accumuli intracellulari indicano un processo patologico allinterno della cellula metabolismo della...

Accumuli Intracellulariindicano un processo patologico all’interno della

cellula

Metabolismo dellacellula

compartimentoextracellulare

Ambiente esterno

Es. stravaso ematico

Es. polvere

Accumuli intracellulari• Acqua ed

elettroliti• Lipidi• Carboidrati• Proteine• Pigmenti vari

Se la cellula è incapace di metabolizzare una sostanza, essa sarà condannata a convivere con tale sostanza

Accumulo di Liquidi

• Gocce isolate (vacuoli)

• Inondazione diffusa (Rigonfiamento idropico)

Accumulo di liquidi

Vacuoli si possono formare per• Pinocitosi• Fagocitosi• Erniazione

Fisiologico:Macrofagi attivati

Patologico:Nefrosi osmotica:Infusione di soluzioniIpertoniche di saccarosio

Vacuolizzazione massiva

dei tubuli contorti del rene

Accumulo di liquidi• Rigonfiamento degli

organuli:

Cisterna perinucleare

Fusione lisosomiale

Accumulo di liquidi

Vacuoli si possono formare per

• Erniazione: la cellula emette una protuberanza fungiforme (ernia) che si infiltra in un’altra cellula

• Invaginazione della membrana cellulare

Cellule muscolari lisceEs: nella media delle arterieIn seguito ad una contrazionesostenuta (spasmo)Ernie mioendoteliali

Vacuoli extracellulari

Es: tubuli contorti del rene da ipopotassiemia (diarrea o vomito) o da sovraccarico di soluzione fisiologica

Sacco erniario

Rigonfiamento cellulare(cellule idropiche)

Avviene in seguito ad alterazione osmotica

Le cellule si ingrandiscono ma non sono ipertrofiche

• Rigonfiamento cellulare acuto

• Rigonfiamento cellulare cronico

Rigonfiamento cellulare acuto

Rigonfiamento cellulare acutoLe pompe di membrana cessano di

funzionare. In seguito:

• ad interruzione di fonti di energia • per deficit di irrorazione • a causa di avvelenamento

metabolico.

Rigonfiamento cellulare acuto

E’ indice di grave alterazione cellulare perché può causare riduzione

del flusso ematico

Conseguenze gravi nell’encefalo

Rigonfiamento cellulare acuto

Riduzione del flusso ematico

Tossiemia gravidica o eclampsia:

Proteinuria, Edema Ipertensione,

Le cellule endoteliali dei glomeruli si rigonfiano e riducono il flusso del sangue attraverso il rene (Ischemia),

eclampsia

• Le cellule endoteliali dei glomeruli si rigonfiano e riducono il flusso del sangue attraverso il rene (Ischemia),

provocando ipertensione

riduzione del flusso ematico

Fegato dopo intossicazione da tetracloruro di carbonio

Fegato normale

Intossicazione sperimentale l’inchiostro di china iniettato nel sangue portale no defluisce per rigonfiamento epatico

Rigonfiamento cellulare cronicoComplicanze del

diabete:• Cataratta

Cellule colpite:• Cristallino• Cellule di Schwann

Consentono l’ingresso del glucosio indipendentemente dal controllo insulinicoPertanto quando la glicemia sale esse si sovraccaricano diglucosio

• Neuropatie

Glucosio

Sorbitolo

FruttosioAldoso-riduttasi

Incapacità di metabolizzare glucosio

Permeabilizzazione della membrana

Glucosio

Rigonfiamento per osmosi

Morte cellulare

Accumulo di Lipidi

TrigliceridiRivestiti di membrana

Esteri del colesterolo

Intralisosomiali

Fosfolipidi“figure

mieliniche”Intra ed extra

cellulari

LipofuscinaCorpi residui

Accumulo di Trigliceridi

• Presenza fisiologica: nel fegato, nel cuore, nel muscolo, nei condrociti

• Presenza in eccesso steatosi

Organi colpiti dalla steatosi

Organi la cui energia deriva dall’ossidazione degli ac. grassi:

• Corticale del rene• Cuore • Muscolo

• Fegato

Caratteristiche macroscopiche della steatosi

• Pallore e sfumature giallastre dell’organo

• Aumento della massa dell’organo• Riduzione della densità (TAC-Risonanza magnetica)• Al taglio autoptico l’organo e morbido ed il bisturi

rimane unto

• Steatosi focale in caso di anossia (le variazioni locali di rifornimento di ossigeno si riflettono sulla deposizione di lipidi)

es.: anemia grave: gli epatociti steatosici si concentrano nella zona centrolobulare dove c’e meno ossigeno

steatosi intorno agli infarti miocardici

Caratteristiche microscopiche della steatosi

“Steatosi microvescicolare”Gocce di grasso numerose, piccole, e rivestite di membrana è tipica nella steatosi tossica

Gocce libere nel citoplasma e tendono a fondersi in unica grossa goccia (altre forme)

GRADAZIONEA) Grado 0: Fegato normale, senza deposito di grasso; B) Grado 1: steatosi lieve

C) Grado 2: interemedio fra steatosi lieve e severa; D) Grado 3 steatosi grave quasi tutte le cellule hanno molti e grandi vacuoli di grasso

Steatosi nelle cellule muscolari

• Nelle cellule muscolari le gocce sono piccole e si allineano come perle lungo file di mitocondri

Meccanismi Biochimici della steatosi

La steatosi richiede il rifornimento di acidi grassi da altri tessuti. Essi possono pervenire:

• Grassi della dieta chilomicroni• Grassi dai depositi adiposi dai

trigliceridi si formano FFA (free fatty acids) trasportati in circolo da albumina

• Sintesi de novo dall’acetato

Gli ac. grassi liberi vengono assorbiti:• dal fegato (30%)• dal muscolo

I chilomicroni• Tessuto adiposo (40%)• Fegato (metabolizzati dai lisosomi)Gli Ac grassi si uniscono al pool dei

FFAs

Dal sangue

Dalla sintesi intracellulare

Epatocita

+ Glicerolo

+ Fosfato

+ Colina

Fosfolipidi

Esteri del colesterolo

Trigiceridi

+ Apolipoproteine

Metabolismo degli acidi grassi liberi nell’epatocita

Ossidazione

mitocondriale

Lipoproteine

FFA

FFA

FFA+ Glicerolo

+ Colesterolo

FFA

Struttura delle lipoproteine

Cause di steatosi• Carenza di ossigeno: meno acidi grassi vengono ossidati più ne rimangono

per la sintesi dei trigliceridi

• Anossia anossica• Ostacolo nell’albero bronchiale• Difetto della membrana alveolare• Difetto del trasporto per insufficiente flusso

sanguigno o insufficiente # di GB (anossia anemica) o difetto di Hb

• Carenze Vitaminiche (niacina, riboflavina) importanti per la catena respiratoria

• Anossia tossica (effetto tossico sul metabolismo ossidativo) es. tossina difterica riduce l’ossidazione degli ac.grassi per carenza di carnitina

Cause di steatosi

Alterazioni Nutrizionali:• Ipernutrizione• Digiuno : steatosi del fegato e cuore (Es: Kwashiorkor= la malattia che il

promogenito prende quando nasce il secondo)

Ciò perché avviene? Il calo della sintesi proteica blocca la sintesi

e l’esportazione delle LDL per carenza di apolipoptoteina con conseguente ritenzione dei componenti lipidici

Cause di steatosi

• Effetti tossici e ormonaliPossono agire in diversi modi, bloccando vie

metaboliche diverse

• Intossicazione da etanolo:1. Riduzione nella secrezione di lipoproteine2. Aumentata lipolisi nel tessuto adiposo3. Aumentata sintesi di ac.grassi e glicerolo4. Ridotta ossidazione dei FFA per danno

mitocondriale

• La steatosi è reversibile se si rimuove la causa

• Quali danni provoca la steatosi?La steatosi persistente degli alcolisti

porta alla fibrosi cirrosi

Danno indiretto: Ridotto flusso sanguigno

Fegato sano Fibrosi

Cirrosi Epatocarcinoma

Evoluzione del danno epatico cronico

Ridotto flusso sanguigno

La steatosi da acidi grassi

Farmaci che hanno in comune la capacità di inibire la beta-ossidazione mitocondriale degli acidi grassi

Si arriva all’atrofia giallo acuta

Metaboliche Tossiche-Farmacologiche

Obesità

Diabete mellito

Bypass digiuno-ileale

Malnutrizione

Malassorbimento

Nutrizione parenterale totale

Malattie infiamm. croniche intestinali

Iperlipidemia

Dismetabolismo congenito(abetalipoproteinemia, galattosemiaTirosinemi, ecc.)

Alcool

Corticosteroidi

Tetracicline

Antivirali

Ac. Valproico (antiepilettico)

Amiodarone (antiaritmico)

Metotrexate

Aspirina

Tetracloruro di Carbonio

Tricloroetilene

Fosforo giallo

Life stile

Obesity

IR

First hit

Hyperinsulinemia

NASH

Geneticdefects

Second hit: ROS Activity of Cytochrome P450Lipid peroxidationMitochondrial and peroxisomal abnormalityGut-derived LPS, soluble mediators (cytokines - adipokines)

Hepatocytes Activated hepatocytesFFAs

FFAs

Kupffer cell Activated kupffer cells

Stellate cell Activated stellate cells

Activated hepatocytes

Activated stellate cells

Activated Kupffer cells

NAFLD Cirrhosis

MTP PEMT ? HFE

Apolipoprotein B-100

Steatosi acuta della gravidanza

Insorge a gravidanza avanzata: Cefalea, ittero, dolori addominali, coma

epatico

Difetto genico latente dell’enzima 3-idrossiacilCoA-deidrogenasi degli acidi grassi a catena lunga

La madre non è in grado di metabolizzare i grassi perché negli ultimi mesi si aggiungono quelli provenienti dal feto

La steatosi può insorgere con meccanismi di tipo ereditario

• Deficienza congenita di lipasi acida (malattia di Wolman nei bambini; malattia da accumulo di esteri del colesterolo negli adulti). Si ha accumulo di Tg e di esteri del colesterolo nei lisosomi

• Miopatia da accumulo di lipidi per un difetto

ossidativo che causa deficienza da carnitina

Sindrome di ReyeSteatosi microvescicolare da aspirina

In bambini con questa sindrome (30%) trattati con aspirina si sviluppa:

Sintomatologia neurologica da edema cerebrale,

Letargia, delirio, attacchi epilettici