amaç ve hedefler

Amaç ve hedefler• Tiroid Embriyoloji, Anatomi Histoloji, Fizyoloji

• TİROİD HASTALIKLARI

• Tiroid Fonksiyon Hastalıkları

• Tiroid Kitleleri

– Guatr

– Soliter Tiroid Nodülü

– Malign Tümörler

Sağlık

Slayt http://hastaneciyiz.blogspot.com

Tiroid Embriyoloji

Gelişim anomalileri

• Tiroglossal kanal kisti ve sinüsü

• Lingual tiroid

• Ektopik tiroid

• Piramidal lob

Lingual Tiroid

Tiroid AnatomiKan akımı

Tiroid Anatomisinirler

Tiroid Anatomi

Tiroid Anatomiparatiroidler

Tiroid AnatomiLenfatik sistem

Tiroid Histoloji

Tiroid Fizyoloji

• Temel hormonlar; Tiroksin(T4) ve T3

• Tüm dokuların metabolik hızını artırır.

MIT DIT MIT DIT

PEROXIDASE+H2O2

Plazma

Tiroid

Okside iodin

MIT DIT T3 T4

PlazmaT4+T3--------TBG, TBPA, ALB.

GIS I-, I2, vb Renal atılım

Karaciğer

Barsak

Somatik hücreler

Hormon metabolizmaası ve etki

T4+T3 I-

(deiodinasyon)

Fekal atılım

TSH I-

KClO4 TRAP

PTU TSH

PEROXİDASEH2O2TSH

DEIODİNASE

MIT+DIT

PROTEASEİodid Döngüsü

14Tiroid fonksiyonunun homeostatik regülasyon şeması

TİROİD HASTALIKLARI

I-Tiroid Fonksiyon Hastalıkları

A-Hipertiroidizm

1. Basedow Hastalığı

2. Toksik Nodüler Guatr

B- Hipotiroidizm

C- Tiroiditler

II- Tiroid Kitleleri A- Guatr 1. Endemik 2. Sporadik 3. Familial B- Soliter Tiroid Nodülü C- Malign Tümörler 1. Folliküler Hücre Orijinli a. Differansiye a.1. Papiller Karsinom a.2.Folliküler Karsinom a.3.Hürthle Hücreli Karsinom b. Undifferansiye Anaplastik Karsinom

2. C hücre Orijinli

Medüller Tiroid Karsinomu3. Lenfoma4. Metastatik Tümörler

Tiroid Hastalıklı Hastaların Değerlendirilmesi

• Hikaye

• Fizik Muayene Bulguları

• İnce İğne Aspirasyon Sitolojisi(FNAC)

• Tiroid fonksiyon Testleri

• Görüntüleme yöntemleri

Hikaye • Radyasyona maruz

kalma hikayesi • Benign veya malign

hastalık aile hikayesi• İyottan yoksun

alanlarda yaşama• Guatrojenik ilaç alımı

SemptomlarDisfaji Ses karakterinde değişiklik (malign proçes)Dispne Boğulma hissi Ağrı (nadirdir) Lokalize ağrı

MalignensiTiroiditTiroid bezi içine kanama

Fizik Muayene

• Tiroiddeki kitleler yutkunmakla hareketlidir (normal tiroid bezi nonpalpabldır).

• Tiroid bezinde diffüz ve bilateral büyüme – Graves hastalığı

– Hashimato tiroiditi

– Multinodüler guatr

• Tek Taraflı palpe edilen kitle– Kolloid nodül

– Folliküler adenoma

– Karsinoma

• Delphian nodu palpasyonu: Tiroid isthmus ve krikoid kartilajın hemen üstünde bulunur.

• Servikal zincir lenf nodüllerinin palpasyonu ( papiller tiroid Ca.’da sıktır)

Fizik Muayene Bulguları

Tiroid Hastalıklı Hastaların Değerlendirilmesi (devam)

• Serum TSH (Tirotropin)(0.15-4.2 U/ml)

• Total tiroksin (TT4: 55-150 mmol/L)

• Serbest Tiroksin (fT4: 12-28 pmol/l)

• Total Triiodotironin (TT3: 1.5-3.5 nmol/L)

• Serbest Triiodotironin (fT3: 3-9 pmol/L)

Tiroid fonksiyon Testleri

Görüntüleme yöntemleri

• Radyonükleer görüntüleme

• Ultrasonografi

• BT/MRI tarama

Radyonükleer görüntüleme• Tiroid bezinin biçim ve büyüklüğünü gösterir.• Fonksiyonel aktivitenin dağılımını gösterir

– Cold(soguk) lezyonlar; etraf bez dokusundan daha az radyoaktivite tutar, malignensi riski yüksek(%15-20)

– Hot(sıcak) lezyonlar; etraf bez dokusundan daha çok radyoaktivite tutar, malignensi riski %5

• Kullanılan maddeler; – iyot-123; düşük doz radyasyon, yarılanma ömrü 12-14 h, guatrın

görüntülenmesinde kullanılır. – iyot-131; yüksek doz radyasyon görüntüsü sağlar, yarılanma ömrü 8-10

gün, differansiye tiroid kanserinin tedavisinde kullanılır.– Technetium -99m pertechnetate; bu izotop mitokondrilerce tutulur. Kısa

yarı ömürlü, nodal metaztazlar için sensivitesi fazla,– FDG PET; 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography;

metastazların taranmasında faydalı, pahalı bir metot.

HİPERTİROİDİZM

Hipertiroidizmin nedenleri

Artmış tiroid hormon sekresyonu ile birlikte olanlar

1. Graves hastalığı

2. Toksik nodüler guatr

3. Toksik tiroid adenomu

4. Jod-Basedow hipertiroidzm

Tiroid Hormon Sekresyonunda artışla birlikte olmayanlar

1. Subakut tiroidit

2. Fonksiyonel metaztatik tiroid kanseri

3. Struma ovari

Tirotoksikozun Bütün formlarına ait Klinik Görünüm

A- Artmış Kalorik Turnover bulguları;

– Sıcağa intolerans, Terleme, Susamada artma, Yeterli kalori alımına rağmen zayıflama

B. Kardiyovasküler Belirtiler;

– Taşikardi, Atrial Fibrilasyon, Konjestif kalp yetmezliği semptomları

C. GIS Bulguları;

– Diare, Artmış barsak hızı

D. Adrenal Stimulusa ait Belirtiler;

– Distress, Emosyonel labilite, Yorgunluk, bitkinlik, Uyku düzeninde bozukluk,

Ajitasyon , Hiperkinezi, İrritabilite, Tremor, Şiddetli vakalarda psikoz

E. Kadınlarda;

– Amenore, Fertilitede azalma, Düşük yapma insidansında artma

Fizik muayene Bulguları

1. Kilo kaybı

2. Yüzde kızarma (Flashing)

3. Deri ıslak ve sıcaktır

4. Hastalar soğukta bile terlerler

5. Taşikardi

6. Atrial fibrilasyon

7. Nabız basıncında genişleme

8. Nabız dalgaları hızla vurup kaçar

9. İnce Tremor

10. Kas güçsüzlüğü

11. Proksimal kas gruplarında zayıflık

12. Hiperaktif derin tendon refleksleri

Basedow - Graves Hastalığı

• Tirotoksikozun en yaygın formudur.

• Kadınlarda 6 kat fazla görülür

• Genç erişkinlerde daha çok saptanır (20-40 yaş).

Patogenez

• Otoimmun bir hastalıktır. – Hastalıktan Tiroid follikülleri üzerinde TSH

reseptörlerine direkt etkili olan patojenik tiroid stimulan antikorlar sorumludur.

Basedow - Graves Hastalığı(devam)

• Tiroid bezi diffüz ve düzgün büyümüştür.• Tiroid bezinin damarlanması artmıştır.

Makroskopik görünüm

Mikroskopik görünüm

• Hiperplazi vardır

• Epitel kolumnardır.

• Mitoz saptanır.

• Hiperplazik epitelin papiller projeksiyonları vardır

• Lenfoid dokunun agregasyonu

• Hipervaskülarite

Graves Hastalığına ait Özel Klinik Bulgular

Triadı Graves hastalığı için klasiktir.

•Guatr•Tirotoksikoz•Eksoftalmi

Bu triadın dışında saptanan bulgular

• Onikolisis (Tırnakların gevşemesi)

• Saç Dökülmesi

• Pretibial miksödem

• Jinekomasti

• Bez üzerinde üfürüm (%50)

• Splenomegali

Diyagnostik Bulgular

– TSH seviyesi azalmış veya saptanamaz

– T3 ve T4 konsantrasyonu yükselmiştir.

– Serumda Tiroid antikorları saptanır.

– I123 tiroid sintigrafisinde glandın uptake’i diffüz olarak artmıştır.

Tedavi

Seçenekler

1. Antitiroid ilaçlarla medikal tedavi

2. Radyoaktif I131’le tiroid ablasyonu

3. Subtotal veya total tiroidektomi

Antitiroid İlaçlar

• Beta Bloker Ajanlar-propranolol• Esas Antitiroid ilaçlar

– Propiltiourasil (PTU)– Metimazol– Karbimazol

Radyoiyod (I131)Tedavisi (Graves Hastalığı)

• USA’da genellikle 35 yaş üstü hastalarda alışılmış tedavidir.

• En büyük avantajı hastayı cerrahi uygulamanın komplikasyonlarından korumasıdır.

• Maliyeti az ve tedavi kolaydır.

• I131 tedavisinden önce hastalar ötiroid olmalı ve antitiroid ilaçlar da 2-3 hafta önce kesilmelidir.

Radyoiyod Tedavinin Kontrendikasyonları

– Hamilelik

– Süt verme

Rölatif Kontrendikasyon

– Oftalmopati

Radyoiyod Tedavinin Sonuçları

– Çoğu hasta 2 ay içinde ötiroid olur. – Hastaların %15’inde 1 yılda hipotiroidizm gelişir.

Bu her yıl %3 artar.– Radyoiyod tedavisi uygulanmış hastaların sıkı takip

edilmesi gerekir. Çünkü hipotiroidizm ve rekürren hipertiroidizm graves oftalmopatiyi agrave eder.

I131 tedavisinin komplikasyonları

1. Aritmiyle beraber tirotoksikozun alevlenmesi

2. Tiroid fırtınasının ortaya çıkması

3. Hipotiroidizm

4. Hamilelerde fetal hasar riski( Tedaviden 6 ay – 1 yıl sonrasına kadar hamile kalınması önerilmez)

5. Göz bulgularının kötüleşmesi

6. Hiperparatiroidzm

Cerrahi Tedavi

Radyoiyod tedavinin kontrendike olduğu durumda tavsiye edilir.

Bu durumlar1. Oftalmopati bulunması2. Hamileler3. Büyük toksik nodüler guatr4. İlk başvuruda şiddetli tirotoksikoz belirtileri

olanlar.

Cerrahi Tedavi

• Hastalar ameliyattan önce antitiroid ilaçlarla ötiroid hale getirilmeli. Antitiroid tedavi cerrahi gününe kadar sürdürülmelidir.

• Bazı cerrahlar ameliyattan önce 10 gün lugol kullanmayı tercih ederler. Bu tedavi bezin damarlanmasını azaltır.

Cerrahi seçenekler

• Subtotal tiroidektomi(En sık uygulanan prosedür)

• Near total tiroidektomi

• Total tiroidektomi(göz hastalığı bulunan hastalarda seçilir)

Tiroidektomi

Avantajları

• Hastalık kürü erkenden sağlanır.

• Hipotiroidizm insidansı uzun dönemde düşüktür.

• Tiroid karsinoması potansiyel olarak ortadan kaldırılır

Dezavantajları– Rekürren sinir yaralanması(%1)

– Hipoparatiroidizm (%3 geçici, %1 kalıcı)

– Hematom

– Hipertrofik skar

Cerrahi sonrası rekürrens radyoiyotla tedavi edilmelidir. Çünkü reoperasyonun morbiditesi yüksektir

Toksik Nodüler Guatr• Bir ya da daha fazla tiroid nodülü TSH kontrolünden

bağımsız olarak iyodu daha fazla yakalar organifiye eder ve daha fazla tiroid hormonu sekrete eder.

• Endemik guatr bölgelerinde sık rastlanır.

• Hipertiroidizm bulguları gravesli hastalara göre daha az şiddetlidir.

• Ekstratiroidal belirtiler yoktur.

• Hastalar daha yaşlıdırlar.

• Tiroid bezi bir veya fazla nodül içerir.

• Disfaji ve dispne gibi semptomlar bulunabilir.

– Hikaye ve fizik muayenede hastalığı destekleyen bulguların olması

– TSH seviyesinde düşüklük

– Tiroid hormon seviyelerinde yükseklik

– Antitiroid antikorlar genellikle saptanmaz.

Toksik Nodüler Guatr

Tedavi– Antitiroid tedavi veya beta-blokerler hastalığın

semptomlarını giderirler. Fakat gravesli hastalara olduğundan daha az etkilidirler.

– Radyoiyot tedavi Graves kadar etkili değildir. I131ablasyonu cerrahinin yapılamadığı hastalarda uygulanır.

– Tiroidektomi en uygun tedavi seçeneğidir.• Soliter nodüller için Nodülektomi veya tiroid lobektomi

uygulanır

• Toksik multinodüler guatr için bir tarafa lobektomi karşı tarafa subtotal lobektomi uygulanır.

Toksik Nodüler Guatr

Başlatan Durumlar– Tiroid cerrahisi veya diğer bir cerrahi

uygulama esnasında– Bir İnfeksiyonla (farenjit, pnömoni) – İodin verilmesi– I131 tedavisinden sonra

Tiroid Fırtınası

Semptomlar

• Taşikardi• Ateş• Konfüzyonun eşlik ettiği şiddetli

tirotoksikoz semptom ve işaretleri• Geç dönemde koma gelişebilir.

Tiroid Fırtınası

Tedavi • En iyi tedavi profilaksidir.• Kriz anında

– İ.V sıvı replasmanı– Antitiroid ilaçlar

– beta blokerler– Lugol solusyonu,– hidrokortizon – Soğuk uygulama– Sedatifler– Aspirin verilmez !!!– Ekstrem vakalarda dializ.

Tiroid Fırtınası

Hipotiroidizm

Tiroid hormonlarının dolaşan seviyelerinde yetmezlikten kaynaklanan klinik sendromdur.

Hipotiroidizm nedenleriPrimer• Otoimmun tiroiditler

– Hashimoto tiroiditi– Primer myxödem

• İatrojenik– Tiroidektomi– I131 tedavisi

– Antitiroid ilaçlar

• Konjenital (Kretenizm)– Tiroid disgenesis – Dishormonogenesis

• İnflamatuar – Subakut tiroidit– Riedel Tiroiditi

• Metabolik– İyot eksikliği

Sekonder nedenler• Hipopituitarizm• Hipohalamik hipotiroidizm• Tiroid hormonlarına periferik

rezistans

Hipotiroidizm

• Bunlar arasında en yaygın neden: Otoimmun tiroidit ve iatrojenik nedenlerdir

Klinik GörünümAdültlerde semptomlar nonspesifiktir; Yorgunluk, kilo kaybı,

soğuğa intolerans, konstipasyon, menoraji

Hipotiroidizm

Miksödem: şiddetli hipotiroidizmi ifade eder: Fasiyal ve periorbital şişme, Saçta Dökülme, Deride kuruma, Dilde büyüme

GIS semptomları: Karın ağrısı, distansiyon, konstipasyon

Seksüel bulgular: libido ve fertilitede yetersizlik

KVS: Bradikardi, kardiyomegali, perikardiyal effüzyon

Laboratuvar • T4 ve T3 düşük, • TSH; Primerde yüksek, sekonderde düşük• Otoimmun tiroid hastalıklarında, tiroid

antikorları (Antitiroglobülin, antimitokondriyal veya antitiroid peroksidaz) saptanır.

• Hipotiroidizmin diğer laboratuvar bulguları: anemi, EKG değişiklikleri, serum kolesterol seviyesinde yükselme

Hipotiroidizm

Tedavi

• Tiroksin, günde 50-200 mikrogram sabahları verilir.

Hipotiroidizm

TİROİDİTLER

1. Akut Süpüratif Tiroidit

2. Subakut Tiroidit (de Quervain Tiroiditi) (Granülomatöz dev hücreli tiroidit)

3. Kronik Tiroidit– Hashimato Tiroiditi (Otoimmun lenfositik tiroidit)

– Riedel Tiroiditi

Tiroid bezinin inflamatuar hastalığıdır

Sınıflandırma;

Akut Süpüratif Tiroidit:• Nadir görülür

• Adölesanlarda ve çocuklarda ÜSYE ile birlikte görülür.

• Bulgular – Tiroid ağrısı

– Disfaji

– Ateş

• Ajan patojenler: Streptokok, Stafilokok, Pnömokok, E.coli, Coccidioides immitis

• FNAC ve kültür Diyagnostiktir.

• Tedavi: İ.V antibiyotik, abse varsa drenaj

Subakut Tiroidit (de Quervain Tiroiditi) (Granülomatöz dev hücreli tiroidit)

– Tiroidin akut inflamatuar hastalığıdır. – Gerçek neden bilinmiyor. Viral ajanlar başlatabilir. – 20-40 yaşlarında görülür.

Ateş, iştahsızlık, tek taraflı veya iki taraflı tiroid bezi ağrısı, ÜSYE hikayesi, Bazı hatalarda tirotoksikoz bulgu ve belirtileri gelişir.

Klinik

Diyagnostik testler:

– FNAC– Laboratuvar: Eritrosit sedimentasyon hızı artmıştır, Nötrofili, TFT yükselmiş,

TSH supresedir.

Tedavi:

NSAİD, Beta blokerlerHastalık genellikle 1-2 haftada geriler. Hastaların %10’unda kalıcı hipotiroidizm gelişir.

Hashimato Tiroiditi (Otoimmun lenfositik tiroidit)

– Otoimmun bir tiroid hastalığıdır. – Hipotiroidizmin en yaygın nedenidir– Kadınlarda 10 kat fazla görülür.– 30-60 yaş grubunda gözlenir.– İyot aşırılığı olan bölgelerde daha yaygındır.

Patoloji

Histolojik bulgular– Folliküller ve hürthle hücre hiperplazisi– Hürthle veya Askanazy hücreleri saptanır.– Tiroid dokusu hastalık ilerledikçe dejenere olur

ve fibröz dokuyla kaplanabilir.

Hashimato Tiroiditi

Tiroid bezi sert ve hafif derecede büyümüştür. Büyüme simetriktir.

Klinik – Hipotiroidizm bulgu ve semptomları (%20)– Birkaç hastada hipertiroidizm (Hashitoksikosis) saptanabilir– Hastaların çoğu ötiroidiktir.– En sık saptanan semptomlar

• Boğazda sıkışma hissi• Tiroidin ağrısız büyümesi• Trakea ve nervüs rekürrense bası

– Tiroidin hızla büyümesi Ca. ve Lenfoma şüphesini artırır.– Palpasyonda Sert diffüz, granüler tiroid dokusu ele gelir bazen

nodüller de saptanır.– Piramidal lob genellikle büyümüştür.– Diğer otoimmun durumlar saptanır (dissemine lupus, Romatoid

artrit, Myastania Gravis gibi)

Hashimato Tiroiditi

Diyagnostik bulgular – Erken dönemde tiroid hormonlarında geçici

yükseklik

– Hastalık ilerledikçe T4 ve T3 düşük, TSH

yüksek– Antitiroid antikorların serumda saptanması.

• Antimitokondiriyal antikorlar %100 hastada,

• Antitiroglobülin antikorlar %50 hastada

– FNAC teşhiste yararsızdır.

Hashimato Tiroiditi

Tedavi

– Bası semptomları yoksa hipotiroidizm olsun veya olmasın en iyi tedavi tiroid hormonlarıdır.

– Cerrahi tedavi endikasyonları: • Obstrüktif semptomlar

• Kozmetik nedenler

• Tiroid Kanser (veya Lenfoma) varsa

Hashimato Tiroiditi

Riedel Tiroiditi• Nadir bir hastalıktır. • Nedeni bilinmemektedir.• İnvazif fibrozis vardır.

– Fibrosis tiroid kapsülü dışına taşar ve çevre dokuları da tutar.• Semptomlar:

– Ses kısıklığı, – Bası semptomları; Stridor, Dispne

• Riedel tiroidit ile anaplastik tiroid Ca. arasında ayırıcı teşhisin yapılması gerekir.

• Tanı FNAC’la konur.• Tedavi: Tamoksifen ve steroidler. Gereken olgularda

isthmektomi bası semptomlarını giderir.

GUATR (Basit ve Nontoksik)

• tiroid bezinin herhangi bir nedenle büyümesidir.

Nontoksik Guatr etyolojisi

Endemik; iyot eksikliği, guatrojen yiyecekler

İlaçlar; iodid, amiodarone, lithium

Tiroidit; subakut kronik

Familiyal; Enzim yetersizliği nedendir

Tiroid hormonlarına direnç

Neoplazm

Patoloji• Tiroid bezi diffüz büyümüş ve düzgün

yüzeyli olabildiği gibi, büyük ve farkedilir nodüller de içerebilir.

• Nontoksik nodüler guatr değişik ebad ve sayıda nodüllerin olduğu multinodüler bezdir.

• Nodüller jelatinöz, kolloidden zengin materyal içerir.

Klinik Belirtiler ve Laboratuvar

• Birçok hasta asemptomatiktir.• En yaygın semptom basıya bağlı disfaji veya dispne oluşması.• Retrosternal guatrda juguler vende venöz dönüş engellenebilir.• Ani ağrı tiroidin hızlı büyüdüğü durumlarda, kist içine kanama

nedeniyle oluşabilir.• Fizik Muayenede; diffüz büyümüş yumuşak tiroid saptanabilir.

Değişik ebadlarda nodül saptanabilir.• Laboratuvar inceleme genellikle normaldir.

– Uzun süreli multinodüler Guatrlı (>17 yıl) 60 yaş üstü hastalarda önemli oranda tirotoksikosis gelişir (Plummer Hastalığı).

• Bu hastaların çoğunda TSH baskılanmış, T3 Yükselmiş, T4 normaldir (T3

toksikosis)

İnce İğne Aspirasyon Biyopsisinin gerekli olduğu durumlar

– Bir nodülün predominan olması– Ağrı varlığı– Son zamanlarda nodülde hızlı büyüme

saptanması

Tedavi

• Küçük diffüz basit guatrlı hastaların çoğunda tedaviye gerek yoktur.

• Tiroksin TSH stimulasyonunu hafifletip, hiperplaziyi azaltarak guatr’ı küçültebilir.

• Endemik guatr iyot verilerek tedavi edilir.

Cerrahi Tedavi Endikasyonları:

1. Kozmetik2. Basınç semptomları 3. Retrosternal Guatr(planjuan guatr)4. FNACta malignensi şüphesi

SOLİTER(VEYA DOMİNANT) TİROİD NODÜLÜ

• Soliter tiroid nodülü %4 oranında görülür.• Soliter tiroid nodüllerinde malignensi insidansı

%15 dir. Sert nodüllerinde malignensi riski 2-3 kat fazladır.

• Multinodüler nodüler tiroid bezinde, dominant olan bir nodülde kanser insidansı %5’den azdır.

• Boyunda yutkunmakla hareketli kitle bulunan hastaların ilk değerlendirilmesi – hikaye, – palpasyon ve – FNAC muayenesi ile yapılır.

Soliter Tiroid nodüllerinde Malignensi varlığını düşündüren bulgular

1. Boyun ve baş bölgesine düşük doz radyasyon uygulama hikayesi (Kanser gelişme şansı %40)

2. Ailede tiroid kanseri gelişen diğer üyelerin bulunması

3. Yaş ve Cinsiyet – Çocuk (<20 yaş) ve Yaşlı (>60) hastalarda tiroid nodülleri büyük ihtimalle

maligndir.

– Soliter nodüller 40 yaş üstü erkeklerde ve 50 yaş üstü kadınlarda daha yaygındır.

4. Eski veya yeni tiroid nodülünün hızlı büyümesi.

5. Lokal invazyon semptomları; tek taraflı vokal kord paralizisi

6. Bası semptomları; Disfaji, dispne

7. Sert, çevre dokulara fiksasyon gösteren lezyonlar

8. palpabl servikal lenfadenopati bulunması.

İnce İğne Aspirasyon Biyopsisi(FNAC)

Sitoloji Oran (%) Malignensi ihtimali(%)

Benign 65 1-2Şüpheli 15 10-20Malign 5 >95Nondiagnostik 15 10-20

Soliter Tiroid nodüllerinde İncelemeler

False pozitif sonuç insidansı %1,False negatif sonuç insidensi %5,FNAC’ta kist saptanırsa tamamen aspire edilmelidir. Bu basit kistlerin %75’inde kürabldır.

Nodüller FNAC sonuçlarına göre aşağıdaki gruplara kategorize edilirler

Görüntüleme yöntemleri

• Ultrasonografi

– Nonpalpabl nodüllerin tespitinde faydalıdır.

– Solid ve kistik nodüllerin ayırımını yapar.

– Tiroid hormonu tedavisi süresince nodüllerin

ebadlarının takibinde faydalıdır.

Görüntüleme yöntemleri• Tiroid Sintigrafisi:

– Tiroscanning’i yalnızca FNAC’ta folliküler tiroid

nodüllerine sahip hastaların muayenesinde kullanılır.

– Kullanılan Maddeler: I123, Tc99m, I131

– Soğuk nodüllerin (nonfonksiyonel veya

hipofonksiyonel) oranı %85. Bu lezyonların malignensi

şansı % 10-25’tir.

– Sıcak nodüllerin oranı %5’tir. Bunlarında %1’i

maligndir.

Tomografi ve MRI

– Retrosternal lezyonlarda ve çevre dokuya

invazyon şüphesi olan vakalarda kullanılır.

– MRI postoperatif olgularda fibrozisle rekürren

tiroid nodüllerinin ayırımında CT’den daha

değerlidir.

Laboratuar Bulguları

• Hastaların çoğu ötiroiddir.• Tiroglobülin:

– Benign veya malign ayırımı yapılamaz (son derece yüksek olmadıkça, bu durumda metaztatik tiroid kanserinden şüphelenilmelidir).

– Tiroglobülin seviyeleri, total tiroidektomi uygulanan hastaların takibinde faydalıdır (Medüller tiroid Ca. dışındakilerde).

• Serum kalsitonin seviyesine Medüller tiroid Ca. aile hikayesi olanlarda veya MEN II’ li hastalarda FNAC’la medüller tiroid Ca. gösterilmişse bakılmalıdır.

Tedavi

• Kolloid nodüllerde tiroidektomi gereksizdir (kozmetik veya semptomatik durumlar hariç)

• FNAC ikinci kez 6-8 ay sonra yapılır.

• Benign nodüllü hastalara serum TSH seviyesi 0.1-1.0 U/ml olacak şekilde yeterli dozda tiroksin verilir. Bu tedaviyle hastaların %50’sinde nodül ebadı önemli oranda küçülür(Boyuna radyasyon hikayesi olanlar hariç).

Soliter Tiroid Nodülleri

Tedavi(Devam)

Tiroid lobektomi endikasyonları:

• Üç aspirasyondan sonra tiroid kistleri tekrarlayanlarda

• 4 cm’den büyük kist

• Ultrasonografide kompleks kist

• Basınç işaret ve semptomları

Tedavi(Devam)

Total tiroidektomi endikasyonları

• Papiller veya hurthle hücre kanser aile hikayesi olan tiroid nodüllü hastalar

• Medüller tiroid Ca.’lı hastalar

• Yükselmiş bazal ve stimule kalsitonin seviyeli MEN II’li hastalar

• Pozitif RET onkojene sahip hastalar.

Soliter tiroid nodülleri tanı-tedavi algoritmi

Tiroid nodülü

Radyasyon hikayesiVar Yok

FNACMalign

Şüpheli

Benign

Tiroidektomi

I 123 sintgrafisi

Sıcak

Soğuk

Tiroksin

Nodülde küçülme

Takibe devam

RAI veya tiroidektomi

kist Kolloid nodül

Yok/büyümeye devam

Tekrar birikim×3

MALİGN TİROİD TÜMÖRLERİ

• Malign tiroid tümörleri, tüm malignensilerin %1’inden azını oluşturur(Kadınlarda %2, erkeklerde %0.5).

• Differansiye tiroid karsinomalı hastaların çoğu kürabldır

• Tiroid karsinomaların %90-95’i folliküler orijinli differansiye tümörlerdir.

Tiroid’de tümor oluşumunda ilgisi olan onkojen ve tümör supressör genler

Gen Fonksiyon Tümör

Onkojenler

RET Membran reseptörü(tirozin kinaz aktivitesi gösteren)

Sporadik ve familiyal MTC, PTC(RET/PTC Tekrar düzenlenmişliği)

MET Aynı PTC da overexpresse

TRK1 Aynı Bazı PTC da aktif

TSH-R Heterotrimeric G proteinine bağlanır

Hiperfonksiyone adenoma

Gsα(gsp) Sinyal taşıyan molekül(GTP bağlayan)

Hiperfonksiyone adenoma, folliküler adenoma

ras Sinyal taşıyan protein Folliküler adenoma ve karsinoma, PTC

PAX8/PPARγ1 onkoprotein Folliküler adenoma, folliküler karsinoma

Tumör supressörleri

P53 Hücre siklus düzenleyici, apoptosisi başlatır

Diffaransiye PTC,FTC,anaplastik kanser

P16 Hücre siklus düzenleyici Tiroid kanser katmanları

PTEN Protein tirozin fosfataz Folliküler adenoma ve karsinoma

PAPİLLER TİROİD KANSERİ(PTC)

• Bütün tiroid kanserlerinin %80’ini oluşturur ( Çocuklarda %75)

• Boyuna radyasyona maruz kalmış kişilerde (%85-90) predominant tiroid kanseridir.

• Papiller Ca, hastaların % 6’sında familiyal geçişlidir.

• Kadınlarda daha sık oluşur (kadın/Erkek:2/1).

• Ortalama görülme yaşı; 30-40

Patoloji (PTC) Histolojik özellikleri

• Hücreler kuboidaldir.

• Orphan Annie hücreleri(İntrasitoplazmik inklüzyon) ve Psammoma cisimcikleri (Fibrovasküler stromada kalsiyum depozitleri) içerir.

• Multifokalite %30-87 (minor prognostik faktördür).

• Tiroid içine ve lokal lenf nodlarına yayılım yatkınlığı fazladır.

• Çevre yapılara invazyon yapabilirler.

• Nadiren enkapsüledirler.

• Kan-kemik metaztazları geç dönemde olur.

Makroskopik olarak yaygınlık ve ebadına göre Tipleri

1. Minimal (occult) mikrokarsinoma: – Çapı 1cm’den küçük

– Tiroid kapsülü ve lenf nodlarına metaztaz yok.

– Nonpalpabldırlar.

– ameliyatta insidental bulunurlar.

– Otopside oranları %2-36’dır.

– Çıkarıldıktan sonra rekürrens oranları %7 mortalite oranları %0.5.

2. İntratiroidal Tümörler: – Tiroid bezi içinde sınırlı 1 cm’den büyük tümörlerdir.

– Ekstratiroidal invazyon saptanmaz.

3. Ekstratiroidal Tümörler: – Tiroid kapsülü ve çevre dokulara invazyon yapmış tümörlerdir.

Tiroid papiller karsinomlarının diğer tipleri

Tall hücre, Columnar, Diffüz sklerozan, Clear cell, Trabeküler, Hürthle Hücre, Kötü differansiye varyantlar

Daha agressiftirler Anjiyoinvazyon saptanır. Rekürrens fazladır. Kötü prognozludurlar. Lenfositik tiroiditle

birlikte bulunmaları daha iyi prognoz işaretidir.

Klinik • Hastaların çoğu ötiroidiktir.• Yavaş büyüyen boyun kitlesiyle başvururlar.• İlerlemiş hastalıkta: Disfaji, ses kısıklığı gelişebilir.

Genç hastalarda bu durum yaygındır.• Nodal tutulum primer tümörden daha önce ortaya

çıkabilir. Sintigrafik görünümüne göre ‘Lateral abberan tiroid’ olarak adlandırılır.

• Uzak metaztaz nadirdir (%15). Akciğer en fazla tutulur.

• Teşhis FNAC’la konulur. Sintigrafi gereksizdir.CT ve MRI seçilmiş hastalarda kullanılır.

Tedavi hedefleri

1. Primer hastalığın ortadan kaldırılması2. Lokal rekürrens insidansını azaltma3. Metaztazların tedavisi4. Hastaların maksimum sayısında şifa sağlama5. Minimal morbidite

Prognostik GöstergelerAGES Skalası (Yaş, Patolojik tümör grade’i, Hastalığın yaygınlığı ve Ebad)• Bu sisteme göre hastalar iki gruba ayrılır;

– Düşük riskli hastalar: Genç iyi differansiye tümör metaztaz yok, küçük primer lezyonlar. Bu grupta 25 yılda mortalite oranı %2 dir.

– Yüksek riskli hastalar: Yaşlı, kötü differansiye tümör, uzak metaztaz, büyük primer lezyonlar Mortalite %46

MACİS Skalası: Daha sofistike postoperatif skaladır. AGES’in modifikasyonudur.• Faktörler:

– Uzak metaztazlar, – Başvurudaki yaş(<20 veya >40), – Crijinal cerrahi rezeksiyonun tamamlanamaması, – Ekstratiroidal invazyon, – Orijinal lezyonun ebadı

• DNA ploidi ölçümü hastaların birkaçında prognozda kullanılır. Çünkü enauploidibütün papiller karsinomalı hastaların %10’unda görülür.

• En önemli prognostik indikatör uzak metaztazlardır. Özellikle kemik• Diğer Klasifikasyon sistemleri: AMES (AGE, Metaztaz; Extent; Size), TNM

Cerrahi Tedavi

• Minimal papiller tiroid Ca. ‘da tek taraflı tiroid lobektomi + isthmektomi

• Diğer hastalarda Total veya Near total tiroidektomi

Total Tiroidektominin Avantajları:

1. Multifokal Hastalık ortadan kaldırılır

2. Lokal rekürrens insidansı azalır.

3. Rezidüel dokuda anaplazi riski azalır.

4. Metaztazlara radyoiyod tedavisinin etkinliği artar.

5. Serum tiroglobülin seviyesinin rekürren veya persistan hastalığı tesbitinde sensitivitesi artar.

Folliküler Karsinoma • Tiroid malignitelerinin %10’unu oluşturur. • Kadınlarda daha sıktır (oran 3/1). • Yaşlılarda daha fazla görülür(ortalama yaş 50).• İyot yetmezliği bulunan alanlarda daha sıktır.• Nadiren familiyal hastalık formu rapor edilmiştir.• Yüzde 90 oranında bir kapsülle çevrilidir.• Papiller karsinomadan farkı; vasküler invazyon yapması

ve hematojen yolla kemik, akciğer ve karaciğere yayılmasıdır. Karaciğer tutulumu genellikle lenfatik yolla olur ve geç dönemde gelişir.

• Lenf nodu metaztazı hastaların %10’undan azdır.• Histolojik olarak folliküller saptanır. Ancak lümen

kolloidden yoksundur.

Tipleri

1. Minimal invasif tümörler: düşük grade’li karsinomalardır. Bir veya fazla noktada kapsül invazyonu vardır.

2. Açık şekilde invazif tip:Vasküler veya tümör kapsül invazyonu vardır. Orta tiroid ven veya juguler venlerde tümör trombüsleri olabilir.

Folliküler Karsinoma

Klinik • Soliter nodül şeklinde ortaya çıkarlar.

• Nadiren nodül ebadında hızlı artma hikayesi vardır.

• Ağrı tümör içine kanama olduğunda ortaya çıkar.

• Servikal lenfadenopati nadirdir. Ancak uzak metaztazlar papiller tiroid ca.’dan daha fazla saptanır.

• Tümör hiperfonksiyone olabilir (%1).

• Uzak metaztaz yoksa, tam preoperatif teşhis genellikle imkansızdır.

• FNAC’la karsinoma beniğn folliküler adenomadan ayrılamaz.

Cerrahi tedavi ve Prognoz

• İntraoperatif Frozen section tanıda faydasızdır. Fakat kapsüler veya vasküler invazyon görüldüğünde yapılmalıdır.

• Minimal invazif folliküler Ca. dışındakilere teşhis konulduğunda total tiroidektomi yapılmalıdır.

• Ortalama oranı ; 10 yıllık %15, 20 yıllık %30

•Prognozu kötüleştiren faktörler•50 yaşından büyük olmak•Tümörün 4 cm’den büyük olması•Yüksek tümör grade’i•Vasküler invazyon•Teşhis anında uzak metaztaz

Hurthle Hücreli Karsinom• Folliküler hücre neoplazmlarının bir çeşididir.• Tümörler tiroid bezinin oksifilik hücrelerinden kaynaklanır. • Bu hücrelerin fonksiyonu bilinmiyor.• Hürthle hücre tümörleri TSH reseptörleri taşırlar ve tiroglobülin

üretirler. Bunların yalnızca %10’u radyoiyod tutarlar.• Hürthle hücreli Karsinomlar Tiroid malignensilerinin %3’ünü

oluştururlar. Folliküler Ca.’dan ayrılan yönü daha fazla bilateral ve multifokal olmasıdır. lenf nodlarına daha sık metaztaz yapar (%25).

• FNAC’la teşhis edilirler.• Adenomalar vasküler veya kapsüler invazyon göstermezler.

Buna karşın karsinomalar vasküler veya kapsüler invazyon gösterirler.

Tedavi • Tek taraflı Hürthle hücreli neoplazmlarda ; lobektomi

+isthmektomi + piramidal lob rezeksiyonu

• İnvazyon saptandığında total tiroidektomi

• Bu hastalara rutin santral boyun lenf nodu disseksiyonu uygulanmalıdır.

• T4 tedavisi postoperatif dönemde gereklidir.

• Radyoiyod sintigrafisi ve ablasyon tedavisi effektif değildir.

• Tc99m-sestamibi sintigrafisi lokal veya metaztatik hastalığın gösterilmesinde faydalı olabilir.

• Mortalite oranı folliküler tiroid Ca.’dan daha yüksektir.

Hurthle Hücreli Karsinom

Differansiye Tiroid Kanserinin Postoperatif Tedavisi

• Tiroid hormonu– Karsinom için uygulanan tiroid cerrahisinden sonra

tiroksin replasmanı uygulanmalıdır.

– TSH supresyonu özellikle papiller kanserli hastalarda olmak üzere tümör rekürrensini azaltır

– Tiroksin dozu hastaları ötiroid tutacak şekilde ve TSH seviyesi düşük riskli hastalarda 0.1 U/L, yüksek riskli hastalarda 0.1 U/L’ den az olacak şekilde ayarlanmalıdır.

Radyoiyod tedavi

I131 ‘le ablasyon tedavisi endikasyonları1. Uzak metaztaz2. Tümörün inkomple eksizyonu3. Tümör Komple eksize edilmiş Ancak

a. kansere bağlı mortalite ve/veya relaps riski yükseksea.1. yaş<16 veya >45a.2. Histolojik subtipa.2.1. papiller: tall-cell, columnar-cell, diffüz sklerozan a.2.2. Folliküler: geniş invazif, Hürthle hücreli

4. Hastalık genişliği : Büyük tümörTümör tiroid kapsülü ötesine geçmişLenf nodu metaztazı(büyük, multipl veya bilateralse)

5. Cerahiden sonra 3 ay geçtikten sonra serum TG konsantrasyonu yükselmişse

Radyoiyod ablasyon tedavisi genellikle cerrahiden sonra 4-6 haftada uygulanır.

Eksternal Radyoterapi ve kemoterapi

• Eksternal radyoterapi – inrezektabl veya rekürren hastalık kontrolünde

nadiren gerekir.– Ayrıca iyot tutmayan kemik metaztazlarından

kaynaklanan ağrıyı kontrolü için de uygulanabilir.

• Kemoterapi dissemine tiroid kanserlerinde az etkilidir. Remisyon bazen sağlanır. Ancak Kür nadirdir.

Medüller Tiroid Karsinomu (MTC)

• Tiroid Ca.’ların %5’ini oluşturur. Tiroidin parafolliküler (C hücreleri) hücrelerinden kaynaklanırlar.

• MTC; MEN IIA (MTC, Hiperparatiroidzm, Feokromasitoma) ve MEN IIB (MTC, Feokromasitoma ganglionöromatosis, Marfan sendromu), Von-Hippel Lindeu hastalığı(Feokromasitoma, MTC)’nın bir parçası olabilir.

• MTC’lı vakalaın %70’i sporadik, %30’u aileseldir.Sporadik vakalarda tutulum yaşı 50-60, Familiyal hastalıkta daha genç yaşlarda

PatolojiMedüller Ca Tiroidin üst pol medialinde yerleşir. Tümörler genellikle unilateraldir (%75) familiyal vakalarda %90 bilateraldir. Tümörler boyun ve üst mediastinum lenf nodlarına erkenden yayılır. Uzak kan yayılımı Karaciğer, kemik, ve akciğere olur. Lokal invazyon yaparlar.

Klinik

Boyunda kitle, Servikal lenfadenopati (%15-20), Lokal ağrı, Lokal invazyon belirtileri (Disfaji, dispne, disfoni)

• Tümörün sekrete ettiği ürünler; kalsitonin, Kalsitonin-gen-related peptid, CEA, Histaminidazlar, Prostaglandin E2, ve F2-alfa,

serotonin

• Hastaların %2-4’ünde ektopik ACTH üretimi nedeniyle Cushing sendromu gelişir.

Medüller Tiroid Karsinomu

• Hikaye, fizik muayene, artmış serum kalsitonin veya CEA seviyeleri, FNAC

• MTC’li bütün hastalarda RET point mutasyonlar taranmalı ve feokromasitoma için 24 saatlik idrarda VMA, Katekolamin ve metanefrin ölçülmelidir

• Serum Ca seviyesine bakılmalıdır.

Tedavi• Total tiroidektomi

• Servikal boyun lenf disseksiyonu(rutin)

• Palpabl servikal lenf nodu olanlarda ipsilateral veya bilateral modifiye radikal boyun disseksiyonu uygulanır.

• Benzer şekilde 2cm’den büyük MTC’larda profilaktik modifiye boyun disseksiyonu yapılır (lenf nodu metaztaz oranı %60’tan fazla )

• Metaztazik hastalıkta veya rekürrenslerde tümör debulking ameliyatı uygulanmalıdır

• Radyoiyod tedavi ve TSH supresyon tedavisi faydasızdır

• Eksternal radyoterapinin faydası tartışmalıdır.

• Kemoterapi etkisizdir.

• Feokromasitomalı olgularda önce feokromasitoma ameliyat edilmelidir.

Postoperatif Takip Ve Prognoz • Serum kalsitonin ve CEA seviyeleri düzenli aralıklarla takip edilmelidir.

• Rekürren veya metaztazik MTC şüphesi oluştuğunda CT, MRI; USG,

• Selektif venöz kateterizasyon (Pentagastrin stimulasyonundan sonra hepatik ve juguler ven örnekleme).

• I131 metaidobenzilguanidin (MIBG), dimerkaptosüksinik asit (DMSA) ve Tc99m sestamibi nadiren faydalıdır. Seçilmiş hastalarda PET (pozitron Emisyon Tomografisi) faydalı olabilir.

• Prognoz: 10 yıllık yaşam oranı %80(lenf nodu tutulumu olanlarda (%45))

• MTC nedeni olan kromozom 10’da lokalize genin identifikasyonu diğer aile üyelerinin taranmasında önemlidir. Bunlarda 5 yaşından sonra total tiroidektomi uygulanır.

• Ancak MEN IIA ve MEN IIB’li hastalarda feokromasitoma gelişim riski vardır.

Anaplastik karsinoma• En agressif malignensilerden birisidir.• Teşhis edildikten sonra çok az hasta 6 ay yaşar.• İnsidensi tiroid karsinomalarının %1’idir.• Endemik guatr’ın insidensinin azalmasına bağlı olarak insidensi azalmaktadır.• Çoğu anaplastik karsinoma differansiye tiroid karsinomalardan gelişir. • Kadın erkek oranı 1.5/1• Tümörlerin çoğu 70. ve 80. dekatta ortaya çıkar. 50 yaşından önce nadirdir.

Patoloji: Tümör son derece hızlı büyür. Çevre dokulara makroskopik invazyon yapar. Hücreler dikensi görünümdedir. Poligonal veya büyük multinuklee hücrelerdir. Folliküler veya papiller patternde daha differansiye odaklar da bulunur.Klinik: Hastalar boyunda kitle olan yaşlılardır. Kitle hızla büyür ve ağrılı olur. Disfoni, disfaji, ve dispne saptanır.Tümör sert ve çevreye fiksedir. Ülsere olabilir.Teşhis FNAC’la konur. İnsizyonel biyopsi nadiren gerekir.Tedavi: Doxorobucinle birlikte radyoterapi, Debulking tiroidektomiYaşam oranı çok kötüdür.

Lenfoma • Tiroid malignensilerinin %1’i lenfomadır. Nonhodgkin B hücre tipidir.

Çoğu tiroid lenfoma kronik lenfositik tiroiditli (Hashimato tiroiditi)

hastalarda gelişir. Semptomlar anaplastik Ca. ‘ya benzer.

• Teşhis FNAC’ la konur. Açık biyopsi gerekli olabilir.

• Tedavi

– Tiroid lenfomalı hastalar kemoterapiye hızla cevap verirler (CHOP-

Siklofosfamid, Doxorubicin, Vinkristin ve Prednizon).

– Radyoterapiyle birlikte kemoterapi kombinasyonu sık uygulanır.

– Tiroidektomi ve nodal rezeksiyon hava yolu obstrüksiyon semptomlarını

gidermek için uygulanır.

• Prognoz tümörün histolojik tipine, tiroid bezinde sınırlı kalmasına veya

yayılım göstermiş olmasına bağlıdır.5 yıllık yaşam oranı %50 dir.

Ekstratiroidal hastalık daha düşük yaşam oranına sahiptir.

Metaztatik Karsinom

• Diğer kanserlerin tiroide metaztazları

nadirdir. • Bunlar Böbrek, meme, akciğer ve

melanoma, • Tiroide en sık metaztaz yapan tümör

hipernefroma, • Teşhis Klinik muayene, hikaye, FNAC,• Semptomatik vakalarda tiroid rezeksiyonu

uygulanır.

TİROİD AMELİYATI

Figure 21-12. Operative technique of thyroid lobectomy. The neck is extended and a symmetrical, gently curved incision is made 1 to 2 cm above the clavicle.

Figure 21-13. Upper and lower subplatysmal flaps are developed. The deep cervical fascia is divided in the midline and the strap muscles are retracted laterally, exposing the anterior surface of the thyroid lobe. Occasionally, in cases of large goiters, better exposure can be obtained by dividing the strap muscles transversely.

Figure 21-14. The thyroid lobe is retracted medially and is bluntly dissected from the surrounding fascia. The middle thyroid vein is encountered and is ligated close to the thyroid.

Figure 21-15. The superior thyroid vessels are then individually ligated and divided at the level of the superior pole, rather than cephalad to it, in order to protect the external branch of the superior laryngeal nerve from damage. This nerve can be seen in many patients.

Figure 21-16. The thyroid lobe is retracted medially again and, by careful blunt dissection, the recurrent laryngeal nerve, the inferior thyroid artery, and the parathyroid glands are identified. The inferior thyroid artery is not ligated laterally as a single trunk. Rather, each small branch is ligated and divided at a point distal to the parathyroid glands (see arrows in insert) in order to preserve their blood supply. The thyroid lobe can then be removed from its tracheal attachments if a lobectomy is to be performed.

Fig 21-16b. Another representation of removing the thyroid lobe without devascularizing the parathyroid glands. From: Kurihara H, Takash M: Operation 35:1077, 1981, with permission.

Figure 21-17. Closure of the wound is accomplished by loosely approximating the strap muscles in the midline. A small suction catheter is usually inserted through a stab wound. The dermis of the flaps is approximated with interrupted 5-0 sutures, and the epithelium is apposed by sterile skin tapes.

Tiroid Ameliyatlarının Komplikasyonları

1. Rekürren laringeal sinir yaralanması2. Superior laringeal sinirin eksternal

dalının yaralanması3. Hipoparatiroidizm4. Hematom5. Yara infeksiyonu6. Keloid formasyonu7. Tiroid fırtınası

Sağlık

Slayt http://hastaneciyiz.blogspot.com

amaç ve hedefler

Documents

2020 performans programiyalova_uni_2020.pdf · yalova...

amaÇ ve hedefler - iski.gov.tr · değerlendirilmesine...

kanserde molekÜler hedefler ve tedavİler · kanserde...

bİrİncİ bÖlÜm amaç, kapsam, dayanak ve tanımlar...

amaÇ ve konu Örneklerİ

asbestle Çalışmalarda sağlık ve güvenlik …...

dÖnem 2 amaÇ ve Ö Ğren İm hedefler...

iletisimfakultesi.yeditepe.edu.tr · 2021. 7. 5. · amaÇ...

hedefler, amaçların gerçekleştirilebilmesine yönelik...

performans 2019 icler - gaziosmanpasa.bel.tr · d- İnsan...

madde 1 amaÇ ve kapsam tanimlar ve kisaltmalar

2016 yili eylem...

piyasa gözetimi ve denetimi: kamu görevidir ,...

i | s a y f a5.3 değer sunumu tercihi 44 5.4 temel...

amaÇ ve kapsam

determining block size - itubirlik.org.tr±k ve madencilik...

gİrİŞ ve amaÇ

genel ekonomik hedefler ve yatırımlar 2011

okul/kurumlarda stratejİk planlama · web view- stratejik...

araŞtirma ve gelİŞtİrme destek programi … usul...