alejandro diaz interacciones hormonales en el desarrollo de dm2 final - abril 2011
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Tema:Nuevos conceptos:
Interacciones hormonales en el desarrollo de Diabetes Mellitus Tipo 2
Dr. Alejandro Díaz BernierMédico Diabetólogo
Universidad libre de ColombiaEscuela de Graduados - S.A.D.
Presidente FDC 2010-2012
Diabetes Tipo 2Etiologia:
Factores primarios que:Predisponentes
GenesGenes Bajo peso al nacer o SobrepesoBajo peso al nacer o Sobrepeso
Factores terciarios que: Aceleran la IR y Disfunción de las
celulas β: GlucotoxicidadGlucotoxicidad LipotoxixicdadLipotoxixicdad
Factores secundarios que: Precipitantes:
La obesdadLa obesdad El sedentarismoEl sedentarismo La edadLa edad El cigarrilloEl cigarrillo Trstornos del sueñoTrstornos del sueño Otros ...Otros ...
Diabetes Tipo 2Etiologia: Un trastorno heterogéneo
Disfunció n d la cé lula β
Heine RJ, Spijkerman AM. 2006.
Insulino Insulino ResistenciaResistencia
Insulino Insulino ResistenciaResistencia
Deterioro de célula β
140
100
60
20
400
300
200
100
300
250
200
150
100
OBESO + DM2BAJA INSULINA
NORMAL OBESO + DM2ALTA INSULINA
OB-IGT
OBESODeFronzo & Felber
Diabetes 37:667-687, 1988Metabolism 39:1068-75, 1990
Insu
lina
Pla
smát
ica
Pro
med
io d
el P
TG
Ou
U/m
L
Glu
cosa
Pla
smát
ica
Pro
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el P
TG
Om
g/d
L
Cap
taci
ón
de
Glu
cosa
m
edia
da
po
r In
suli
na
(mg
/kg
/min
)
5/41 Diabetes Tipo 2Etiologia: Historia natural
HiperglucemiaHiperglucemia
Adaptado de Del Prato S. Experts’ Forum 2001, SardiniaAdaptado de Del Prato S. Experts’ Forum 2001, Sardinia
Tres actores:
Lilly lecture 1987. The triumvirate: beta-cell, muscle, liver. A collusion
responsible for NIDDM
Alteración en la utilización de glucosa mediada por insulina
805 muscular
Producción endógena inapropiada glucosa
Reducida/alterada secreción de insulina
Diabetes Tipo 2Patogenesis: Historica
HiperglucemiaHiperglucemia
Tres actores:
Lilly lecture 1987. The triumvirate: beta-cell, muscle, liver. A collusion
responsible for NIDDM
Alteración en la utilización de glucosa mediada por insulina
805 muscular
Producción endógena inapropiada glucosa
Reducida/alterada secreción de insulina
Diabetes Tipo 2Patogenesis: Historica
Adapted from Weyer C, et al. Adapted from Weyer C, et al. J Clin Invest.J Clin Invest. 1999;104:784-789; Ward WK, et al. 1999;104:784-789; Ward WK, et al. Diabetes Care. Diabetes Care. 1984;7:491-502.1984;7:491-502.
Decreased GlucoseDecreased GlucoseUptakeUptakeTime (minutes)
1st Phase 2nd Phase
i.v. Glucose
Diabetes
Normal glucose tolerance
-5-10 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 10095
Insu
lin
Se
cre
tio
n
Decreased GlucoseDecreased GlucoseUptakeUptake
Time (minutes)
1st Phase 2nd Phase
i.v. Glucose
Diabetes
Normal glucose tolerance
-5
-10
0 5 10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
70
75
80
85
90
100
95
Ins
uli
n S
ec
reti
on
Kahn SE, et al. N Engl J Med. 2006;355:2427-2443.
HbA1c (%)
Years
IDF Treatment Goal:<6.5%
7.6
7.2
6.8
6.4
0
0 1 2 3 4 5
-0.13% (P=0.002)
-0.42% (P<0.001)
Glyburide Metformin Rosiglitazone
Years
88
7
6
0
9
0 3 6 9 12 15
UKPDS Group. Lancet. 1998;352:854-865.
Median
HbA1c
(%)
IDF Treatment Goal:<6.5%
Conventional Glibenclamide Metformin
ADOPT: Effect of Glyburide, Metformin, and Rosiglitazone
on HbA1c
UKPDS:UKPDS: Effect of Glibenclamide and Metformin Therapy Effect of Glibenclamide and Metformin Therapy
on HbAon HbA1c1c
Diabetes Tipo 2Patogenesis: Enfermedad progresiva
30
20
10
0
40 ∆
INS
/ G
LU
÷∆
IR
IGTNGT
<100<120
<140<200
<240<280
<360<320
>400<400
T2DM
Gastaldelli, Ferrannini, Abdul-Ghani, DeFronzo,Diabetologia 41:31-39, 2004;
JCEM 90:493-500, 2005; Diabetes 55:1430-35, 2006
<160<180
Obesos
Delgados
Índice secreción de insulina / resistencia a la insulina secreción de insulina / resistencia a la insulina
(disposición) durante la PTOG – Estudio Metabolismo de San Antonio(disposición) durante la PTOG – Estudio Metabolismo de San Antonio
Diabetes Tipo 2
Historia natural de la falla de la célula beta en DM2:Historia natural de la falla de la célula beta en DM2:
Diabetes Tipo 2
La falla de la célula Beta ocurre mas temprano en la historia natural de la DM2 que lo que se consideraba antes.
Al llegar a la fase de IGT, son personas individuales destinadas a desarrollar DM2 y han perdido entre un 70-80% la función de las células Beta con reducción significativa en la masa de las mismas.
Butler et al, Diabetes 52:102-110,2003
DM 2
DM 2
Normal
Normal
IFG
IFG
FP
G
(mg
/dl)
ß-ce
ll V
olu
me
(%
)
4
3
2
1
0
250
200
150
100
50
p<0.01
p<0.001
p<0.01)p<0.001)
Glucemia en ayuno (FPG) y el volumen relativo de cé lulas Beta en obesos con :
Normales - Pre diabetes (IFG) y con DM 2
Butler et al, Diabetes 52:102-110,2003Butler et al, Diabetes 52:102-110,2003
Diabetes Tipo 2
AIR= RAIR= Rrespuesta aguda de insulina a la glucosaAbdul-Ghani MA, et al. Abdul-Ghani MA, et al. Diabetes CareDiabetes Care. 2006;29:1130-1139.. 2006;29:1130-1139.
Latino/HispanicPima Indian White
Δ A
IR (
%)
InsulinoInsulinoResistenciaResistencia ↑↑↑↑↑↑ ↑↑↑↑ ↑↑
Disminución en AIR necesario a convertir NGT a IGTDisminución en AIR necesario a convertir NGT a IGT
Diabetes Tipo 2La secreció n de insulina y resistencia a la insulina en diferentes La secreció n de insulina y resistencia a la insulina en diferentes
poblaciones é tnicas con intolerancia a la glucosapoblaciones é tnicas con intolerancia a la glucosa
Periodos de Insulino resistencia :
• ESTADO DE AYUNO
• ESTADO DE INSULINO ESTIMULACIÓN.
Diabetes Tipo 2
Bas
al H
GP
(m
g/k
g•m
in)
2.8
2.4
2.0
1.6
p<0.001
Control DM 2
DeFronzo et al, Metabolism 38:387-395, 1989
Basal H
GP
(mg
/kg• m
in)
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
100 200 300FPG (mg/dl)FPG (mg/dl)
Producció n basal hepática de glucosa (HGP) en DM 2:
En relació n con glucosa de ayuno (FPG)
DeFronzo et al, JCI 63:939-46, 1979; JCI 76:149-55, 1985
Diabetes Tipo 2
Diabetes Tipo 2
DM 2DM 2
To
tal
Bo
dyG
luco
se U
pta
ke
To
tal
Bo
dyG
luco
se U
pta
ke
(mg
/kg
•min
)(m
g/k
g•m
in)
CONCON00
77
66
55
44
33
22
11
00
Leg
Glu
cose U
ptake
Leg
Glu
cose U
ptake
(mg
/kg leg
wt p
er min
)(m
g/kg
leg w
t per m
in)
Time (Minutes)Time (Minutes)
18018014014010010060604040
1212
88
44
00
ControlsControls
DiabeticsDiabetics
** ********
****
**** ****
**** ** **
****
p<0.01p<0.01p<0.05p<0.05
****
**
La captación de glucosa mediada por insulina esta reducida en los DM 2 La captación de glucosa mediada por insulina esta reducida en los DM 2
DeFronzo et al, JCI 63:939-46, 1979; JCI 76:149-55, 1985DeFronzo et al, JCI 63:939-46, 1979; JCI 76:149-55, 1985
Incidencia de complicaciones micro vasculares
en pacientes con IHC (IGT)
DPP Group, Diab Med 24:137-144, 2007Diabetes Care 24:1148-53, 2001; 31:464-469, 2008
(%) de Retinopatía Diabetica:
IGT IGT…………7.9% (HbA1c = 5.9%)
IGT T2DM………12.6% (HbA1 c=6.1%)
(%) de Neuropatia Diabetica Periferica :
Incidence…………5-10%
Diabetes Tipo 2
• Las personas con intolerancia a la glucosa:Las personas con intolerancia a la glucosa:
• Si al máximo o cerca de la insulina-resistencia máximaSi al máximo o cerca de la insulina-resistencia máxima
• Han perdido ~ 80% de su función de las células Han perdido ~ 80% de su función de las células �
• Tienen una incidencia de retinopatía diabética de alrededor del 10%Tienen una incidencia de retinopatía diabética de alrededor del 10%
Diabetes Tipo 2Resistencia a la insulina y la disfunción de la célula Resistencia a la insulina y la disfunción de la célula ββ
Resumen:Resumen:
HiperglucemiaHiperglucemia
Cuarto actor armonioso: Papel de la Cé lula grasa
IncrementoIncrementode Lipó lisisde Lipó lisis
↑↑ AGLAGL
↓↓ InsulinoInsulinosecreció nsecreció n
↑ en laen laPHGPHG
↓ En Captació nEn Captació nde Glucosade Glucosa
Diabetes Tipo 2Patogé nesis de la Diabetes Mellitus Tipo 2 : Nuevos conceptos
Adaptado de Del Prato S. Experts’ Forum 2001, SardiniaAdaptado de Del Prato S. Experts’ Forum 2001, Sardinia
Diabetes Tipo 2Papel de los ácidos grasos libres de la hiperglucemia: : Nuevos conceptos
↑ FACoA ↑ FACoA
↑ Gluconeogenesis↓ Glucose Utilization
↑ Lipolisis
↑ Plasma FFA
↑ HGP↑ HGP
FACoA=FFA-derived long-chain acyl-CoA esters. Boden G. Proc Assoc Am Physicians. 1999;111:241-248.
HiperglucemiaHiperglucemia
HigadoHigadoMusculoMusculo
T. AdiposoT. Adiposo
*Percent difference between lipid infusion and saline infusionin subjects with family history of T2DM.
Kashyap S, et al. Diabetes. 2003;52:2461-2474.
75
25
-60
-35
-80
-60
-40
-20
0
20
40
60
80
100
Δ C
-pep
tid
e C
on
cen
trat
ion
(%
)*
Primera fase Segunda fase
Clamp Hiperglucemico con AGL libres aumentados en individuos normales con antecedentes familiar de
DM2
P<0.001 P<0.04
Diabetes Tipo 2Alteración de los ácidos grasos libres en la función de la Célula Alteración de los ácidos grasos libres en la función de la Célula ββ
Diabetes Tipo 2
HiperglucemiaHiperglucemia
El Quinto actor: Incretinas
IncrementoIncrementode Lipó lisisde Lipó lisis
(( ↑↑ AGL) AGL)
↓↓ InsulinoInsulinosecreció nsecreció n
↑ en laen laPHGPHG
↓ En Captació nEn Captació nde Glucosade Glucosa
↓ Del efectoDel efectoIncretinasIncretinas
Patogé nesis de la Diabetes Mellitus Tipo 2 : Nuevos conceptos
Adaptado de Del Prato S. Experts’ Forum 2001, SardiniaAdaptado de Del Prato S. Experts’ Forum 2001, Sardinia
Temario:
Incretinas:
Efecto Incretina
Diabetes Tipo 2Patogé nesis de la Diabetes Mellitus Tipo 2 : Nuevos conceptos
Diabetes Tipo 2
Existe un eje “entero-insular”
Deacon CF. Diabetes Obes Metab, Septiembre 2007;9(Suppl 1):23-31Freeman JS. Cleve Clin J Med, Diciembre 2009;76(Suppl 5):S12-S19
Gallwitz B, Häring HU. Diabetes Obes Metab, Enero 2010;12:1-11
El efecto Incretina es responsable del 50 a 70% dela secreción de insulina inducida por glucosa
GLP-1 y GIP promueven
~ el 60% de la liberación postprandial de insulina
Incretinas: Genrlidades
IntestinoIntestino
Islote INSULINA
Diabetes Tipo 2Cuales son las principales incretinas ?
1) Glucagon-like peptide 1 (GLP-1)
2) Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP)
1 forma circulante de 42 aa1 forma circulante de 42 aa
2 formas circulantes bioactivas y equipotentes
GLP-1(7-37)GLP-1(7-37)
GLP-1(7-36)amidaGLP-1(7-36)amida (80%)(80%)
Producido como un péptido inactivo de 37 aa [GLP-1(1-37)]
La forma activa es producida por clivaje post-traducción de 6 aminoácidos del extremo N-terminal del GLP-1(1-37)
Drucker DJ. J Clin Invest, Enero 2007;40:24-32 Ranganath LR. J Clin Pathol, Abril 2008;61:401-409
Nauck MA. Eur J Intern Med, Julio 2009;20(Suppl 2):S303-S308
Diabetes Tipo 2Sitios de secreción del GIP y del GLP-1
Tracto gastrointestinalproximal
Tracto gastrointestinalTracto gastrointestinaldistaldistal
GIP
GLP-1Células
enteroendocrinas L
Ileon distalIleon distal ColonColon
Célulasenteroendocrinas K
DuodenoDuodeno Yeyuno proximalYeyuno proximal
Drucker DJ, Nauck MA. Drucker DJ, Nauck MA. LancetLancet, Noviembre 2006;368:1696-1705, Noviembre 2006;368:1696-1705Freeman JS. Freeman JS. Cleve Clin J MedCleve Clin J Med, Diciembre 2009;76(Suppl 5):S12-S19, Diciembre 2009;76(Suppl 5):S12-S19
Diabetes Tipo 2
Carga oral de glucosa
Infusión intravenosa de glucosa
Tiempo (min)
Ins
ulin
a (
mU
/l)
80
60
40
20
018060 1200
Sujetos sanos (n=8)
Efecto Incretina sobre la secreción de insulina
La administración de glucosa por vía oral provoca un mayor aumento en lasecreción de insulina que una carga equivalente de glucosa dada vía EV
Idris I, Donnelly R. Diabetes Obes Metab, Marzo 2007;9:153-165Ranganath LR. J Clin Pathol, Abril 2008;61:401-409
Incretinas:hormonas responsables
del efecto Incretina
Efecto Incretina:Diferencia en la secreción de insulina entre una cantidad de glucosa dada por VO y la misma cantidad dada por vía EV
Diabetes Tipo 2Criterios que debe reunir una hormona para ser
llamada una incretina
Miller SA, St. Onge EL. Ann Pharmacother, Julio/Agosto 2006;40:1336-1343Ranganath LR. J Clin Pathol, Abril 2008;61:401-409
Nauck MA et al. Diabetes Care, Noviembre 2009;32(Suppl 2):S223-S231
1) Ser liberada por el intestino en respuesta a la ingesta oral de nutrientes (principalmente carbohidratos)
Intestino
Incretina
2) Alcanzar concentraciones fisiológicas in vivo capaces de causar la liberación de insulina
Incretina
Páncreas
Insulina
3) Causar la liberación de insulina en forma glucosa-dependiente
Diabetes Tipo 2
Control de Control de glucosa glucosa
en sangreen sangre
Dependiente de glucosa
Insulina de células beta(GLP-1 y GIP)
La insulinaLa insulina captación captación periférica periférica de glucosa de glucosa
GLP-1 y GIP activos
Liberación de hormonas
intestinales incretinas
Páncreas
INCRETINAS:
GLP-1: Péptido 1 como Glucagon
GIP: Péptido Inhibitorio Gástrico
ó Péptido Insulinotrópico Gástrico
Cé lula-βCé lula- α
Adaptado de Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Buse JB et al. In Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia, Saunders, 2003:1427–1483.
Como las Incretinas regulan la homeostasis de la glucosa y su efecto
sobre la función de las células α y β de los islotes
Tracto GI
Ingestion de alimentos
Glucagon de células alfa
(GLP-1)Dependiente de glucosa
Aumento de insulina y la Aumento de insulina y la
reducción de reducción de
glucagon glucagon
reducen lareducen la
liberación hepática de liberación hepática de
glucosaglucosa
Diabetes Tipo 2Efecto Incretina: Resumen
Diferencia en la secreción de insulina entre una cantidad deDiferencia en la secreción de insulina entre una cantidad de
glucosa dada por VO y la misma cantidad dada por vía EVglucosa dada por VO y la misma cantidad dada por vía EV
• Se puede comprobar con los niveles de aumentados de Péptido cSe puede comprobar con los niveles de aumentados de Péptido c
en Plasmaen Plasma
• El efecto Incretina a la glucosa oral es entre el 20-60%El efecto Incretina a la glucosa oral es entre el 20-60%
• El efecto Incretina esta reducido en los pacientes Diabéticos El efecto Incretina esta reducido en los pacientes Diabéticos
comparado con individuos normalescomparado con individuos normales
Temario:
Incretinas:
Defecto Incretina
Diabetes Tipo 2Patogé nesis de la Diabetes Mellitus Tipo 2 : Nuevos conceptos
Diabetes Tipo 2
Postprandial GLP-1 Levels are Decreased Postprandial GLP-1 Levels are Decreased in Patients with IGT and T2DMin Patients with IGT and T2DM
Toft-Nielsen M et al, JCEM 86:3717-23, 2001
20
15
10
5
00 60 120 180 240
Time (min)
GL
P-1
(p
mo
l/l)
* * * * ** *
*
NGT
T2DM
IGT
MEAL P<0.01
El Quinto actor: Esencial
Respuestas disminuida del GLP1 en DM 2
Diabetes Tipo 2
330
-60 0 60 120 180 240
360
300270240110
80
140130120110100
90
1209060300
Glucosa (mg%)
Insulina (µU/ml)
Glucagón (pg/ml)
Alimento
Tiempo (min)
Diabetes tipo 2 (n = 12)
Personas normales (n = 11)
Respuesta de la insulina tardía o disminuida
Glucagón no suprimido
Adaptado de Müller WA y cols. N Engl J Med 283:109,1970
Dinámica de secreción de Insulina y Glucagon pos ingesta en
normales y DM2 o Defecto Incretina
Adaptado de MAdaptado de Müüller WA y cols. N Engl J Med 283:109,1970 ller WA y cols. N Engl J Med 283:109,1970
Diabetes Tipo 2
0 60 120 180 240
Tiempo (min)
0 60 120 180 240
Tiempo (min)
0 60 120 180 240
Tiempo (min)
350300250200150100
50
25
20
15
10
5
Glucosa (mg/dL) Insulina (pmol/L) Glucagón (pmol/L)315270225180135
9045
GLP-1 en Diabetes Mellitus tipo 2:
INFUSIÓN GLP-1 vs PLACEBO
Nauck MA, et al. Diabetologia 1993; 36: 741-744
Con hiperglucemia:•El GLP-1 estimuló la insulina: ↓ Glucemia
•Suprimió al glucagón: ↓ PHG y Glucemia
Patogé nesis de la Diabetes Mellitus Tipo 2 : Nuevos conceptos
Diabetes Tipo 2
P < 0.05
P < 0.05
P < 0.01
DELGADOS OBESOSNormal Diabetes Normal Prediabetes Diabetes
- 41%- 41% - 40% - 63%- 63%
Células beta en individuos normales y con diabetes:
AUTOPSY STUDY
Butler AE, et al Diabetes 2003; S2: 102-10
4
3
2
1
0
Vo
lum
en d
e cé
lula
bet
a (%
)Patogé nesis de la Diabetes Mellitus Tipo 2 : Nuevos conceptos
2.5Proliferación de células beta
La GLP-1: Aumentó la proliferación de Células β e inhibió la Apoptosis de las mismas – Ratas Diabéticas Zuker
Estudio en ratas diabéticas de Zucker que recibieron una infusión de dos días de GLP-1 o solución salina seguida de una Estudio en ratas diabéticas de Zucker que recibieron una infusión de dos días de GLP-1 o solución salina seguida de una prueba de tolerancia a la glucosa. Se tomaron secciones pancreáticas para medir la masa de islotes, proliferación de prueba de tolerancia a la glucosa. Se tomaron secciones pancreáticas para medir la masa de islotes, proliferación de
células beta y apoptosis. células beta y apoptosis. Adaptado de Farilla L et al Adaptado de Farilla L et al EndocrinologyEndocrinology 2002;143:4397–4408. 2002;143:4397–4408.
Apoptosis de células beta
0
5
10
Control Tratamiento con GLP-1
Cél
ula
s B
eta
apo
ptó
sica
s (%
)
30
25
20
15
0
0.5
1.0
Control Tratamiento con GLP-1
Cél
ula
s B
eta
pro
life
rati
vas(
%)
2.0
1.5
Aumento de 1,4- veces
(p<0,05)
Disminución de 3,6-veces(p<0,001)
Diabetes Tipo 2Patogé nesis de la Diabetes Mellitus Tipo 2 : Nuevos conceptos
Secreció n de Insulina
Secreció n de Glucagó n
Biosíntesis de Insulina
Proliferació n de la cé lula Beta
Apoptosis de la cé lula Beta
Actividad de GLP-1 en Tejidos Periféricos
Baggio LL, Drucker DJ. Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. Gastroenterology. 2007;132:2131-2157. Reimpreso con permiso de Elsevier© 2007.2007;132:2131-2157. Reimpreso con permiso de Elsevier© 2007.
Cerebro
Hígado
Páncreas
Músculo y Tj. Graso
Estó mago
Absorció n de glucosa y almacenamiento
Vaciamiento Gástrico
ApetitoNeuroprotecció n
Cardioprotecció n
Funció n Cardiaca
Producció n de Glucosa
Corazó n
GLP-1
Intestino
Efectos en órganosEfectos en órganosInsulino-sensiblesInsulino-sensibles
Diabetes Tipo 2
Diabetes Tipo 2
HiperglucemiaHiperglucemia
Sexto actor: Glucagó n
IncrementoIncrementode Lipó lisisde Lipó lisis
(( ↑↑ AGL) AGL)
↓↓ InsulinoInsulinosecreció nsecreció n
↑ en laen laPHGPHG
↓ En Captació nEn Captació nde Glucosade Glucosa
↓Del efectoDel efectoIncretinasIncretinas
↑↑ En la secreció nEn la secreció nde Glucagonde Glucagon
Células α
Adaptado de Del Prato S. Experts’ Forum 2001, SardiniaAdaptado de Del Prato S. Experts’ Forum 2001, Sardinia
Patogé nesis de la Diabetes Mellitus Tipo 2 : Nuevos conceptos
Cabrera O, et al. Cabrera O, et al. PNASPNAS. 2006;103:2334-2339. 2006;103:2334-2339
Cleaver O, et al. In: Cleaver O, et al. In: Joslin’s Diabetes MellitusJoslin’s Diabetes Mellitus. Lippincott Williams & Wilkins; 2005:21-39.. Lippincott Williams & Wilkins; 2005:21-39.
Célula-Célula-ββ Célula-Célula-αα
Masa endocrinaMasa endocrina ~50% ~35%
RoleRole Producen insulina y amylina Produce glucagón
Mecanismo de acciónMecanismo de acciónSecreción de insulina en respuesta a niveles elevados de glucosa en
sangre
Secreción de glucagon en respuesta de bajos niveles de
glucosa en sangre
Efectos metabólicosEfectos metabólicosPermite la captación tisular
periférica de glucosa y suprime la producción de Glucagón y la PHG
Estimula la PHG entre comidas para satisfacer las
necesidades de energía
Diabetes Tipo 2Células α y Células β pancreáticas en sujetos normales
Homeostasis de la glucosa requiere el funcionamiento integrado de las células β y α
Diabetes Tipo 2Acción del glucagón:
• La glucosa baja en sangre La glucosa baja en sangre promueve la liberación de promueve la liberación de glucagón por las células glucagón por las células αα del del páncreas páncreas
Glycogen Glucose
• El glucagón estimulaEl glucagón estimuladegradación del degradación del glucógenoglucógeno
Aumenta la glucosa en sangreAumenta la glucosa en sangre
Diabetes Tipo 2Incremento del porcentaje de Células α en Diabéticos Tipo 2
P<0.05
Clark A, et al. Clark A, et al. Diabetes ResDiabetes Res. 1988;9:151-159.. 1988;9:151-159.
α-CellIslet Area
(%)
(n=10) (n=15)
Aumento de los niveles de glucagón en ayunas y pos prandiales en
personas con TGA y con DMT2
Toft-Nielsen MB y cols. J Clin Endocrinol Metab 86:3717, 2001Toft-Nielsen MB y cols. J Clin Endocrinol Metab 86:3717, 2001
0
2
4
6
8
10
12
14
TNG TAG Diabetestipo 2
p < 0,001
Posprandial
Glu
cag
ón
po
spra
nd
ial
a 2
40 m
in (
pm
ol/l
)
p < 0,001
Ayuno
Glu
cag
ón
emia
en
ayu
nas
(p
mo
l/l)
0
2
4
6
8
10
12
14
TNG TAG Diabetestipo 2
Diabetes Tipo 2
Diabetes Tipo 2Producción excesiva de glucosa hepática en los pacientes con Producción excesiva de glucosa hepática en los pacientes con
DM2DM2
Concentración plasmatica de glucosa
HiperglucemiaHiperglucemiade ayuno y de ayuno y posprandialposprandial
Insulin - IRInsulin - IR
GlucagonGlucagonPHGPHG
IR=insulin resistance
Diabetes Tipo 2Niveles basales de Glucagón y PHG en Diabetes Tipo 2
SRIF=somatostatin infusion.SRIF=somatostatin infusion.
Baron A, et al. Baron A, et al. Diabetes.Diabetes. 1987;36:274-283. 1987;36:274-283.
0
50
100
150
200
250
Pla
sma
Glu
cag
on
(pg
/mL
)Ba
sal
HG
P (
mg
/m2
• m
in)
0
40
80
120
160
PP<0.001<0.001 PP<0.001<0.001
T2DMT2DM+ SRIF+ SRIF
T2DMT2DM+ SRIF+ SRIF
44%44% 58%58%
NGTNGT T2DMT2DM NGT T2DM
Diabetes Tipo 2
Alteraciones de la DT2 1,3
GLP-1 en perfusión continua 1,2
Producción Insulina
Respuesta insulínica primera fase
Glucagón; gasto de glucosa
Vaciado gástrico
Ingesta
1. Aronoff SL, et al. 1. Aronoff SL, et al. Diabetes Spectrum. Diabetes Spectrum. 2004;17:183-190; 2. Nielsen LL, et al. 2004;17:183-190; 2. Nielsen LL, et al. Regul Pept. Regul Pept. 2004;117:77-88; 3. 2004;117:77-88; 3. Drucker DJ and Nauck MA. Lancet. 2006;368:1696-1705.Drucker DJ and Nauck MA. Lancet. 2006;368:1696-1705.
GLP-1 en Perfusión Continua Mejora las Alteraciones de la DT2
Diabetes Tipo 2
HiperglucemiaHiperglucemia
IncrementoIncrementode Lipó lisisde Lipó lisis
(( ↑↑ AGL) AGL)↓↓ InsulinoInsulinosecreció nsecreció n
↑ en laen laPHGPHG
↓ En Captació nEn Captació nde Glucosade Glucosa
↓Del efectoDel efectoIncretinasIncretinas
↑↑ En la secreció nEn la secreció nde Glucagonde Glucagon
Células α
↑En la reabsorció nEn la reabsorció nde Glucosade Glucosa
Sé ptimo actor: Riñ ó n reabsorció n de glucosa
Adaptado de Del Prato S. Experts’ Forum 2001, SardiniaAdaptado de Del Prato S. Experts’ Forum 2001, Sardinia
Patogé nesis de la Diabetes Mellitus Tipo 2 : Nuevos conceptos
Diabetes Tipo 2
SSGGLLTT11
SGLT 2SGLT 2
(180 L/día) (900 mg/L) = 162 (180 L/día) (900 mg/L) = 162 g/díag/día
10%10%
90%90%
GlucosGlucosee
No glucosaNo glucosa
SS11
SS33
Sé ptimo actor:
Manejo renal de la glucosa
J Intern MedJ Intern Med. 2007;261:32-43. 2007;261:32-43Endocr PractEndocr Pract. 2008;14:782-790. 2008;14:782-790
Transportador sodio-glucosa 2 (SGLT2) desempeña un
papel en la reabsorción renal de glucosa en el túbulo
proximal
La reabsorción renal de glucosa es mayor en la diabetes
tipo 2
La inhibición selectiva de SGLT2 aumenta la excreción
urinaria de glucosa, la reducción de glucosa en la sangre
Wright EM, et al. Wright EM, et al. J Intern MedJ Intern Med. 2007;261:32-43.. 2007;261:32-43.
Diabetes Tipo 2 Reabsorció n renal de glucosa en los Diabé ticos Tipo 2
GLUT2GLUT2 AMG UptakeAMG Uptake
NGT T2DM NGT T2DM
AMG=methyl-AMG=methyl-αα -D-[U-D-[U1414C]-glucopyranoside; CPM=counts per minute.C]-glucopyranoside; CPM=counts per minute.
Rahmoune H, et al. Rahmoune H, et al. Diabetes.Diabetes. 2005;54:3427-3434. 2005;54:3427-3434.
SGLT2SGLT2
NGT T2DM0
2
6
8
0
500
1000
1500
2000
No
rmal
ized
Glu
cose
T
ran
spo
rter
Lev
els
CP
M
Actividad aumentada de las proteinas transportadoras de glucosa en
Diabetes Tipo 2
P<0.05
4
P<0.05
P<0.05
Diabetes Tipo 2
En modelos animales con DM 1 y DM 2, la capacidad máxima tubular
renal de reabsorber glucosa esta marcadamente aumentada.
En humanos con DM1 (Mogensen, Scan J Lab Clin Invest 28:101-109,
1971), pobremente controlados se encontró también aumento en la
reabsorción de glucosa renal.
Para DM 2 , se ha demostrado lo mismo .
En cultivos de células descamadas de los túbulos proximales
renales hay evidencia en DM2 el incremento proteínas tipo SGLT2/
GLUT2 mRNA y que aumento de gluco trasportadores (AMG)
Sé ptimo actor:
Reabsorció n tubular renal de glucosa en DM 2
Diabetes Tipo 2
Diabetes Tipo 2
HiperglucemiaHiperglucemia
IncrementoIncrementode Lipó lisisde Lipó lisis
(( ↑↑ AGL) AGL)↓↓ InsulinoInsulinosecreció nsecreció n
↑ en laen laPHGPHG
↓ En Captació nEn Captació nde Glucosade Glucosa
↓Del efectoDel efectoIncretinasIncretinas
↑↑ En la secreció nEn la secreció nde Glucagonde Glucagon
Células α
Disfunció n deDisfunció n denuero trasmisoresnuero trasmisores
↑En la reabsorció nEn la reabsorció nde Glucosade Glucosa
DeFronzo 2008
Octavo actor: Neurotransmisores
Patogé nesis de la Diabetes Mellitus Tipo 2 : Nuevos conceptos
Lower Posterior Hypothalamus
Mag
nit
ud
e o
f In
hib
ito
ryR
esp
on
se (
%)
0
4
8
Obese Lean
P<0.01
Tim
e to
Max
In
hib
ito
ryR
esp
on
se (
min
)
0
4
8
Obese Lean
P<0.0112
Matsuda M, et al. Matsuda M, et al. Diabetes.Diabetes. 1999;48:1801-1806. 1999;48:1801-1806.
Octavo actor: Ominoso
Funció n hipotalámica alterada en respuesta a la ingestió n de glucosa
en humanos obesos
Diabetes Tipo 2
Diabetes Tipo 2
↓↓HiperglucemiaHiperglucemia
Enfoque terapé utico con base a la fisiopatología:
↓de Lipó lisisde Lipó lisis
↑↑ InsulinoInsulinosecreció nsecreció n
↓↓ en laen laPHGPHG ↑↑ la Captació nla Captació n
de Glucosade Glucosa
DeFronzo 2008
•Sulfonylureas •TZDs•GLP-1 analogues•DPP-IV Inhibitors
+
•Metformina•TZDs
+•Metformina•TZDs
+
•TZDs
+
Tratamiento de la DM 2 : Una aproximació n….
Adapted from © 2005 International Diabetes Center, Minneapolis, MN. All rights reserved.Adapted from © 2005 International Diabetes Center, Minneapolis, MN. All rights reserved.
Dificultad en el control del peso
DiabetesTipo 2
Multiples Defectos inherentes
a la DM2
Efectos adversos de la terapia
Hiperglucemia
Riesgo de CVD asociados:
HTA Dislipidemia
Diabetes Tipo 2 Tratamiento de la DM 2 : Una aproximació n….
Necesidades insatisfechas:
(1) Se van a requerir múltiples medicamentos usados en combinación y controlar precozmente la DM 2
(2) Lo mas importante, basados en corregir el desorden o defecto patogénico y no simplemente disminuir la glucosa (A1C)
(3) La intervención debe ser en etapas tempranas del curso natural de la DM 2 y prevenir el progreso en la falla de la célula beta.
En resumen el tratamiento de la DM 2 hoy y el futuro …
Diabetes Tipo 2
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