aminoglucosidos farmacologia clinica

YIRLEY ELENA LLINÁS MEDINA

RESIDENTE DE CUIDADO INTENSIVO

AMINOGLUCÓSIDOS

AMINOGLUCOSIDOS

• Está formado por: Gentamicina, amikacina, netilmicina, kanamcina, estreptomicina, neomicina.

• Gram negativas aerobias

• Tuberculosis

• Bactericidas

• Resistencia

• Modificación de las proteínas del ribosoma bacteriano.

• Adquisición de plásmido o genes

• Alteración en el trasporte de medicamentos al interior de la célula

FUENTE

• La estreptomicina, producida por una especie de Streptomyces

ESTRUCTURA

ESTRUCTURA

• Bactericidas rápidos.• Efecto : concentración - dependiente

• Efecto pos antibiótico• Bloquea síntesis de proteínas• Difunden por medio de canales

acuosos ( porinas)• Penetran en el espacio periplásmico.• Trasporte por la membrana

citoplàsmica interna – trasporte de electrones. ( Fase I dependiente de energía )• Limitantes: cationes divalentes,

hiperosmolaridad, disminución del pH, condiciones anaerobias .

MECANISMO DE ACCIÓN

MECANISMO DE ACCIÓN

• Una vez dentro se ligan a polisomas e interfieren en la síntesis proteínica causando lectura errónea y terminación prematura.

• Proteínas aberrantes pueden insertarse en la membrana

• Mecanismos :

• No penetre

• Escasa afinidad por el ribosoma

• Es inactivado por enzimas

• Genes que codifican a las enzimas, se adquieren por conjugación .

• Enzimas : acetilan, fosforilan, adenilan grupos hidroxilos .

RESISTENCIA

RESISTENCIA

• Un porcentaje importante de cepas clínicas de Enterococus faecalis y E faecium son altamente resistentes a cualquier aminoglucòsido.

• La resistencia a la gentamicina, indica resistencia cruzada a la tobramicina, amikacina, kanamicina, netilmicina. La enzima desactivadora es bifuncional.

• Debido a las diferencias estructurales de la estreptomicina esta es inactivada por otras enzimas.

• Resistencia natural a todos por imposibilidad del fármaco de penetrarla membrana citoplasmática.

• La resistencia a la penetración del fármaco a la membrana externa carece de utilidad clínica.

• El trasporte es un proceso activo que requiere oxígeno.

• Resistencia por modificación del ribosa es infrecuente. Es específica del estreptomicina.

ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA

• Tobramicina, gentamicina, kanamicina, netilmicina, amikacina

• Bacilos gram negativos aerobios

• Kanamicina – estreptomicina : espectro más limitado

• No Serratia, no Pseudomonas aeruginosa.

• Poca actividad contra anaerobios o facultativas en medio anaerobio

• Gram positivas es limitado

• Combinar contra inhibidor de la pared

• Efecto sinérgico in vitro

• Enterococo, estreptococo, estafilococo: Efecto sinérgico

ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA

ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA

ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA

ABSORCIÓN

• Cationes fuertemente polares: absorción intestinal escasa 1% .

• Absorción rápida IM. Concentración plasmática max se alcanzan a los 30 a 90 min

• Concentraciones séricas • 4 – 12 μg/ml despues dosis de

1.5- 2 mg/kg genta- tobra- netilmicina.

• 20 – 35 μg/ml – 7.5 mg/kg de amikacina y kanamicina

• Paciente en choque la absorción IM se reduce

FARMACODINAMIA

DISTRIBUCIÓN

• Por su naturaleza polar son excluidos de casi todas las células del SNC y el ojo.

• Excepto la estreptomicina, apenas se unen a la albúmina plasmática.

• Su volumen de distribución es de 25% del peso corporal magro. Cifra cercana a la del volumen de líquido extracelular .

• Las concentraciones son pequeñas en secreciones y tejidos.

• Se detectan concentraciones altas en la corteza renal, endolinfa y perilinfa del oído interno.

• Las concentraciones en bilis son cercanas al 30% de las detectadas en el plasma.

FARMACODINAMIA

ABSORCIÓN

• Es poca la penetraciones en las secreciones respiratorias.

• La difusion en el líquido pleural y sinovial es lenta.

• La inflamación aumenta la penetración a nivel cavidad peritoneal y pericárdica.

• Las concentraciones en LCR son subterapéuticas . Menos el 10% plasmáticas. En caso de meningitis puedne llegar al 25% .

• Penetración líquido del ojo es poca• Causa sordera en hijos de mujeres que

lo recibieron durante embarazo.

FARMACODINAMIA

FARMACODINAMIA

POSOLOGÍA

•Dosis total diaria en una sola inyección.

•Tiene menos efectos adversos y es tan eficaz como dosis repetidas.

•Dosis deben ajustarse en los paciente con una depuración de creatinina inferior 100 - 80 ml/min y tomar concentraciones plasmáticas.

FARMACODINAMIA

POSOLOGÍA

1 Régimen de múltiples dosis :

•Concentración máxima :

• 4 a 10 μg/ml gentamicina tobramicina netilmicina

• 15 – 30 μg/ml amikacina y estreptomicina

•Concentración mínima

• 1 a 2 μg/ml gentamicina tobramicina netilmicina

• 5 – 10 μg/ml amikacina y estreptomicina

2 Régimen de dosis única

• Por debajo de 1 a 2 μg/ml genta- tobramicina

AJUSTE A DOSIS RENAL

DOSIS DE NETILMICINA – AMIKACINA- KANAMICINA - ESTREPTOMICINA

DOSIS TOBRAMICINA Y GENTAMICINA

FARMACODINAMIA

ELIMINACIÓN

• Excretan casi por completo por filtración glomerular y alcanza concentraciones en orina de 50 a 200 μg/ml en la orina.

• Una fracción grande se elimina casi intacta por la orina en las primeras 24h .

• Cerca del 50% del antibiótico se elimina a las 12h por hemodialisis.

• Hemofiltración AVC VVC : 15 / 15 – 30% de la dosis diaria.

• Depuración peritoneal es 5 - 10ml/ml

• La razón entre la cifra plasmática y la peritoneal 10:1 – agregar a la solución de diálisis

• Interdiario

• Amikacina : 2mg/kg en bolsa una vez al día.

• Gentamicina , tobracinian y netilmicina: 0.6 mg/kg

• Administración continua :

• Amikacina 12mg/L en la primera bolsa

• Gentamicina, netilmicina, tobramicina 4mg/L ( Dosis saturación 8mg/L)

FARMACODINAMIA

EFECTOS ADVERSOS

Ototoxicidad

• Lenta la difusión retrógrada hacia le flujo de sangre.• Depende de la concentración.

• La vida media es 5 a 6 veces en los líquidos del oído que en el plasma.

• Predisposición genética.• En gran medida es reversible• Destrucción progresiva de las

neuronas sensoriales vestibulares o cocleares.

• Ácido etacrínico – furosemida : potencian los efectos ototóxicos animales

• Paciente con defectos auditivos.

EFECTOS ADVERSOS

Ototoxicidad

• Estreptomicina – gentamicina : Vestibulares

• Amikacina – kanamicina- neomicina: Función del nervio auditivo

• Tobramicina : Igual

• Incidencia de otoxicosis puede llegar al 25% .

• Netilmicina es menos tóxico – Incidencia es del 10% .

• No se ha demostrado factores potencialmente predisponentes de otoxicosis.

• Dosis total, edad avanzada, bacteremia, hepatopatías, nefopatías.

EFECTOS ADVERSOS

Nefrotoxicidad• Incidencia 8- 26 % • Acumulación y retención en las células

de los túbulos proximales• En raras ocasiones ocurre necrosis

tubular aguda• Aumento leve de la creatinina

plamática – hipopotasemia – hipocalcemia-

• Casi siempre es reversible• Neomicina es fuertemente nefrotóxico• Estreptomicina es menos nefrotóxica• Gentamicina se concentra en mayor

grado que la tobramicina.

EFECTOS ADVERSOS

Nefrotoxicadad

•Potencian nefrotoxicidad

• Anfotericina

• Vancomicina

• IECA

• Cisplatino

• Ciclosporina

• Furosemida : ratas

EFECTOS ADVERSOS

EFECTOS ADVERSOS

EFECTOS ADVERSOS

Bloqueo neuromuscular

• Orden decreciente

• Neomicina

• Knamicina

• Amikacina

• Gentamicina

• Tobracimicina

• Instilación intrapleural – intraperitoneal

• Miastenia grave

• Estreptomicina : disfunción del nervio óptico – Neuritis periférica.

• Escaso potencial alergénico

• Erupciones cutáneas, eosinofilia, fiebre, discrasias sanguíneas, angioedema, dermatitis exfoliativa, estomatitis, choque anafiláctico.

• Colitis seudomembranosa

EFECTOS ADVERSOS

ESTREPTOMICINA

• Menos activo contra bacterias Gram negativas aerobios. • Administración IM o IV• Dosis 15 mg/kg/día para depuración > 80ml/min• Típicamente 1000 mg ò 500 mg dos veces al día.• Concentraciones séricas máximas 50 a 60 y 15 a 30 μg/ml• Concentraciones séricas mínimas menores 1 y 5 a 10 μg/ml respectivamente • Aplicaciones terapéuticas:

• Endocarditis bacteriana• Tularemia• Peste • Tuberculosis

ESTREPTOMICINA

Endocarditis bacteriana :

• Enterococos, estreptococos del grupo D, estrotococos orales del grupo viridans.

• Combinación de penicilina + estreptomicina: estreptocócica.

• Pencilina bacteriostática contra enterococos.

• Gentamicina cuando la cepa sea resistente MIC > 2 μg/ml

Tularemia:

• O gentamicina es tto preferente.

• 1g/ día ( 15 – 25 mg/kg) divido en varias dosis por 7 a 10 días.

• También se usan fluroquinolonas y tetraciclinas – mayor fracaso.

ESTREPTOMICINA

Peste

• 2gr/ día dividida en 2 dosis por 7 a 10 días

• Gentamicina misma eficacia.

Tuberculosis

• Dosis función renal normal 15 mg/kg/ día

GENTAMICINA

• Aerobios gram negativos

• Parenteral – oftálmica – tópica

• Garamycin® Sulfato de gentamicina

• Dosis de carga de 2 mg/kg seguida de 3 a 5 mg/kg/día

• Dosis única de 5 a 7 mg/kg

• Quemados, sépticos, traumatizados, eliminación rápida o volumen de distribución mayor .

• Concentración plasmática

• 4 a 10 μg/ml (1,7 mg/kg/ 8 h)

• 16 24 μg/ml (5.1 mg/kg/ día)

GENTAMICINA

• Combina con penicilina o cefalosporina: Pseudomona aeruginosa, Enterobacter, Klebsiella, Serratia.

• No deben usarse por más 4 días.

GENTAMICINA

• Indicaciones :

• ITU

• Neumonía

• Meningitis 5mg intratecales Pseudomona - Acinetobacter

• Peritonitis por diálisis peritoneal : Hasta lograr una concentración de 4 a 8 mg/L de gentamicina, tobramicina, netilmicina o 6 -12 mg amikacina.

• Endocarditis bacterinana. 3 mg / kg /día . Combinada con penicilina o vancomicina

• Sepsis : tto infecciones no urinarias por Pseudomona aeruginosa

• Tópica: quemados, concetraciones séricas de 4 μg/ml

TOBRAMICINA

• Nebcin ®

• IM o IV

• Dosis y concentraciones séricas iguales a gentamicina

• Tobrex® pomadas o sol oftálmica

• Su actividad superior para Pseudomona aeruginosa

• Es poco activa contra cepas enterococo. Enterococos faecium es resistente

• No es eficaz contra micobacterias

AMIKACINA

• Amikin ®

• Se utiliza en micro organismos resistentes a gentamicina y tobramicina

• Dosis 15 mg / kg/ día max 1,5 gr día.

• Aplicar 7,5 mg /kg

• 30 min concentraciones: 20 μg/ml

• 12h 5 – 10 μg/ml

• Aplicar 15 mg/kg

• Max 50 – 60 μg/ml

• Min < 1 μg/ml

AMIKACINA

• Indicaiones :

• Infecciones nosocomiales graves por bacilos gram negativos

• Serratia, Proteus, Pseudomona

• Klebsiella, Enterobacter, E. coli resitentes a genta – tobra

• Acinetobacter, Providencia, Flacobacter, otres Pseudomonas max resistencia.

• Amikacina es menos activa contra enterococos

• Eficaz contra M tuberculosis ( 99% cepas inhibidas por 4 μg/ml

OTROS

• Netilmicina:

• Infecciones graves por enterobacteriaceae- resistentes a tobramicina (enterococos).

• Farmacocinética y posología tobramicina- gentamicina

• No es metabolizada por enzimas inactivadosres de aminoglucósidos

• Dosis 1.5 – 2 mg/kg ( múltiple) 4 a 7 mg/lg

• Elimicinación igual a la genta- tobra

• Semivida 2 a 2.5 h

• Kanamicina

• Neomicina: microrganismos sensibles 5 a 10 μg/ml o menores . Aplicación tópica.

CONCLUSIONES

• Tienen actividad bactericida – concentración dependiente.

• Actividad gram negativas aerobias

• Actividad in vitro Pseudomonas aeruginosa .

• Efecto aditivo o sinérgico + penicilinas o cefalosporinas

• Gram negativos aerobios grampositivos o bacilos aeróbicos cocos

• Efectos adversos: nefrotoxicidad, ototoxicidad y en raras ocasiones bloqueo neuromuscular.

• Reacciones alérgicas son raras

BIBLIOGRAFÍA

GRACIAS