polio serie6 serie7 ... werhagen and borg 2008

Immunological biomarkers and intervention with immunoglogbulin in the post­ 

Kristian Borg MD, PhD professor 

Div of Rehabilitation Medicine, Dept of Clinical Sciences, Karolinska Institutet and Danderyd University Hospital Stockholm Sweden 

Immunological biomarkers and intervention with ­polio syndrome 

Karolinska Institutet and Danderyd University

•  On­going denervation compensated by reinnervation 

•  Failing capacity to maintain large motor units ie failing capacity to compensate denervation by reinnervation 

•  Uncompensated denervation leads to decrease of muscle strength 

Post­polio syndrome – background 

going denervation compensated 

Failing capacity to maintain large motor failing capacity to compensate 

denervation by reinnervation 

Uncompensated denervation leads to decrease 

background

ØOverstress of remaining motor units. 

ØOveruse of remaining motor units. 

ØAge. 

ØAmyotrophic lateral sclerosis (ALS). 

ØPersistent polio virus infection. 

ØImmunological factors. 

Pathophysiology denervation­reinnervation 

Overstress of remaining motor units. 

Overuse of remaining motor units. 

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS). 

Persistent polio virus infection.

PPS­Inflammation 

CNS Dalakas et al 1984, Sharief et al 1984,1991

PPS­Inflammation 

Spinal cord Pezeshkpour and Dalakas 1987 Miller DC 1995 Pezeshkpour and Dalakas 1987

PPS­Inflammation 

Muscle Dalakas et al 1984 Dalakas 1988, 1995 Semino­Mora and Dalakas 1998 Mora and Dalakas 1998

PPS­inflammation 

Peripheral blood Ginsberg et al 1989

PPS­inflammation 

Peripheral nerve Brown and Patten 1987

PPS­inflammation 

Cytokines 

Gonzalez et al 2002 

Farbu et al 2007 

Fordyce et al 2008

Immune­modulatory drugs used in PPS 

§  Cortison §  Interferon §  Immunosuppressants §  Immunotherapy 

modulatory drugs used in PPS

In order to down­regulate the inflammatory reaction in CNS,  16  post treated with intravenous immunoglobulin (Xepol) 

regulate the inflammatory reaction in CNS,  16  post­polio patients were treated with intravenous immunoglobulin

TNF TNF­ ­α α

0,00 

0,50 

1,00 

1,50 

2,00 

2,50 

3,00 

P=0.016 

Poliopatients Poliopatients before and after before and after Xepol Xepol­ ­ treatment treatment 

TNF-alfa CSF 

Before  After 

Serie1 

Serie2 

Serie3 

Serie4 

Serie5 

Serie6 

Serie7 

Serie8 

Serie9 

Serie1 0 Serie1 1 Serie1 2 Serie1 3 Serie1

INF­gamma 

P=0.00003 

0 ,00 

0 ,20 

0 ,40 

0 ,60 

0 ,80 

1 ,00 

1 ,20 

0,00 

0,20 

0,40 

0,60 

0,80 

1,00 

1,20 

IFN-gamma c sf 

B efo re  A fte r 

Ser ie1 

S er ie2 

S er ie3 

S er ie4 

S er ie5 

S er ie6 

S er ie7 

S er ie8 

S er ie9 

S er ie10 

S er ie11 

S er ie12 

S er ie13 

S er ie14 

S er ie15 

S er ie16

0 

20 

40 

60 

80 

100 

120 

Phys. funct. 

Role­ Phys. 

Bodily Pain 

Gen. Health 

95% CI Swedish norm age 55­64 n=1093 

SF­36 Scales: 

Health­related quality of life 

95 % CI 

Scores

p  0.007  0.007  0.001  0.003 

Health Vitality  Soc. 

Func. Role­ Emot. 

Mental Health 

95% CI Swedish norm age 55­64 n=1093 

Before treatment 2 months after treatment 6 months after treatment 

0.003  0.001  0.001  0.047  >0.001

Multicenter, placebo­controlled, double blinded study including 142 post patients 

controlled, double­ blinded study including 142 post­polio

Increase of muscle strength 

Treated  + 4.3% 

Placebo  ­  5.7% 

Increase of muscle strength 

4.3% P < 0.05 

5.7%

0 

20 

40 

60 

80 

100 

Role­ Phys. 

Bodily Pain 

Gen. Health 

SF­36 Scales: 

Health­related quality of life 

mean, ± 95%

 CI 

Xepol  before  after 

Scores 

Placebo  before  after 

* 

*  ** 

* 

Phys. Funct. 

Gen. Health 

Vitality  Soc. Func. 

Role­ Emot. 

Mental Health 

** 

*** 

* *

1­year follow­up study 

§ Still significant decrease of cytokines § Still significantly better quality of life for physical domains 

Still significant decrease of 

Still significantly better quality of

VAS 

33,2 28,5 

34,8 30,2 

0 

10 

20 

30 

40 

Placebo 

28,5 25,2 

18,3 

Xepol 

baseline 

6 months 

12 months

2.5 year follow­up study 

§ Cytokine levels ? § Clinical parameters back to base line Clinical parameters back to base­

Werhagen and Borg 2008 

§ 64 PPS patient treated § 90 gram IVIG 64 PPS patient treated

Werhagen and Borg 2008 

§ Significant effect of IVIG 

§ 2/3 of patients had a decrease of pain and fatigue 2/3 of patients had a decrease of

Werhagen and Borg 2008 

§  Effect correlated to age and paresis 

§  Better effect if the patients was < 10 years of age at the acute polio 

Effect correlated to age and 

Better effect if the patients was < 10 years of age at the acute

Gonzales et al 2009 ­ a proteomic study of CSF 

§ Disease specific differential expression of 3 proteins 

§ Involved in neuroinflammation and/or apoptosis 

a proteomic study of CSF 

Disease specific differential 

Involved in neuroinflammation

GELSOLIN fragments 

KALLIKREIN 6 

HEMOPEXIN 

28 

6.3 

54 

5.1 

77 

5.7 

Hemopexin 

Identification of predictive proteins Identification of predictive proteins Contribution to prediction 

HEMOPEXIN 

Rank 

5.9 

Hemopexin: glycoprotein,  induced during inflammation. 

OND/HC     PPS 

HEMOPEXIN fragments 

6.0  6.4 28 

34 

OND/HC     PPS 

Identification of predictive proteins Identification of predictive proteins

Inflammatory cascade Inflammatory cascade ­ ­ Gelsolin Gelsolin ­ ­ cell death cell death 

Kothakota S. et al. Science, 278, 294­298, 1997 

TNF TNF­ ­α α

Inflammatory cascade Inflammatory cascade cell death cell death 

298, 1997

Other studies 

§  Farbu et al 2007. TNF­alfa increase, effect on pain after 3 months. 

§  Open study, Stockholm end 2009. 

§  Fordyce et al 2008 TNF­alfa increase correlated to pain, no intervention 

alfa increase, effect on pain after 3 months. 

Open study, Stockholm end 2009. 

alfa increase correlated to pain, no intervention

Summary 

§  Post­polio patients have an increase of cytokines in the CSF indicating an inflammation in the CNS 

§  The inflammation is down treatment with intravenous gammaglobulin 

§  Clinically, the down­modulated inflammation leads to an increased muscle strength and a better quality of life, mainly for the general health and vitality domains, as well as for pain and fatigue 

§  Recent studies suggest that there are specific biomarkers for PPS in CSF and blood 

polio patients have an increase of cytokines in the CSF indicating an inflammation in the CNS The inflammation is down­modulated by means of treatment with intravenous gammaglobulin 

modulated inflammation leads to an increased muscle strength and a better quality of life, mainly for the general health and vitality domains, as well as for pain and fatigue Recent studies suggest that there are specific biomarkers for PPS in CSF and blood

IS IT NECESSARY TO DOWN MODULATE THE INFLAMMATION ? 

IS IT NECESSARY TO DOWN­ MODULATE THE INFLAMMATION ?

Cytokines have a harmful effect on motoneurones 

Cytokines have a harmful effect on motoneurones

YES ! 

§  Improvement of motor function 

§  Increased vitality and general health 

§  Decrease of pain and fatigue 

§  Avoiding the natural course 

§  Avoiding neurodegeneration 

Improvement of motor function 

Increased vitality and general health 

Decrease of pain and fatigue 

Avoiding the natural course 

Avoiding neurodegeneration

GRIFOLS 

PHARMALINK 

ASTRA­ZENECA 

GRIFOLS 

PHARMALINK 

ZENECA

Karolinska Institutet 

Div of Rehabilitation Medicine Kristian Borg Lisbet Broman Henrik Gonzalez Giorgios Kaponides Gunilla Östlund 

Div of Molecular Medicine Tomas Olsson Mohsen Khademi Magnus Andersson Erik Wallström Fredrik Piehl 

Karolinska Institutet 

Div of Rehabilitation Medicine 

Div of Molecular Medicine

Dept of Psychology, Stockholm University, Stockholm Sweden Åke Wahlin 

Dept of Rehabilitation Medicine, Sahlgrenska University Hospital Göteborg, Sweden Katarina Stibrandt­Sunnerhagen 

Dept of Rehabilitation Medicine, Uppsala University Hospital, Uppsala, Sweden Inger  Sjöberg 

AstraZeneca Lund and Södertälje, Sweden Jan Otterwald, Bo Franzén 

Dept of Psychology, Stockholm University, Stockholm Sweden 

Sahlgrenska University Hospital Göteborg, Sweden 

Dept of Rehabilitation Medicine, Uppsala University Hospital, Uppsala, Sweden 

AstraZeneca Lund and Södertälje, Sweden