Η θέση των glp-1 αγωνιστών στη θεραπεία του σακχαρώδους...

Η θέση των GLP-1 αγωνιστών στη θεραπεία του σακχαρώδους διαβήτη

τύπου 2

Ν. Τεντολούρης

Α' Προπαιδευτική Παθολογική Κλινική και Ειδική Νοσολογία Πανεπιστημίου Αθηνών

& Διαβητολογικό ΚέντροΓ. Ν. Α. Λαϊκό

0

5

10

15

20

0 60 120 180 240

NGTIGTT2DM

BreakfastBreakfast**

*****

*

Time (min)

*P < .05 vs T2DMAdapted from Toft-Nielsen MB, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.

Release of GLP-1 Is Impaired in Patients With T2DM

GLP-

1 (p

mol

/L)

| 3

Ενδογενές GLP-1 Πολυπεπτίδιο που εκκρίνεται από τα L-κύτταρα του λεπτού και παχέος εντέρου

Μείζονα ερεθίσματα για την έκκριση GLP-1 : γεύματα πλούσια σε λίπη & υδατάνθρακες

Η συγκέντρωση GLP-1 στο πλάσμα αρχίζει να ανέρχεται ήδη 5-10 λεπτά μετά το γεύμα

Η ενεργοποίηση των L-κυττάρων για την έκκριση ενδογενούς GLP-1 απαιτεί την παρουσία τροφής στον εντερικό αυλό, επειδή σε ασθενείς με γαστρεκτομή βρέθηκε ότι η έκκριση GLP-1 είχε ενισχυθεί ιδιαίτερα

Άμεσα μετά την έκκρισή του, το μόριο του ενδογενούς GLP-1 υφίσταται πρωτεόλυση, με τη μεσολάβηση του ενζύμου DPP-4, και τελικά μετατρέπεται στο μεταβολίτη του

Χρόνος t½ : GLP-1 = 2min, μεταβολίτης GLP-1 = 5min

| 4

❸❷

PPGΗπατική

ΠαραγωγήΓλυκόζης

Ινσουλίνη

Γλυκαγόνη

Γεύμα

ΓαστρικήΚένωση

❶1) Η αύξηση των επιπέδων

της γλυκόζης στο πλάσμα προκαλεί την έκκριση ινσουλίνης από τα παγκρεατικά β-κύτταρα1

2) Η γλυκόζη πλάσματος εμποδίζει την έκκριση γλυκαγόνης από τα παγκρεατικά α-κύτταρα1

3) Ο ρυθμός της γαστρικής κένωσης είναι ο κύριος παράγοντας που καθορίζει τη διακύμανση της μεταγευματικής γλυκόζης2

Μετά από ένα γεύμα, τα μεταγευματικά επίπεδα της γλυκόζης ρυθμίζονται κυρίως από 3 μηχανισμούς:

Πρόσληψη Γλυκόζης+

1. DeFronzο RA. Med Clin N Am. 2004, 88:787-835.2. Horowitz M et al., Diabetic Medicine. 2002, 19:177-194.

Τρεις βασικοί παράγοντες καθορίζουν τα επίπεδα της μεταγευματικής γλυκόζης σε υγιή άτομα

6

7

Muller WA, et al. N Engl J Med. 1970;283:109-115.

80

100

120

140

160

–60 0 60 120 180 240Time (min)

Gluc

agon

(pg/

mL)

0

50

100

150

–60 0 60 120 180 240

Insu

lin (μ

U/m

L)

NGTT2DM

NGTT2DM

Inappropriate Insulin and Glucagon Responses to Glucose in Patients With T2DM

Insulin Glucagon

| 10

Το ενδογενές GLP-1 μειώνει δραστικά(και με δοσο-εξαρτώμενο τρόπο) το ρυθμό της γαστρικής κένωσης

Nauck MA et al.,. Diabetologia. 1996, 39:1546-1553.

Όγκος Γαστρικού

υγρού mL

Λεπτά

500

400

300

200

100

00 60 120 180 240

Placebo

Υποδόρια ένεση του GLP-1*

Καθυστέρηση στη γαστρική κένωση

* 1,5 nmol / kg σωματικού βάρους

Ρ <0,0001

0

Γεύμα

Ένεση

Το GLP-1 έχει πολλαπλές άμεσες επιπτώσεις στην ανθρώπινη φυσιολογία

Εγκέφαλος

Σύνθεση ινσουλίνης

Μάζα των β-κυττάρων*

Έκκριση ινσουλίνης (εξαρτώμενη από τη γλυκόζη) και ευαισθησία των β-κυττάρων

Έκκριση γλυκαγόνης (εξαρτώμενη από τη γλυκόζη)

Πάγκρεας

ΉπαρΗπατική παραγωγή γλυκόζης

Αίσθημα όρεξης*

*σε μελέτες σε πειραματόζωα

Γαστρεντερικός σωλήνας

Μείωση κινητικότητας, καθυστέρηση κένωσης

Το GLP-1 δρα σε ένα μεγάλο αριθμό διαφορετικών ιστών Τα GLP-1 Ανάλογα έχουν τη δυνατότητα για ευρεία

θεραπευτική δράσηΕγκέφαλος

Νευροπροστατευτική δράσηΌρεξη

ΣτόμαχοςΓαστρική κένωση

Πάγκρεας

Βιοσύνθεση ΙνσουλίνηςΠολλαπλασιασμός β-κυττάρων

Απόπτωση β-κυττάρων

Έκκριση ινσουλίνηςΈκκριση γλυκαγόνης

Παραγωγή γλυκόζης

ΉπαρΜύες

ΓαστρεντερικόΣύστημα

Το GLP-1 εκκρίνεται από τα L-κύτταρα

Καρδιοπροστατευτική δράσηΚαρδιακή λειτουργία

Καρδιά

GLP-1

Ευαισθησία στην ινσουλίνηΠροσαρμοσμένο από Drucker DJ. Cell Metab. 2006;3:153-165

14

β-Cell Mass β-Cell Proliferation β-Cell Apoptosis

0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

Control

P <0.05

GLP-1Treated*

% P

rolif

erat

ing

β-Ce

lls

*GLP-1 infused at 30 pmol/kg/min over 2 daysAdapted from Farilla L, et al. Endocrinology. 2002;143:4397–4408.

0

10

20

30

Control

P <0.001

GLP-1Treated*

% A

popt

otic

β-C

ells

0

4

8

12

16

Control GLP-1Treated*

P <0.01

β-Ce

ll M

ass

(mg)

GLP-1 Improves β-Cell Mass in Zucker Diabetic Fatty Rats

(n=16)

Insu

lin s

ecre

tion

ra

te

(pg•

kg–1

•min

–1)

Χρόνος (min)100 160

0

5

10

15

20

ΠΡΩΤΗ ΦΑΣΗ Έκκρισης Ινσουλίνης

IV glucose

PlaceboΛιξισενατίδη

Insu

lin (

µU•m

L–1 )

Χρόνος (min)

-200

-110 0 100 200 300

0

20

40

60

80

100

IV glucose

ΣΥΓΚΕΝΤΡΩΣΗ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ

ΡΥΘΜΟΣΕΚΚΡΙΣΗΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΗΣ

110 120 130 140 150

Barnett AH. Core Evid 2011;6:67-79; Christensen M, et al. Expert Opin Investig Drugs 2011;20:549-557

*Derived by an AUC-based method (both graphs)

Placebo / Λιξισενατίδη :χορήγηση σε 0 min

15

Placebo / Λιξισενατίδη :χορήγηση σε 0 min

Φαρμακολογική επίδραση στη Λειτουργικότητα του β-κυττάρου: Η Λιξισενατίδη σε 22 ασθενείς με ΣΔ-2

Ταξινόμηση θεραπειών που βασίζονται στο GLP-1

Θεραπείες με βάση το Θεραπείες με βάση το GLP-1GLP-1

Αγωνιστές υποδοχέα GLP-1

Αναστολείς Αναστολείς DPP-IVDPP-IV

Εξενατίδη (Byetta)Λιραγλουτίδη (Victoza)

Λιξισενατίδη (Lyxumia)

Σιταγλιπτίνη (Januvia)

Βιλνταγλιπτίνη (Galvus)

Σαξαγλιπτίνη(Onglyza)

Λιναγλιπτίνη(Trajenta)

| 17

GLP-1 RAs : Δομικές Διαφοροποιήσεις

Table adapted from Werner U, et al. Regulatory Peptides 2010;1 644:5 8–64; and Meier JJ. Nat. Rev. Endocrinol 2012; 8: 728–42.

| 18

Διαφορές Αναλόγων του Υποδοχέα του GLP-1 και Αναστολέων του DPP-4

Ανάλογα GLP-1

Αναστολείς DPP-4

Τρόπος χορήγησης Υποδόρια ένεση ΔισκίαΑύξηση GLP-1 24-ωρη 2-4 ώρες μετά το γεύμα

Επάγει την έκκριση ινσουλίνης ++ +Μείωση HbA1c 0,5-1,5% 0,5-0,9%

Καταστέλλει την έκκριση γλυκαγόνης ++ +

Καθυστερεί τη γαστρική κένωση + ή ++ Καμία επίδραση

Μεταβολή βάρουςΑύξηση κορεσμού

και απώλεια βάρους

Καμία επίδραση

Συχνότητα ήπιας/μέτριας υπογλυκαιμίας

0-12% (όχι συχνά) 0-4% (σπάνια)

Κύρια Ανεπιθύμητη Ενέργεια-Ναυτία 26-28% (συχνά) 0-1% (σπάνια)

Προσαρμοσμένο από Ahren Bo., Curr Diab Reports. 2007, 7:340-347. Cobble, M., Diabetology & Metabolic Syndrome, 2012,

4: 8, 1-10

| 21

Οι διαφορές των γευματικών και μη γευματικών αγωνιστών του υποδοχέα GLP-1 εξαρτώνται από τη φαρμακοκινητική τους

Meier JJ. Nat Rev Endocrinol 2012; 8: 728-42

Συγκεντρώσεις στο πλάσμα μετά από χορήγηση λιραγλουτίδης και εξενατίδης

liraglutide OD T½ 13 h

exenatide BDT½ 2.4 h

100

Time after first dose (days)

Nor

mal

ised

con

cent

ratio

n (%

)

4.0 4.5 5.0 5.5 6.0 6.5 7.0

0

20

40

60

80

50

0

10

20

30

40

28

pM nM

12

16

20

24

Abs

olut

e co

ncen

tratio

n

8

0

Modelling of plasma concentration of active drug vs. maximal concentration at steady state achieved following clinically relevant doses OD or BD. Based on published exenatide data and modelled liraglutide data.Jonker et al. Diabetes 56(Suppl. 1):A160

| 23

Κατά την παρατεταμένη έκθεση, παρατηρείται το φαινόμενο της Ταχυφυλαξίας (Ανοχής) στην προκαλούμενη από το GLP-1 επιβράδυνση του ρυθμού της γαστρικής κένωσης

• Το GLP-1 επιβράδυνε σε σημαντικά μικρότερο βαθμό το ρυθμό της γαστρικής κένωσης στο δεύτερο γεύμα

• Το παγκρεατικό πολυπεπτίδιο (ένας δείκτης της ενεργοποίησης του πνευμονογαστρικού νεύρου) μειώθηκε μόνο μετά το πρώτο γεύμα

• Η συγκέντρωση της γλυκόζης μειώθηκε μόνο μετά το πρώτο γεύμα

• Τα επίπεδα της γλυκαγόνης μειώθηκαν μόνο μετά το πρώτο γεύμα

Αποτελέσματα

• 9 υγιείς εθελοντές• Ενδοφλέβια έγχυση του GLP-1 ή

εικονικό φάρμακο για διάστημα 8,5 ωρών

• Δύο υγρά, μεικτά γεύματα χορηγήθηκαν με διαφορά 4 ωρών

ΜέθοδοιΣυμπέρασμα

Η συνεχής έκθεση στο GLP-

1

οδηγεί σε μειωμένη

καταστολή

της γαστρικής κένωσης

(ταχυφυλαξία)

και σε εξασθένηση του

ελέγχου

της μεταγευματικής

γλυκόζης

Nauck MA, et al. Diabetes. 2011;60:1561-1565.

| 24

Η μεταγευματική διακύμανση της γλυκόζης είναι χαμηλότερη

με ένα Γευματικό Αγωνιστή του Υποδοχέα του GLP-1

συγκριτικά με έναν Μη Γευματικό Υποδοχέα του GLP-1

Αγωνιστής του

υποδοχέα του GLP-1

ΓεύμαΧρόνος μετά τη χορήγηση του φαρμάκου

της μελέτης (Ώρες)

Μη Γευματικός Αγωνιστής του Υποδοχέα του GLP-1

Γευματικός Αγωνιστής του Υποδοχέα του GLP-1

Μέση μεταβολή από την προγευματική

γλυκόζη πλάσματος(mg/dL)

Διακύμανση PPG

(Ρ <0,0001)

Προσαρμοσμένο από: Kapitza C, et al., Diabetes, Obesity and Metabolism 2013

Επίδραση στηνFPG

ΓΕΥΜΑΤΙΚΟΙΑγωνιστές του Υποδοχέα

του GLP-1

ΜΗ ΓΕΥΜΑΤΙΚΟΙΑγωνιστές του Υποδοχέα

του GLP-1

Υπάρχουν 2 τύποι των Αγωνιστών του Υποδοχέα του GLP-1 που επηρεάζουν σε διαφορετικό βαθμό, την FPG και την PPG

Επίδραση στηνΡPG

Επίδραση στηνFPG

Επίδραση στηνΡPG

Προσαρμοσμένο από: Fineman MS, et al. Diabetes Obes Metab. 2012. [published online ahead of print Jan 10 2012]. doi: 10.1111/j.1463-1326.2012.01560.x

| 26

Ένας Γευματικός Αγωνιστής του Υποδοχέα του GLP-1

συμπληρώνει τις δράσεις της Βασικής Ινσουλίνης

Γευματικός Αγωνιστής του Υποδοχέα του GLP-

1**Επίδραση στο

ΣΩΜΑΤΙΚΟ ΒΑΡΟΣ

Επίδραση στηνPPG

Επίδραση στηνFPG

Επίδραση στοΣΩΜΑΤΙΚΟ

ΒΑΡΟΣΕπίδραση στην

PPGΕπίδραση στην

FPG

Βασική ινσουλίνη*

Το πρωτεύουν αποτέλεσμα ήταν η μεταβολή στην τιμή της A1C. Τα επίπεδα της A1C μειώθηκαν κατά 1,74%

με την εξενατίδη και 1,04% με το εικονικό φάρμακο (διαφορά μεταξύ των ομάδων -0,69%, P <0,001)

* Ινσουλίνη glargine

** Η εξενατίδη 10 μg δύο φορές ημερησίως

JB Buse et al.,. Ann Intern Μed. 2011, 154: 103-112

| 2727

Ακολουθία Αμινοξέων :Πολυπεπτιδικής ΑλυσίδαςΗ-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-NH2

Έχει περίπου 50% ομολογία με το GLP-1

Χημικός τύπος: C215H347Ν61O65S Σχετικό μοριακό βάρος: 4858,6 (μέσος όρος)

Χημική Δομή

Η Λιξισενατίδη είναι ένας νέος αγωνιστής του υποδοχέα GLP-1, ένα πεπτίδιο που περιέχει 44

αμινοξέα

Werner U et al. Regulatory Ρeptides. 164, (2010) 58-64.

1,5 – 4,5 ώρες ημίσειας ζωής στο

πλάσμα

| 28

Η υψηλού βαθμού συγγένεια της Λιξισενατίδης με τον υποδοχέα του GLP-1 παίζει ρόλο για τον μεγάλο φαρμακολογικό χρόνο ημίσειας ζωής, ο οποίος επιτρέπει την άπαξ ημερησίως δοσολογία

Η Λιξισενατίδη έχει μεγάλο φαρμακολογικό χρόνο ημίσειας ζωής

Σύγκριση της συγγένειας του Αγωνιστή του Υποδοχέα του GLP-1

Λιξισενατίδης με το ενδογενές GLP-1*

IC50

Ενδογενές GLP-1

** 5,48 1,3 nM

Λιξισενατίδη 1,43 0,2 nM

4-φορές υψηλότερος βαθμός συγγένειας με τον υποδοχέα του GLP-1σε σύγκριση με το ενδογενές GLP-1, επιτρέποντας έτσι την άπαξ ημερησίως δοσολογία

Χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα από 1,5 έως 4,5 ώρες

Λιξισενατίδη:

* Μετατόπιση του 125I-GLP-1 (7–36) αμιδίου από το ανθρώπινο GLP-1 R,

το οποίο εκφράζεται σε κύτταρα CHO-K1 in vitro ** (7-36) αμίδιο

1. Werner U , et al. ReguI Pept. 2010, 164(2-3):58-64.2. Barnett AH , et al. Core Evid. 2011, 6:67-79.3. Christensen M , et al. ΙDrugs. 2009, 12(8):503-513.4. Sanοfi Internal Specific Non-clinical Pharmacology Report

MVT0010. 5. Sanοfi Internal Specific Non-clinical Pharmacology Report

MVT0011.

Υψηλή δραστικότηταΣυγγένεια δέσμευσης ~4 φορές

μεγαλύτερη από το ενδογενές GLP-1

Η τιμή της HbA1C καθορίζεται από την τιμή της FPG, αλλά και από την τιμή

της PPG

mg / dL mg / dL

Α1C

7,0%

Α1C

130 180

FPG PPG

Standards of medical care in diabetes—2012.

Diabetes Care. 2012;35(suppl 1):S11-S63.

8,0%9,0%6,0%

~ 1/3 οφείλεται στη γαστρική κένωση*

~ 1/3 οφείλεται στην έκκριση γλυκαγόνης

Μεταγευματική καταστολή της υπεργλυκαιμίας

Cervera Α et al.,. Am J Physiol Endοcrinol Metab. 2008, 294: E846-E852.

138 mg / dL

206 mg / dL

PPG

~ 1/3 οφείλεται στην έκκριση ινσουλίνης

*και στην αυξημένη σπλαγχνική πρόσληψη γλυκόζης

ΕΔΕ 2013

|| 3838

Ελληνικές Κατευθυντήριες Οδηγίες – ΕΔΕ

ADA 2015 Συστάσεις θεραπευτικής αντιμετώπισης

…6.0%6.0% 7.0%7.0% 8.0%...8.0%...

Ψυχο-κοινωνικο- οικονομικά προβλήματαΈντονο κίνητρο, συνειδητοποίηση, καλή αυτοδιαχείριση, υποστήριξη

Μικρότερο κίνητρο, κακή συμμόρφωση, μικρή ικανότητα αυτοδιαχείρισης, μικρή υποστήριξη

Κίνδυνος υπογλυκαιμίας

Μικρός Μέτριος Μεγάλος

Ηλικία ασθενούς

40 45 50 55 60 65 70 75 80

Διάρκεια διαβήτη

5 10 15 20

Συν-νοσηρότητες

Καμία Ήπιες Πολλ/λές ή βαριές

Αγγειακές επιπλοκές

Όχι Πρώιμες μικροαγγειακές Μακροαγγειακές

Εξατομίκευση γλυκαιμικών στόχωνADA/EASD 2012

GETGΟAL Διεθνές Κλινικό Πρόγραμμα της Λιξισενατίδης που περιλαμβάνει >5.000 ασθενείς

50 Χώρες | 900 κέντρα | >5.000 ασθενείς σε Λιξισενατίδη

Βόρεια Αμερική ΚαναδάςΠουέρτο Ρίκο ΗΠΑ

Λατινική Αμερική Αργεντινή Βραζιλία ΧιλήΚολομβίαΓουατεμάλαΜεξικόΠερούΒενεζουέλα

Μέση Ανατολή Αίγυπτος ΙσραήλΤυνησία Τουρκία Μαρόκο

Ευρώπη Αυστρία Γαλλία ΡουμανίαΒέλγιο Γερμανία ΡωσίαΒουλγαρία Ελλάδα ΣλοβακίαΚροατία Ουγγαρία ΙσπανίαΤσεχική Δημοκρατία Ιταλία Σουηδία Δανία Ολλανδία Λιθουανία Εσθονία Νορβηγία Ηνωμένο ΒασίλειοΦινλανδία Πολωνία Ουκρανία

ΑυστραλίαΑφρική

Νότια Αφρική

Ασία ΚίναΙνδίαΙαπωνίαΜαλαισίαΦιλιππίνεςΝότια ΚορέαΤαϊβάνΤαϊλάνδη

Η Λιξισενατίδη στη θεραπεία του Διαβήτη Τύπου 2

Διατροφή και

άσκηση

Ένα (1) από του

στόματος αντιδιαβητικό δισκίο

OAD

2 από του στόματος

αντιδιαβητικά δισκία

(OADs)

ΒασικήIνσουλίνη Από του στόματος

αντιδιαβητικά δισκία

GetGoal-Μono

Μονοθεραπεία

GetGoal-Mono Ιαπωνία

Μονοθεραπεία

GetGοal-F1

Προσθήκη στη MET

GetGoal-Χ

Προσθήκη στη MET

GetGoal-Μ

Προσθήκη στη MET

GetGoal-ΡΠροσθήκη στην πιογλιταζόνη ±

MET

GetGoal-Μ-Ασία

Προσθήκη στη MET± SU

GetGοal-S

Προσθήκη στη SU ± MET

GetGoal-L-ΑσίαΠροσθήκη στη

βασική ινσουλίνη ± SU

GetGoal-Duο1Προσθήκη στη

βασική ινσουλίνη ± MET

GetGοal-LΠροσθήκη στη

βασική ινσουλίνη ± MET

| 45

Επίδραση στην A1C : Λιξισενατίδη προστιθέμενη

σε μετφορμίνη, σουλφονυλουρία ή πιογλιταζόνη

1. Ahren B , et al. Περίληψη O-0591.IDF World Diabetes Congress, 4-8 Δεκεμβρίου 2011, Ντουμπάι, UAE. 2. Ratner RE , et al. Αναρτημένη ανακοίνωση 785. EASD 47ο Συνέδριο, 12-16 Σεπτ. 2011: Λισαβόνα, Πορτογαλία.

3. Pinget M , et al. Αναρτημένη ανακοίνωση 1010-P. ADA 72ο Επιστημονικό Συνέδριο, 8-12 Ιουνίου 2012. Φιλαδέλφεια, PA.

Μέση μεταβολή της A1C με τη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων (%)

0

-0,2

-0,4

-0,6

-0,8

-1,0

-0,38

-0,87

Λιξισενατίδηn=244

Εικονικό φάρμακο

n=164

GG-Μ1

συν Μετφορμίνη

-0,10

-0,85-1,0

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0

Λιξισενατίδηn=544

Εικονικό φάρμακο

n=274

GG-S2

συν Σουλφονυλουρία ± μετφορμίνη

-1,0

-0,8

-0,6

-0,4

-0,2

0

-0,34

-0,90

Λιξισενατίδηn=320

Εικονικό φάρμακο

n=159

GG-P3

συν Πιογλιταζόνη

Ρ <0,0001 Ρ <0,0001 P <0,0001

Μέση μεταβολή

της A1C με τη μέθοδο

των ελαχίστων

τετραγώνων (%)

| 46

Επίδραση στο σωματικό βάρος: Λιξισενατίδη προστιθέμενη σε μετφορμίνη, σουλφονυλουρία ή

πιογλιταζόνηΜέση μεταβολή του σωματικού βάρους (kg) με τη μέθοδο των ελαχίστων

τετραγώνων

Λιξισενατίδηn=248

Εικονικό φάρμακο

n=168

GG-Μ1

συν Μετφορμίνη

Λιξισενατίδηn=554

Εικονικό φάρμακο

n=278

GG-S2

συν Σουλφονυλουρία ± μετφορμίνη

Λιξισενατίδηn=315

Εικονικό φάρμακο

n=157

GG-P3

συν Πιογλιταζόνη

-1,64-2,01

0

-0,5

-1,0

-2,0

-3,0

-2,5

-1,5

0

-0,93

-1,76-2,0

-0,5

-1,0

-1,5

0 +0,21-0,21

-2,0

-0,5

-1,0

-1,5

Μέση μεταβολή

του σωματικού βάρους (kg)

με τη μέθοδο των

ελαχίστων τετραγώνων

1. Ahren B , et al. Περίληψη O-0591.IDF World Diabetes Congress, 4-8 Δεκεμβρίου 2011, Ντουμπάι, ΗΑΕ.2. Ratner RE et al. Αναρτημένη ανακοίνωση 785. EASD 47ο Συνέδριο, 12-16 Σεπτ. 2011: Λισαβόνα, Πορτογαλία.

3. Pinget M , et al. Αναρτημένη ανακοίνωση 1010-P. ADA 72ο Επιστημονικό Συνέδριο, 8-12 Ιουνίου 2012. Φιλαδέλφεια, ΗΠΑ.

P=0,23

P=0<0,0001

P=0,19

| 47

Επίδραση στην υπογλυκαιμία : Λιξισενατίδη προστιθέμενη σε μετφορμίνη, σουλφονυλουρία ή

πιογλιταζόνηΣυχνότητα των υπογλυκαιμικών

επεισοδίων* (%)

12,3%15,3%

Λιξισενατίδηn=255

Εικονικό φάρμακο

n=170

GG-Μ1

συν Μετφορμίνη

0,6%2,4%

Λιξισενατίδηn=574

Εικονικό φάρμακο

n=285

GG-S2

συν Σουλφονυλουρία ± μετφορμίνη

Λιξισενατίδηn=323

Εικονικό φάρμακο

n=161

GG-P3

συν Πιογλιταζόνη

Συχνότητα Υπογλυκαιμί

ας(%)

20%

15%

10%

5%

0%

1,2%3,4%

20%

15%

10%

5%

0%

20%

15%

10%

5%

0%

Πληθυσμός ασφαλείαςΠληθυσμός ασφαλείας Πληθυσμός ασφαλείας

* Τα δεδομένα παρουσιάζονται για όλα τα υπογλυκαιμικά επεισόδια στις GG-M και GG-S και για τα συμπτωματικά υπογλυκαιμικά επεισόδια στην GG-P

1. Ahren B , et al. Περίληψη O-0591.IDF World Diabetes Congress, 4-8 Δεκεμβρίου 2011, Ντουμπάι, UAE.2. Ratner RE , et al. Αναρτημένη ανακοίνωση 785. EASD 47ο Συνέδριο, 12-16 Σεπτ. 2011: Λισαβόνα, Πορτογαλία.

3. Pinget M , et al. Αναρτημένη ανακοίνωση 1010-P. ADA 72ο Επιστημονικό Συνέδριο, 8-12 Ιουνίου 2012. Φιλαδέλφεια, PA.

| 48

Ρ <0,0001

Επίδραση στην A1C : Λιξισενατίδη προστιθέμενη σε βασική ινσουλίνη και

μετφορμίνη ή σουλφονυλουρία

Μεταβολήτης A1C (%)

Λιξισενατίδηn=304

Εικονικό φάρμακο

n=158

Λιξισενατίδηn=131

Εικονικό φάρμακο

n=142

Εικονικό φάρμακο

n=221

συν

Βασική ινσουλίνη ± μετφορμίνη

συν

Βασική ινσουλίνη ± σουλφονυλουρία

συν

Ινσουλίνη glargine + μετφορμίνη ± TZD

GG-L1 GG-L Ασία2 GG-Duο13

Λιξισενατίδηn=215

-0,38

+0,11

-0,71

-0,40

Μεταβολή της A1C από την έναρξη στις 24 εβδομάδες

P=0,0002

-0,74

Ρ <0,0001

-0,77

BL=7,6% BL=7,6%BL=8,1%

BL=8,0%

BL=8,4% BL=8,4%

BL = αρχική τιμή A1C

1. Riddle M , et al. Περίληψη αναρτημένης ανακοίνωσης 983-P. ADA 72ο Επιστημονικό Συνέδριο, 8-12 Ιουνίου 2012. Φιλαδέλφεια, PA. 2. Seino Y , et al. Diabetes Οbes Metab. 2012, 14(10):910-917.

3. Rosenstock J , et al. Περίληψη 62-OR. ADA 72ο Επιστημονικό Συνέδριο, 8-12 Ιουνίου 2012. Φιλαδέλφεια, PA. Diabetes. 2012, 61(suppl 1):Α17.

| 49

Επίδραση στο ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν A1C<7,0% : Λιξισενατίδη προστιθέμενη σε βασική

ινσουλίνη και μετφορμίνη ή σουλφονυλουρία

P<0,0001

P<0,0001

Ν= 36

Ν=85Ν= 69

38,5%

56,3%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

Ποσοστόασθενών

Ποσοστό ασθενών με A1C<7,0% την Εβδομάδα 24

P=0,0001

12,0%

28,3%

Εικονικό φάρμακο

n=158

Λιξισενατίδη n=304

Εικονικό φάρμακο

n=221

Λιξισενατίδη n=215

5,2%

35,6%

Εικονικό φάρμακο

n=154

Λιξισενατίδη n=146

GG-L1 GG-L Ασία2 GG-Duο13

1. Riddle M , et al. Περίληψη αναρτημένης ανακοίνωσης 983-P. ΑDA 72ο Επιστημονικό Συνέδριο, 8-12 Ιουνίου 2012. Φιλαδέλφεια, PA. 2. Seino Y , et al. Diabetes Οbes Metab. 2012, 14(10):910-917. 3. Rosenstock J , et al. Περίληψη 62-OR. ADA 72ο Επιστημονικό Συνέδριο, 8-12 Ιουνίου 2012. Φιλαδέλφεια, PA. Diabetes. 2012, 61(suppl

1):Α17.

Βασική ινσουλίνη ± μετφορμίνη

Glargine + μετφορμίνη ± TZD

Βασική ινσουλίνη ± σουλφονυλουρία

συν συν συν

| 50

Επίδραση στη μεταγευματική γλυκόζη:Λιξισενατίδη προστιθέμενη σε βασική ινσουλίνη

Μέση διαφορά με τη μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων από την έναρξη στην εβδομάδα 24 (mmol/L)

Μεταβολή στα επίπεδα της μεταγευματικής γλυκόζης στο πλάσμα στις 2 ώρες

0,08

-3,09-3,5

-3,0

-2,5

-2,0

-1,5

-1,0

-0,5

0

0,50

-2

-4

-6

-8

-5,54

Λιξισενατίδηn=235

Εικονικό φάρμακο

n=123

-1,72Μέση

μεταβολή με τη

μέθοδο των ελαχίστων τετραγώνων (mmol/L)

p<,0001

0

-2

-4

-6

-8

-10

-7,96

-0,14

p<,0001p<,0001

Λιξισενατίδηn=131

Εικονικόφάρμακο

n=142

Εικονικό φάρμακο

n=204

συν Βασική ινσουλίνη ± μετφορμίνη

συν Βασική ινσουλίνη ± σουλφονυλουρία

συν Ινσουλίνη glargine + μετφορμίνη ± TZD

GG-L GG-L Ασία GG-Duο1

Λιξισενατίδηn=194

1. Riddle M , et al. Περίληψη αναρτημένης ανακοίνωσης 983-P. ADA 72ο Επιστημονικό Συνέδριο, 8-12 Ιουνίου 2012. Φιλαδέλφεια, PA. 2. Seino Y , et al. Diabetes Οbes Metab. 2012, 14(10):910-917.

3. Rosenstock J , et al. Περίληψη 62-OR. ADA 72ο Επιστημονικό Συνέδριο, 8-12 Ιουνίου 2012. Φιλαδέλφεια, PA. Diabetes. 2012, 61(suppl 1):Α17.

| 51

Επίδραση στο σωματικό βάρος : Λιξισενατίδη προστιθέμενη

σε βασική ινσουλίνη και μετφορμίνη ή σουλφονυλουρία

Λιξισενατίδηn=311

Εικονικό φάρμακο

n=161

Λιξισενατίδηn=157

Εικονικό φάρμακο

n=150

Λιξισενατίδηn=214

Εικονικό φάρμακο

n=220

Μεταβολή στο σωματικό βάρος από την έναρξη (kg)

GG-L GG-L Ασία GG-Duο1

συν Βασική ινσουλίνη ± μετφορμίνη

συν Βασική ινσουλίνη ± σουλφονυλουρία

συν Ινσουλίνη glargine + μετφορμίνη ± TZD

Μεταβολή στο σωματικό βάρος από την έναρξη

(kg)-0,5

1,16

P=0,09

P=0,0012

Ρ <0,0001

1. Riddle M , et al. Περίληψη αναρτημένης ανακοίνωσης 983-P. ADA 72ο Επιστημονικό Συνέδριο, 8-12 Ιουνίου 2012. Φιλαδέλφεια, PA.2. Seino Y , et al. Diabetes Οbes Metab. 2012, 14(10):910-917.3. Rosenstock J , et al. Περίληψη 62-OR. ADA 72ο Επιστημονικό Συνέδριο, 8-12 Ιουνίου 2012. Φιλαδέλφεια, PA. Diabetes. 2012, 61(suppl 1):Α17.

| 52

Ανεπιθύμητες ενέργειες της Λιξισενατίδης στο γαστρεντερικό σύστημα

και ποσοστά διακοπής της αγωγής

Ανεπιθύμητη ενέργεια, n (%)

Εικονικό φάρμακοn=167

Λιξισενατίδη

n=328

Εικονικό φάρμακοn=157

Λιξισενατίδηn=154

Εικονικό φάρμακοn=223

Λιξισενατίδηn=223

Οποιαδήποτε ανεπιθύμητη ενέργεια που προκύπτει από τη θεραπεία (TEAE)

114 (68,3%)

241 (73,5%)

110 (70,1%)

137 (89,0%)

152 (68,2%) 178 (79,8%)

Οποιαδήποτε σοβαρή ΑΕ που σχετίζεται με τη θεραπεία:

7 (4,2%) 12 (3,7%) 9 (5,7%) 10 (6,5%) 10 (4,5%) 17 (7,6%)

ΑΕ που σχετίζονται με τη θεραπεία και οδήγησαν σε θάνατο

0 1 (0,3%)* 1 (0,6%) 0 2 (0,9%) 0

TEAE που οδήγησαν σε διακοπή της θεραπείας 8 (4,8%) 25 (7,6%) 5 (3,2%) 14 (9,1%) 8 (3,6%) 19 (8,5%)

Λόγω ναυτίας ή εμετού 0 9 (4,0%)Διαταραχές του ΓΣ (όλες) 34

(20,4%) 132

(40,2%) 23

(14,6%) 94 (61,0%) 36 (16,1%) 89 (39,9%)

Διάρροια 9 (5,4%) 24 (7,3%) 4 (2,5%) 10 (6,5%) 7 (3,1%) 15 (6,7%) Ναυτία 14 (8,4%) 86

(26,2%) 7 (4,5%) 61 (39,6%) 11 (4,9%) 61 (27,4%)

Έμετος 1 (0,6%) 27 (8,2%) 3 (1,9%) 28 (18,2%) 3 (1,3%) 21 (9,4%)

GG-L GG-L Ασία GG-Duο1

1. Aronson R, , et al. Αναρτημένη ανακοίνωση 983-P. ADA 72ο Επιστημονικό Συνέδριο2012. Φιλαδέλφεια, PA.2. Seino Y , et al. Diabetes Οbes Metab. 2012, 14(10):910-917.3. Rosenstock J , et al. Περίληψη 62-OR. ADA 72ο Επιστημονικό Συνέδριο, 8-12 Ιουνίου 2012. Φιλαδέλφεια, PA. Diabetes. 2012, 61(suppl 1):Α17.

Prandial insulin vs GLP-1 agonist added to basal insulin

• Setting: Πρωτοβάθμια περίθαλψη USA , σε συνθήκες καθημερινής πρακτικής

• Design: Αναδρομική μελέτη• Γευματική ινσουλίνη: n=5577• GLP-1 αγωνιστής: n= 1143• Ηλικία: 60 ετών• Παρακολούθηση: 6 μήνες και 1 έτος

Postgraduate Med, 2014126: 49-60

Prandial insulin vs GLP-1 agonist added to basal insulin

Postgraduate Med, 2014126: 49-60

Prandial insulin vs GLP-1 agonist added to basal insulin

Postgraduate Med, 2014126: 49-60

Prandial insulin vs GLP-1 agonist added to basal insulin

Postgraduate Med, 2014126: 49-60

ΣυμπεράσματαΗ προσθήκη GLP-1 αγωνιστών σε ασθενείς που

λαμβάνουν αγωγή με βασική ινσουλίνη ± OADs σε σύγκριση με την προσθήκη γευματικής ινσουλίνης έχει ως αποτέλεσμα:

• Ίδια αποτελεσματικότητα στη γλυκαιμική ρύθμιση• Μεγαλύτερη απώλεια βάρους• Λιγότερες υπογλυκαιμίες• Μικρή συχνότητα παρενεργειών από το ΓΕΣ• Λιγότερο συχνή χρησιμοποίηση των υπηρεσιών υγείας

Postgraduate Med, 2014126: 49-60

| 58

Λιξισενατίδη – Lyxumia®

ΓΕΥΜΑΤΙΚΟΣ Aγωνιστής Υποδοχέα GLP-1,

χορηγούμενος μία φορά την ημέρα, σε συνδυασμό με Βασική

Ινσουλίνη ή/και Αντιδιαβητικά Δισκία,

προκειμένου να επιτευχθεί Γλυκαιμικός Έλεγχος

σε άτομα με Διαβήτη Τύπου 2

Δοσολογία και τρόπος χορήγησης Λιξισενατίδης

• Δόση έναρξης Η δόση αρχίζει με 10 μg Λιξισενατίδης 

άπαξ ημερησίως για 14 ημέρες• Δόση συντήρησης

Μια σταθερή δόση συντήρησης των 20 μg Λιξισενατίδης άπαξ ημερησίως αρχίζει από τη 15η ημέρα

• Η Λιξισενατίδη χορηγείται μία φορά την ημέρα, εντός της ώρας πριν από το πρώτο γεύμα της ημέρας

ή το βραδινό γεύμα. • Εάν παραλειφθεί μία δόση Λιξισενατίδης,

πρέπει να χορηγηθεί εντός της ώρας πριν από το επόμενο γεύμα.

Γευματική ινσουλίνη4-3-2

Γευματικός αγωνιστής GLP-1

Γευματικός αγωνιστής GLP-1

Γευματικός αγωνιστής GLP-1

ή

Συμπεράσματα

• Στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου-2 η έναρξη και η εντατικοποίηση της θεραπείας πρέπει να αρχίζει έγκαιρα

• Επιλογή αποτελεσματικών και ασφαλών θεραπειών που στοχεύουν στους παθογενετικούς μηχανισμούς και προστατεύουν σε βάθος χρόνου τους ασθενείς μας

Συμπεράσματα

• Χρειάζεται εντατικοποίηση της θεραπείας όταν οι τιμές του σακχάρου και της HbA1c δεν είναι εντός του στόχου, με στόχευση στο μεταγευματικό σάκχαρο

− Με προσθήκη γευματικής ινσουλίνης

− Με γευματικά ανάλογα του GLP-1

Ευχαριστώ για την προσοχή σας

Το φαινόμενο των ινκρετινών-φυσιολογικά άτομα

Mean ± SE; N = 6; *P .05; 01-02 = glucose infusion time.Nauck MA, et al. Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-peptide responses. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. Copyright 1986, The Endocrine Society.

Glu

cose

(mm

ol/L

)

Time (min)

C-p

eptid

e (n

mol

/L)

11

5.5

001 60 120 180 01 60 120 180

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

Time (min)02

02

Incretin Effect

Oral Glucose IV Glucose

**

*

*

**

*

Περιστατικό• Άνδρας 60 ετών με ΣΔτ2 από 9-ετίας• HbA1c 8,2%• Αγωγή: μετφορμίνη 1000 mg X2 και γλιμεπιρίδη

4 mg X1, salospir 100 mg• BMI 32,4 Κg/m2

• Προφίλ– Πρωί: 110-120-98-105-130– Μεταγευματικά: 160-230

• Κρεατινίνη 0,9 mg/dl, eGFR=95 ml/min/1,73m2

• LDL 95 mg/dl

| 67

Αγωγή-πορεία

• Οδηγίες για διατροφή και άσκηση• Διατήρηση της γλιμεπιρίδης στη δόση των 2 mg

και της μετφορμίνης• Πρoσθήκη Lixisenatide 20 μg X1• Προφίλ:

– Πρωί: 85-120 mg/dl– Μεταγευματικό < 130 mg/dl

• HbA1c 6,7%• Βάρος: ↓2 Kg σε 3 μήνες

Περιστατικό• Άνδρας 76 ετών με ΣΔτ2 από 12-ετίας• ΒΜΙ 29,2 Kg/m2• Αγωγή με λιναγλιπτίνη 5 mg X1, ιρβεσαρτάνη 150

mgx1, αμλοδιπίνη 10 mg, salospir 100 mg X1, ατορβαστατίνη 20 mg

• Στεφανιαία νόσος με EF 45% • eGFR 28 ml/min/1,73m2

• HbA1c 8,4%• Προφίλ:• Πρωί: 130-150 mg/dl• Μεταγευματικά: 170-240 mg/dl

Αγωγή-πορεία

• Ινσουλίνη glargine έναρξη από 10 μονάδες, τιτλοποίηση μέχρι τις 18 μον

• Διατήρηση της λιναγλιπτίνης• Προφίλ

– Πρωί: 85-120 mg/dl– Μεταγευματικά: <160 mg/dl

• Σε 3 μήνες: HbA1c 7%• Βάρος: +1 Kg

Περιστατικό• Γυναίκα 70 ετών, ζει μόνη της, προσεκτική με τη διατροφή• ΣΔτ2 από 15-ετίας• ΒΜΙ 31 Kg/m2

• HbA1c 8,2 %• Αγωγή μετφορμίνη 850 mg X 2, Exforge 10/160 X1,

σιμβαστατίνη 20 mg, salospir 100 mg• Προφίλ• Πρωί: 120-150 mg/dl• Μεταγευματικά: 170-230 mg/dl• AΠ 145-155/80 mmHg• Κρεατινίνη 1,1 mg/dl, eGFR 75 ml/min/1,73m2

Αγωγή-πορεία• Διατήρηση της μετφορμίνης• Προσθήκη Lixisenatide 20 μg X1• Προφίλ:• Πρωί: 90-130 mg/dl• Μεταγευματικά: <150 mg/dl

• ΑΠ 130-140/75 mmHg

• Σε 3 μήνες HbA1c 6,8%• Βάρος: ↓2 Kg σε 3 μήνες• Χωρίς υπογλυκαιμίες