antifosfolipid sendromuankaratipdahiliye.org/pdf/mucteba.pdf · epidemiyoloji •sağlıklı...

Antifosfolipid Sendromu

Dr. Müçteba Enes YaylaAnkara Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Romatoloji

Sunum Planı

• Giriş

• Epidemiyoloji

• Patogenez

• Klinik

• Laboratuvar

• Tanı

• Sınıflandırma

• Prognoz

• Olgularlar Tedavi

Giriş

Antifosfolipid Sendromu

* Otoimmun multi-sistemik

* Arter, ven ve küçük damarların tromboembolikolayları

* Gebelik morbiditesi

* Kalıcı antifosfolipid antikor pozitifliği

* Primer ve Sekonder, %50

Antifosfolipid antikor

* Fosfolipid bağlayıcı proteinlere karşı oluşan antikorlar

Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definiteantiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006; 4:295.

Epidemiyoloji

• Sağlıklı bireylerde %1-3 antikor pozitifliği

• Prevelans 40-50/100000

• Kadın > Erkek

• Yaş 40 - 60

Andreoli L, et al. Estimated frequency of antiphospholipid antibodies in patients with pregnancy morbidity, stroke, myocardial infarction, and deep veinthrombosis: a critical review of the literature. Arthritis Care Res (Hoboken) 2013; 65:1869.

Gomez-Puerta JA, Cervera R. Diagnosis and classification of the antiphospholipid syndrome.

Patogenez

• İkinci vuruş hipotezi

Antikor varlığı (Enfeksiyonlar ve çevresel faktörlerle

tetkiklenen antikor oluşumu)

Tetikleyici faktörler(başka trombofili durumu, sigara,

ateroskleroz …)

Patogenez

Lisa R, Antiphospholipd syndrome, 2019

• Antifosfolipidlerin b2glikoproteine bağlanması

• Endotel aktivasyonu

• Monosit ve trombosit aktivasyonu

• Proinflamasyon

• Protrombotik fenotip (doku faktörü ve adezyon molekül artışı)

• Kompleman aktivasyonu

• Tromboz

• Trofoblast ve desidual hücrelerin harabiyetiGebelik Morbiditesi

Tromboz

Tromboz en önemli bulgudur

En sık venöz tromboz

• En sık alt ext DVT %30-30

• Pelvik, renal, pulmoner, hepatik, portal

• Serebral sinüs

• Yüzeyel venlerde tromboz

Venöz Tromboz

Cervera R, Piette JC, Font J, et al. Antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients. Arthritis Rheum 2002; 46:1019.

Zuily S, Regnault V, Guillemin F, et al. Superficial vein thrombosis, thrombin generation and activated protein C resistance as predictors of thromboembolic events in lupus and antiphospholipid patients. A prospective cohort study. Thromb Res2013; 132:e1.

Klin

ik

• En sık serebral damarlarda

• İskemik inme ve TİA ile presente

• Renal, koroner, mezenterik arter etkilenebilir

Arteryel Tromboz

Cervera R, Piette JC, Font J, et al. Antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients. Arthritis Rheum 2002; 46:1019.

Klin

ik

Klinik Gebelik

10.hafta sonrası fetalkayıp

Preeklampsi

Plesental yetmezlik nedeniyle erken doğum

10.hafta öncesinde tekrarlayan embriyonikkayıplar

Doruk Erkan, Stéphane Zuily. Clinical manifestations of antiphospholipid syndrome, Jun 2020, Uptodate.

Klinik Nörolojik Tutulum

İskemik inme ve TİA en sık

Kognitif defisit

• Global amnezi

• Kalıcı kognitif fonksiyon kaybı

• Livedo retikularis varlığı ile ilişkili

• Beyaz ceher lezyonları ile ilişkisi yok

Asemptomatik beyaz cevher lezyonları

Epilepsi, psikoz, kore, işitme kaybı ve migren nadir

Arnson Y, Shoenfeld Y, Alon E, Amital H. The antiphospholipid syndrome as a neurological disease. Semin Arthritis Rheum 2010; 40:97.

Muscal E, Brey RL. Neurologic manifestations of the antiphospholipid syndrome: integrating molecular and clinical lessons. Curr Rheumatol Rep 2008; 10:67.

Klinik Hematolojik

Tutulum

Uthman I, Godeau B, Taher A, Khamashta M. The hematologic manifestations of the antiphospholipid syndrome. Blood Rev 2008; 22:187.

• Genellikle 100.000 üzeri

• Asemptomatik

Trombositopeni

Otoimmun hemolitik anemi

• Yaygın tromboz varlığında

Kemik iliği nekrozu

Trombotik trombositopenik purpura

Hemolitik üremik sendrom

Klinik Kardiyak tutulum

Cervera R, Piette JC, Font J, et al. Antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1,000 patients. Arthritis Rheum 2002; 46:1019.

Chighizola CB, Andreoli L, de Jesus GR, et al. The association between antiphospholipid antibodies and pregnancy morbidity, stroke, myocardial infarction, and deep vein thrombosis: a critical review of the literature. Lupus 2015; 24:980.

• Genellikle kapaklarda kalınlaşma ve nodül

• En sık MV, sonra AV

• Genellikle yetmezlik bulgular

• Stenoz nadir

Kalp kapak hastalığı

• 2 kat artmış KAH riski

Koroner arter hastalığı

Klinik Cilt

Tutulumu

• En sık cilt bulgusu

• Arteryel tromboz ve çoklu tromboz ile ilişkili

Livedo retikularis

Splinter Hemoraji

Marzano A, Vanotti M, Alessi E. Anetodermic lupus panniculitis and antiphospholipid antibodies: report of three cases. Acta Derm Venereol 2004; 84:3.Toubi E, Krause I, Fraser A, et al. Livedo reticularis is a marker for predicting multi-system thrombosis in antiphospholipid syndrome. Clin Exp Rheumatol 2005; 23:499.

https://www.the-rheumatologist.org/article/put-hughes-syndrome-on-your-radar/?singlepage=1

Klinik Cilt

Tutulumu

Marzano A, Vanotti M, Alessi E. Anetodermic lupus panniculitis and antiphospholipid antibodies: report of three cases. Acta Derm Venereol 2004; 84:3.Toubi E, Krause I, Fraser A, et al. Livedo reticularis is a marker for predicting multi-system thrombosis in antiphospholipid syndrome. Clin Exp Rheumatol 2005; 23:499.

https://www.the-rheumatologist.org/article/put-hughes-syndrome-on-your-radar/?singlepage=1

https://doctorlib.info/medical/hughes-syndrome/19.html

Hochberg Rheumatology, 2019

Kutanöz nekroz

Gangren

Cilt ülserleri

• Normal cilt elastik dokusunun kaybolması

Anetoderma

Laboratuvar

• Trombositopeni

• Hipokomplamentemi

• Primer yada sekonder AFAS

• Hastalık aktivitesi ile ilişkili değil

• Uzamış koagulasyon testleri

• Yanlış pozitif sifiliz serolojik testleri

Uthman I, Godeau B, Taher A, Khamashta M. The hematologic manifestations of the antiphospholipid syndrome. Blood Rev 2008; 22:187.

Ramos-Casals M, Campoamor MT, Chamorro A, et al. Hypocomplementemia in systemic lupus erythematosus and primary antiphospholipid syndrome: prevalence and clinicalsignificance in 667 patients. Lupus 2004; 13:777.

Şüphe?

Açıklanamayan bir yada fazla venöz, arteryel tromboz varlığı (özellikler gençlerde)

Bir yada tekrarlayan gebelik morbiditeleri

Tromboz +

Livedo retiküaris

Kalp kapak hastalığı

Nörolojik bulgular (beyaz cevher lezyonu, kognitif defisit)

Otoimmun hastalık birlikteliği

Hafif trombositopeni

aPTT uzaması

Tanı

• Tromboz hikayesi

• Gebelik hikayesi

• Risk faktörleri

• İmmobilite, kontraseptif kullanımı, aile hikayesi, sigara

Anamnez

• Patogonomik bulgu yok

• İskemi yada infakt bulguları (ülser, nekroz, gangren)

• Livedo retikülaris

• Kardiyak üfürüm

Fizik İnceleme

• Hangi testlere bakalım ?• Anti-kardiolipin IgM ve IgG (ELISA)

• Anti- beta2glikoprotein I IgM ve IgG (ELISA)

• Lupus antikoagulan testi

• Üç adımlı test

• İlk önce uzamış fosfolipid bağımlı hemostaztestleri göterilmeli (aPTT, dRVVT)

• İkinci aşamada test edilen plazma ile normal plazma karıştırılır. Böylelikle faktör eksikliği ekarte edilir. Karışım testinde hala uzamış koagulasyon testleri varsa faktör eksikliğinden uzaklaşılır.

• Fosfolipid eklenmesi ile koagulasyon testleri düzeliyorsa test pozitif sayılır.

Tanı

• Her pozitiflik anlamlı mı?• Antikor

• İzotip IgG yada IgM

• Titre aCL ve ab2GP I için >40 Unit, düşük titre???

• Kalıcılık 12 hafta (Enf, Malignite, İlaçlar)

• Kaç antikor pozitif

Tanı

Doruk Erkan, Thomas L Ortel,. Diagnosis of antiphospholipid syndrome, Uptodate

Revize Sapparo (Sydney) Sınıflandırma Kriterleri

Klinik Kriterler

• Vaskuler tromboz• Bir yada daha fazla venöz, arteryel yada

küçük damar trombozu (görüntüleme yada histopatoloji)

• Gebelik morbiditesi• 1o. Hafta ve sonrasında bir yada daha fazla

morfolojik olarak normal fetüs ölümü

• Eklampsi, preeklampsi yada plesentalyetmezliğe bağlı 34.haftadan önce morfolojik olarak normal fetüsün prematürdoğumu

• 10. haftadan önce 3 yada daha fazla peşpeşe spontan abortus

Laboratuvar kriterler

• En az 12 hafta ara ile iki yada daha fazla kez aşağıdaki test sonuçlarının birinin elde edilmesi

• aCL IgG yada IgM > 40 GPL, MPL ünite yada >%99 persentil

• Ab2glikoprotein I IgG yada IgM >%99 persentil

• Lupus antikoagulan aktivitesi saptanması

International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J Thromb Haemost 2006; 4:295.

Tedavi

Risk Değerlendirmesi

Lupus antikoagulan pozitifliği

Çift yada üçlü antikor pozitifliği

Yüksek titre antikor varlığı

Antikoagulan altında rekürrens

Kardiovasküler risk faktörü varlığı

SekonderProfilaksi

PrimerProfilaksi

Olgu 1

• 28 y, kadın

• Şik: ellerde ağrı, yüzde döküntü

• Sistem Sorgusu:• Oral aft• 45 dk süren sabah tutukluğu

• Öz – Soy geçmiş:• Özellik yok• Sigara yok• KV risk yok

• FM:• Malar rash• El pip ve mkpeklemler hassas

Olgu 1

• Laboratuvar• Lökosit: 3.2 x10^9/L

• Trombosit: 124 x10^9/L

• ANA 1/320 homojen

• Anti ds dna pozitif

• Lupus antikoagulan pozitif

• acL IgG 84 GPL/L

• acL IgM 48 MPL/L

• ab2gp IgG 67 U/L

• ab2gp IgM 54 U/L

Olgu 1

• Tanı: SLE

• Risk değerlendirmesi

Lupus antikoagulan pozitifliği

Çift yada üçlü antikor pozitifliği

Yüksek titre antikor varlığı

Antikoagulan altında rekürrens

Kardiovasküler risk faktörü varlığı

Olgu 1

• Tedavi

• SLE tanılı AFAS için yüksek riskli hasta• Düşük doz asetilsalisilik asit (75-100 mg)

• Hidroksiklorokin 200-400 mg/gün

• Takip• 3.5 yılık takipte henüz trombozu yok.

Düşük riskli hasta?

• Tedavi

• SLE tanılı AFAS için düşük riskli hasta• Düşük doz asetilsalisilik asit (75-100 mg)

verilebilir

• Hidroksiklorokin 200-400 mg/gün

https://www.pexels.com/photo/pregnant-woman-wearing-beige-long-sleeve-shirt-standing-near-brown-tree-at-daytime-132730/

Tedavi Önerileri

• Yüksek Riskli Hasta

Gebelik Primer Profilaksisi

• Sekonder yada Primer

• Gebelik boyunca 75-100 mg ASA

• Düşük Riskli Hasta

Gebelik Primer Profilaksisi

• Tedavi yok yada ASA?

Tektonidou MG, et al. Ann Rheum Dis 2019;78:1296–1304. doi:10.1136/annrheumdis-2019-215213

Olgu 2

• 32 yaşında kadın hasta, 7 haftalık gebe

• Şik: ellerde ağrı ve yüzde kızarıklık

• Özg:

• Gebelik hikayesi

• Erken doğum 1 adet

• 2. trimester fetüs kaybı neden bilinmiyor

• Tromboz hikayesi yok

• Sistem Sorgusu

• Oral aft zaman zaman

• poliartralji küçük eklemlerde

• FM

• Malar rash

• El PİP ve MKP eklemler hassas

Olgu 2

• ANA 1/1000 homojen

• Anti ds dna +

• Lupus antikoagulan pozitif

• acL IgG 135 GPL/L

• acL IgM 13 MPL/L

• ab2gp IgG 96 U/L

• ab2gp IgM 21 U/L

Laboratuvar

Olgu 2

Tanı: SLE + Sekonder AFAS

• Lupus antikoagulan pozitifliği

• Çift yada üçlü antikor pozitifliği

• Yüksek titre antikor varlığı

• Antikoagulan altında rekürrens

• Kardiovasküler risk faktörü varlığı

Risk değerlendirmesi

Olgu 2

Tedavi

• Hidroksiklorokin

• Profilaktif dozda DMAH + ASA

• Postpartum 6 haftaya kadar

Gebelik süresince komplikasyon yaşanmadı sağlıklı doğum

Tedavi Önerileri

• Öncesinde trombozuolmayan AFAS

• AFAS gebelik kriterleri sağlamayan hasta

• ASA yada ASA+profilaktik doz heparin

• Kişiye göre bireyselleştirilmeli

• Öncesinde trombozuolmayan AFAS;

• AFAS gebelik kriterleri sağlayan hasta

• Profilaktik doz heparin + ASA (gebelik süresince ve postpartum 6 hafta)

Tektonidou MG, et al. Ann Rheum Dis 2019;78:1296–1304. doi:10.1136/annrheumdis-2019-215213

Tedavi Önerileri

• ASA+profilaktif heparintedavisi altında tekrarlayan gebelik kaybı varsa

• Tedavi dozunda heparin

• +/- hidroksiklorokin

• İlk trimester düşük doz prednizolon

• Seçilmiş vakalarda IVIG

• Tromboz hikayesi olan AFAS hastası gebe kalırsa

• ASA+ tedavi dozunda DMAH

Tektonidou MG, et al. Ann Rheum Dis 2019;78:1296–1304. doi:10.1136/annrheumdis-2019-215213

Olgu 3

• 57 y, kadın

• 1994 yılında migren tanısı, takiplerinde NSAİİ tedavisi almış

• 2003 de baş ağrısı şikayeti ile araştırılmış

• Kranyal MR venografi: Dural sinüs trombozu saptanmış

• Özg:

• Özellik yok

• Sigara yok

• Sistem Sorgusu

• Artralji ve myalji

• Gebelik kaybı 1.trimester 1 adet

• FM

• Livedo retikularis

Olgu 3

• Laboratuvar

• ANA 1/320 homojen benekli

• ENA negatif

• C3 ve c4 normal

• Trombosit 99 x10^9/L

• Lupus antikoagulanı pozitif – 12 hafta sonra kontrol +

• aCL IgG 10.6 GPL/ml

• aCL IgG 8.9 MPL/ml

• Anti b2gp IgG 4.5 U/ml

• Anti b2gp IgG 2.4 U/ml

Olgu 3

• Tanı: AFAS

• Risk değerlendirmesi

Lupus antikoagulan pozitifliği

Çift yada üçlü antikor pozitifliği

Yüksek titre antikor varlığı

Antikoagulan altında rekürrens

Kardiovasküler risk faktörü varlığı

Olgu 3• Tedavi:

• Warfarin (hedef INR 2-3) arası olacak şekilde tedavi başlanmış.

• Takipte dural sinüs trombozuortadan kalktı

Tedavi Önerileri

• İlk venöz tromboz

• Vitamin k antagonistleri önerilir

• Hedef INR 2-3 arası tutulmalıdır

• Rivaroxaban riskli hastalarda rekürrensiönlemediğinden önerilmez

• Direkt oral antikoagulanlar (DOAK) yeri

• İstenilen INR ye ulaşılamıyorsa

• Warfarin kontraendike ise

• Unproveke tromboz ise uzun dönem antikoagulasyon

• Proveke eden bir durum varsa düşük riskli hastalarda ilaç kesimi? Yüksek risk ise devam

Tektonidou MG, et al. Ann Rheum Dis 2019;78:1296–1304. doi:10.1136/annrheumdis-2019-215213

Olgu 3

• Warfarin tedavisi altında INR 2-3 arası olacak şekilde takip edilirken

• 2 yıl sonra Alt ekstremite DVT gelişimi

• Warfarin dozu artırıldı

• Hedef INR 3-4 arası yapıldı.

Tedavi Önerileri

• Tekrarlayan venöz tromboz

• INR 2-3 hedeflenmişse gerçekten hedefe ulaşılmış mı kontrol

• INR 2-3 hedeflenirken ASA ekleme

• INR hedefini 3-4’ e yükseltme

Tektonidou MG, et al. Ann Rheum Dis 2019;78:1296–1304. doi:10.1136/annrheumdis-2019-215213

Olgu 4• 33 y, kadın

• 9 yıldır SLE tanısı ile takipli, azatiopürin ve MP kullanıyor. 1.5 yıldır kontrole gelmemiş

• Bilinen majör organ tutulumu yok

• 10 gündür sağ bacak baldırda ağrı, parmaklarda uyuşma

• Özg:

• Sigara yok

• Ek KVR yok

• Sistem Sorgusu

• Oral aft+, Fotosensivite +

• Tromboz öyküsü yok

• Gebelik kaybı yok

• FM

• Malar rash

• Sağ alt ekstremite distal nabız yok ve morluk var

Olgu 4

• Laboratuvar

• ANA 1/320 homojen

• Anti ds dna 54.6 IU/ml

• C3 ve c4 düşük

• Lupus antikoagulanı pozitif +

• aCL IgG 24.2 GPL/ml (düşük pozitif)

• aCL IgG 2.1 MPL/ml

• Anti b2gp IgG 20.1U/ml (düşük pozitif)

• Anti b2gp IgG 2.5 U/ml

Olgu 4

• Görüntüleme

• Alt ext arter dopp: sağ popliteal, anterior ve posterior tibial arterde tromboza sekonder okluzyon

• DSA:sağ popliteal arterde okluzyon

Olgu 4

• Tanı: SLE + sekonder AFAS

• Risk değerlendirmesi

Lupus antikoagulan pozitifliği

Çift yada üçlü antikor pozitifliği

Yüksek titre antikor varlığı

Antikoagulan altında rekürrens

Kardiovasküler risk faktörü varlığı

Olgu 4

• Tedavi:

• Clexane ve asa 100 mg tedavisi başlandı

• Takipte parmak uçlarında nekroz

• Hastaya siklofosfamid ve yüksek doz MP tedavi + plazmaferez

• Girişimsel radyoloji ile trombolitiktedavi

• Sonuç: Rekanalizasyon

Olgu 4Amputasyon

Tedavi Önerileri

• İlk arteryel tromboz• Vitamin k antagonistleri sadece ASA

tedavisinden üstündür

• INR 2-3 yada 3-4 hedef olabilir

• INR 2-3 + ASA bir diğer alternatiftir

• Rivaroxaban ve DOAK rekürrensiönlemediğinden önerilmez

Tektonidou MG, et al. Ann Rheum Dis 2019;78:1296–1304. doi:10.1136/annrheumdis-2019 -215 213

Tedavi Önerileri

• Tekrarlayan arteryel tromboz• INR 3-4 olacak şekilde artırmak

• ASA eklemek yada DMAH tedavisine geçilmesi

Tektonidou MG, et al. Ann Rheum Dis 2019;78:1296–1304. doi:10.1136/annrheumdis-2019-215213

Sonuç

AFAS önemli morbidite ve mortalite nedeni

Erken tanı ve müdahale önemli

Risk faktörleri en aza indirilmeli

Profilaktik tedavi ana yaklaşım

Teşekkürler