 1212 1818 2424 3030 3636 4242 4848 5454

579579 555555 528528 496496 400400 304304 216216 146146 6565

565565 542542 508508 474474 385385 287287 187187 128128 4646

568568 551551 512512 471471 401401 280280 190190 122122 5353

Irbesartan (n)Irbesartan (n)

Amlodipine (n)Amlodipine (n)

Placebo (n)Placebo (n)

Months of Follow-upMonths of Follow-up

*Composite of a doubling of serum *Composite of a doubling of serum creatinine, end stage renal disease, or creatinine, end stage renal disease, or deathdeath

P=0.02 for irbesartan compared to placeboP=0.02 for irbesartan compared to placebo

Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 2001;345(12):851-860.Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 2001;345(12):851-860.©2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.©2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. www.hypertensiononline.orgwww.hypertensiononline.org

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IECA + Verapamil: efeito aditivo sobre aIECA + Verapamil: efeito aditivo sobre aProteinúria em Diabetes tipo II a 1 anoProteinúria em Diabetes tipo II a 1 ano

Trandolapril Trandolapril (5.5 mg/d)(5.5 mg/d)

Verapamil Verapamil (315 mg/d)(315 mg/d)

Trandolapril (2.9 mg/d) Trandolapril (2.9 mg/d) + Verapamil (219 mg/d)+ Verapamil (219 mg/d)

-70

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

MAP Proteinuria

**

Bakris GL, et al. Kidney Int. 1998;54:1283-1289. Bakris GL, et al. Kidney Int. 1998;54:1283-1289. Reprinted by permission, Blackwell Science, Inc.Reprinted by permission, Blackwell Science, Inc.

-33%-33%

-27%-27%

-62%-62%

*p <0.001 combination vs either monotherapy*p <0.001 combination vs either monotherapy

Perc

en

t re

du

cti

on

Perc

en

t re

du

cti

on

n=12n=12 n=11n=11 n=14n=14

www.hypertensiononline.orgwww.hypertensiononline.org13

Parving, H-H et al.Parving, H-H et al.

Efeito do duplo bloqueio (ARA + IECA) sobre a PA e aEfeito do duplo bloqueio (ARA + IECA) sobre a PA e aproteinúria em diabéticosproteinúria em diabéticos

14

Efeito do duplo bloqueio (ARA + IECA) em Efeito do duplo bloqueio (ARA + IECA) em diabéticos com alto risco vascular diabéticos com alto risco vascular (ONTARGET)(ONTARGET)

Lancet 372: 547–53, 2008

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Aliskireno Combinado com Aliskireno Combinado com Losartan em Diabetes Tipo Losartan em Diabetes Tipo

II e NefropatiaII e NefropatiaHans-Henrik Parving, M.D., D.M.Sc., Frederik Persson, Hans-Henrik Parving, M.D., D.M.Sc., Frederik Persson, M.D., Julia B. Lewis, M.D., Edmund J. Lewis, M.D.,and M.D., Julia B. Lewis, M.D., Edmund J. Lewis, M.D.,and

Norman K. Hollenberg, M.D., Ph.D., for the AVOID Study Norman K. Hollenberg, M.D., Ph.D., for the AVOID Study Investigators*Investigators*

N Engl J Med 2008;358:2433-46.N Engl J Med 2008;358:2433-46.

Aliskireno pode ter efeitos Aliskireno pode ter efeitos nefroprotetores independentes dos efeitos nefroprotetores independentes dos efeitos

da redução da pressão arterial em da redução da pressão arterial em diabéticos com nefropatia e hipertensão?diabéticos com nefropatia e hipertensão?

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Regression of glomerular injury by losartan in experimental diabetic nephropathy

Original ArticleKidney International (2009) 75, 72–79; doi:10.1038/ki.2008.528; published online 22 October 2008

Flávio Teles1, Flávia G Machado1, Bianca H Ventura1, Denise M A C Malheiros1, Clarice K Fujihara1, Luís F F Silva1 and Roberto Zatz1

A importância do controle da A importância do controle da pressão arterial.pressão arterial.

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Parving H-H et al, Am J Kidney Dis 22, 1993Parving H-H et al, Am J Kidney Dis 22, 1993 19

Meta Análise: Menor PA média resulta em declínio mais lento da TFG em diabéticos e não-diabéticos

9595 9898 101101 104104 107107 110110 113113 116116 119119

r = 0.69; P < 0.05

MAP (mmHg)

GF

R (

mL

/min

/yea

r)

130/85 140/90

UntreatedHTN

00

-2-2

-4-4

-6-6

-8-8

-10-10

-12-12

-14-14Parving HH, et al. Br Med J. 1989. Moschio G, et al. N Engl J Med. 1996.Viberti GC, et al. JAMA. 1993. Bakris GL, et al. Kidney Int. 1996.Klahr S, et al. N Eng J. Med 1994. Bakris GL. Hypertension. 1997.Hebert L, et al. Kidney Int. 1994. The GISEN Group. Lancet. 1997.Lebovitz H, et al. Kidney Int. 1994.

Bakris GL, et al. Am J Kidney Dis. 2000;36(3):646-661.Reprinted by permission, Harcourt Inc. www.hypertensiononline.org

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Recomendações de Pressão Arterial Alvo para Recomendações de Pressão Arterial Alvo para pacientes com DM ou Doença Renalpacientes com DM ou Doença Renal

OrganizationYear

Systolic BP

Diastolic BP

American Diabetes American Diabetes AssociationAssociation 20012001 <130<130 <80<80

National Kidney FoundationNational Kidney Foundation 20002000 <130<130 <80<80Canadian Hypertension Canadian Hypertension

SocietySociety 19991999 <130<130 <80<80

British Hypertension SocietyBritish Hypertension Society 19991999 <140<140 <80<80WHO & International WHO & International

Society of HypertensionSociety of Hypertension19991999 <130<130 <85<85

Joint National Committee Joint National Committee

(JNC VI)(JNC VI)19971997 <130<130 <85<85

www.hypertensiononline.org21

Efeito do tratamento anti-hipertensivo intensivo (I) ou moderado (M)Efeito do tratamento anti-hipertensivo intensivo (I) ou moderado (M)sobre a evolução da proteinúria em diabéticos tipo 2sobre a evolução da proteinúria em diabéticos tipo 2

Schrier RW et al, Kidney Int 61, 2002Schrier RW et al, Kidney Int 61, 2002

II

MM

22

O rigoroso controle da pressão é mais eficaz que um O rigoroso controle da pressão é mais eficaz que um rigoroso controle glicêmico (UKPDS)rigoroso controle glicêmico (UKPDS)

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• Etapa 1:Etapa 1: Revisar medicações (AINEs) e eliminar ou minimizar o uso Revisar medicações (AINEs) e eliminar ou minimizar o uso de drogas (incluindo alcool) que aumentam a PA.de drogas (incluindo alcool) que aumentam a PA.

• Etapa 2Etapa 2: Prescrever e insistir no uso de 2 g de sal.: Prescrever e insistir no uso de 2 g de sal.

• Etapa 3Etapa 3: Usar IECAs ou ARAs até a dose máxima.: Usar IECAs ou ARAs até a dose máxima.

• Etapa 4Etapa 4: Usar diuréticos de alça se a TFG for igual ou < 50 ml/min e: Usar diuréticos de alça se a TFG for igual ou < 50 ml/min e

um tiazídico se TFG > 50 ml/min.um tiazídico se TFG > 50 ml/min.

• Etapa 5Etapa 5: Adicionar um BCC ou BB.: Adicionar um BCC ou BB.

• Etapa 6Etapa 6: Adicionar um alfa-bloqueador um alfa-agonista de ação: Adicionar um alfa-bloqueador um alfa-agonista de ação

central.central.

• Etapa 7Etapa 7: Acrescentar hidralazina ou minoxidil.: Acrescentar hidralazina ou minoxidil.

Estratégias para atingir PA < 130 x 80 mmHg

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Outros fatores de importânciaOutros fatores de importância

26

PADRÃO DE CONTROLE METABÓLICOPADRÃO DE CONTROLE METABÓLICO

27

DCCT Research Group. NEJM 329:977, 1993DCCT Research Group. NEJM 329:977, 1993

Controle metabólico rigoroso previne o Controle metabólico rigoroso previne o aparecimento de microalbuminúria em diabetes tipo 1.aparecimento de microalbuminúria em diabetes tipo 1.

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30

Renal sodium–glucose transport inhibition: role in diabetes mellitus and potential clinical implications (dapagliflozin and sergliflozin)

George L Bakris et al, Kidney Int , 2009.

Novos hipoglicemiantes com ação renalNovos hipoglicemiantes com ação renal

COLESTEROLEMIACOLESTEROLEMIA

31

32

Chuahirun T et al, Am J Kidney Dis 39 (2), 2002Chuahirun T et al, Am J Kidney Dis 39 (2), 2002

Influência do fumo na progressão da Influência do fumo na progressão da nefropatia diabética (DNID)nefropatia diabética (DNID)

33

Influência do genótipo DD na evolução Influência do genótipo DD na evolução da nefropatia diabéticada nefropatia diabética

DDDD

ID e IIID e II

Parving H-H et al, Br Med J 313, 1996Parving H-H et al, Br Med J 313, 1996

Walker, JD, Bending, JJ, Dodds, RA, et al, Lancet 1989; 2:1411 and Zeller, K, Whittaker, E, Sullivan, L, et al, N Engl J Med 1991; 324:78.

Diabéticos Não Diabéticos

Redução da ingesta protéica Redução da ingesta protéica e progressão da DRCe progressão da DRC

Klahr, S, Levey, AS, Beck, GJ, et al, N Engl J Med 1994; 330:877.

36

Renoprotection with vitamin D: Specific for diabetic nephropathy?G Klaus, Kidney Int 2008.

Vitamina D e seus metabólitos são nefroprotetores?Vitamina D e seus metabólitos são nefroprotetores?

Gaede P et al. N Engl J Med 2008;358:580-591

Changes in Selected Risk Factors during the Interventional Study and Follow-up Period

Tratamento intensivo e multifatorial de longa duraçãoTratamento intensivo e multifatorial de longa duração

Gaede P et al. N Engl J Med 2008;358:580-591

Tratamento intensivo e multifatorial de longa duraçãoTratamento intensivo e multifatorial de longa duração

• Os principais fatores modificáveis são a proteinúria e a

hipertensão arterial.

• O curso da doença pode ser modificado por um tratamento

anti-hipertensivo rigoroso e rígido controle glicêmico.

• Os medicamentos que produzem mais efeitos benéficos sobre

a proteinúria são os IECAs (tipo I) e/ou ARAs (II)

• O tratamento deve ser multifatorial e o mais intensivo possível

sobre a pressão arterial, a proteinúria, o controle glicêmico

e a hiperlipidemia.

CONCLUSÕES

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40