alzheimer- revista chilena neuropsiquiatría

revistaCHILENA DENEURO-PSIQUIATRAAO 57, VOL 41, SUPLEMENTO 2, NOVIEMBRE 2003

RGANO OFICIAL DE LA SOCIEDAD DE NEUROLOGA, PSIQUIATRA Y NEUROCIRUGA. CHILE

www.sonepsyn.cl

Enfermedad de Alzheimer

Editor: Jorge Nogales-Gaete Editor Asociado neurologa: Jaime Godoy Editor Asociado invitado: Patricio Fuentes

Maestros de la Sociedad de Neurologa, Psiquiatra y Neurociruga

Maestros de la Psiquiatra Chilena

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Maestros de la Neurologa Chilena

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1998 Camilo Arriagada

2002 Fernando Novoa

Maestros de la Neurociruga Chilena

1992 Hctor Valladares

2000 Jorge Mndez

Maestro de la Neurooftalmologa Chilena

1993 Abraham Schweitzer

Editores de la Revista Chilena de Neuro-Psiquiatra

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1954 Isaac Horwitz

1955 Gustavo Mujica

1957-1958 Gustavo Mujica

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1965-1966 Alfredo Jelic

1967-1980 Rafael Parada

1981-1993 Otto Drr

1994-1995 Csar Ojeda

1996-1997 Fredy Holzer

1998-2002 Hernn Silva

2003 Jorge Nogales-Gaete

Sociedad de Neurologa, Psiquiatra y NeurocirugaFundada en 1932

Presidentes

1946-1948 Hugo Lea-Plaza

1950 Guillermo Brinck

1954-1955 Octavio Peralta

1957 Hctor Valladares

1958 Jos Horwitz

1962-1963 Ricardo Olea

1964 Rodolfo Nez

1965-1966 Armando Roa

1967-1968 Jorge Gonzlez

1969-1970 Anbal Varela

1971-1972 Mario Poblete

1973 Mario Seplveda

1974-1976 Guido Solari

1977-1978 Sergio Ferrer

1979 Jorge Grismali

1980-1981 Guido Solari

1982-1983 Jorge Mndez

1984-1985 Fernando Vergara

1986-1987 Max Letelier

1988-1989 Selim Concha

1990-1991 Jaime Lavados

1992-1993 Fernando Lolas

1994-1995 Jorge Mndez

1996-1997 Csar Ojeda

1998-1999 Fernando Daz

2000-2001 Andrs Heerlein

2002-2003 Fredy Holzer

2003 Enrique Jadresic

Representantes ante Sociedades InternacionalesAsociacin Mundial de Psiquiatra Andrs HeerleinAsociacin Psiquitrica Latinoamericana Juan MaassFederacin Mundial de Neurologa Jorge TapiaFederacin Latinoamericana de Neurociruga Fredy HolzerSociedades Psiquitricas Francesas Rafael ParadaWorld Federation of Skull Base Societes Jaime PintoSociedad Latinoamericana de Ciruga de Base de Crneo Armando OrtizThe Movement Disorder Society Pedro Chan

Directorio de la Sociedad de Neurologa, Psiquiatra y Neurociruga

Perodo 2003

Presidente Enrique Jadresic Vicepresidente Nelson Barrientos U. Secretario General Juan Maass Tesorero Arnold Hoppe Director de Publicaciones Luis Risco Presidente Anterior Fredy Holzer

Comisin de Neurologa y Neurociruga Comisin de PsiquiatraSecretario Ejecutivo Secretaria Ejecutiva Nelson Barrientos U. Gloria Gramegna

Directores Directores Rmulo Melo Pablo Arancibia Jorge Mura Eduardo Correa Renato Verdugo

Coordinadores Grupos de TrabajoGDT de Psiquiatra Biolgica Marcela RojasGDT de Enfermedades Extrapiramidales Mnica Troncoso GDT de Psicoterapia Patricio OlivosGDT de Cerebrovascular Walter Feuerhake GDT de Cefalea Ninette MuozGDT de Psiquiatra Social Rafael Seplveda GDT de Demencia Patricio Fuentes GDT Ciruga de Base de Crneo Jaime Pinto GDT Historia de la Psiquiatra Enrique EscobarGDT de Adicciones Daniel MartnezGDT de Psicopatologa Rafael ParadaGDT de Medicina Psicosomtica Armando NaderGDT de Psiquiatra Forense Alejandro KoppmannGDT de Epilepsia Sergio CastilloGDT de Psicopatologa de la Mujer (en formacin) Eduardo CorreaGDT de Patologa Vascular Neuroquirrgica (en formacin) Patricio LoayzaGDT de Neuromuscular Marco Antonio Soza

La Revista Chilena de Neuro-Psiquiatra es el rgano oficial de expresin cientfica de la Sociedad de Neurologa, Psiquia-

tra y Neurociruga de Chile. La revista tiene como misin publicar artculos originales e inditos que cubren aspectos b-

sicos y clnicos de las tres especialidades, incluyendo: artculos de investigacin, experiencias clnicas, artculos de revisin,

estudios de casos clnicos, comentarios sobre nuevas investigaciones o publicaciones, anlisis de revisiones sistemticas de

ensayos clnicos a la luz de la medicina basada en la evidencia, cartas, investigaciones histricas y reseas bibliogrficas.

La revista est indexada en EMBASE/Excerpta Mdica Latinoamericana, LILACS (Literatura Latino Americana y del Ca-

ribe en Ciencias de la Salud, http://www.bireme.org/abd/E/ehomepage.htm), ScIELO (Scientific Electronic Library Online,

http:// www.scielo.cl/scielo.php) y Latindex (Sistema regional de informacin en lnea para revistas cientficas de Amrica

Latina, el Caribe, Espaa y Portugal, http://www.latindex.unam.mx/).

Forma parte de la Federacin de Revistas Neurolgicas en Espaol.

Toda correspondencia editorial debe dirigirse a: Dr. Jorge Nogales-Gaete, Editor de la Revista Chilena de Neuro-Psiquiatra, Carlos Silva V. 1292, Depto. 22. Plaza Las Lilas, Providencia, Santiago de Chile, Casilla 251, Correo 35, Santiago, Fono 232 9347, E-mail: [email protected] - Pgina Web: www.sonepsyn.cl - Publicacin Trimestral. Valor Nmero: $ 8.000. Suscripcin Anual (franqueo incluido) $ 24.000. Suscripcin extranjero US$ 45.

Revista Chilena de Neuro-PsiquiatraFundada en 1947

EditorJorge Nogales-Gaete

Hospital Barros Luco Trudeau, Universidad de Chile

Editores Asociados

Neurociruga Neurologa PsiquiatraPatricio Tagle Jaime Godoy Gustavo FigueroaHospital Clnico Hospital Clnico Universidad Universidad Catlica Universidad Catlica de Valparaso

Comit Editorial

Andrs Heerlein Clnica Psiquitrica Universitaria, Universidad de ChileFernando Ivanovic-Zuvic Clnica Psiquitrica Universitaria, Universidad de ChileRodrigo Salinas Instituto de Salud PblicaJorge Sanchez Prctica PrivadaJos M. Selman Clnica Las Condes

SecretariaEvelyn Seplveda

Consejo Editorial Internacional

Renato Alarcn (EE.UU.) Santiago Gimnez-Roldn (Espaa) Christoph Mundt (Alemania)James Ausman (EE.UU.) Gerhard Heinze (Mxico) Jos Ochoa (EE.UU.)Germn Berros (Inglaterra) Roberto Heros (EE.UU.) Eugene Paykel (Inglaterra)Fernando Daz (EE.UU.) Otto Kernberg (EE.UU.) Daniel Rosenthal (Alemania)Manuel Dujovny (EE.UU.) Norman Sartorius (Suiza)

Consejo Editorial Nacional

Camilo ArriagadaNelson BarrientosJaime CourtPedro ChanHernn DavanzoArchibaldo Donoso

Otto DrrRamn FlorenzanoFredy HolzerRodrigo LabarcaFernando LolasJuan Marconi

Jorge MndezLeonardo MuozFernando NovoaCsar OjedaFernando Oyarzn P.Rafael Parada

David RojasHernn SilvaMarcelo TruccoRenato VerdugoAlfredo YezArturo Zuleta

Traduccin de resmenesPhillipa Moore

EditorialEnfermedad de AlzheimerAlzheimers diseasePatricio Fuentes ................................................................................................................ 7

Artculos Originales / Original ArticlesEnfermedad de Alzheimer: una nota histricaAlzheimers disease: A historical notePatricio Fuentes ................................................................................................................ 9

La enfermedad de AlzheimerAlzheimers diseaseArchibaldo Donoso........................................................................................................... 13

Enfoques teraputicos emergentes para la enfermedad de AlzheimerEmerging therapeutic approaches for Alzheimers diseaseBruce K. Cassels .............................................................................................................. 23

Nuevos paradigmas en el estudio de la patognesis de la enfermedad de AlzheimerNew paradigms in the study of the pathogenesis of Alzheimers diseaseCristbal Maccioni, Mara E. Arzola, Lorena Mujica, Ricardo Maccioni..................................... 33

La funcin del estrs oxidativo en la patognesis de la enfermedad de AlzheimerThe role of oxidative stress in the pathogenesis of Alzheimers diseaseGeorge Perry, Jess vila, Gemma Casadesus, Akihiko Nunomura, Massimo Tabaton, Adam Cash, Gjumrakch Aliev, Takafumi Wataya, Shun Shimohama, Kelly Drew, Craig Atwood, Mark Smith ................................................................................................ 47

Instrucciones para los Autores .......................................................................................... 53

EDITORIAL

www.sonepsyn.cl 7REV CHIL NEURO-PSIQUIAT 2003; 41(SUPL 2): 7-8

EDITORIAL

Enfermedad de AlzheimerAlzheimers disease

En representacin del Grupo de Estudio de Demencias de la Sociedad de Neurolo-ga, Psiquiatra y Neurociruga de Chile me complazco en presentar este suplemento espe-cial dedicado a la ms comn y paradigmtica de las causas de demencia, la enfermedad de Alzheimer.

En un simposio organizado dentro del Congreso anual de nuestra Sociedad, efec-tuado en Octubre del 2001 en Pucn y donde se revisaron aspectos clnicos y especialmen-te neurobiolgicos de la enfermedad, acordamos con los expositores preparar un material lo ms actualizado y completo posible para publicar en la revista, considerando los no-tables y peridicos avances producidos en la investigacin de los diferentes mecanismos fisiopatognicos posibles y el consecuente desarrollo de nuevas estrategias teraputicas, lo que siempre genera objetivas expectativas en toda la comunidad cientfica.

En la medida que la poblacin envejece y se hace mayor la prevalencia de las de-mencias degenerativas, los clnicos tendremos que asumir el enorme desafo de cuidar a estos pacientes en cada una de las etapas de su evolucin y de contener a sus respectivas familias, afectadas por una de las enfermedades ms temidas. Prepararnos adecuada-mente es un imperativo mdico, ya que la nueva generacin de futuros enfermos ya ha nacido.

El editor de este volumen propuso iniciar el apartado con una pequea resea bio-grfica de Alois Alzheimer, como cientfico y acadmico y adicionalmente analizar algu-nos de los datos histricos de la propia enfermedad y sus primeros pacientes, como una manera de ilustrar el hecho de que hace casi cien aos, un grupo de ilustres neurlogos y psiquiatras pioneros, abri quizs sin imaginarlo uno de los senderos ms apasionantes en el estudio de las enfermedades cerebrales. An cuando las demencias probablemente han formado siempre parte de la condicin humana, no es sino hasta la original contri-bucin del Dr. Alzheimer cuando se inicia el vertiginoso inters por ordenar, estudiar y tratar estas graves afecciones cognitivo-conductuales, que se han transformado hoy por hoy en un problema mdico-social de la mayor magnitud.

Seguidamente el Dr. A. Donoso, basado en su experiencia de aos como neur-logo dedicado a las demencias, nos presenta los elementos semiolgicos y clnicos clave para formular apropiadamente el diagnstico de la enfermedad y decidir las opciones teraputicas.

Luego, el Dr. B. Cassels indaga sobre nuevos compuestos, derivados de productos naturales o completamente sintticos, que poseen potencialidades para transformarse en las herramientas farmacolgicas del futuro en la enfermedad de Alzheimer.

Por su parte, el Dr. R. Maccioni quien ha desarrollado investigaciones pioneras en el campo de la protena tau, se ocupa de analizar las complejas interrrelaciones entre diversos factores extraneuronales que determinan disrregulaciones en sistemas de qui-nasas, determinantes en las modificaciones de la protena tau y posterior aparicin de ovillos neurofibrilares.

EDITORIAL

REV CHIL NEURO-PSIQUIAT 2003; 41(SUPL 2): 7-8 8 www.sonepsyn.cl

Finalmente, el Dr. G. Perry, una autoridad mundial en la investigacin de meca-nismos oxidativos en neurodegeneracin, propone a este estrs como una explicacin alternativa de la patogenia de la enfermedad de Alzheimer y la transforma en un vlido objetivo teraputico.

Esperamos, por tanto, que esta actualizacin haya logrado sintetizar algunos de los aspectos ms relevantes del estado del conocimiento de hoy sobre elementos clnicos y neurobiolgicos de este cuadro lamentablemente tan frecuente, para que preste utilidad a todos aquellos profesionales interesados o involucrados en la comprensin y/o manejo de esta dramtica entidad denominada Enfermedad de Alzheimer.

DR. PATRICIO FUENTESEditor Asociado Invitado

PATRICIO FUENTES


ARTCULO ORIGINAL

Enfermedad de Alzheimer: una nota histricaAlzheimers disease: A historical notePatricio Fuentes

The present article summarizes the personal biography of Alois Alzheimer (1864-1915), the discoverer of the association of brain histopathological changes that characterize the illness that takes its name. We explore their life like student and then as academic and researcher, remem-bering their work relationship with the most important psychiatrists and neurologists from Europe of beginnings of last century. It is also analyzed the history and the rediscovery of the classic cases of Auguste D. and Johann F. the first two studied patients and published by Alzheimer, in 1907 and 1911 respectively that induced E. Kraepelin to coin the eponym.

Key words: Alzheimers disease, Alzheimer, biography, historical aspectsRev Chil Neuro-Psiquiat 2003; 41(Supl 2): 9-12

Servicio de Neurologa, Hospital del Salvador

Introduccin

Sin duda uno de los trastornos neuropsiquitri-cos que concentra hoy en da ms investigacin bsica y clnica, mayor preocupacin en familiares y autoridades de salud y creciente curiosidad en los medios de comunicacin es la enfermedad de Al-zheimer.

Sorprende que este cuadro, descrito formal-mente en 1906, haya permanecido en una suerte de hibernacin cientfica por casi 80 aos para luego despertar creando un explosivo inters por su es-clarecimiento y curacin.

La historia personal del hombre que, inicindo-se el siglo XX, describi por primera vez las anor-malidades neuropatolgicas tan caractersticas de la enfermedad es un fascinante captulo de la me-dicina que grafica los vnculos entre la psiquiatra y la neurologa y de las observaciones clnicas y las bases biolgicas de los trastornos mentales y un muy vigente ejemplo de rigurosidad cientfica, de trabajo en equipo y de inquietud mdica.

Biografa de Alois Alzheimer

Aloysius, hijo del notario Eduard Alzheimer y su segunda esposa Theresia, naci temprano en la maana del 14 de Junio de 1864 en su casa de Och-senfurter Strasse 15a, en Marktbreit, un tranquilo pueblo vincola muy cerca de Wurzburg, la ciudad importante ms cercana en el centro de Alemania. Su casa natal, puede ser visitada pues hoy est con-vertida en un pequeo museo y propiedad de la compaa farmacutica Lilly.

Alois tuvo dos hermanos, Karl y Johanna. Co-menz su educacin en su propio pueblo, com-pletndola en Aschaffenburg en 1883, donde su certificado final reportaba un conocimiento su-perior en ciencias naturales (1).

Estudi medicina en Berln, Tubingen y Wurz-burg. En Berln asisti a clases de anatoma dicta-das por Wilhelm Waldeyer-Hartz, el patlogo que posteriormente acuara el trmino neurona. Egres de Wurzburg obteniendo su grado mdico en 1888 en la Julius-Maximilians-Universitt, con

La Revista Chilena de Neuro-Psiquiatra est disponible en www.sonepsyn.cl

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER: UNA NOTA HISTRICA

REV CHIL NEURO-PSIQUIAT 2003; 41(SUPL 2): 9-1210 www.sonepsyn.cl

PATRICIO FUENTES


una tesis doctoral titulada Sobre glndulas ceru-minosas del odo que escribi bajo supervisin del fisilogo e histlogo suizo Rudolf Albert von Ko-lliker, lo que le permiti a su vez procesar sus pri-meras lminas histolgicas (2).

En diciembre de 1888, Alois Alzheimer comen-z su carrera profesional como mdico asistente en el Hospital Municipal de Lunticos y Epilpticos en Frankfurt am Main, establecimiento inaugura-do en 1864 y que estaba bajo la direccin de Emil Sioli. Aqu comenz su educacin en psiquiatra y surgi su posterior inters en neuropatologa. Por una coincidencia afortunada, al ao siguiente se integr a trabajar al mismo asilo el distinguido neurlogo Franz Nissl, quien posteriormente emi-grara a una posicin de jefatura en Heidelberg.

Nissl y Alzheimer se embarcaron juntos en una extensiva investigacin de la patologa del sistema nervioso, estudiando en particular la anatoma pa-tolgica y normal de la corteza cerebral, trabajo que dio origen a un tratado de seis volmenes de-nominado Estudios Histolgicos e Histopatolgi-cos de la Corteza Cerebral, publicado entre 1906 y 1918.

Alzheimer concentr sus esfuerzos sobre el ma-terial morfolgico de los pacientes, mientras que Nissl desarrollaba estudios experimentales sobre reaccin de las clulas nerviosas a la seccin de sus axones. Probablemente Nissl fue el ms inno-vador de los dos, pero su imaginativo entusiasmo fue complementado por la capacidad deductiva de Alzheimer, quien adems ya posea una avanzada tcnica para histologa experimental.

Entretanto, en abril de 1894, Alois Alzheimer se cas con la viuda Cecilie Simonette Nathalie Gei-senheimer, con quien tuvo tres hijos, un hombre y dos nias. Su hija Gertrudis se cas posteriormente con Georg Stertz, mdico polaco que lleg a ser jefe de psiquiatra en Munich. Se ha dicho que Alzhei-mer asisti mdicamente al primer esposo de Ce-cilie, quien era un adinerado banquero que padeca de sfilis y a su vez paciente del connotado Wilhelm Heinrich Erb; con el patrimonio heredado Alzhei-mer dispuso de suficiente autonoma econmica para financiar sus textos y publicaciones.

Adems de su gran contribucin a la neuropa-tologa y neurobiologa del envejecimiento su tra-

bajo como investigador incluy artculos en otros tpicos, como parlisis progresiva lutica, arte-rioesclerosis del cerebro, alcoholismo y epilepsia. Adicionalmente, fu un renombrado psiquiatra fo-rense de la poca (3).

Con respecto al trmino Enfermedad de Al-zheimer ste se origina en el registro del caso de una paciente de 51 aos de edad llamada Au-guste D. quien haba sido ingresada al hospital de Frankfurt el 25 de noviembre de 1901, con signos de demencia. El propio Alzheimer examin a la pa-ciente y de su puo y letra est escrito lo siguiente: ella permanece sentada en la cama con expresin de impotencia. Le pregunto: cul es su nombre? Auguste. y su apellido? Auguste. y el nombre de su esposo? Auguste, yo pienso. el de su marido? Ah, mi marido( ella mira como si no compren-diera la pregunta ). est usted casada? Con Augus-te. Sra. D.? S, con Auguste D.

Posteriormente, en 1903 Alois Alzheimer dej Frankfurt y despus de una corta estada en Hei-delberg, se traslad a Munich para continuar sus actividades mdicas y cientficas en la Clnica Psiquitrica Real, siguiendo a su director Emil Kraepelin, una de las mayores personalidades de la psiquiatra biolgica alemana. Cuando Auguste D. falleci en abril de 1906, a causa de una septi-cemia derivada de lceras de decbito, su cerebro le fu enviado al Dr. Alzheimer desde Frankfurt por E. Sioli.

Bajo su supervisin, el Laboratorio Anatmico establecido en esta clnica de Munich lleg a ser uno de los centros lderes de la investigacin histo-patolgica contando entre sus estudiantes a gran-des mdicos y cientficos, como Hans-Gerhard Creutzfeldt, Alfons Jakob, Constantin von Econo-mo, Ludwig Merzbacher, Gaetano Perusini y F.H. Lewy, entre otros.

Con ocasin del 37 Encuentro de Psiquiatras del Sureste de Alemania sostenido en Tubingen el 3 de noviembre de 1906, A. Alzheimer report en forma oral el caso de su paciente. El ttulo de su presentacin fue Una enfermedad caracterstica del crtex cerebral. La descripcin neuropatolgi-ca completa fue publicada al ao siguiente en All-gem Z Psychiatr Psych-Gerich Med.



PATRICIO FUENTES


Posteriormente, quien le dio el nombre de En-fermedad de Alzheimer a esta nueva entidad clni-ca y patolgica fue Emil Kraepelin, quien asign este trmino a la demencia presenil en la octava edicin, de 1910, de su texto Psychiatrie: Ein Lehr-buch fur Studierende und Artze.

El 16 de Julio de 1912, A.Alzheimer fue nombra-do Director de la Clnica de Psiquiatra y Neurolo-ga en la Universidad Silesian Friedrich-Wilhelm en Breslau (Wroclaw ), Polonia, por un decreto fir-mado por el Emperador Guillermo II de Prusia.

En su viaje a Wroclaw, A.Alzheimer contrajo una tonsilitis que se complic con artritis y nefri-tis y desde entonces nunca recuper bien su salud. Desde octubre de 1915 hacia adelante, Alzheimer comenz a permanecer ms en cama hasta que finalmente falleci vctima de una endocarditis reumtica e insuficiencia renal el 19 de diciem-bre de 1915, en Breslau, a la edad de 51 aos. Hoy sus restos descansan en el cementerio principal de Frankfurt am Main, junto a su esposa quien ya ha-ba sido sepultada all el 28 de Febrero de 1901.

Los primeros pacientes con enfermedad de Alzheimer

En la medida que la enfermedad de Alzheimer ha ido adquiriendo mayor importancia, se ha ge-nerado tambin inters en su historia mdica y en el origen del epnimo. Como en 1992 y 1997 se lo-gr recuperar las preparaciones histolgicas origi-nales de Auguste D. y Johann F., los primeros dos pacientes estudiados y descritos por Alzheimer se han podido reevaluar aspectos neuropatolgicos y clnicos reseados hace casi cien aos (4).

En el estudio del caso de Auguste D., cuyas no-tas clnicas fueron descubiertas recientemente por Maurer y colaboradores en un instituto de la Uni-versidad de Frankfurt (5) se destaca que la paciente no comprenda el mundo alrededor de ella, tena alucinaciones, estaba desorientada, paranodea y hablaba con dificultad. Sus primeros sntomas haban sido perturbadores sentimientos celotpi-cos hacia su marido. Alzheimer la evalu prolija-mente y siempre la acompa en su progresin, a la distancia desde Munich. Sin embargo, en la pu-blicacin clsica de 1907 en que se daba cuenta de

esta primera paciente, no se consign mayor infor-macin biogrfica y s se describieron con detalle todas las anormalidades histopatolgicas.

En forma sorprendente y despus de una bs-queda de aos, el neuropatlogo M. Graeber del Instituto Max Planck de Neurobiologa en Martins-ried logr descubrir adems, en un subterrneo de la Universidad de Munich, ms de 250 laminillas con las preparaciones histolgicas del cerebro ori-ginal de Auguste D. (6), lo que ha permitido resol-ver incluso algunas controversias con respecto al tipo de lesiones detectadas y en consecuencia acer-ca de la causa especfica de su demencia. Amaduc-ci y cols. especularon que esta paciente habra sido afectada por una leucodistrofia metacromtica (7) y OBrien hipotetiz que podra haber sido cali-ficada como portadora de una demencia vascular (8). Pero, de acuerdo al reanlisis de Graeber, no se encontraron alteraciones significativas de la vas-culatura ni cambios compatibles con leucodistro-fia metacromtica. En realidad, haba numerosas placas amilodeas, o foco miliar como lo llam Alzheimer, especialmente visibles en las capas cor-ticales superiores y una importante formacin de ovillos neurofibrilares, descritos por primera vez en un cerebro, lo que representaba entonces un caso tpico de la enfermedad (9). Interesantemen-te, estas preparaciones histolgicas no incluyeron hipocampo ni regin entorrinal. Adems, se extra-jo ADN y con tcnica PCR se logr determinar el genotipo APOE, que result ser epsilon 3/3, es de-cir, tena menos predisposicin para desarrollar la enfermedad (10).

En 1911, Alzheimer public detalladamente el caso de un hombre de 56 aos de edad (Johann F.) quien sufri de demencia presenil y que estuvo hospitalizado en la clnica psiquitrica de Kraepe-lin en Munich por ms de 3 aos, antes de fallecer el 3 de Octubre de 1910. El examen post-mortem del cerebro del enfermo revel numerosas placas amiloideas pero no ovillos neurofibrilares en la corteza, lo que correspondera al subgrupo mino-ritario de enfermedad de Alzheimer denominado tipo slo placas. Aun cuando la mayora de es-tos casos se considera una variante de cuerpos de Lewy, en el tiempo de Alzheimer, con las tincio-nes utilizadas no se detectaron cuerpos de Lewy en



este material (11). Se piensa que fu este caso el que termin de convencer a Kraepelin para acuar el trmino enfermedad de Alzheimer. Finalmente, el grupo de Graeber que tambin identific secciones histolgicas bien preservadas de este paciente, lo-

gr determinar como homozigtico para alelo 3 el status APOE (12).

Como hemos visto el conocimiento es un pro-ducto de la historia y la historia de Alzheimer, sus congneres y sus pacientes an se est escribiendo.

El presente artculo resume la biografa personal de Alois Alzheimer (1864-1915), el descubri-dor de la asociacin de lesiones neuropatolgicas cerebrales que caracterizan la enfermedad que lleva su nombre. Se recorre su vida como estudiante y luego como mdico acadmico e investigador, recordando su relacin de trabajo con los ms importantes psiquiatras y neurlo-gos de Europa de comienzos del siglo pasado. Adems se analiza la historia y el redescubri-miento de los casos clsicos de Auguste D. y Johann F., los primeros dos pacientes estudiados y publicados por Alzheimer, en 1907 y 1911 respectivamente, que indujeron a E. Kraepelin a acuar el epnimo.

Palabras clave: Alzheimer, biografa, aspectos histricos

Referencias

1. Bick K. The early story of Alzheimer Disease. In: Terry R, Katzman R, Bick K, eds. Alzheimer Disea-se. New York, Raven Press, Ltd., 1994

2. Kircher T, Wormstall H. Origin of Alois Alzheimers Interest in Neurohistology. Am J Psychiatry 1996; 153: 1369-1370

3. Burns A, Byrne J, Maurer K. Alzheimers disease. Lancet 2002; 360: 163-165

4. Graeber M. No Man Alone: The Rediscovery of Alois Alzheimers Original Cases. Brain Pathology 1999; 237: 237-240

5. Maurer K, Volk S, Gerbaldo H. Auguste D. And Alzheimers disease. Lancet 1997; 349: 1546-1549

6. Enserinck M. First Alzheimers Diagnosis Confir-med. Science 1998; 279: 2037

7. Amaducci L. Alzheimers original patient. Science 1996; 274:328

8. OBrien. Auguste D. and Alzheimers disease. Science 1996 ; 273: 28

9. Graeber M, Mehraein P. Reanalysis of the first case of Alzheimers disease. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 1999; 249: Suppl. 3 III/10-III/13

10. Graeber M, Kosel S, Grasbon-Frodl E, Moller H, Mehraein P. Histopathology and APOE genotype of the first Alzheimer disease patient, Auguste D. Neurogenetics 1998; 1: 223-228

11. Klunemann H, Fronhofer W, Wurster H, Fischer W, Ibach B, Klein H. Alzheimers Second Patient: Johann F. And His Family. Ann Neurol 2002; 52: 520-523

12. Graeber M, Kosel S, Egensperger R, Banati R, Muller U, Bise K et al. Rediscovery of the case described by Alois Alzheimer in 1911: historical, histological and molecular genetic analysis. Neu-rogenetics 1997; 1: 73-80

Direccin postal:Patricio FuentesServicio de Neurologa, Hospital del SalvadorAvenida Salvador 364, Santiagoe-mail: [email protected]

AUTOR et al.

13REV CHIL NEURO-PSIQUIAT 2003; 41(SUPL 2): 13-22

ARTCULO ORIGINAL

La enfermedad de AlzheimerAlzheimers diseaseArchibaldo Donoso

Alzheimers disease is the most frequent cause of dementia. It usually evolves in three stages; hippocampic (mnesic disorder), occipito-temporo-parietal (speech disorder, apraxia and Gerst-mann Syndrome) and global (extrapiramidal symptoms). Other forms of presentation are mixed dementia (AD and cerebrovascular disease) and mild cognitive disorder (does not meet all diagnostic criteria for AD). This article reviews epidemiological data and diagnostic criteria and comments on difficulties for differential diagnosis. Treatment is briefly reviewed, emphazising the importance of psychosocial care and the need for further research.

Key word: dementia, Alzheimers disease, mild cognitive impairmentRev Chil Neuro-Psiquiat 2003; 41(Supl 2): 13-22

Hospital Clnico de la Universidad de Chile.

Introduccin

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la principal causa de demencia entre los adultos mayores (salvo en los japoneses, donde predomina la de-mencia vascular). Es una enfermedad de comple-ja patogenia, a veces hereditaria, que se caracteriza desde el punto de vista anatmico, por prdida de neuronas y sinapsis y la presencia de placas seniles y de degeneracin neurofibrilar (1). Clnicamente se expresa como una demencia de comienzo insi-dioso y lentamente progresiva, que habitualmente se inicia con fallas de la memoria reciente y termi-na con un paciente postrado en cama, totalmente dependiente (2).

En esta revisin consideraremos sucesivamen-te algunos aspectos bsicos, las etapas clnicas, los trastornos conductuales, las variantes de la EA

(incluyendo el Deterioro Cognitivo Leve, DCL), el diagnstico diferencial y el tratamiento.

La incidencia de la EA aumenta con la edad; ex-cepcional antes de los 50 aos, se puede presentar en 1 o 2% de los sujetos de 60 aos, en 3 a 5% de los sujetos de 70, en el 15-20% de los sujetos de 80 aos y en un tercio o la mitad de los mayores de 85 (3, 4). Es ms frecuente en la mujer que en el hombre. Esto se debe a que entre los adultos mayores sobreviven ms mujeres que hombres; tambin podra influir la carencia de estrgenos en la mujer postmenopu-sica. Los epidemilogos han observado que en los pacientes con EA son frecuentes antecedentes como TEC, patologa tiroidea, enfermedades cardiovas-culares (en muchos casos existen signos radiolgi-cos de isquemia de sustancia blanca, antecedentes de hipertensin arterial mal controlada, etc. Parece ser que en estos casos se suma una isquemia a la pa-


LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER


ARCHIBALDO DONOSO


tologa degenerativa), baja escolaridad (los sujetos con mayor escolaridad se demencian menos. Esto podra deberse a que el mayor uso de las neuronas favorece los procesos de neurognesis y sinaptog-nesis, y/o a que contaban con una mayor dotacin de neuronas desde la partida, lo que les facilita com-pensar su prdida. Adems, la mayor escolaridad puede facilitar la respuesta a las pruebas psicolgi-cas), presencia de la apolipoprotena E4; tambin es frecuente la presencia de sndrome de Down en la familia (en el sndrome de Down se producira un exceso de beta-amiloide y es muy frecuente que en estos pacientes aparezca antes de los 50 aos la neu-ropatologa de una EA. Curiosamente, esto no sue-le acompaarse de un cambio cognitivo apreciable) (4). Cuando es hereditaria, es autosmica domi-nante. Hasta la fecha se ha descrito EA familiar con mutaciones en los cromosomas 22, 14 y 1.

La duracin de la EA es muy variable; hemos visto pacientes que fallecen postrados antes de 4 aos del inicio de la enfermedad, y otros que so-breviven ms de 12 o 15 aos (5). La sobrevida pro-medio es de 7 a 8 aos.

Su patogenia es muy compleja y no nos referire-mos a ella. Para hacer el diagnstico de demencia el DSM-IV exige:

1. Prdida de dos o ms funciones cognitivas, una de las cuales debe ser la memoria; la otra puede ser el lenguaje, la capacidad ejecutiva, praxias, u otras.

2. La cuanta de esta prdida es tal que interfiere con las actividades habituales del paciente.

3. La causa demostrada o presunta debe ser una afeccin orgnica cerebral.

4. Debe excluirse el compromiso de conciencia.

Para formular el diagnstico de EA los requisi-tos son:

1. Que exista una demencia (cuando revisemos el DCL veremos que este criterio podra ser discu-tible).

2. Comienzo gradual y curso lentamente progresi-vo.

3. Descartar que la demencia se deba a otras afec-ciones del SNC (por ejemplo enfermedad cere-

brovascular, Parkinson, hematoma subdural, hipotiroidismo, carencia de B12, etc.), un com-promiso de conciencia o una psicosis (por ejem-plo, esquizofrenia, depresin) (estos criterios no diferencian entre la enfermedad de Alzheimer y las demencias fronto-temporales. Para diferen-ciarlas debe agregarse la evaluacin de la capa-cidad ejecutiva (o programacin de la conducta, en trminos de Luria)).

La aplicacin de estos criterios implica una anamnesis cuidadosa, una evaluacin mdica ge-neral y neurolgica, con pruebas neuropsicolgi-cas de complejidad variable. Actualmente usamos el Minimental test de Folstein, Matrices Progresivas Coloreadas, pruebas de aprendizaje verbal, el test de Stroop, y una evaluacin clnica para detectar la ac-titud del paciente, la existencia de afasias, defectos de lectoescritura o clculo, apraxias y elementos del sndrome de Gerstmann. Los exmenes comple-mentarios habituales son la tomografa computada cerebral, generalmente sin contraste (nos referire-mos al uso de la resonancia nuclear magntica al hablar del diagnstico diferencial; en la prctica clnica seguimos usando la tomografa computada cerebral para descartar otras lesiones cerebrales), hemograma y VHS, perfil bioqumico y tiroideo, VDRL, nivel de vitamina B12 y cido flico (no siempre, tenemos dudas sobre su valor. Slo recien-temente hemos encontrado nuestro primer caso de demencia reversible por carencia de B12; y en varios pacientes con niveles bajos hemos administrado B12 sin ningn efecto claro) y orina completa. Segn el estado mdico general solicitamos otras evaluacio-nes mdicas. El EEG, as como el estudio de LCR, lo reservamos para casos subagudos, que sugieren la posibilidad de una enfermedad de Jacob-Creutzfeldt o una neurosfilis respectivamente (aos atrs ha-camos estudios citoqumicos de LCR en todos los pacientes, pero esos estudios fueron siempre nega-tivos. Ms adelante mencionaremos los estudios de beta-amiloide y de protena tau en LCR).

Etapas clnicas

Como hemos dicho, la EA es una enfermedad lentamente progresiva, y en su evolucin pueden



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reconocerse 3 etapas. La primera se caracteriza por las fallas de la memoria; en la segunda se agregan trastornos del lenguaje, apraxias y un sndrome de Gertsmann; y en la tercera el paciente queda inca-pacitado, postrado en cama (5). Por supuesto, los lmites entre las etapas son imprecisos, pero este esquema puede ser til para clarificar su evolu-cin.

En la primera etapa de la EA destacan las fallas de la memoria y los conflictos. La falla ms eviden-te es la prdida de memoria episdica reciente (se comprueba al interrogar sobre sucesos recientes o con pruebas de aprendizaje de series de palabras). Un examen sistemtico demuestra que tambin hay fallas de la atencin-concentracin (inversin de series, retencin de cifras), memoria remota (su-cesos histricos o biogrficos), memoria semntica (enumerar animales en 60 segundos), aprendizaje procedural (que habitualmente no evaluamos) y de la capacidad ejecutiva o de juicio (usamos Matrices Progresivas Coloreadas de Raven, el test de Stroop y recientemente la prueba FAB). Si slo existieran fallas de memoria deberamos hablar de un sndro-me amnsico y no de una demencia. En esta pri-mera etapa pueden existir trastornos del discurso: imprecisin o perseverancia en el contenido, faltas de coherencia, dificultades en la comprensin de discursos de cierta complejidad, discreta anomia que se confunde con la amnesia.

Tambin destacan los conflictos de distintos ti-pos. Antes de formularse el diagnstico el paciente comienza a cometer errores y es criticado por sus familiares o compaeros de trabajo. Frente a esas crticas algunos pacientes se angustian o deprimen; los anosognsicos las rechazan con vivacidad. Al-gunos de esos errores pueden ser importantes, pueden significar prdidas patrimoniales o perjui-cio de terceros. Cuando se plantea el diagnstico, algunos familiares caen en una crisis de angustia, otros lo niegan y prefieren cambiar de mdico.

En la segunda etapa se agregan afasias, apraxias y elementos del sndrome de Gerstmann. Para ha-blar de afasia nos guiamos por los defectos de la expresin, una anomia evidente y especialmente parafasias (fonmicas o semnticas); la compren-sin puede fallar desde la primera etapa por defec-tos de atencin o memoria. La progresin de los

trastornos del lenguaje, en el curso de varios aos, suele ir de afasia amnsica a afasia de Wernicke (a veces sensorial transcortical) y a afasia global; es excepcional encontrar una afasia de Broca.

Las primera apraxias son la ideatoria y la cons-tructiva; en una segunda etapa avanzada se agregan las apraxias ideomotora y del vestir. Los primeros elementos del sndrome de Gerstmann suelen ser la acalculia (especialmente en la solucin de proble-mas) y los trastornos de la escritura; a veces pobre-za o incoherencia del discurso escrito, otras veces una agrafia lingstica (que generalmente precede a la afasia en el lenguaje oral). Luego se agregan la desorientacin derecha-izquierda y la agnosia di-gital.

En esta etapa el problema de la familia es cui-dar al paciente. Existe una demencia severa, pero el sujeto conserva la movilidad y existe gran ries-go de accidentes. Si intenta cocinar, puede dejar el gas encendido; si sale a la calle, puede extraviarse; si se levanta de noche, puede desorientarse o caer. A esto se agregan los trastornos conductuales, a los cuales nos referiremos posteriormente. Por ello el paciente requiere cuidado permanente, da y no-che, lo que resulta agotador.

La prdida de la marcha en la tercera etapa se instala en forma insidiosa. Las alteraciones del tono muscular pueden ser precoces, en el sentido de una paramimesis; pero en la segunda etapa se agregan paratona y luego rigidez. Junto a esto se pierde la agilidad, le cuesta entrar y salir de un ve-hculo, la marcha se hace insegura, a pasos cortos, con giros descompuestos, con escaso braceo; existe parkinsonismo. Luego el paciente requiere ayuda, corre riesgo de caer, y finalmente queda postrado en cama o en un silln. Paralelamente ha ido per-diendo el control de esfnteres, el lenguaje se redu-ce, y termina postrado, debiendo ser movilizado, aseado y alimentado.

En la ltima etapa la familia enfrenta dos graves problemas: el cuidado permanente que requiere un paciente totalmente dependiente (si alguien se in-teresa, tenemos un pequeo folleto para las fami-lias sobre el cuidado de un adulto mayor postrado, que puede ser enviado por mail), y saber qu hacer si se presentan complicaciones con riesgo vital. En efecto, si el enfermo sufre una complicacin banal



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una diarrea, una bronquitis se trata y mejora; pero si la complicacin es grave una neumopata con insuficiencia respiratoria, una embolia pul-monar, un accidente cerebrovascular qu hacer? Algunas familias querran que el paciente se hos-pitalizara y recibiera todas las terapias necesarias para sobrevivir. Otras familias solicitan slo un cuidado paliativo en casa, planteando que la muer-te es la nica salida de una vida de mala calidad, que nadie querra para s.

Trastornos conductuales en la enfermedad de Alzheimer

En la EA es frecuente que existan trastornos con-ductuales (6, 7). Entre ellos podemos mencionar depresin, delirios lcidos, estados confusionales, trastornos del sueo, acatisia, y ansiedad. La ansie-dad puede presentarse como una ansiedad prima-ria, orgnica; otras veces depende de la interaccin con un medio que se percibe como amenazante y crtico. La acatisia es una ansiedad motora que les impide permanecer tranquilos en un lugar, que los obliga a ir de una pieza a otra, a sentarse y levantar-se en forma incesante, a caminar sin descanso, in-cluso cuando necesitan ayuda para hacerlo.

El sueo en la EA suele ser superficial y breve. Muchas veces se interrumpe por el dolor de una artrosis, el fro de la noche, la necesidad de orinar, o en forma espontnea. Adems se deteriora por la inactividad y la tendencia a dormitar en un silln durante el da. El paciente debiera acostarse tarde, ya que si duerme 6 horas es preferible que sea desde las 24 hasta las 6 AM. Sin embargo, no es raro que pida acostarse o que lo acuesten apenas oscurece. Cuando despierta a medianoche muchas veces se desorienta, vaga por la casa, intenta salir a trabajar, se resiste a ser acostado de nuevo. Al da siguiente desayuna y despus vuelve a dormitar; si intentan mantenerlo despierto reacciona con agitacin.

La depresin es frecuente, especialmente en la primera o segunda etapa; a veces precede a la de-mencia. En estos casos el paciente se presenta como un adulto mayor con trastornos del nimo y defec-tos cognitivos; el tratamiento antidepresivo mejora el nimo, pero se hacen ms evidentes los defec-tos de la memoria. La depresin habitualmente se

presenta con anhedonia, prdida de iniciativa, ten-dencia al llanto; pero tambin es posible un estado de inquietud y ansiedad. El diagnstico de los epi-sodios depresivos es de gran importancia, porque causan sufrimiento y tienen una terapia eficaz.

Los delirios lcidos no son excepcionales y son ms evidentes en la 1 y 2 etapas; en la 3 es difcil detectar su presencia. Los ms frecuentes son las celotipias y los delirios de perjuicio; el paciente cree que su mujer lo engaa con un pariente, que inten-tan envenenarlo; a veces se acompaan de alucina-ciones. Los intentos de argumentar con el paciente, que es lo primero que intenta la familia, pueden llevarlo a la agitacin y agresividad.

Los estados confusionales se desencadenan con facilidad en un cerebro daado. Por eso son frecuentes en la EA, especialmente en las etapas avanzadas. Cuando aparece el compromiso de con-ciencia, con mayor desorientacin, a veces alucina-ciones y agresividad, temblor, desequilibrio, etc. es necesaria una cuidadosa evaluacin. Pueden ser desencadenados por una infeccin casi asintomti-ca, una sobredosis de frmacos, una leve deshidra-tacin, un accidente cerebrovascular que no llega a dar sntomas focales, un hematoma subdural. Una vez tratada la causa el enfermo (no siempre) vuelve al estado anterior.

Todos estos trastornos pueden causar estados de agitacin y a veces agresividad; por eso, antes de intentar un tratamiento sintomtico, es importan-te hacer un diagnstico diferencial muy cuidado-so. En la prctica clnica muchas veces el malestar del paciente se debe a actitudes inadecuadas de sus cuidadores, que se empean en corregir sus errores o contradicen sus ideas delirantes. Por ese motivo hemos dicho repetidamente que cuando el pacien-te se torna agresivo, la primera medida es dar tran-quilizantes a quienes lo cuidan.

Variantes de la enfermedad de Alzheimer

La EA es una enfermedad heterognea, incluso desde el punto de vista gentico. Entre las variantes se han descrito formas de comienzo tardo o pre-coz, familiares, de comienzo asimtrico o focal, mioclnicas, formas con compromiso extrapira-midal precoz, mixtas y, especialmente, el deterioro



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cognitivo leve (DCL), que merecer una discusin especial.

Es muy frecuente despus de los 80 aos; des-pus de los 85 compromete a uno de cada 3 sujetos. En el otro extremo puede afectar a sujetos de me-nos de 40 o 50 aos. Se ha dicho que en los ms j-venes es ms frecuente el compromiso del lenguaje y de la escritura, que su curso puede ser ms rpi-do (8); pero en la clnica habitual las principales diferencias estn dadas por la situacin biolgica y social del sujeto afectado. En efecto, la demen-cia en un sujeto aoso se acepta con naturalidad y habitualmente su familia puede llegar a manejar bien la situacin; en cambio en una persona joven la EA significa una catstrofe econmica, con hijos todava adolescentes, con un conyuge que no logra aceptar la situacin. Conocemos una madre ancia-na que, al lmite de sus fuerzas, cuida a su hija de 55 aos con demencia.

La EA es hereditaria en menos del 10% de los casos. En ellos la herencia depende de mutaciones en los cromosomas 1 (presenilina 2), 14 (presenili-na 1), y 21 (protena precursora del amiloide) (9). Se agrega el cromosoma 19 (apolipoprotena E, que en su forma E4 aumenta el riesgo de EA). Las for-mas familiares son generalmente de inicio precoz; se ha discutido si en ellas existe o no mayor com-promiso del lenguaje, pero en general su curso y cuadro clnico son similares al de las formas espo-rdicas (5,8).

Habitualmente las primeras lesiones son bilate-rales y se encuentran en la corteza hipocmpica, lo que es concordante con el precoz compromiso de la memoria episdica. Sin embargo no siempre es as, y existen formas de inicio focal o asimtri-co. Entre las primeras destacan los casos de atrofia cortical posterior, que se inician en la corteza occ-pito-parietal y occpito-temporal, y se caracterizan por la existencia de agnosias visuales, sndrome de Balint y defectos similares (10). Tambin se han descrito apraxias progresivas y compromiso cere-bral asimtrico. En algunos sujetos destaca el gran compromiso del lenguaje, en otros las funciones visoespaciales, reflejando el mayor compromiso de uno u otro hemisferio (8).

Las mioclonas se presentan en un porcentaje pequeo de los pacientes, pero ocasionalmente son

tan severas que requieren un tratamiento farmaco-lgico con clonazepam o cido valproico. A veces se acompaan de crisis convulsivas generalizadas.

Hace 10 o 15 aos se habl de formas de EA con compromiso extrapiramidal precoz, con parkin-sonismo; pero en realidad estos cuadros son ms propios de la demencia por cuerpos de Lewy difu-sos o de EA asociada a enfermedad de Parkinson (11).

Durante aos se ha intentado precisar las di-ferencias entre la EA y las demencias vasculares; la escala de Hachinski es uno de los intentos ms conocidos de diferenciarlas (12). Sin embargo, mu-chas veces los pacientes presentan demencias mix-tas, con mezcla de procesos de involucin cerebral y lesiones de origen vascular. Esto se ha hecho evi-dente con los estudios de imgenes, especialmente la RNM, que muestra que pacientes que clnicamen-te tenan una demencia lentamente progresiva han sufrido procesos de isquemia periventricular de la sustancia blanca; en otras ocasiones los exmenes muestran infartos lacunares o territoriales. A la in-versa, podemos decir que el hallazgo de lesiones de tipo isqumico no excluye la existencia de una EA. Trabajos recientes sealan que el antecedente de una hipertensin arterial mal controlada durante la vida adulta aumenta el riesgo de demencia en la se-nectud, y hay trabajos experimentales que sugieren que la isquemia podra aumentar la susceptibilidad al efecto deletreo del beta amiloide (13).

La angiopata amiloide plantea una situacin distinta. Esta patologa, que habitualmente acom-paa a la EA, puede expresarse como pequeos in-fartos crtico-subcorticales y especialmente como hemorragias, a veces mltiples, con esa misma to-pografa (14). En el seguimiento a algunos de es-tos pacientes y hemos podido constatar que a veces exista una demencia previa, a la que se agregaron las lesiones vasculares; en otros la demencia fue posterior o por lo menos no era evidente antes del AVE. Debemos advertir que el diagnstico de esta angiopata debiera ser histolgico, pero habitual-mente se sospecha despus de descartar una mal-formacin vascular u otra lesin y queda como una presuncin clnica no comprobada.

El deterioro cognitivo leve (DCL) se ha trans-formado en los ltimos aos en una entidad muy



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importante y discutida (15, 16). En la demencia existe una prdida de capacidades cognitivas de tal cuanta que impide el desempeo de las activi-dades habituales o esperadas (an cuando ste sea un criterio impreciso). En el DCL existe una pr-dida significativa, ya sea que lo comparemos con sus pares o con sus rendimientos previos, pero no implica una incapacidad para el desempeo de las actividades habituales. La etiologa del DCL no es homognea. Da Carli plantea que el antecedente de hipertensin arterial y la existencia de hiperinten-sidades de la sustancia blanca aumentan el riesgo de DCL, lo que implicara la existencia de un com-ponente vascular (17). Algunos autores piensan que el DCL es un cuadro heterogneo que puede incluir deterioro debido a trastornos emocionales (18), otros excluyen estos casos (15). El grupo de Morris hace hincapi en que las escasas autopsias de sujetos con DCL muestran la neuropatologa ca-racterstica de la EA (19). Los sujetos con DCL tie-nen alto riesgo de transformarse en EA; Peterson ha observado que la conversin es de 15% anual, mientras que la incidencia de demencia en adultos mayores sin DCL es slo 1 o 2% (20).

Estos hallazgos permitiran plantear el diag-nstico de EA antes de que exista una demencia (y deberamos iniciar el tratamiento farmacolgico en esta etapa, sin esperar a que aparezca una de-mencia); por otra parte, tal vez obliguen a ser ms estrictos al evaluar la capacidad para desempear actividades habituales. En efecto, segn Morris, para calificar a un adulto mayor como normal de-bera exigirse que fuera capaz de rendir tal como lo haba hecho durante su vida adulta, y no limitarse a que sea capaz de desempear las actividades res-tringidas que desempean a esa edad (19).

Diagnstico diferencial

Tanto en el DCL como en la EA inicial los in-tentos por confirmar el diagnstico precoz estn comenzando a proporcionar resultados promete-dores. Entre ellos podemos mencionar los estudios del volumen o perfusin del hipocampo, que est disminuido en la EA y que constituye un predictor de demencia en el DCL (21). Otros estudios de mu-cha importancia son la cuantificacin en lquido

cefalorraqudeo de beta amiloide (que disminuye) y de la protena tau (que aumenta) en la EA (20). Por otra parte parece importante emplear criterios e instrumentos neuropsicolgicos conocidos y va-lidados. Sin embargo pueden plantearse circuns-tancias en las cuales el diagnstico diferencial de la EA inicial no es fcil: el envejecimiento normal, especialmente en el caso de pacientes con retardo mental o trastornos emocionales; estados confu-sionales; pseudodemencias y demencias de otras etiologas, destacndose la demencia vascular y las demencias fronto-temporales.

Los lmites entre el envejecimiento normal, el DCL y la EA no son precisos, y en varias ocasiones nos hemos equivocado, creyendo que un paciente que se quejaba de mala memoria tena una EA ini-cial o un DCL, cuando en realidad padeca de un trastorno emocional (16). En otras ocasiones hemos diagnosticado demencia en un sujeto que realmen-te tena un retardo mental o un CI limtrofe y haba llegado a viejo (esto nos ha sucedido especialmente en instituciones de caridad, tales como el Hogar de Cristo). Para evitar o corregir estos errores es ne-cesario contar con una buena anamnesis, en base a los datos proporcionados por informantes con-fiables; adems es necesario objetivar los defectos cognitivos con pruebas neuropsicolgicas (memo-ria episdica y otras). Muchas veces el elemento decisivo para corregir o refrendar el diagnstico inicial es el seguimiento, prolongado durante un mnimo de 6 meses, ojal un ao. Para objetivar el grado de trastorno emocional pueden usarse esca-las de depresin y ansiedad; pero la existencia del trastorno emocional no excluye la EA.

Los estados confusionales pueden hacernos creer que existe una demencia severa, pero la anamnesis, el compromiso de la vigilia y las f luc-tuaciones del cuadro clnico nos permitirn orien-tarnos.

Las pseudodemencias depresivas se sospechan cuando existe gran inhibicin psicomotora y cuan-do se presentan vivencias depresivas; las pseudo-demencias disociativas, cuando las respuestas son absurdas. Las pseudodemencias depresivas son de manejo relativamente simple, y en caso de duda puede hacerse un ensayo teraputico. Las pseudo-demencias disociativas suelen ser difciles de tratar,



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y deben diferenciarse especialmente de las demen-cias frontotemporales, ya que la calidad de sus respuestas puede ser similar. En ocasiones hemos tenido serias dificultades diagnsticas, que slo se han aclarado con el seguimiento clnico (22).

Con respecto a las demencias vasculares, sea-laremos que las demencias multi-infarto evolucio-nan con episodios repetidos de isquemia cerebral focal: hemiparesias, trastornos del lenguaje, con-fusin, desequilibrio, y otros. Sin embargo los ac-cidentes isqumicos no siempre son evidentes, y ocasionalmente se encuentran pacientes cuya to-mografa computada cerebral muestra lesiones que no tuvieron un correlato clnico evidente. Por otra parte, en pacientes que clnicamente tienen una EA o un DCL no es extrao y puede ser importante encontrar alteraciones radiolgicas de tipo isqu-mico. Las otras demencias vasculares se observan en relacin a infartos o hemorragias extensas o en sitios estratgicos (talmicos u otros).

Las demencias fronto-temporales se caracte-rizan porque desde el inicio existen importantes trastornos conductuales (23). En la EA el inicio habitual es con fallas de la memoria episdica pero se conserva el respeto por las convenciones sociales (fachada social). Las demencias fronto-tempora-les, en cambio, suelen iniciarse con trastornos de la iniciativa y desajuste social. En algunos casos des-taca la prdida de iniciativa, en otros las iniciativas desajustadas. En muchos casos coexisten apata y anosognosia frente a la enfermedad y la situacin biogrfica, con prdida del control de impulsos. La afasia progresiva y la demencia semntica tambin pueden ser de diagnstico difcil si no se tiene pre-sente su existencia (23).

Tratamiento

El tratamiento de la EA involucra el tratamien-to farmacolgico, estimulacin de la actividad y la orientacin familiar. A su vez, el tratamiento far-macolgico se refiere a medicamentos cuyo ob-jetivo es mejorar los defectos cognitivos y otros destinados a corregir los trastornos conductuales.

El tratamiento farmacolgico de la EA tiene una larga historia, que se inici con los vasodilatado-res cerebrales. Actualmente los medicamentos

ms valorados son los inhibidores de la acetilco-linesterasa, pero se discute la posible eficacia de antioxidantes como la vitamina E (asociada o no a selegilina), del extracto del Gingko biloba, acetil-L-carnitina, anti-inflamatorios, nimodipino, es-trgenos (que actuaran en la prevencin de la EA) y otros (24). Los inhibidores de la acetilcolineste-rasa intentan prolongar la vida til de la acetilcoli-na en la corteza cerebral. Este neurotransmisor es liberado por neuronas colinrgicas cuyo soma se encuentra en el ncleo basalis de Meynert y cuyos axones estimulan clulas piramidales de las reas de asociacin cortical. En la EA se produce precoz-mente una prdida de estas neuronas colinrgicas y los inhibidores de la acetilcolinesterasa intentan compensar este defecto (recientemente De Kosky et al. comprobaron que en monjas fallecidas con DCL existe un aumento de acetilcolintransferasa cortical; esto obligara a revisar la hiptesis coli-nrgica) (25). Entre los primeros usados destacan la fisostigmina y la tacrina, cuyos efectos colatera-les hicieron que fueran abandonados. Actualmente contamos con donepezilo, rivastigmina y galanta-mina, cuya tolerancia es mejor y que permiten un uso clnico relativamente fcil. Sin embargo, su eficacia es moderada y la relacin costo-utilidad debe ser cuidadosamente evaluada en cada caso. Es importante sealar que su eficacia no se reduce a los defectos cognitivos, y existen trabajos que ha-cen hincapi en que la rivastigmina tiene un efecto positivo sobre los trastornos conductuales y sobre la evolucin de la enfermedad.

Los antioxidantes y anti-inflamatorios, as como los estrgenos, seran ms tiles para pre-venir la EA, administrndolos a sujetos sanos, que como tratamiento una vez diagnosticada. Con respecto a las promesas para el futuro podemos referirnos a un simposio reciente en el cual se dis-cutieron interesantes posibilidades de tratamiento, basadas en el conocimiento de la patogenia (26). Se hizo hincapi en la inmunoterapia sistmica o por va nasal (administrando el pptido beta-amiloide u homlogos sintticos (la reciente comunicacin de casos de probables encefalopatas autoinmunes en pacientes tratados con homlogos del beta ami-loide plantea interrogantes sobre los riesgos de es-tas terapias)), en el uso de quelantes (considerando



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al beta-amiloide como una metaloprotena txica por su efecto oxidante), en la inhibicin de las se-cretasas que liberan el beta-amiloide a partir de la protena precursora. Por otra parte, se analizan las posibilidades de inhibir la enzima CDK5 que lle-va a la fosforilacin anormal de la protena tau, de usar implantes celulares productores de factor de crecimiento neural, y muchas otras. En realidad la ltima dcada ha mostrado un impresionante au-mento en el conocimiento de la patogenia y de las posibilidades teraputicas que hacen que cualquier texto sea obsoleto. Por eso sugerimos al lector que busque en alzforum.org.

Los frmacos destinados a corregir los trastor-nos conductuales son los que usualmente se usan en psiquiatra: antidepresivos, tranquilizantes (es-pecialmente los neurolpticos atpicos), inducto-res del sueo (27). Los antiepilpticos pueden ser usados para tratar la agresividad y la agitacin. En el caso de la acatisia se han usado tranquilizantes (que pueden inducirla!), betabloqueadores, an-ticonvulsivantes. Todos estos medicamentos de-ben ser administrados con prudencia, recordando que pueden producir efectos inesperados. Afortu-nadamente son reversibles, salvo en el caso de la demencia por cuerpos de Lewy difusos en que los neurolpticos pueden causar un compromiso ex-trapiramidal irreversible.

Se ha demostrado experimentalmente que la actividad cerebral puede inducir sinaptognesis y neuronognesis; y que la inactividad puede produ-cir el efecto contrario. Las observaciones clnicas no son tan concluyentes, pero existen argumentos suficientes como para sealar que la actividad es de gran importancia para los pacientes. Esta actividad debe ser fsica y mental; puede incluir actividades tan variadas como gimnasia, baile, labores doms-ticas, caminatas, juegos de saln (simplificados), msica, pintura, colaboracin en trabajos rutina-rios, y muchas otras. Sin embargo la actividad debe complementarse con vigilancia, ya que todas ellas conllevan el riesgo de accidentes. Por otra parte, la prdida de iniciativa puede hacer que el paciente no cumpla con las actividades sugeridas. Por estos motivos lo ideal es que sean realizadas en conjun-to con otra persona que lo motive y que al mismo tiempo vigile la posibilidad de accidentes.

Finalmente, el tratamiento de la EA incluye como uno de los aspectos fundamentales la orien-tacin familiar (2, 28). Los trastornos conductua-les de la EA son causa de desconcierto, angustia e irritacin para sus familiares; estas reacciones a su vez pueden aumentar los trastornos conductuales de los pacientes. Es necesario que el mdico desti-ne bastante tiempo para conversar e incluso tratar a los familiares del enfermo. Debe alentarlos a in-formarse recurriendo a la Corporacin Alzheimer Chile (fono (56-2) 732 1532, [email protected]) u otras instituciones similares.

Comentario final

Puede prevenirse la EA? Esta es una pregunta frecuente de los hijos del paciente, y es difcil res-ponder, sobre todo si nos planteamos la posibilidad de que la EA sea parte de nuestro ciclo de vida. Se ha dicho que el uso de estrgenos en la mujer post-menopusica normal podra retrasar el desarrollo de una EA; lo mismo se ha planteado con respec-to a los antiinflamatorios, a los antioxidantes, y al Gingko biloba, sin que existan conclusiones claras (4).

Ya hicimos referencia a la importancia de la ac-tividad, lo que junto a la evidencia epidemiolgica de que la educacin disminuye el riesgo de demen-ciarse permite suponer que si nos mantenemos in-telectualmente activos podramos prevenir la EA en alguna medida. Hay trabajos muy recientes que apuntan en este sentido (29, 30). La actividad fsica y el buen estado general tambin seran relevantes, sobre todo si recordamos que con frecuencia en la EA existira un componente vascular.

Si estas medidas fallan, es importante hacer el diagnstico de EA en forma precoz. Esto nos per-mite iniciar la terapia con mejores expectativas de rendimiento; y evita las complicaciones derivadas de los errores del paciente y de los conflictos con su familia. En el caso de las personas que asumen el diagnstico, les permite ejercer su autonoma con respecto a las medidas a tomar en el futuro. Des-pus, no nos queda sino haber sido previsores en lo econmico y contar con el afecto de los que nos rodean.



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La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa ms importante de demencia. En esta breve re-visin se comienza por mostrar datos bsicos de su epidemiologa y los criterios diagnsticos. En su evolucin podemos distinguir 3 etapas, llamadas hipocmpica (destaca el defecto mnsico), de reas de asociacin parieto-tmporo-ocipitales (se agregan trastornos del lenguaje, apraxias y sindrome de Gerstmann) y global (con compromiso extrapiramidal). Sin embargo es una enfermedad heterognea, con variantes, entre las cuales destacan las demen-cias mixtas (EA asociadas a dao vascular) y el deterioro cognitivo leve (sin demencia, que todava no cumple con los criterios para EA). A continuacin sealamos algunas dificultades en el diagnstico diferencial.Se revisa brevemente el tratamiento, haciendo nfasis en la importancia de la investigacin bsica, por una parte, y por otra en el manejo psicosocial.

Palabras clave: demencia, enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve



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Direccin postal:Archibaldo Donoso S.Las Malvas 539, Las CondesSantiagoE-mail: [email protected]

AUTOR et al.

23REV CHIL NEURO-PSIQUIAT 2003; 41(SUPL 2): 23-32

ARTCULO ORIGINAL

Enfoques teraputicos emergentes para la enfermedad de AlzheimerEmerging therapeutic approaches for Alzheimers diseaseBruce K. Cassels

Alzheimers disease is a therapeutic challenge of the first magnitude which has responded very unsatisfactorily to current treatments. Progress in the understanding of the processes associated with the pathogenesis and course of this disease suggest new therapeutic approaches, some of which are in clinical experimentation while others are still the subject of basic research.

Key words: Alzheimers disease, treatmentRev Chil Neuro-Psiquiat 2003; 41(Supl 2): 23-32

Instituto Milenio para Estudios Avanzados en Biologa Celular y BiotecnologaDepartamento de Qumica, Facultad de Ciencias, Universidad de Chile

Introduccin

Entre las consecuencias tempranas de la enfer-medad de Alzheimer se encuentran la prdi-da especfica de neuronas cerebrales colinrgicas acompaada de una disminucin de la neurotrans-misin colinrgica, as como la acumulacin de placas neurticas ricas en pptido de -amiloide A (A, 40-43 aminocidos). Estas placas, sin embar-go, se encuentran tambin en el cerebro de adultos mayores sanos y de jvenes con sndrome de Down y se ha especulado acerca de su posible papel pro-tector. Las estrategias teraputicas utilizadas hasta ahora para tratar esta enfermedad son mltiples y sus resultados, a pesar de ciertos avances en los ltimos aos, han sido ms bien decepcionantes. Adems, una de las caractersticas comunes de es-tos tratamientos ha sido su carcter sintomtico, orientado sobre todo a paliar el dficit cognitivo sin atacar las races, an discutidas, de la patolo-ga. Generalmente estn basados en intentos por aumentar la neurotransmisin colinrgica, prin-cipalmente mediante la inhibicin de la acetil-

colinesterasa. Dada la ubicuidad de esta enzima, semejantes estrategias plantean la necesidad de inhibir selectivamente la enzima en el sistema ner-vioso central, lo cual constituye un objetivo difcil de lograr. La utilizacin de agonistas muscarnicos y, en menor medida, nicotnicos, constituye un en-foque alternativo que hasta el momento no ha con-ducido a resultados muy alentadores.

El papel de las placas seniles en las demencias no est claramente establecido, dada la aparente contradiccin entre el carcter neurotxico bien demostrado de las fibrillas de A y otros datos que indican que poseen propiedades neurotrficas (1). Estudios recientes realizados en nuestro Instituto han demostrado que la quinasa cdk5, que en neuro-nas del hipocampo expuestas a estas fibrillas forma un complejo estable con la protena de membrana p35 e hiperfosforila la protena tau, al ser inhibida previene la formacin de filamentos pareados heli-coidales y ovillos neurofibrilares tambin caracte-rsticos de la enfermedad, protegiendo las clulas de la muerte inducida por A (2, 3). Se conoce un buen nmero de inhibidores de cdk5, entre los cua-


ENFOQUES TERAPUTICOS EMERGENTES PARA LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER


BRUCE CASSELS


les se cuentan productos naturales como la butiro-lactona I y la staurosporina, una amplia gama de derivados purnicos que incluye la olomoucina na-tural y su anlogo sinttico roscovitina y el inusual f lavonoide nitrogenado flavopiridol (Figuras 1-4). Por lo tanto, se podra pensar que la administra-cin de un inhibidor de cdk5 podra tener un efec-to teraputico en la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, todos estos inhibidores interactan con el sitio de la enzima al cual se une el sustrato ATP y, dado que todas las quinasas dependientes de cicli-nas, a cuya familia pertenece la cdk5, tienen sitios activos muy semejantes, la perspectiva de inhibir selectivamente la cdk5 sin inhibir otras quinasas relacionadas, fundamentales para controlar el ci-clo celular, parece un tanto lejana. En la actualidad

se investiga activamente la posibilidad de inhibir otras quinasas dependientes de ciclinas, tales como la cdk2 y la cdk4, como eventual estrategia para el tratamiento de ciertos cnceres. Los avances que se realicen en este sentido podrn tener, por lo tanto,

O

OOH

OH

HO

O

O

N

NN

O

H

O

N

NN

N

CH3

N

OH

NH

H

N

NN

N N

OH

NH

H

olomoucina roscovitina

CH3H3C

Figura 1. Butirolactona I

Figura 2. Staurosporina

Figura 3. Purinas inhibidoras de cdk



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una importante incidencia en la terapia de la enfer-medad de Alzheimer.

Uno de los enfoques experimentales ms no-vedosos y promisorios se basa en la utilizacin de pptidos capaces de inhibir la formacin de los de-psitos amiloides caractersticos de la enfermedad y de reducir estos depsitos una vez formados. As, se ha planteado que el efecto neurotxico de las fibrillas de A podra minimizarse inhibiendo la amiloidognesis, que involucra un cambio confor-macional del pptido con un aumento de secuen-cias beta, el que conduce a su vez a la agregacin de las molculas individuales del pptido en lminas beta (4, 5). Un trabajo temprano de Hilbich et al. (6) llev al descubrimiento de un par de pptidos relativamente grandes (32-33 aminocidos) que son capaces de inhibir la amiloidognesis in vitro. Una bsqueda sistemtica de ligandos ms peque-os permiti la identificacin de secuencias que se unen al A y condujeron a la sntesis de un pen-tapptido lder para el desarrollo de inhibidores de la formacin de fibrillas de A (7) y, de manera casi simultnea, fue propuesta y ensayada una serie

de tetra- a undecapptidos entre los cuales algunos no slo inhiben la amiloidognesis sino que son ca-paces de desagregar las fibrillas de A in vitro (8) e in vivo (9). Una caracterstica estructural de estos pptidos es la presencia de algn residuo de pro-lina, que introduce una vuelta en la estructura peptdica zigzagueante lo que ha llevado a denomi-narlos pptidos destructores de lminas beta o, en ingls, beta-sheet-breaking peptides (Figura 5). Anlogos de estos pptidos sintetizados con D-aminocidos (Figura 6) tambin son eficaces y son ms resistentes a la protelisis (8, 10).

Los pptidos naturales tienen una larga histo-ria como puntos de partida para el desarrollo de nuevos frmacos. Tal vez uno de los ejemplos exi-tosos ms antiguos sea la droga antihipertensiva captopril, derivada de las estructuras de inhibi-dores de la enzima convertidora de angiotensina

OH

O

N

HO

O

HO

Figura 4. Flavopiridol

Tabla 1Desplazamiento de [3H]-citisina de clulas SH-EP1 que

expresan receptores h42 por citisina y anlogos Ki (nM)

citisina 13-bromocitisina 0.0823,5-dibromocitisina 0.425-bromocitisina 23-yodocitisina 1

Tabla 2Desplazamiento de [3H]-citisina de clulas SH-EP1 que

expresan receptores h44 por citisina y anlogos Ki (nM)

citisina 0.0963-bromocitisina 0.0263,5-dibromocitisina 235-bromocitisina 693-yodocitisina 0.47

Tabla 3Desplazamiento de [125I]--bungarotoxina

de clulas SH-SY5Y que expresan receptores h7 por citisina y anlogos

Ki (nM)

citisina 80003-bromocitisina 163,5-dibromocitisina 14000 5-bromocitisina 100003-yodocitisina 7 5-yodocitisina 10000



BRUCE CASSELS


Tabla 4Potencia funcional y eficacia relativa de citisina y

anlogos en oocitos de Xenopus laevis que expresan receptores h42

EC50 (M) imx alta baja alta baja

citisina 0.005 2 0.2 0.8

3-bromocitisina 0.00044 0.16 0.2 0.8

3-yodocitisina 0.054

que se encuentran en venenos de serpientes y del conocimiento de la estructura del sitio activo de la carboxipeptidasa A (11). Hay que mencionar que los pptidos mismos raras veces son tiles como medicamentos, principalmente debido a su baja biodisponibilidad oral y su rpida hidrlisis por peptidasas endgenas. Como consecuencia de lo anterior se busca reemplazarlos por otras molcu-las entre las cuales se cuentan los peptidomimti-cos o peptoides, que se definen como estructuras que funcionan como sustitutos adecuados de pp-tidos en interacciones con receptores y enzimas... (y que poseen) no slo afinidad, sino tambin efi-cacia o funcin como sustratos (12). Esta defini-

cin abarca una gama amplsima de compuestos, desde algunos en los cuales puede estar conservado el esqueleto peptdico, simplemente reemplazando aminocidos naturales por anlogos no naturales o metilando los tomos de nitrgeno amdico, a otros en los cuales la semejanza con pptidos slo se puede reconocer con mucha dificultad.

Entre los peptidomimticos ms cercanos a las estructuras naturales los azapptidos, en los cuales los tomos de carbono alfa de algunos o todos los residuos de aminocidos han sido reemplazados por nitrgeno, son buenos candidatos para la modi-ficacin inicial de pptidos. Algunos steres de aza-pptidos son inhibidores de proteasas de cistena o

Tabla 5Potencia funcional y eficacia relativa de citisina y

anlogos en oocitos de Xenopus laevis que expresan receptores h44

EC50 (M) imx alta baja alta baja

citisina 0.004 1 0.4 13-bromocitisina 0.000005 0.009 0.5 0.93,5-dibromocitisina 4 0.35-bromocitisina 6 13-yodocitisina 0.000082 0.016 2.1 0.5

hebra beta

O

N

H

O

N

H

RL

O

N

H

RH

O

N

H

RL

O

N

H

RH

O

RL

N

H

RH

N

HRL

N

HO

O

O

O

N

O

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H

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residuo de prolina

RH

RL

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N

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N

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RL

O

N

H

RH

O

N

H

N

H N

HO

O

O

O

N

O

N

R

H

O

residuos de D-aminocidos

RH

RL

RL

RH

RH

RL

RL

hebra beta

Figura 5. Pptido destructor de lminas beta relacionado a la prolina

Figura 6. Pptido destructor de lminas beta relacionado a D-aminocidos



BRUCE CASSELS


hebra beta

O

N

H

O

N

H

O

N

H

O

N

H

RL

O

N

H

RH

O

N N

H

N

N

H N N

HO

O

N

O

O

N

ON

N

R

H

O

residuos de azaaminocidos

RH

RL

RL

RH

RH

RL

RL

Figura 7. Azapptido

N

NN

N

O

N

H

O

HO

H

O

HO

H

RL

RH

N

HNO

H

O

N

O

H

N

N

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H

R

R

N

R

H

N

N

H

NH

OH

OO

O

OO

N

R

H

RH

RL

RH

RL

Figura 8. Cadena peptdica tetraclnica

de serina metablicamente estables (13-16) y otros azapptidos pequeos han sido examinados como inhibidores de la enzima convertidora de angioten-sina (17). Ms recientemente se ha empezado a de-sarrollar azapptidos y anlogos en los cuales se han reemplazado todos los carbonos alfa por nitrgeno, llamados aztidos, como anlogos de las hormo-nas liberadoras de hormona luteinizante o de gona-dotropina (18, 19), como anlogos de encefalinas y como inhibidores de proteasa de VIH (20-22).

La eficacia de los pptidos de D-aminocidos de Soto y Tjernberg indica que la estereoqumi-ca en los tomos de carbono alfa no determina la capacidad de inhibir la formacin de lminas beta. Pensamos, por lo tanto, que los -azaami-nocidos, que se interconvierten libremente entre las configuraciones L y D por inversin del tomo de nitrgeno, podran ser monmeros interesan-tes para la construccin de azapptidos anlogos a los productos ya descritos, pero ms estables fren-te a la protelisis (Figura 7). Este enfoque ofrece la ventaja adicional de que utilizando la misma me-todologa sinttica se podra introducir una gama casi ilimitada de cadenas laterales, extendindose mucho ms all de las disponibles en los amino-cidos naturales. Desde hace algn tiempo uno de

nuestros estudiantes ha estado trabajando en este sentido, y esperamos que prximamente se sepa si anlogos azapeptdicos de los pptidos de Soto inhiben o revierten la agregacin del A, si son metabolicamente estables y si poseen actividad in vivo.

En principio, no es necesario un pptido o un peptidomimtico para inhibir el cambio confor-macional que conduce a la formacin de placas de amiloide. Se podra pensar en cadenas peptdicas en las cuales una parte de la secuencia estuviera reemplazada por una porcin rgida, ejemplifica-da por una estructura tetracclica en la Figura 8. Yendo ms lejos, los objetivos habituales de la qu-mica teraputica son molculas pequeas dotadas de una farmacocintica favorable. En este sentido resulta interesante mencionar el hecho que la mela-tonina, que estuvo de moda hace pocos aos como inductor del sueo, posee propiedades antiamiloi-dognicas adems de antioxidantes, aunque stas se manifiestan a concentraciones probablemen-te intolerables en vista del carcter hormonal de esta sustancia endgena (23). En la Figura 9 est representada la estructura de la melatonina junto a una hebra beta, sin ninguna pretensin de indicar cmo interactan estas molculas.



BRUCE CASSELS


NCl

NH

NO

NH

N

N

H3C

Figura 10. Nicotina, epibatidina y citisina

hebra beta

O

N

H

O

N

H

O

N

H

O

N

H

RL

O

N

H

RH

O

melatonina

H

N

O

N

O

H

RH

RL

RH

RL

Figura 9. Melatomina y hebra beta

Como se dijo anteriormente, una caractersti-ca de la enfermedad de Alzheimer es la prdida de neuronas colinrgicas. En particular, estudios in vitro sobre material de autopsias e in vivo usando tomografa de emisin de positrones han demos-trado una disminucin temprana de los niveles de receptores nicotnicos de acetilcolina que contienen subunidades 4, 3, y 7. Tiene especial inters la observacin de que slo los niveles de RNA mensa-jero de la subunidad 7 se encuentran alterados, lo que induce a pensar en una asociacin particular

entre los receptores que contienen esta subunidad y la patologa (24). Por consiguiente, el desarrollo de ligandos selectivos por subtipos de receptores nicotnicos es un desafo importante, tanto desde el punto de vista de una mayor comprensin de la enfermedad en s como de su eventual tratamiento. As, a los datos epidemiolgicos que apuntan a un efecto neuroprotector de la nicotina se suman es-tudios que demuestran que la neuroproteccin in vitro por nicotina frente al dao inducido por A es bloqueada por un antagonista de receptores 7 (25). Una conclusin razonable es que la estimula-cin selectiva de estos receptores podra tener no slo un efecto paliativo del dficit cognitivo de la Enfermedad de Alzheimer sino tambin un efecto protector.

Entre los agonistas nicotnicos naturales se cuentan, adems de la nicotina, la epibatidina, que es el veneno de una ranita de la selva ecuatoriana y la citisina, alcaloide caracterstico de muchas plan-tas de la familia de las leguminosas (Figura 10). En los ltimos aos se ha investigado un nmero con-siderable de agonistas nicotnicos sintticos (Figura 11). Estos compuestos, sin embargo, mantienen un patrn comn a los agonistas naturales: tienen alta afinidad por los receptores que contienen subuni-dades 4 y afinidad mucho menor por los que con-tienen subunidades 7. Esto se ve claramente en el caso de la droga experimental ABT-594, que es un potente analgsico con una marcada selectividad



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por los receptores 42 (26). Otros agonistas nico-tnicos sintticos con actividad predominantemen-te central, como RJR-2403 y SIB-1508Y (Figuras 12 y 13) son, al igual que la serie ABT, derivados es-tructurales de la nicotina y la epibatidina y al igual que stas tienen selectividad por los receptores 42 (27, 28).

Hace algn tiempo nos propusimos introducir modificaciones en la molcula de citisina como un medio para explorar las posibilidades de mo-dular su actividad frente a los diferentes subtipos de receptores nicotnicos. En este sentido, inicia-mos nuestro programa de sntesis preparando los derivados halogenados en las posiciones 3 y 5 del anillo piridnico de este alcaloide (Figura 14). As, logramos caracterizar qumicamente la 3- y la 5-bromocitisina y la 3- y la 5-yodocitisina, que no estaban descritas en la literatura c

alzheimer- revista chilena neuropsiquiatría

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