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Alternativas Terapéuticas en la DM tipo 2
Dr. Angel Merchante Alfaro
Consorcio Hospital General Universitario de Valencia
Alternativas Terapéuticas en la DM tipo 2
Agenda
� Revisión algoritmos terapéuticos actuales
� Tratamientos basados en el sistema incretina
� IDPP4
� AGLP1
� Tratamientos basados en Inhibidores de
SGLT-2
Caso Clinico
� Varón de 58 años, DM 2 hace 4 años, tratamiento con
Metformina 1g/12 h. IMC: 32 kg/m2, HbA1c: 8.0 %.
¿Qué fármaco añadiría como 2º escalón?:
A) Sulfonilurea
B) Insulina
C) Pioglitazona
D) IDPP4
E) AGLP1
Al Diagnóstico:Estilo de vida
+Metformina
Estilo de vida
+ Metformina
+ Insulina Basal
Estilo de vida
+ Metformina
+ Insulina Intensiva
Estilo de vida
+ Metformina
+ Sulfonilureaa
Estilo de vida
+ Metformina
+ Pioglitazona*
Estilo de vida
+ Metformina
+ Análogo GLP-1b*
Estilo de vida
+ Metformina
+ Pioglitazona
+Sulfonilureaa
Estilo de vida
+ Metformina
+ Insulina Basal
Nivel 1: Terapia esencial bien validada
Nivel 2: Tratamientos menos validados
Paso 1 Paso 2 Paso 3
Algoritmo de consenso tto hiperglucemia en la DM tipo 2: ADA/EASD 2008
Nathan et al., Diabetes Care 2008;31:1-11.
Intervención si HbA1c ≥ 7%. a) Ni glibenclamida ni Clorpropamida. b) Uso clínico insuficiente para recomendarlo con seguridad
Terapias clásicas de la DM2¿Mejorable?
UKPDS
UKPDS ADOPT
Insulina
Glibenclamida
Clorpropamida
Convencional
Metformina
UKPDS 34, Lancet 1998:352:854-865
UKPDS
UKPDS ADOPT
Insulina
Glibenclamida
Clorpropamida
Convencional
Metformina
UKPDS 34, Lancet 1998:352:854-865
Terapias clásicas de la DM2¿Mejorable?
UKPDS
UKPDS ADOPT
Insulina
Glibenclamida
Clorpropamida
Convencional
Metformina
UKPDS 34, Lancet 1998:352:854-865
Hipoglucemias
Sostenibilidad
Terapias clásicas de la DM2¿Mejorable?
AACE/ACE Diabetes Algorithm for Glycemic Control
Modificación del Estilo de Vida
Metf TZD DPP4 IAG
HbA1c: 6.5 -7.5 % HbA1c: 7.6 -9 %
Monoterapia Doble terapia
Doble terapia
Triple terapia
INSULINA
± otros ADOs
Triple terapia
GLP-1 o DPP4
Coleveselam o IAG
TZD Metf +
GLP-1 o DPP4 + TZD
TZD Metf +
GLP-1 o
DPP4+
Glinida o SU
Metf +
GLP-1 o DPP4
TZD
SU o glinida
Metf +
GLP-1 o
DPP4+
TZD
SU
Metf + TZD + SU
2-3 meses
2-3 meses
2-3 meses
2-3 meses ***
ENDOCRINE PRACTICE Vol 15 No. 6 September/October 2009
Alternativas Terapéuticas en la DM tipo 2
Agenda
� Revisión algoritmos terapéuticos actuales
� Tratamientos basados en el sistema
incretina:
� IDPP4
� AGLP1
� Tratamientos basados en Inhibidores de
SGLT-2
Incretin Miméticos
Análogos de GLP-1:
• Liraglutide
Agonistas Receptor GLP-1:
• Exenatide
Inyectables
Inhibir la acción de la DPP-4:
• Sitagliptina
• Vildagliptina
• Saxagliptina
• Linagliptina *
Orales
Posibilidades terapéuticas basadas en el sistema incretinas
Incretin Potenciadores
↓↓↓↓ Insulina
↑↑↑↑ Glucagón
Hiperglucemia↓↓↓↓↓↓↓↓ GLP-1Alteración de la función de los
islotes
DM2
Incretinas en la DM tipo 2
↑↑↑↑ Insulina
↓↓↓↓ Glucagón
Control glucémico GLP-1
No diabético
↑↑↑↑ Insulina
↓↓↓↓ Glucagón
Control glucémico mejorado↑↑↑↑↑↑↑↑ GLP-1
Mejoría de la función de los
islotes
GLP-1 o Inh. DPP-4
Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194–205.
Glipizida + metformina
Categorías de HbA1C Basales
Red
uccio
nes d
e H
bA
1c
(%)
desd
e e
l B
aselin
e
n=117
n=117 112 179 167 82 82 33 21
<7% ≥≥≥≥7 a <8% ≥≥≥≥8 a <9% 9-10%
-0.14
-0.59
-1.11
-1.76
-0.26
-0.53
-1.13
-1.68
-2.0
-1.8
-1.6
-1.4
-1.2
-1.0
-0.8
-0.6
-0.4
-0.2
0.0
Sitagliptinab + metformina
Estudio a 52 Semanas Sitagliptina vs Sulfonilurea en Terapia Añadida a Metformina
Reducción de HbA1c similar a glipizida
Frederich R. et alPostgrad Med 2010; 122: 16-27
Saxagliptina y ECV
Metaanálisis estudios fase 2/3
Insulina basal vs IDPP-IV + glitazonas en DM 2 mal controlados con SU + MF (n=43)
7,2
9,5
6,95
9,35
5
6
7
8
9
10
Basal 6 meses
GL/MF/RG
MF/IDPP4/TZDHbA1c
Merchante AA, Sanz J. Datos no publicados
Linagliptina y Saxagliptina en IRC
-1,6
-1,2
-0,8
-0,4
0
Linagliptina Placebo
Linagliptina 5 mg vs PlaceboCl Cr < 30. 12 semanas
Saxagliptina 2,5 mg vs PlaceboCl Cr < 50. 52 semanas
Sloan L et al. ADA 2011. Abstract 0413-PP
-1,6
-1,2
-0,8
-0,4
0
Saxagliptina Placebo
Nowicki et al. Int J Clin Pract 2011.
Resumen Utilización Clínica de IDPP4
� Comodidad posológica
� Eficacia, no inferior a SU en combinación a MF, en cualquier momento de la Hº natural de la DM 2.
� Utilización en IRC (Saxa, Lina), en monoterapia (sita), en combinación con insulina (sita, saxa*)
� Efecto sostenido
� No hipoglucemias
� No aumento de peso
Acciones de GLP-1
6,0
7,0
8,0
9,0
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104
-4
-2
0
2
4
7.5%
7.1%
6.9%
-2.8 kg
-2.3 kg
+1.0 kg
∆∆ ∆∆Peso (kg
)HbA1c
(%)
Garber et al. Diabetes Obes Metab 2011; 13:346-58 (LEAD-3 ext)
LiraglutidaResultados a dos años
0
127
128
129
130
131
132
133
134
0 2 4 6 8 10
TAS
(mmHg)
Liraglutida 1.2 mg n=896
Liraglutida 1.8 mg n=1363
Placebo n=524
12 14 16 18 20 22 24 26 Sem
***
*p=0.0030
**p=0.0001
LiraglutidaDescenso de tensión arterial sistólica
Fonseca et al. LEAD-1–6: meta-analysis. Diabetes 2009;58(Suppl. 1):A146.
↓↓↓↓ HbA1c
añadido a terapia previa
(%)
LiraglutidaDescenso de HbA1c añadido a terapia previa
Holst JJ et al. EASD, 2009.
0
-0.2
-0.4
-0.6
-0.8
-1.0
-1.2
-1.4
-1.6
-1.8
Terapiaprevia +
Placebo
Liraglutida 1.2 mg/d
Liraglutida 1.8 mg/d
LiraglutidaMás potente que inhibidor de DPPIV (sitagliptina)
* p < 0,05 vs. sitagliptinaLancet 2010;375:1447-56
www.thelancet.com Vol 375 April 24, 2010
Exenatida versus Insulina Glargina
-1,1% -1,1%
-1,5
-1,0
-0,5
0,0
% d
e C
am
bio
en
la
Hb
A1c
HbA1c <7%
46% 48%
0
10
20
30
40
50
60
% d
e P
ac
ien
tes
qu
e L
og
raro
n
un
a H
bA
1c≤
7%
Exenatida
Insulina glargina
Población ITT; se muestra la media ± EE.Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:559-569.
Estudio Comparativo de Exenatida/Insulina Glargina:
Efecto sobre el Peso
Población ITT; se muestra la media ± EE; *P <0,0001, exenatida vs insulina glargina en los mismos puntos temporales.Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:559-569. Reproducido con permiso de The American College of Physicians
*
*
**
*
*
Tiempo (semana)
0 2 4 8 12 18 26
-3
-2
-1
0
1
2
3 ExenatidaInsulina Glargina
Cm
bio
en
pe
so
co
rpo
ral
(kg
)
- 4,5 kg
Experiencia Clínica con Exenatida Unidad de Diabetes Departamento 14
-0,9
-1
-1,6
-0,3
-1,6
-1,4
-1,2
-1
-0,8
-0,6
-0,4
-0,2
0
Global ADO Insulina +ADO
MDI
-5,8
-5,2
-6,4 -6,4
-7
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
Global ADO Insulina +ADO
MDI
HbA1c
Peso
Global: 105
-ADO: 57
- Insulina: 44
. Basal: 20
. MDI: 22
A. Merchante, J. Sanz. Abstract SEEN 2011
Adición de Exenatide a Insulina Glargina(Aprobado por FDA noviembre 2011)
8,58,3
7,4
6,7
4
5
6
7
8
9
Glar+Pbo Glar+Exe
68
34
0
20
40
60
80
100
Glar+Pbo Glar+Exe
Buse J et al. Ann Intern Med 2011; 154: 103-112
Cambios en HbA1c basal y 6 meses Porcentaje de pacientes que alcanzan objetivo de HbA1c < 7%
- 1.1
- 1.6
* P < 0.01 vs placebo
*
*
Exenatide Semanal: Programa DURATION
- 2.6- 2.3- 3- 2.3Cambio peso (kg)
53 %65 %63 %72 %HbA1c < 7
(% objetivo)
- 1.5- 1.5- 1.4- 1.6Cambio HbA1c (%)
8.58.18.48.4HbA1c basal (%)
1502642743N
MF+SU+BSMF+Pio+BSMF+BSD+EF+BS
Malone J et al. ADA 2011. Abstract 1066P
AGLP1 vs IDPP4
• Intervención farmacológica: niveles GLP1 5-10 veces superiores a IDPP4
• Inyectables
• Mayor reducción HbA1c y mejor
control glucemia postprandial
• Efectos adversos digestivos
• Pérdida importante de peso, sostenida en el tiempo
• Efectos cardiovasculares
• Efecto SNC: saciedad
• Intervención “fisiológica”: niveles GLP1 normales
• Comodidad posológica: oral
frente a parenteral
• Modesta reducción HbA1c
• Mejor tolerancia digestiva
• Efecto neutro sobre peso *
AGLP1 IDPP4
Alternativas Terapéuticas en la DM tipo 2
Agenda
� Revisión algoritmos terapéuticos actuales
� Tratamientos basados en el sistema incretina
� IDPP4
� AGLP1
�Tratamientos basados en Inhibidores de SGLT-2
The ominous octet.
DeFronzo R A Diabetes 2009;58:773-795
Copyright © 2011 American Diabetes Association, Inc.
Inhibidores de SGLT-2
� La Glucosa filtrada es reabsorbida por los
cotransportadores sodio/glucosa tipo 2 (SGLT-
2) a nivel de las células epiteliales del TP
� DM tipo 2: Aumento expresión y actividad del
SGLT-2.
� Su Inhibición provoca glucosuria, pérdida de
peso y descenso de la HbA1c
Ferrannini E et al. Diabetes Care 2010; 33: 2217-24
-3
-2
-1
0
Dapa 5 MF MF + Dapa Dapa 5 MF MF + Dapa
5
Cambios en HbA1c Cambios en Peso
Kg%
Eficacia de Dapagliflozina 5 mg en Monoterapia y combinada a Metformina
Henry R. et al. ADA 2011. Abstract 0307-OR
0
4
8
12
16
Dapa 5 MF MF+Dapa5
Dapa 10 MF MF +Dapa 10
%
Infecciones genitales: Dapagliflozina 5 mg y 10 mg en Monoterapia y combinada a Metformina
Henry R. et al. ADA 2011. Abstract 0307-OR
Alternativas en el tratamiento de la DM tipo 2
Conclusiones
� Tratamientos “clásicos” recomendados por la
ADA/EASD arrojan muchas sombras.
� Tratamientos basados en incretinas: eficaces,
sin hipoglucemias, con reducción de peso
(AGLP1), posible mejoría riesgo CV.
� Inhibidores de la SGLT-2: alternativa
interesante: pérdida de peso, eficacia
(independiente de insulina), no hipoglucemias.
Dudas sobre seguridad
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