А Н Т И Н Е О П Л А С Т И Ч Н И И И М У Н О М О Д У Л И Р А Щ И l
Post on 19-Mar-2016
141 Views
Preview:
DESCRIPTION
TRANSCRIPT
А Н Т И Н Е О П Л А С Т И Ч Н И И И М У Н О М О Д У Л И Р А Щ И L
Ц И Т О С Т А Т И Ц И L 01
А Л К И Л И Р А Щ ИА Н Т И М Е Т А Б О Л И Т И
Р А С Т И Т Е Л Н И А Л КА Л О И Д И И Д Р УГ И П Р И Р О Д Н И П Р О Д У К Т И
Ц И Т О Т О К С И Ч Н И А Н Т И Б ИО Т И Ц ИД Р У Г И Ц И Т О С Т А Т И Ц И:
С Ъ Е Д И Н Е Н И Я Н А П Л А Т И Н А Т А; Х О Р М О Н И; Х О Р М О Н О А К Т И В Н И И
А Н Т И-Х О Р М О Н О А К Т И В Н И (Х О Р М О Н Н И А Н Т А Г О Н И С Т И)
Основни понятияСтруктура на DNA
Първична структура: нуклеозид-два компонента – деокси(дезокси)рибоза и
база; четири нуклеозида – деоксиаденозин, деоксигуанозин, деоксицитидин, деокситимидин.
Четири бази на нуклеозиди
N
N NH
N
NH2
Adenine
HN
N
O
H2N NH
N
Guanine
9
11
9
Purines
NH
N
O
NH2
Cytosine
1
3 HN
NH
O
O
CH3
Thymine
Pyrimidines
DNA - нуклеозидиN
NH2
N
O
N
HO
HON
Deoxyadenosine
HN
N
O
H2N
N
OHO
N
OH
O
OH
HN
N
O
O
CH3
HO
O
HO
HO
N
NO
NH2
Deoxyguanosine
Deoxythymidine Deoxycytidine
Свързване на нуклеозидите чрез фосфатни групи
OOP
OH
Adenine
5/
3/
O
O
O
OP
OH
O
O
Cytosine
OOP
OH
O
O
O
OP
OH
O
O
O
Guanine
Thymine
3/End
5/End
Вторична структура – от две DNA вериги (връзки между базите).
Третична структура – често е игнорирана, но е важна за действието на
антибактериалните хинолони. Те инхибират бактериалната DNA спирала.
Лекарства с действие върху DNC
Класификация1. Вмъкващи се цитостатични агенти:
противотуморни антибиотици (Actinomycin D),Chloroquine
(антималариен) и др. 2. Алкилиращи агенти (електрофилни
съединения).3. “Режещи” веригата (Bleomycin).
Алкилиращи:електрофилни с-я, кито реагират с нуклеофили, като
формират здрави ковалентни връзки.
Има няколко нуклеофилни групи в DNC, особено N7 на гуанина.
Реакция на заместване: нуклеофилният агент от биополимера измества напускащата група
от алкилиращия агент.1. Бис-бета-хлоретиламини
nu H Alkyl X Alkyl nu H+ X-
SCH2CH2Cl
CH2CH2ClHN
CH2CH2Cl
CH2CH2Cl
Скорост на реакцията
Зависи от нуклеофилността на N, S, O-атоми, която се увеличава, ако
нуклеофилът е йонизиран.Зависи и от структурата на алкилиращия
агент. Напускащата група да е с –І ефект, ако е протонирана – по-лесно протича, както и ако се отделя като
стабилен анйон.
CH3NCH2CH2Cl
CH2CH2Cl
Mechlorethamine Aziridine ion
HN
N
O
H2N N
N
Guanine
DNA
Guanine
CH3NCH2CH2Cl
HN
N
O
H2N N
N
Guanine
DNA
CH2
CH2NCH2
CH2
Cl
CH3
HN
N
O
H2N N
N
Guanine
DNA
CH2
CH2CH3N
DNA
N
Guanine
Guanine
CH3
SCH2CH2Cl
CH2CH2Cl
HNCH2CH2Cl
CH2CH2Cl
NH
19 в. Токсичен ефект на S-иприт и азиридина при животни. S-иприт е активен при някои тумори при животни,
но е твърде неспецифичен.N-иприт е синтезиран през ІІ световна война и е по-нетоксичен
и е по-селективен.
CH3NCH2CH2Cl
CH2CH2Cl
very fastCH3NCH2CH2Cl
moderatenu H
CH3NCH2CH2nu
CH2CH2Cl
Mechlorethamine
Първият алкилиращ агент, 1942 г.
Реакцията с биополимера е по-бавна и тя определя скоростта.
SCH2CH2Cl
CH2CH2ClS CH2CH2Cl
moderatenu H
SCH2CH2nu
CH2CH2Cl
slow
Образуването на еписулфониевия йон е по-бавния етап.
NCH2CH2ClCH3 H2OCH3N
CH2CH2Cl
CH2CH2OH
CH3NCH2CH2OH
CH2CH2OH
Арилзаместените N-иприти са относително стабилни (Chlorambucil) по отношение формирането на азиридиниевия йон
и лекарствени форми.
Melphalan (Sarcolysine)
OH
O
NH2NCl
Cl
4-[бис(2-хлороетил)амино]-L-фенилаланин
ВР 2007 4-bis(2-chloroethyl)amino-L-phenylalanine
Chlorambucil
N
Cl
Cl
COOH
4-[бис(2-хлороетил)амино]бензенбутанова киселина
Ph Eur 4,4-[di(2-chloroethyl)amino]phenylbutyric acid
2. Алкилсулфонати Busulfan
1,4-бутандиол диметансулфонат естер (1,4-ди(метансулфонилокси)бутан)
CH3 S O (CH2)4 O S CH3
O
O
O
O
Ph Eur butane-1,4-diyl di(methanesulphonate)
Реагира с тиоли.
Действие и биотрансформацияCH2 CH2
OSO2CH3CH2 CH2
OSO2CH3
HSCH2C
H
NHR/COOR
H2CCH2
CCH2
SH2
CH2CCOR
H
NHR/
2 CH3SO3H
CCH2
CCH2
SH2
HHO
O
O
Цикличен сулфониев междинен продукт.
3. Халогенполиоли
CH
CH2Br
HO
CHHO
HC OH
HC OH
CH2Br
CHHO
HC OH
O
O
dianhydro D manitol 1,6-Dibromo-1,6-dideoxy-D-mannitol
При рН 8, диепоксид, който има алкилиращ потенциал.
4. НитрозоуреиВъв воден р-р образуват карбониеви йони (карбениеви),
които могат да алкилират.
CH3N
NO
CNH2
O
methylnitrosourea
H2O CH3N NOH
diazohydroxide
O C NH
isocyanic acid
CH3N N OH
methyldiazonium ion
methyl
CH3 N2
methyl carbonium ion
ClN
NO
NH
O
Lomustine
N-(2-хлороетил)-NІ-циклохексил-N-нитрозоуреа
ClN NH
Cl
N
O
Carmustine
ON,NІ-бис(2-хлороетил)- N-
нитрозоуреа
Ph Eur 1-(2-chloroethyl)-3-cyclohexyl-1-nitrosourea
Ph Eur
1,3-bis(2-chloroethyl)-1-nitrosourea
Метаболизъм на Lomustine
ClN
NO
NH
O
Lomustine
OH
Заместителите при N-атоми са от значение за механизма на разпадане на структурата във вода,
което обуславя различни видове, както и контрол на биологичния ефект
Carmustine се отклонява от нормалния механизъм, като се получава цикличен междинен продукт, който се
разпада до винилдиазохидроксид, прекурсор на винилкарбониевия йон и 2-хлороетилизоцианат, като
допълнителен алкилиращ агент.
CARMUSTINE
ClN NH
Cl
O
_ H+ ClN N
NONO
O_
Cl
O
N
NO
NCl
+ Cl-
CO NCl
H2O
CO2 + H2N Cl
+H2C CHN NOH
H2C CH+
+
N2 + OH-
винилдиазохидроксид 2-хлороетилизоцианат
винилкарбониев йон
Бис-бета-хлоретиламини
NH
PO N
Cl
Cl
O
Cyclophosphamide
N,N- Bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-amine-2-oxide monohydrate; 2-[bis(2-chloroethyl)amino]tetrahydro-
2H-1,3,2-oxazophosphorine-2-oxide monohydrate;Ph Eur
(2RS)-N,N-bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-amine 2-oxide
Някои алкилиращи агенти не са активни, докато не бъдат трансформирани от метаболитни процеси.
Cyclophosphamide, сполучливо лекарство, което не е токсично само за себе си.
Като се приведе в активна форма в черния дроб се превръща в токсичен алкилиращ
агент. По тази причина се приема орално, без дразнене на стомашната лигавица.
Група: рrodrugs маскиращи токсични и странични ефекти.
Получаване наCyclophosphamide
група: oxazaphosphorines
NH
PO N
Cl
Cl
O
POCl3 HN(CH2CH2Cl)2
HClP
N(CH2CH2Cl)2
Cl
Cl
O
HOCH2CH2CH2NH2,N(C2H5)3
N,N-бис(2-хлороетил)фосфорамидихлорид
NH
PO N
Cl
Cl
O
NH
PO
12
4
4
O
NCl
Cl
NH
PO
O
N
Cl
Cl
OH
PO
CH NH2
O
NCl
Cl
O
HO P
NH2
O
N
Cl
Cl
+ H2C CHCHO
_H+H+
O_
P
NH2
O
N
Cl
ClO
_NH2
O
P N+
Cl
4-хидрокси производно
аминоалдехид
фосфорамид-иприт
акролеин
азиридиниев йон
NH
PO N
Cl
Cl
O
Cyclophosphamide
OP
NCl
Cl
NH2
HO
5. МетилхидразиниАлкилирането може да се осъществи и чрез свободни радикалови
реакции.
N- (1-Methylethyl)-4-[(2-methylhydrazino)methyl]benzamide 1963 г.
NH CH3
NHNH
H3C
O CH3
Procarbazine
Относително е стабилен при рН 7, но се окислява на въздуха до азопрокарбазин,
това става бързо и в присъствие на металпротеини, комплекси с Mg, S, напр.
NH CH3
NHNH
H3C
O CH3
[ O ]
NH3C N
CH3NHNH2 + OHC CONHCH(CH3)2
CH3N NH N2 + +
Azoprocarbazine
NH CH3
O CH3
O
MethyldiazineH CH3
изомеризация - хидразон
метилхидразин
4-формил-N-изопропилбензамид
алкилиращ и антиметаболит O
NH2N
N N NCH3
CH3
NH
Dacarbazine
5-(3,3-Dimethyl-1-triazenyl)-1 H- imidazole-4-carboxamide
ВР 2007 5-(3,3-dimethyltriazeno)imidazole-4-carboxamid
DACARBAZINEO
NH2N
N N N
CH3
CH3
NH
O
NH2N
NNH2+
O
NH2N
NH+
O
NH2N
N N N
CH3NH
H
H2O
O
NH2N
NNH H2
+ HON NCH3
H3O
5-амино-имидазол-4-карбоксамид
междинен продукт при биосинтез на пурина
метилдиазохидроксидметилкарбониев йон
по-малко активен път
диазониев йон карбониев йон
Антиметаболити
1940 г. Антиметаболитна теорияСтруктурни аналози на нормалните клетъчни
метаболити и действат като инхибитори на междиннитереакции от междинния метаболизъм или
като неактивни аналози на компонентите на тези реакции. Активни са по време на специфични фази на клетъчния цикъл. Те се конкурират с нормалните метаболити за активните места на редица ензими. В
биологичните реакции, естествените(нормалните) метаболити са “хлабаво” свързани със съответните
ензими, което осигурява динамика на процеса.
Антиметаболитите се свързват стабилно с ензимите и така прекъсват биолоичние реакции, като ги
Отклоняват по друго, несвойственно за клетката направление.
Селективност:Ензимът има 100 000 пъти по-голям афинитет към
METHOTREXATE, от колкото към Folic acid.
Антиметаболити
1940 г. FOLIC ACID
N
N
N
N
N
NH2
NH
OCOOH
HOOCOH
H
METHOTREXATE
N
N
N
N
N
CH3
NH2
NH2NH
OCOOH
HOOC
N- [4-[[(2,4-диамино-6-птеридинил)метил]-метиламино]бензоил]-L-глутаминова киселина
Ph Eur
(2S)-2-[[4-[[(2,4-diaminopteridin-6-yl)methyl]methylamino]benzoyl]
amino]pentanedioic acid
Получаване на Methotrexate
N
NH2N NH2
NH2
CNH2H2N
NH
guanidine
CH2
CN
CNRO-Na+
HNO2
N
NH2N NH2
NO
NH2
HN
NH2N NH2
NH2
NH2
CH3
N
NH2N NH2
NH2
NH2
C
CH2Cl
CHCl2
O HN
NH COOH
O COOH
H2O3 HCl
Methotrexate
N-(4-метиламинобензоил)-L-глутаминова киселина
Azathioprine 6-[(1-метил-4-нитро-1Н-имидазол-5
ил)тио]-1Н-пурин
N N
NHN
S
N
NH3C
NO2 Ph Eur
6-[(1-methyl-4-nitro-1H-imidazol-5-yl)sulfanyl]-7H-purine
N N
NHN
S
N
N
H3C
NO2
Azathioprine (prodrug)
N N
NHN
SH
6 Mercaptopurine
Thioguanine 2-амино-1,7-дихидро-6Н-пурин-6-тион
(2-аминопурин-6-тиол)
HN
N N
NH
S
H2N
Mercaptopurine
Ph Eur 7H-purine-6-thiol
N N
NHN
SH
Fluorouracil 5-флуоро-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион
NH
NH O
O
F
Tegafur 5-флуоро-1-(тетрахидро-2-фуранил)-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндион N
NHF
O
O
O
Ph Eur
5-fluoropyrimidine-2,4(1H,3H)-dione
Антибиотици
Потискат клетъчния растеж, като нарушават синтеза на нуклеиновите киселини (предимно DNА). Моат да
образуват комплекси с DNА или да я разкъсат.
Антибиотици
DACTINOMYCIN 1940 г.Група: Actinomycins Структура: пентапептидлактон
O N
O
O
H3C
H3C
O NH2
MeVal Sar
O
Thr_D_Val_Pro
Thr_D_Val_Pro
MeVal Sar
O
Streptomyces parvullus
DAUNORUBICIN 1963 г.(дауномицин)
Streptomyces peucetius
Daunosamine
Daunomycinone
OCH3 O
O OH
OH
CH3OH
O
O
OH3C
OHNH2
13 14
12
3
4
5
6
78
910
1112
Антрациклинов гликозиден антибиотик
Streptomyces coeruleorubidus
Daunorubicin Hydrochloride(8S,10S)-8-Acetyl-10-[(3-amino-2,3,6-trideoxy-a-L-lyxo-
hexopyranosyl)oxy]-6,8,11-trihydroxy-1-methoxy-7,8,9,10-tetrahydrotetracene-5,12-dione hydrochloride
Ph Eur
DOXORUBICINStreptomyces peucetius
O
OOCH3
OH
OH
OH
OH
O
O
Adriamycinone
Daunosamine
OHNH2
O
H3C
14-хидрокси-дауномицин
Doxorubicin HydrochloridePh Eur
Streptomyces coeruleorubidus
(8S,10S)-10-[(3-Amino-2,3,6-trideoxy-a-L-lyxo-hexopyranosyl)oxy]-6,8,11-
trihydroxy-8-(hydroxyacetyl)-1-methoxy-7,8,9,10-tetrahydrotetracene-5,12-dione
hydrochloride
EPIRUBICINE4-епидоксорубицин/
OOCH3
O
O OH
OH
OH
H
OH
O
O
H2NHO
H3C
Епимер на Doxorubicin
Epirubicin HydrochloridePh Eur
(8S,10S)-10-[(3-Amino-2,3,6-trideoxy-a-L-arabino-hexopyranosyl)oxy]-6,8,11-trihydroxy-8-(hydroxyacetyl)-
1-methoxy-7,8,9,10-tetrahydrotetracene-5,12-dione hydrochloride
BLEOMYCINS
R = terminal amine
N R
O
N N
CH3 HN
O
OO
NH
HO
CH3
OHO
NH
CH3
NH
O
NH
N
CH3 N
S
O
NH2
S
NH2
NH
NH2O
OO
HO
OHOH
OH
O
O
O NH2
OHOH
H2N
Streptomyces verticillus
Bleomycin A2
R = NH(CH2)3S(CH3)2
Bleomycin B2
R = NH(CH2)4NHCNH2
NHBleomycin Sulphate
Ph Eur
гликопептид
~ 65%
~ 20-30%
Растителни продуктиPODOPHYLLOTOXINПротивотуморна активност,много
токсично с-е.
O
O
OH
O
H3CO
OCH3
OCH3
O
H
H
A B1
35
6
7
89
Podophyllum peltatum
A B1
O
O
OH
H3CO
OCH3
OCH3
CH2OH
COOH
Приложение: дерматологията, антимикотик.
подофилова к-на
лактон на подофиловата к-на
OO
O
O
OO
H3CO OCH3
OH
O
O
H
HO
OH
Etoposide
A B C D
E
H3CPodophyllotoxin е прекурсор.
Ph Eur
(5R,5aR,8aR,9S)-9-[[4,6-O-[(R)-еthylidene]-b-D-glucopyranosyl]oxy]-5-(4-hydroxy-3, 5-dimethoxyphenyl)-5,8,8a,9-
tetrahydroisobenzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-6(5aH)-one
ДНК-топиозомераза ІІ инхибитор
OO
O
O
OO
H3CO OCH3
OH
O
O
H
HO
OH
A B C D
E
Teniposide
S
Podophyllotoxin е прекурсор.
Vinca alkaloids
Vinca rosea CATHARANTHINE
NH
O
N
CH3
OCH3
R = HDemethoxyvindolineR = OCH3Vindoline
OHO
CH3
N
H
N
O
OCH3
H3C
O
CH3
R
H
OHO
CH3
NH
N
OOCH3
H3C
O
CH3
H3CO
H
OHCH3N
NH
OOCH3
Vinblastine
Vinblastine Sulphate
Ph Eur
OHO
CH3
N
H
N
O
OCH3
O
CH3
H3CO
H
OHCH3N
NH
O
OCH3
Vincristine
HC
O
Vincristine Sulphate
Ph Eur
(TAXOL)
TAXUS BREVIFOLIA, TAXACEAE
O
O
OH
NHOH3C
O
O
O
OCH3
O
O
CH3OH
O
OH3C
CH3
CH3
OH
H
Paclitaxel Изолиран 1960 г.Активност 1970 г.
Синтез 1994 г.
ХО Р М О Н И, Х О Р М О Н О А К Т И В Н И И А Н Т И-Х О Р М О Н О А К Т И В Н И
(Х О Р М О Н Н И А Н Т А Г О Н И С Т И)
OP
O
OHOH
CH3
H3C
OP
O
HOHO
Fosfestrol
4
4/
HO
HODiethylstilbestrol
Естрогенна активност
Prodrug на
В простатната жлеза ензимно се превръща в drug.
ВР 2007 Fosfestrol Sodium
tetrasodium (E)-4,4-(1,2-diethylvinylene)bis (phenyl orthophosphate)
O
CH3
CH3
CH3
H H
O
CH3
OH
H
Medroxyprogesterone
6
17
O
CH3
CH3
CH3
O
H
H
H
Progesterone
O
CH3
CH3
CH3
O
H
H
H
O
CH3
CH3
CH3
O
H
H
H
O
CH3
CH3
CH3
O
H
H
H
O
CH3
CH3
CH3
O
H
H
H
O
CH3
CH3
CH3
O
H
H
H
O
CH3
CH3
CH3
O
H
H
H
O
CH3
CH3
CH3
O
H
H
HO
CH3
CH3
CH3
O
H
H
H
OH
6
17
Hydroxyprogesterone6
17
H3C
ON
CH3
CH3
Tamoxifen
2-[4-[(Z)-1,2-diphenylbut-1-enyl]phenoxy]-N,N-dimethylethanamine dihydrogen 2-hydroxypropane-
1,2,3-tricarboxylate,
антиестрогенен
Tamoxifen CitratePh Eur
NHO O
CH3
NH2
Aminiglutethimide
Инхибира синтеза на кортикостероиди и естрогени
Ph Eur (3RS)-3-(4-aminophenyl)-3-ethylpiperidine-2,6-dione
5–oxoPro–His–Trp–Ser–Tyr–D-Trp–Leu–Arg–Pro–GlyNH2
Triptorelin Генно инженерство
Агонист на Luteinizing hormone-releasing factor
Метални комплекси
ClPt
NH3
NH3Cl
Cisplatin
Ph Eur cis-diamminedi-chloroplatinum (II)
top related