1 tumori renali dott.ssa v. gregorc università vita-salute san raffaele 16 novembre 2009
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1
TUMORI RENALI
Dott.ssa V. Gregorc
Università Vita-Salute San Raffaele 16 novembre 2009
2
EPIDEMIOLOGIA
• 3% di tutti i tumori
• Incidenza: 15-22 casi /100’000 per anno
• M:F = 2:1
• In aumento dal 1975 di 2-4% all’anno
• Maggiore frequenza: 50-70 anni, razza nera
• 2% forme multiple sincrone o metacrone
• ITALIA: 4’000 casi/anno
3
CLASSIFICAZIONE
ADENOCARCINOMI (95%) ALTRI TUMORI (5%)
• Ca a cellule chiare 70%
• Ca papillare (cromofilo) 12%
• Ca cromofobo 8%
• Ca dei dotti di Bellini 1%
• Oncocitoma 4%
• Ca non classificabili 5%
Variante sarcomatoide: associata a qualsiasi tipo istologico ne peggiora la prognosi
• Nefroblastoma (Tumore di Wilms)
• Sarcoma
• Linfoma
• Tumori iuxtaglomerulari
• Emangiopericitoma
• Angiomiolipoma
4
FATTORI DI RISCHIO
• Familiarità positiva (x4)• Forme ereditarie
• Fumo (x2)• Ipertensione, obesità
• Nefropatia da abuso di analgesici (fenacetina)• Malattia cistica acquisita (da emodialisi cronica)
• Fattori occupazionali cadmio, asbesto, tricloroetilene
5
FORME EREDITARIE
• Sindrome di Von Hippel-Lindau (VHL)
• Ca a cellule chiare ereditario
• Ca papillare ereditario (c-met)
• Ca renale da malattia cistica ereditaria
• Sclerosi tuberosa
• Sindrome di Birt-Hogg-Dubé (oncocitoma)
6
Malattia di Von Hippel-Lindau
• Frequenza 1:36’000
• Mutazione gene VHL (3p- 25-26)
• Multipli tumori in giovane età
• Ca renale a cellule chiare bilaterale
• Cisti renali multiple
7
Proteina VHL
Alterata nell’80% dei Ca renali a cellule chiare sporadici
Ubiquitino-ligasi che promuove la degradazione delle subunità alfa degli hypoxia-inducible factors (HIF) 1, 2, e 3
8
- -Alterazione VHL
Aumento HIF 1,2,3
VEGF elevato nei Ca renali
9
ALTRE ANOMALIE GENETICHE
• Delezione 3p- (gene VHL)
• Traslocazione t(3;8) (gene FHIT)
• Traslocazione t(3;11)
• Trisomia 7
• Traslocazione t(X;1) (geni TFE3 e PRCC)
• Mutazioni oncogeni (c-myc, c-met, c-erbB)
10
STORIA NATURALE
• Sviluppo dalla corticale renale (tubulo prossimale)
• Pseudocapsula fibrosa
• Talvolta riscontrato incidentalmente
• Malattia localmente avanzata (33% alla diagnosi)
• Diffusione a distanza (33% alla diagnosi)
11
Vie di diffusione
12
Metastasi a distanza
• Polmoni e mediastino 55%
• Linfonodi regionali 34%
• Fegato 33%
• Ossa 32%
• Surreni 19%
• Rene controlaterale 11%
• SNC 6%
Possono insorgere anche alcuni anni dopo l’asportazione del primitivo
13
QUADRO CLINICO
Varicocele improvviso
Edema arti inferiori
5%
5%
14
SINDROMI PARANEOPLASTICHE
15
IPERTENSIONE ARTERIOSA
POLICITEMIA
IPERCALCEMIA
- secrezione di renina
- fistole arterovenose
- ipercalcemia
- policitemia
secrezione di un analogo del paratormone (PTHrP)
secrezione di eritropoietina
16
Sindrome di Stauffer
• Epatosplenomegalia reversibile
• Alterazioni indici di funzionalità epatica
• Aree di necrosi epatica senza metastasi
• Febbre
• Astenia
• Calo ponderale
• Leucopenia
Presente nel 15% dei tumori renali
17
DIAGNOSI
Talvolta riscontro incidentale in eco/TC eseguiti per altri motivi
• Anamnesi ed esame obiettivo• Ecografia• TC addome cmc o RMN• Rx urografia (in presenza di macroematuria)• Eco Doppler, cavografia, RMN (nel sospetto
di trombosi venosa neoplastica)• Rx/TC torace• Scintigrafia ossea• PET• Biopsia renale
18
TC ADDOME C.M.C.
• E’ la metodica di elezione per evidenziare e stadiare un carcinoma renale
• Va eseguita sempre dopo riscontro ecografico di una massa solida o di una cisti “complessa”.
19
RMN ADDOME
Impiego in casi selezionati
• Allergia al mezzo di contrasto
• Insufficienza renale
• Sospetto coinvolgimento organi adiacenti o vena cava
• Migliore valutazione di piccole masse solide
20
Differenziale
• cisti renale
• adenoma benigno
• angiomiolipoma
• nefroblastoma
• sarcoma renale
• linfoma
• metastasi da altro tumore
• infarto renale
• infezioni / ascessi
21
STADIAZIONE
• TNM (AJCC, 2002)
• Classificazione di Robson
• Grado istopatologico sec. Fuhrman
22
Tumore primitivo (T)
23
Linfonodi regionali (N)
24
Metastasi a distanza (M)
25
Classificazione di Robson
26
27
Grado istopatologico sec. Fuhrman
Criterio basato sulla morfologia del nucleo cellulare
G1
G2
G3
G4
Basso grado prognosi favorevole
Alto grado prognosi sfavorevole
28
FATTORI PROGNOSTICI
Cattiva prognosi per T3 o N+
Cattiva prognosi per diametro > 10 cm
Cattiva prognosi per G3-G4 sec. Furhman
• Dimensioni del tumore
• Stadio patologico
• Grading citologico
• Tipo istologico
• Performance status
29
Sopravvivenza
Dimensioni e Stadio patologico
30Amin et al. Am J Surg Pathol 2002
31
Grado tumorale
Amin et al. Am J Surg Pathol 2002
32Amin et al. Am J Surg Pathol 2002
Tipo istologico
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
5 anni10 anni
Cellule chiare
Papillare CromofoboNon
classif.
Sopravvivenza
33
ISTOTIPO: a parità di stadio e grado tumorale ha diversa valenza prognostica
ASPETTO SARCOMATOIDE: prognosticamente sfavorevole, principalmente per l’istotipo papillare
NECROSI COAGULATIVA: prognosticamente sfavorevole, per gli istotipi a cellule chiare e cromofobo
34
TERAPIA
• Chirurgia
• Radioterapia
• Immunoterapia
• Farmaci biologici
• Ormonoterapia
• Chemioterapia
35
CHIRURGIA
• Malattia localizzata
• Interessamento di vena renale / vena cava
• Malattia con metastasi a distanza
36
Malattia localizzata
Nefrectomia radicale
GOLD STANDARD
Asportazione di:
• Rene• Surrene• Tessuto adiposo perirenale• Fascia di Gerota• Linfonodi regionali
37
Nefrectomia parziale
• Pz monorene
• Ca renale bilaterale
Sopravvivenza simile alla chirurgia radicale
38
Interessamento vena renale/vena cava
• Nefrectomia radicale
• Asportazione trombo neoplastico
• Cavotomia
Se trombo in atrio destro:
• circolazione extracorporea
• arresto cardiaco ipotermico
39
Malattia con metastasi a distanza
Nefrectomia semplice
• Palliativa
• Citoriduttiva
Metastasectomia
• metastasi unica (polmone)
• >1 anno dalla nefrectomia
• 30% sopravvivenza a 5 anni
40
IFN-alfa 2b +/- nefrectomia
Flanigan RC, et al. J Urol. 2004;171:1071-1076.
La sopravvivenza mediana aumenta del 61,5% con la nefrectomia
No Nephrectomy
Nephrectomy P Value
7.8 mos 13.6 mos .002
41Flanigan RC, et al. J Urol. 2004;171:1071-1076.
Nefrectomia
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
No nefrectomia
So
pra
vviv
enza
Mesi
42
RADIOTERAPIA
Adiuvante• Neoplasia infiltrante la fascia di Gerota o con linfonodi regionali positivi
• Migliora il controllo locale ma non la sopravvivenza
Preoperatoria
• Non codificata, di dubbia utilità
Palliativa
• Trattamento sintomatico• Metastasi ossee e cerebrali
43
ORMONOTERAPIA
Anni ‘50: potenziale ruolo degli estrogeni nella cancerogenesi renale
Medrossiprogesterone acetato
Tamoxifene
• Privo di attività antitumorale• Solo beneficio sintomatico
• Modulatore di citochine
• Risposte occasionali
44
CHEMIOTERAPIA
Spiccata resistenza alla maggior parte dei chemioterapici disponibili
• Gene MDR1 (Multi Drug Resistant)
• Glicoproteina di membrana gp-170 pompa di efflusso
• Vinblastina 5% di risposta
• 5-FU; Floxuridina 10-20% di risposta
• Gemcitabina
45
IMMUNOTERAPIA
Prima terapia efficace nella malattia metastatica
RAZIONALE
La funzione immunitaria dell’ospite
• può controllare la crescita del tumore
• può essere stimolata
Tumori “immunogeni”
•Melanoma
•Carcinoma renale
46
Immunoterapia PASSIVA
Immunoterapia ATTIVA
Somministrazione di sostanze immunologicamente attive che possano mediare direttamente o indirettamente effetti anti tumorali
Immunizzazione dell’ospite con antigeni che inducono una reazione immunitaria contro la neoplasia
Citochine: IFN e IL-2
• Cellule LAK• TILs• Trapianto allogenico
47
Interferone-alfa 2a / b
• Mediatore di diverse funzioni immunitarie dell’organismo umano
• Risposte oggettive 15%• Durata mediana della risposta 6-10 mesi
• Assenza di chiara relazione dose-risposta
• Superiore a Medrossiprogesterone acetato e Vinblastina
Fattori predittivi di risposta: • massa tumorale limitata• lesioni secondarie solo polmonari• buone condizioni generali
48
Interleuchina-2 (IL-2)
• Schemi : alte dosi (HD), basse dosi (LD), endovena bolo/infusione continua, sottocute
• Tossicità dose dipendente:– Più frequente marcata ipotensione – Astenia, diarrea, febbre, rash
• Combinazioni: IL-2 HD + IFN alfa meglio di IL-2 da sola
49
Cellule LAK
IL-2 + Cellule LAK
•Prelievo di linfociti
• Attivazione in vitro con IL-2 per generare cellule LAK
•Reinfusione di cellule LAK
Risposta 14,8%Risposta completa 6,3%
• Non migliore rispetto a IL-2 da sola• Aumento tossicità polmonare
50
TILs
IL-2 +TIL
•Prelievo dal pezzo operatorio di TIL (linfociti infiltranti il tumore)
•Attivazione dei TIL con IL-2
• Reinfusione dei TIL attivati
51
Trapianto di midollo osseo allogenico
Infusione endovenosa di cellule staminali emopoietiche in un paziente sottoposto a radio e/o chemioterapia a dosi mieloablative o solo immunosoppressive
• Da familiare HLA-identico
• Da familiare HLA-non identico
• Da donatore volontario
ALLOGENICO:
Utilizzato in tumori solidi refrattari ad altri tipi di trattamento
52
L’organo immunocompetente del donatore innesca una risposta immunitaria verso i tessuti del ricevente che vengono riconosciuti come non self
Graft Versus Host Disease Graft Versus Tumor
53
2000 (Childs): trapianto allogenico di cellule staminali periferiche da donatore familiare HLA-identico dopo condizionamento non mieloablativo (fludarabina-ciclofosfamide) in RCC
• Attecchimento linfoide precoce
• 44% risposte obiettive (20% complete, 80% parziali), più frequenti a livello polmonare
• 66% dei pazienti GVHD acuta di grado II-IV
• TRM (transplant related mortality): 12%
54
FARMACI BIOLOGICI
• Anticorpi anti-VEGF– Bevacizumab
• Inibitori di VEGFR– Sunitinib– Sorafenib
• Analoghi della Rapamicina– Temsirolimus– Everolimus
55
Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)
• VEGF-A – Primariamente coinvolto nell’angiogenesi – Si lega a due recettori delle tirosino-chinasi (VEGFR-2 sulle cellule endoteliali vascolari)
• Proteina multifunzionale
• Induce la crescita delle cellule endoteliali
• Promuove l’angiogenesi
• Aumenta la permeabilità vascolare
• Prodotta e secreta da diversi tumori
• Azione paracrina a supporto della crescita tumorale
56
Hypoxia or Abnormal pVHL Function
Induction of hypoxia-induciblegenes, eg, VEGF, PDGF
Constitutively expressed HIFtranslocates into the nucleus
Proteasome
Normoxia and Normal pVHL Function
Ubiquitinattachment
HIFdegradation
pVHL pVHL
hp
HIF HIF
HIFHIF
57
Espressione di VEGF nel Ca renale a cell. chiare
Autore VEGF mRNA VEGF proteina
Takahashi 1994 96% NR
Nicol 1997 100% 93%
Tomisawa 1999 100% NR
Hemmerlein 2001 100% NR
Lee 2001 NR 81%
Igarashi 2002 63% NR
Na 2003 NR 100%
Rini B, et al. J Clin Oncl. 2005;23:1028-1043.
58
BEVACIZUMAB (Avastin®)
• Anticorpo anti-VEGF ricombinante (IgG1)– Regione legante VEGF murina (7%)
– Regione costante IgG1 umana (93%)
• Lega e neutralizza tutte le isoforme di VEGF
• Inibisce l’angiogenesi
59Yang JC, et al. N Engl J Med. 2003;349:427-434.
Bevacizumab vs placebo
Placeboq2W
(n = 40)
Bevacizumab 3 mg/kg q2W
(n = 37)
Bevacizumab10 mg/kg q2W
(n = 39)
PD
Patients with treatment-refractory,
metastatic RCC
(N=116)
• Endpoints– Time to progression– Response rate– Survival– Toxicity
60
PlaceboLow-Dose
BevacizumabHigh-Dose
Bevacizumab
Response rate 0% 0% 10%
TTP (months) 2.5 3.0 4.8
OS (months) 13.0 15.1 15.5
Bevacizumab vs placebo
Yang JC, et al. N Engl J Med. 2003;349:427-434.
61
Bevacizumab vs placebo
• Risposta parziale (PR) in 4 pazienti (10% con alte-dosi)
• Aumento del tempo alla progressione (TTP)– Alte dosi: HR = 2.55; P < .001
– Basse dosi: HR = 1.26; P < .053
• Nessuna differenza significativa in sopravvivenza (OS)
Risultati
62
Treatment-Related Toxicity, Any Grade (Grade 3)
PlaceboLow-Dose
BevacizumabHigh-Dose
Bevacizumab
Hypertension 5% 3% 36%* (21%*)
Proteinuria 38% 41% (5%) 64%* (8%)
Epistaxis 3% 14% 21%*
Hematuria 0% 3% 13%
Hemoptysis 5% 3% 3%
Pulmonary embolism
3% 0% 0%
Bevacizumab vs placebo
Yang JC, et al. N Engl J Med. 2003;349:427-434.
63
1°linea: IFN-alfa +/- Bevacizumab
Studio randomizzato di fase III in doppio cieco
Patients with previously untreated,
metastatic RCC
Stratified by MSKCC risk group, nephrectomy status
(Planned N = 700)
IFN-alfa 9 MU 3 times weekly
IFN-alfa 9 MU 3 times weekly + Bevacizumab 10 mg/kg IV every 2 weeks
Rini BI, et al. Clin Cancer Res. 2004;10:2584-2586.
Primary endpoint: PFS
64
Risultati
1°linea: IFN-alfa +/- Bevacizumab
Rini BI, et al. Clin Cancer Res. 2004;10:2584-2586.
• Significativo aumento del PFS per IFN-alfa + Bevacizumab
• Trend di vantaggio anche in OS
RR p PFS (months)
HR p
IFN-alfa 12,8%<0,0001
5,40,63 <000,1
IFN-alfa + Bevacizumab 31,4% 10,2
65
SUNITINIB (Sutent®)
Selective Multitarget Tirosine Kinase Inhibitor
• VEGF 1-2-3
• PDGFR alfa/beta
• c-KIT
• FLT-3
• CSF1-R
• RET
Attività antitumorale
Inibizione angiogenesi
66
Receptor Tyrosine Kinase Cellular IC50 (μM)
VEGFR2 0.07
VEGFR1 0.002
VEGFR3 0.017
PDGFRa/b 0.002
KIT 0.022
FLT3 ITD 0.05
FLT3 0.25
RET 0.1
Mendel DB, et al. Clin Cancer Res. 2003;9:327-337.
67
Sunitinib in pz refrattari alle citochine
Studio multicentrico di fase II, a braccio di trattamento singolo(Trial 014: N = 63; Trial 1006: N = 106)
Sunitinib Sunitinib
Sunitinib50 mg/day*
Patients with advanced disease and failure of prior cytokine therapy
ContinueSunitinib
treatment unless progression or
intolerability
4 weeks on, 2 week off (4/2)Dosing schedule
*Dose reduction permitted (to 37.5 mg/day and then to 25 mg/day).
68
Sunitinib in pz refrattari alle citochine
N (%)
Response Trial 1(N = 63)
Trial 2(N = 105)*
Trials 1 and 2 Pooled (N = 168)
Overall response 25 (40) 46 (44) 71 (42)
• Complete response 0 (0) 1 (1) 1 (< 1)
• Partial response 25 (40) 45 (43) 70 (42)
SD ≥ 3 mos 17 (27) 23 (22) 40 (24)
PD, SD < 3 mos or not evaluable
21 (33) 36 (34) 57 (34)
Risultati
Motzer RJ, et al. JAMA. 2006;295:2516-2534.
69
1°linea: Sunitinib vs IFN-alfa
Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124.
Patients with previously untreated,
measurable, clear-cell
metastatic RCC
(N = 750)
Sunitinib 50 mg PO daily on 4-weeks-on, 2-weeks-off schedule
(n = 375)
Interferon alfa 9 MU administered 3 times weekly
(n = 375)
Studio randomizzato di fase III
Endpoints: - PFS(primary)
- OS, RR, safety
70
1°linea: Sunitinib vs IFN-alfa
Response Sunitinib(n = 375)
IFN-(n = 375)
Pts with measurable disease at baseline, n*
335 327
Overall response, n (%)† 103 (31) 20 (6)
• Complete response 0 0
• Partial response 103 20
Stable disease, n (%) 160 (48) 160 (49)
Progressive disease/not evaluable, n (%)
72 (21) 147 (45)
Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124.
71
1°linea: Sunitinib vs IFN-alfa
Progression-Free Survival
Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124.
72
1°linea: Sunitinib vs IFN-alfa
Overall Survival
Motzer RJ, et al; J Clin Oncol; Aug 1,2009; vol 27, N°22.
73
1°linea: Sunitinib vs IFN-alfa
Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124.
Sunitinib (n = 375) IFN- (n = 360)
Event, % All Grades Grade 3/4 All Grades Grade 3/4
Fatigue 51 7/0 51 11/1*
Diarrhea 53 5/0* 12 0/0
Nausea 44 3/0 33 1/0
Vomiting 24 4/0* 10 1/0
Stomatitis 25 1/0 2 1/0
Hypertension 24 8/0* 1 1/0
Hand-foot syndrome 20 5/0* 1 0/0
LVEF decline 10 2/0 3 1/0
Pyrexia 7 1/0 34 0/0
Chills 6 1/0 29 0/0
Myalgia 5 1/0 16 1/0
Flu-like symptoms 1 0/0 7 1/0
74Motzer RJ, et al. N Engl J Med. 2007;356:115-124.
1°linea: Sunitinib vs IFN-alfa
Sunitinib (n = 375) IFN- (n = 360)
Event, % All Grades Grade 3/4 All Grades Grade 3/4
Neutropenia 72 11/1* 46 7/0
Anemia 71 3/1 64 4/1
Thrombocytopenia 65 8/0* 21 0/0
Lymphopenia 60 12/0 63 22/0*
Hypophosphatemia
36 4/1 32 6/0
Hyperamylasemia 32 4/1* 28 2/1
75
SORAFENIB (Nexavar®)
• Identificato come inibitore della serina/treonina chinasi Raf-1
• Inibitore multitarget delle chinasi:
- B-Raf
- VEGF-R2
- PDGF-R
- FLT-3
- c-KIT
Ampio spettro di attività antitumorale
76
Stratification byMSKCC criteria
Country
Randomization (1:1)
Patients with histologically/cytologically confirmed,
unresectable and/or metastatic disease
(N > 900)
Escudier B, et al. 2005 Eur J Cancer. 2005;3(suppl):227. Abstract 794.
• Major Endpoints:– Survival (alpha = .04)– PFS (alpha = .01)
Placebo
Sorafenib400 mg BID
Studio TARGET
Studio multicentrico randomizzato di fase III in doppio cieco
77
*Patients randomized at least 6 weeks before data cutoff of January 28, 2005.
Best Response (RECIST), n (%)
Sorafenib (n = 335)*
Placebo (n = 337)*
Partial response 7 (2%) 0 (0%)
Stable disease 261 (78%) 186 (55%)
Progressive disease 29 (9%) 102 (30%)
Missing 38 (11%) 49 (15%)
Escudier B, et al. 2005 Eur J Cancer. 2005;3(suppl):227. Abstract 794.
Studio TARGET
78
Pro
po
rtio
n o
f P
atie
nts
P
rog
ress
ion
Fre
e
0
0.25
0.50
0.75
0 4 10 202 6 8 12 14 16 18
Median PFSSorafenib = 5.5 monthsPlacebo = 2.8 monthsHazard ratio (S/P) = 0.51
1.00
Time From Randomization (mos)
Censored observationPlaceboSorafenib
Escudier B, et al. 2005 Eur J Cancer. 2005;3(suppl):227. Abstract 794.
Studio TARGET
Progression-Free Survival
79
Time From Randomization (mos)
Ove
rall
Su
rviv
al
0 4 10 202 6 8 12 14 16 180
0.25
0.50
0.75
1.00
Median OSSorafenib = Not reachedPlacebo = 14.7 monthsHazard ratio (S/P) = 0.72P = 0.018† (NS)
Censored observationPlaceboSorafenib
Overall Survival (interim analysis)
Studio TARGET
Escudier B, et al. 2005 Eur J Cancer. 2005;3(suppl):227. Abstract 794.
80
Studio TARGET
Escudier B, et al. 2005 Eur J Cancer. 2005;3(suppl):227. Abstract 794.
Sorafenib (n = 384) Placebo (n = 384)
Cardiovascular Any Grade Grades 3/4 Any Grade Grades 3/4
Hypertension 30 (8%) 4 (1%) 1 (< 1%) –
Constitutional symptoms
Fatigue 70 (18%) 7 (2%) 54 (14%) 5 (1%)
Gastrointestinal
Diarrhea 116 (30%) 5 (1%) 27 (7%) 3 (1%)
Nausea 54 (14%) 1 (< 1%) 41 (11%) 1 (< 1%)
Anorexia 33 (9%) 2 (1%) 21 (6%) 2 (1%)
Vomiting 31 (8%) – 21 (6%) 1 (< 1%)
Mucositis 27 (7%) 2 (1%) 1 (< 1%) –
Dermatologic
Rash/desquamation 120 (31%) 3 (1%) 43 (11%) 1 (< 1%)
Hand-foot skin reaction 101 (26%) 20 (5%) 18 (5%) –
Neurologic
Sensory neuropathy 33 (9%) 1 (< 1%) 9 (2%) –
81
• Primary endpoint: proportion of patients progression-free at 12 wks postrandomization
• Secondary endpoints: PFS postrandomization, overall PFS from Day 1, RR, safety
Patients with tumor shrinkage < 25% after 12 wk induction with sorafenib 400 mg BID (n = 65)
Randomization (1:1)
Patients withadvanced RCC
(N = 202)
Placebo
Sorafenib400 mg BID
Ratain MJ, et al. 2005 ASCO. Abstract 4544.
Sorafenib vs placebo dopo Sorafenib
Studio randomizzato di discontinuazione
82
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
Su
rviv
al D
istr
ibu
tion
Fu
nct
ion
- 84 0 50 100 150 200 250 300 35012-week
run-in period Days From Randomization
450400
Median PFS from randomization:
Placebo = 6 weeksSorafenib = 24 weeks
P = .0087
Sorafenib (n = 32)
Placebo (n = 33)
Censored
Ratain MJ, et al. 2005 ASCO. Abstract 4544.
Sorafenib vs placebo dopo Sorafenib
Progression-Free Survival
83
SEQUENZE
Escudier B, et al.; J Urol., Jul 2009; 182(1): 29-34.
• Studio retrospettivo• Valutazione cross-resistenza• Valutazione migliore sequenza
DFS
(weeks)
OS (weeks)
HR p
Sunitinib Sorafenib 22+17 82
0,49 0,04Sorafenib Sunitinib 26+28 135
Sequencial Sorafenib and Sunitinib for renal cell carcinoma
84
ADIUVANTE
Studio ECOG E2805
Patients after nefrectomy
N= 1923
Sunitinib placebo
Sorafenib placebo
placebo placebo
Multicentrico randomizzato, in doppio cieco
85
• Inibitore specifico della chinasi mTOR
– Si lega in complesso a FKB12 bloccando il signaling di mTOR
• Inibisce la traduzione di proteine che regolano ciclo cellulare e angiogenesi
• Blocca la risposta cellulare a fattori di crescita e nutrienti
TEMSIROLIMUS (Torisel®)
86Atkins MB, et al, J Clin Oncol. 2004; 22:909-918.
• Fase II, randomizzato, doppio cieco
• Pazienti pretrattati o non candidabili a HD IL-2 (N = 111)
• Bracci: Temsirolimus 25 mg, 75 mg, or 250 mg IV settimanale
• L’entità della dose non influenza tossicità ed efficacia
– Risposta completa/parziale: 7.2% (stabile/nessuna risposta in 71.2%)– Tempo medio alla progressione: 5.8 mesi – Sopravvivenza media: 15.0 mesi
– Tossicità più comuni di grado 3/4: iperglicemia (17%), ipofosfatemia (13%), anemia (9%), ipertrigliceridemia (6%)
Studio di efficacia
87
Patients with:
• advanced RCC• poor prognostic features• No previous systemic therapy• KPS ≥ 60 • Measurable disease
(N = 626)
IFN escalating up to 18 MU SC 3 times weekly
(n = 207)
Temsirolimus 25 mg IV weekly (n = 209)
Temsirolimus 15 mg IV weekly + IFN 6 MU 3 times weekly (n = 210)
Hudes G, et al. ASCO 2006. Abstract LBA4.
1°linea: Temsirolimus vs IFN-alfa
Studio randomizzato di fase III
88
1°linea: Temsirolimus vs IFN-alfa
Hudes G, et al. ASCO 2006. Abstract LBA4.
89
1°linea: Temsirolimus vs IFN-alfa
Tossicità
Hudes G, et al. ASCO 2006. Abstract LBA4.
90
Studi in corso
1° linea
2° linea
Temsirolimus + Sunitinib
Temsirolimus + Bevacizumabvs
IFN-alfa + Bevacizumab
FASE II
FASE III
Temsirolimus + Sorafenib(dopo 1°linea con Sunitinib)
91
EVEROLIMUS (Afinitor®)
• Inibitore specifico della chinasi mTOR
• Inibisce la traduzione di proteine che regolano ciclo cellulare e angiogenesi
• Blocca la risposta cellulare a fattori di crescita e nutrienti
Marzo 2009 – Everolimus approvato in 2°linea nel carcinoma renale metastatico dopo terapia con un inibitore del VEGF o delle tirosino-chinasi
92Motzer RJ, Escudier B. Oudard S, et al; for the RECORD-1 Study Group. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomized, placebo-controlled phase III trial. Lancet. 2008; 372:449-456.
Studio RECORD-1
93
Studio RECORD-1
Motzer RJ, Escudier B. Oudard S, et al; for the RECORD-1 Study Group. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomized, placebo-controlled phase III trial. Lancet. 2008; 372:449-456.
94
NOVITA’
• Pazopanib: inbitore delle tirosino-chinasi fase III vs placebo
• Axitinib: inibitore delle tirosino-chinasi simile al Sunitinib, ma più potente; fase II in pz pretrattati con citochine
• Perifosine: composto di alchil-fosfocolina che interagisce con i lipidi di membrana e la tirosino-chinasi MAPK fase II in pz refrattari
• AV-951: inibitore delle tirosino-chinasi (VEGFR 1-2-3) potente e con ottimo profilo di tossicità studi di confronto / associazione
• Volociximab: anticorpo monoclonale chimerico contro l’integrina alfa5-beta1 fase II in pz pretrattati
• AMG-386: lega e neutralizza Angiopoietina 1 e 2 per inibire la neoangiogenesi fase II in associazione a Sunitinib e Sorafenib
95
TERAPIA DELLA MALATTIA METASTATICA
• Nefrectomia citoriduttiva / palliativa
• Metastasectomia
• RT palliativa
1° linea 2° linea
• Sunitinib
• Sorafenib
• Bevacizumab + IFN-alfa
• Temsirolimus (pz alto rischio)
• Sunitinib (se non usato in 1°)
• Sorafenib
• Everolimus
• STUDI CLINICI
96
Prospettive future
• Aumento del numero di farmaci e schemi terapeutici disponibili
• Utilizzo di terapie di combinazione - VERTICALI farmaci che agiscono sullo stesso pathway
- ORIZZONTALI farmaci che agiscono su pathway paralleli
• Costruzione e chiarificazione degli algoritmi terapeutici
• Riduzione degli studi “marketing oriented”
• Attenta gestione delle tossicità
97
Grazie per l’attenzione!
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