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1
Applications cliniques des AcM,
la radioimmunothérapie (RIT)
Caroline Rousseau
Françoise Kraeber-Bodéré
CHU/CLCC, INSERM U601, Nantes
Généralités
� La RIT est une forme de radiothérapie interne
utilisant un agent de vectorisation : AcM
reconnaisssant les Ag exprimés par les
cellules tumorales
� Son efficacité provient essentiellement de la
radioactivité parfois l’AcM a une efficacité
propre
3
Développement depuis plus de 20 ans
Nombreux progrès
� AcM humanisés
� Radiochimie
� Ciblage
� 0
Efficacité clinique
� Démontrée en hématologie
� A démontrer pour les tumeurs solides
4
Mécanismes de cytotoxicité
� Effets immunologiques et
radiobiologiques
� Feu croisé
� Situation idéale (tumeurs solides):
maladie résiduelle
Effets immunologiques
Exemple avec Rituximab
6
Mécanismes de cytotoxicité
� Effets immunologiques et
radiobiologiques
� Feu croisé
� Situation idéale (tumeurs solides):
maladie résiduelle
Effets radiobiologiques
8
Mécanismes de cytotoxicité
� Effets immunologiques et
radiobiologiques
� Feu croisé
� Situation idéale (tumeurs solides):
maladie résiduelle
9
Mécanismes de cytotoxicité
� Effets immunologiques et
radiobiologiques
� Feu croisé
� Situation idéale (tumeurs solides):
maladie résiduelle
Propriétés physiques des radioéléments présentant un intérêt
pour RIT
Période physique
(h)
Emission
thérapeutique
Energie maximale
keV
Parcours maximal
(mm)
Iode 131
Lutétium 177
Yttrium 90
Cuivre 67
Rhénium 186
Rhénium 188
Bismuth 212
Bismuth 213
Astate 211
193
161
64
62
91
17
1
0.77
7.2
Béta
Béta
Béta
Béta
Béta
Béta
α
α
α
610
496
2280
577
1080
2120
8780
> 6000
7450
2.0
1.5
2.0
1.8
5.0
11.0
0.09
< 0.1
0.08
11
External-Beam Radiation Versus
Systemic RadiotherapyExternal beam radiation therapy Systemic Radiotherapy
Effets de la RIT
� Efficacité et toxicité de la RIT dépendent du choix de l’AcM, du radioélément et de l’Aget des caractéristiques de la tumeur
� Ces facteurs conditionnent la dose absorbée, l’homogénéité du dépôt de dose et le débit de dose
� L’efficacité de la RIT dépend aussi de la radiosensibilité tumorale
13
Facteurs déterminants efficacité de la RIT
Stigbrand, Acta Oncologica (1996)35:259-265
14
Antigène (1)
� Idéalement, non secrété, exprimé fortement, de façon constante et homogène à la surface des cellules cancéreuses, à l'exclusion des autres tissus (Goodwin, 1991)
� Sauf exception Ag n’est pas spécifique d’une tumeur
� En fait, spécificité quantitative: tumeur les exprime en concentration plus importante
� Expression varie entre tumeur primitive et métastases chez même individu
15
Différentes classes d’Ag tumoraux
utilisés en RIT
� Antigène oncofoetaux (ACE)
� Récepteurs de facteurs de croissance (HER2/neu)
� Marqueurs de différenciation des carcinomes (MUC-1)
� Marqueurs de différenciation des leucocytes (CD20, CD22)
� ...
16
Antigène (2)
� Localisation
� Modulation
� Présence dans la circulation sanguine
Localisation Antigène
� Doit être prise en considération (choix du
radioélément)
� Si Ag au niveau du noyau → émetteur avec petit
parcours (dépôt d’Emax au niveau du noyau) mais
pb d’accessibilité de l’Ag à l’AcM
� Si Ag sur mbrane cellulaire: émetteur avec parcours
+ long serait mieux
18
Antigène (2)
� Localisation
� Modulation
� Présence dans la circulation sanguine
Modulation antigénique
� Capacité du complexe Ag-AcM à induire une endocytose est à prendre en compte
� Modulation antigénique : +++ avec l’iode 131 car AcM radio-iodés peuvent subir déshalogénation à l’intérieur des cellules avec libération rapide de l’iode → temps de rétention et dose tumeur sont moindres
� Les radiométaux (90Y) subissent aussi dégradation enzymatique intra-cellulaire mais l’atome reste dans la cellule
20
Antigène (2)
� Localisation
� Modulation
� Présence dans la circulation sanguine
Quantité d’Ag dans la circulation
� Chez l’animal, si l’Ag est secrété donc dans le sang
circulant cela forme avec les AcM des complexes
immuns et la fixation tumorale est moindre
� Ce n’est pas observé chez l’homme (Hypothèse:
différence conformationnelle entre forme circulante et
forme liée de l’Ag)
F. Kraeber-Bodéré, Master 2006 22
Production d’AcM
23
Rappels de définition
Stigbrand Acta Oncologica (1996)35:259-265
Variables souris
Hypervariables souris
24
Anticorps
� Spécificité
� Affinité
� Forme
� Dose
� Voie d’administration
Déterminent en partie la
biodistribution de l’AcM
AcM murins (risque d’immunisation, gène à la répétition du tt,
risque d’allergie lors de l’injection)
Affinité de l’AcM
� Conditionne la solidité de AcM-Ag et la
rétention de l’immunoconjugué dans la cible
� In vitro, on a montré que AcM très affin moins
bien que AcM de faible affinité
� Néanmoins, doit être suffisamment
importante
26
Anticorps
� Spécificité
� Affinité
� Forme
� Dose
� Voie d’administration
Déterminent en partie la
biodistribution de l’AcM
Forme de l’AcM
� Modifie son comportement dans l’organisme et son accès à la tumeur
� Fixation tumorale et le temps de résidence ↑ avec IgG entière par rapport à IgG fragmentée
� IgG restent concentrées au voisinage des Vx tumoraux/ IgG fragmentée
� Rapport tumeur/organes sains est + faible surtout pour le foie
� Clairance sanguine IgG est plus lente (risque irradiation non spécifique)
� Fab’ ou sFv en iv donnent fixation rénale précoce ++
28
Anticorps
� Spécificité
� Affinité
� Forme
� Dose
� Voie d’administration
Déterminent en partie la
biodistribution de l’AcM
Voie d’administration de l’AcM
� Injection systémique majore risque irradiation
organes sains bien irrigués et expose l’AcM
aux Ag circulants et aux molécules capables
de fixer l’immunoglobuline
� RIT intra-cavitaire a pour but d’améliorer
ciblage tumoral en limitant la toxicité pour
organes sains
30
Radioélément et marquage
� Effets RIT dépendent : propriétés physiques, structure chimique et comportement biologique du radioélément. Modifient biodistribution et déterminent dose d’irradiation
� Marquage direct ou par l’intermédiaire d’un ligand bifonctionnel → fonction couplage avec l’AcM et de complexation avec le radioélément
� Chélates possibles: dérivés du DTPA, macrocycles (DOTA)
� Stabilité du chélate in vitro mais surtout in vivo
31
Tumeur
� Radiosensibilité tumorale– Vitesse de croissance (corrélation)
– Proportion de cellules clonogènes
– Radiosensibilité intrinsèque: capacité des cellules à réparer les lésions radio-induites
� Accès à la tumeur– Flux sanguin tumoral inf. tissu normal et diminue qd tumeur augmente
(zone centrale nécrotique pas vascularisée peu accessible aux AcM)
– Pression interstitielle (AcM traverse paroi capillaire par diffusion qui est bonne puis convection (∆ Posmotique et Phydrostatique) qui est altérée donc diminution extravasation AcM et fixation dans cible d’autant plus que grosse tumeur)
� Volume tumoral: – Situation idéale= Maladie résiduelle
Plusieurs facteurs conditionnent la réponse tumorale aux RI:
32
Vascularisation tumorale
Brown, Cancer Res (1998) 58:1408-1416
A la différence de la vascularisation normale la vascularisation
tumorale est très hétérogène et anarchique
33
Distribution tumorale
Brown, Cancer Res (1998) 58:1408-1416
Perfusion tumorale
insuffisante qd tumeur
grossit → fixation faible
et hétérogène des AcM
Hypoxie des cellules
majore la
radiorésistance des
tumeurs
34
Efficacité démontrée
en hématologie
35
� Radiosensibilité élevée
� Antigènes bien caractérisés
� Pts immunodéprimés
� Pronostic variable
� Efficacité de l’immunothérapie
LNH: indication intéressante de la RIT
CD22
HLA-DR
CD19
CD22
36
AMM Zevalin®
LF CD20+ traité par chimio-immunothérapie
Day
Wagner et al. J Nucl Med 2002;43:267–272
Cold anti-CD20 antibody*
(Rituximab 250 mg/m2)
Cold anti-CD20 antibody*
(Rituximab 250 mg/m2)
First pre-dose Pre-dose + Zevalin®
81 2 3 4 5 6 7
Followed by90Y-Zevalin®
(15 or 11 MBq/kg;
max dose 1200 MBq)
*Dose of cold anti-CD20 monoclonal antibody to optimize biodistribution of Zevalin®
37
Immunoscintigraphie à l’111In
139 hours Wiseman et al. Cancer 2002;94:1349–1357
Abdominal CTAbdominal SPECT
38
Zevalin® Versus Rituximab in Low-
Grade Lymphoma: Responses
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Zevalin Rituximab
Patients (%)
Partial response
Complete response
Witzig et al. J Clin Oncol 2002;20:2453–2463International Workshop for NHL Response Criteria
(IWRC)
n=73 n=70
80%
56%
30%
16%
P=0.002
P=0.04
At Week 13 after beginning treatment
®
39
Zevalin® Versus Rituximab in Low-Grade
Lymphoma: Time to Progression
Witzig et al. J Clin Oncol 2002;20:2453–2463
Progression free (%)
24 30186 120 360
20
40
60
80
100
Zevalin®
(n=73)
Rituximab
(n=70)All patients
CR or CRu
Months
P=0.182
P=0.173
40
Tumour Response With Zevalin®
Before After
FDG PET Scans
41
� Consolidation (Maladie résiduelle)– Avant autogreffe
– Après chimiothérapie conventionnelle
� Première ligne
� Fractionnement, Injections répétées
� Autres AcM (autres cibles, AcM humanisés)
Développements actuels dans le
lymphome
42
� O Press, Blood 2000; 96:2934
� 52 patients, tout grade, non randomisée
Avant autogreffe: chimio-RIT vs chimio-ICT
43
44
45
46
� Résultats satisfaisants mais traitement initial ne correspondant pas à notre standard
� Retrouve-t-on cette efficacité avec un traitement initial comprenant du rituximab (CHOP-R)?
47
First-line therapy: Zevalin consolidation
Shipley et al. Proc ASCO 2005;24:579s(6577)
Week Week 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 8 8 11 11 16 16 -–1818
RR R R R R R R R R R R RRZevalinZevalin®CHOP CHOP CHOP
(or CVP) (or CVP) (or CVP)
Doses: rituximab (R) 375 mg/m2 IV
CHOPCyclophosphamide 750 mg/m2 IV day 1
Doxorubicin 50 mg/m2 IV day 1
Vincristine 1.4 mg/m2 IV day 1
Prednisone 100 mg PO days 1–5
Zevalin® 0.4mCi/kg
CVPCyclophosphamide 1000 mg/m2 IV day 1
Vincristine 1.4 mg/m2 IV day 1
Prednisone 100 mg PO days 1–5
48
First-line therapy: Zevalin
consolidation (interim results)
� 42 patients between April 2002 & March 2004
� Median age 57 years
� Stage IV 60%
� 3 patients did not complete treatment: R-CHOP tox [2]; HACA+ [1]
� After R-CHOP: ORR 100%, CR 28%
� After Zevalin, CR 67%
� After 24 months (median) follow-up, actuarial 2-year PFS 85%
� No unexpected toxicityShipley et al. Proc ASCO 2005;24:579s(6577
49
50
� AcM humanisé
� AcM internalisé
� Pas de dose de charge
� Stabilité du marquage avec le DOTA
� Ciblage du CD22: Approche complémentaire du rituximab: Intérêt en consolidation
� Administration fractionnée: activités et doses supérieures: intérêt dans les formes plus agressives?
Anti-CD22 hLL2-90Y
51
Before
Voiding 4 h 24 h 48 h 120 h 144 h 168 h
52
before treatment one month after
One year after 18 months after
Réponse complète
53
Pre & post-TX CT of abdomen (top)
& pelvis (bottom)
Pt with CRu
Retroperitoneal &
Right Inguinal
Involvement
90Y-DOTA-hLL2 Fractionated Study
111In targeting 3
days post 1st
injection
F. Kraeber-Bodéré, Master 2006 54
55
Efficacité à démontrer: RIT des
tumeurs solides
56
Résultats encourageants
� Lésions de petite taille
� Traitement de consolidation
� Injections répétées
� Carcinome médullaire de la thyroïde
57
Median OS without RIT: 28-40 months
Median OS with RIT: 68 months
58
Injections intra-cavitaires
� voie intra-péritonéale
� voie intra-thécale
� voie intra-vésicale
59
– réponses objectives
– effet sur les lésions de petite taille
– difficultés à évaluer la réponse tumorale
– études randomisées nécessaires
– adhérences intra-péritonéales
Carcinome ovarien et RIT intra-péritonéale
60
Préciblage
� Réduire la fixation non spécifique de l’AcM
� 1er temps: immunoconjugué non radioactif possédant une double spécificité, pour un Ag tumoral et une molécule de bas PM
� Temps de l’élimination de l’AcM dans le sang et tissus sains
� 2nd temps: molécule marquée de bas PM, qui diffuse vite vers sa cible et est éliminée du sang et des tissus normaux rapidement
F. Kraeber-Bodéré, Master 2006 61
Drug/Y90 Drug/Y90
Tumor Cell
Drug/Y90 Drug/Y90
Tumor
Cell
Lysis*
* Simulation
62
Préciblage: applications
� 1ere technique testée: AcM couplé à enzyme et une prodrogue se transformant au contact de l’enzyme en une drogue active (Enzyme/prodrogue)
� AcM couplé à oligonucléotide / oligonucléotide anti-sens radiomarqué
� AcM bispécifique / haptène
� Avidine / biotine
64
Système avidine-biotine
�
� AcM-avidine / vecteur de biotine / biotine*
� AcM-biotine / avidine et/ou streptavidine / biotine*
=> système de haute affinité
65
Système AES
T
T
66
Fragment Fab anti-haptène
Fragment Fab anti-tumeur
Haptène radiomarqué
Antigène tumoral
Cellule cible (tumeur)
67
Etudes de phase I/II avec l’AcBs murin
anti-ACExanti-DTPA F6x734 et l’haptène di-
DTPA-131I
(Clin Cancer Res 1999, 5: 3190-98 et 3259-67)
CMT et CPPC
� 38 patients
� 1,48-6,66 GBq
� 6 RP ou RM
� 1 stabilisation > 24 ms
� 4 réponses biologiques
68
18-FDG J5 POST HAPTENE
CMT et anti-ACE (AES)
JCO, 2006
69
Plan 1: Définir la dose optimale d’AcBs
�12 patients, Tumeurs ACE +
�Doses croissantes d’hMN14xm734-131I
� Délai de 7 jours
� 3,7 GBq de di-DTPA- 131I
Plan 2: Définir la dose optimale de haptène
� 22 patients, Tumeurs ACE + (CMT)
�Dose optimale de hMN14xm734-131I
� Délai optimal
� Doses croissantes de di-DTPA- 131I
F. Kraeber-Bodéré, Master 2006 70
Plan 1: Pharmacocinétique de l’AcBs (7 j)
0,1
1
10
100
1000
0 24 48 72 96 120 144 168 192
Temps (hr)
100 mg/m2
50 mg/m2
30 mg/m2
10 mg/m2
Ciblage du haptène avec une concentration sanguine moyenne
d’AcBs de 10,7 nM
71J5
1,8 g
L
hMN-14x734-131I
(40 mg/m2)
di-DTPA-131I
(2,6 GBq)
Ciblage optimisé
72
Radio-chimiothérapie/thérapie anti-
angiogénique
Association thérapeutique
� But: amélioration résultat thérapeutique
� Qd on compare deux tt, il est indispensable de considérer le niveau de toxicité pour lequel la réponse tumorale est observée
� Pour chaque tt, une dose maximale tolérée (DMT) est définie → permet comparaison efficacité des différents tt pour un niveau équivalent de toxicité
F. Kraeber-Bodéré, Master 2006 74
L ’efficacité d’un traitement unique dépend de 2 courbes
contrôle tumoral
toxicité
Dose
dose maximale tolérée
F. Kraeber-Bodéré, Master 2006 75
15012510075502500
1
2
3
4
5TAXOL DMT
+
+
15012510075502500
1
2
3
4
5
RIT (74 MBq) + Taxol (DMT)
jours
+
15012510075502500
1
2
3
4
5 RIT (74 MBq)
VTR
76
Traitement anti-angiogénique
77
0
2
4
6
8
10Volume Tumoral
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90Jours
thali + RIT
RIT + thali
RIT
thali
Thalidomide RIT
thalidomide + RIT
RIT
RIT
ThalidomideThalidomide
ThalidomideRIT
RIT + thalidomide
Co-traitements thalidomide-RIT dans le CMT
78
Autres radioéléments,
alpha-thérapie
F. Kraeber-Bodéré, Master 2006 79
Nouveaux émetteurs ββββ-
T1/2
physique
Energie
ββββmax MeV
Parcours
maximal
Emission γγγγ
KeV (%)
67Cu 2,6 j 0,58 2 mm 185
90Y 2,7 j 2,28 12 mm 0
186Re 3,8 j 1,08 5 mm 137
F. Kraeber-Bodéré, Master 2006 80
70 µm
1000 µm
Choix du radio émetteur
131I
213Bi
En Conclusion sur la RIT
� Efficacité clinique en hématologie +++
– Traitement avec AMM
– Essais cliniques nombreux
� Dans les tumeurs solides: bons espoirs
– Pré-ciblage
– Association de traitement : RIT + 0
– Nouveaux radioéléments: β- et α
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