ativação da célula b e produção de anticorpos

Ativação da Célula B e Produção de Anticorpos

David CorrêaEveraldo GarciaIsrael de LimaIvan Magalhães

Universidade Regional do Cariri – URCACentro de Ciências Biológicas e as Saúde – CCBS

Coordenação do Curso de EnfermagemCurso de Bacharelado em Enfermagem

Introdução

A imunidade humoral é mediada por anticorpos.

Estes são secretados por células da linhagem dos Linfócitos B.

Seu objetivo principal é neutralizar e eliminar antígenos de microrganismos extracelulares.

O que requer vários mecanismos.

Características Gerais das Respostas Imunes Humorais

O processo de Ativação das células B e geração de células produtoras de anticorpos consiste em fases seqüenciais.

As respostas de anticorpos a antígenos protéicos precisam de linfócitos T auxiliares CD4+, que reconhecem o antígeno e desempenham papel essencial na ativação de linfócitos B.

Características Gerais das Respostas Imunes Humorais

As respostas de anticorpos a antígenos multivalentes com determinantes que se repetem não necessitam de linfócitos T auxiliares específicos para antígeno.

Células B ativadas se diferenciam em plasmócitos secretores de anticorpos, alguns dos quais continuam a produzir anticorpos por longos períodos, e em células de memória de vida longa.

Características Gerais das Respostas Imunes Humorais

A mudança de isótopos da cadeia pesada e a maturação da afinidade são vistas tipicamente nas respostas imunes humorais dependente de células T auxiliares a antígenos protéicos.

Características Gerais das Respostas Imunes Humorais

Características Gerais das Respostas Imunes Humorais

As respostas primária e secundária de anticorpos a antígenos protéicos diferem qualitativa e quantitativamente.

Subpopulações distintas de células B respondem preferencialmente a diferentes tipos de antígenos.

Características Gerais das Respostas Imunes Humorais

Reconhecimento antigênico e ativação da célula B induzida pelo antígeno

A ativação dos linfócitos B requer o reconhecimento antigênico nos tecidos linfóides.

A ativação dos linfócitos B específicos para o antígeno inicia-se pela ligação do antígeno ás moléculas de Ig da membrana, as quais, em conjunto com as cadeias Iga e Igb associadas, constituem o complexo do receptor antigênico das células B maduras.

Transdução de sinal pelo complexo do receptor antigênico do linfócito B

O receptor antigênico da célula B libera sinais de ativação para uma célula B quando duas ou mais moléculas de receptor são reunidas, ou sofrem ligação cruzada, por antígenos multivalentes.

Transdução de sinal pelo complexo do receptor antigênico do linfócito B

Transdução de sinal pelo complexo do receptor antigênico do linfócito B

A ligação cruzada das Ig de membrana mediada pelo antígeno induz a fosforilação das tirosinas nos ITAMs de Iga e Igb.

Transdução de sinal pelo complexo do receptor antigênico do linfócito B

Transdução de sinal pelo complexo do receptor antigênico do linfócito B

Syk, e outras tirosinas cinases, ativam numerosas vias de sinalização posteriores (downstream) que são reguladas por proteínas adaptadoras.

A Via da Ras-MAP cinase (proteína cinase ativada dos mitógeno) está ativada em células B estimuladas pelo antígeno.

Transdução de sinal pelo complexo do receptor antigênico do linfócito B

Uma fosfolipase C (PLC) específica para o fosfatidilinositol é ativada em resposta à sinalização pelo BCR, e isso, por sua vez, facilita a ativação das vias de sinalização posteriores.

A ativação de PKC-β contribui, por sua vez, para a ativação do fator nuclear-kB (NF-kB) em células B estimuladas pelo antígeno.

Transdução de sinal pelo complexo do receptor antigênico do linfócito B

Essas cascatas de sinalização por fim levam à ativação dos fatores de transcrição que induzem a expressão de genes cujos produtos são necessários para as respostas funcionais das células B.

Papel do receptor de complemento CR2/CD21 como um co-receptor para células B

A ativação das células B é acentuada por sinais que são fornecidos por proteínas do complemento e pelo complexo do co-receptor CD21, ligando a imunidade inata à resposta imune adaptativa humoral.

Papel do receptor de complemento CR2/CD21 como um co-receptor para células B

Respostas funcionais das células B ao reconhecimento antigênico

Os primeiros eventos celulares que são induzidos pela ligação cruzada do complemento do BCR mediada pelo antígeno iniciam a proliferação e a diferenciação da célula B e preparam as células para interações subseqüentes com células T auxiliares.

Respostas funcionais das células B ao reconhecimento antigênico

Respostas de anticorpos dependentes da célula T auxiliares a antígenos protéicos

Respostas de anticorpos a antígenos protéicos requerem reconhecimento do antígeno pelas células T auxiliares e cooperação entre linfócitos B antígeno-específicos e as células T.

Linfócitos T auxiliares etimulam a expansão clonal da célula B, a mudança de isótopo, a maturação da afinidade e a diferenciação em células B de memória.

Respostas de anticorpos dependentes da célula T auxiliares a antígenos protéicos

A seqüência de eventos nas respostas de anticorpos dependentes de células T

1-O antígeno é capturado por DCs e apresentado às T auxiliares.

2-Estas são ativadas e expressão proteínas de membrana e citocinas.

3-Migração para o folículo por quimiotaxia 4-Células B são ativadas. 5-Estas processam e apresentam o antígeno,

mudam os receptores e migram à zona de células T.

A seqüência de eventos nas respostas de anticorpos dependentes de células T

6-Células T e B interagem e as B são ativadas pornCD40L e citocinas.

7-São formados focos de células B extrafoliculares na zona T para mudança e isótopo e secreção de Ig.

8-Células B voltam para o folículo para maturação.

9-Geração de plasmócitos e alguns destes migram para medula óssea.

Ativação de célula T auxiliar e migração para o folículo

Mesmo depois que as células B e T específicas respondem ao antígeno, elas são relativamente raras nos órgãos linfóides e precisam ser aproximadas para aumentar a possibilidade de que células B e T antígeno-específias interajam fisicamente.

Ativação de célula T auxiliar e migração para o folículo

Ativação de célula T auxiliar e migração para o folículo

Apresentação de antígeno por células B e migração da célula B para a zona de células T

Células B que encontram o antígeno são ativadas inicialmente através do BCR, internalizam o antígeno e apresentam-no em moléculas do MHC classe II, e alteram seu padrão de expressão do receptor de quimiocina de modo que elas se movem na direção da zona de células T a fim de interagir com células T auxiliares antígeno-específicas ativadas.

Apresentação de antígeno por células B e migração da célula B para a zona de células T

O efeito Hapteno-carreador

O papel do ligante de CD40: interações de CD40 e citocinas na ativação das células B dependentes das células T auxiliares

As células T auxiliares ativadas por antígenos e pela co-estimulação de B7 expressam uma molécula de superficie chamada ligante de CD40, que liga-se nas células B que estão apresentando o antígeno, estimulando a proliferação da célula B e a diferenciação inicial, bem como o centro germinativo.

O papel do ligante de CD40: interações de CD40 e citocinas na ativação das células B dependentes das células T auxiliares

O papel do ligante de CD40: interações de CD40 e citocinas na ativação das células B dependentes das células T auxiliares

Linfócitos T auxiliares ativados secretam citocinas que atuam de comum acordo dom o CD40L para estimular a proliferação da célula B e a produção de anticorpos de diferentes isótopos.

As citocinas cumprem duas funções principais nas respostas de anticorpos: elas aumentam a proliferação e a diferenciação da célula B e promovem a mudança para diferentes isótopos de cadeias pesadas.

O papel do ligante de CD40: interações de CD40 e citocinas na ativação das células B dependentes das células T auxiliares

A ativação das células B por células T de CD40L e citocinas contribui para a formação de focos extrafoliculares de células B ativadas que podem sofrer algum grau de diferenciação e mudança de isótopo.

A reação do centro germinativo

Vários eventos que são característicos das respostas de anticorpos dependentes de célula T auxiliar, incluindo maturação da afinidade, mudança d isótopo e geração de células B de memória, ocorrem primariamente nos centros germinativos dos folículos linfóides.

A reação do centro germinativo

A formação dos centros germinativos depende da presença de células T auxiliares e da interação entre CD40L e CD40, e é, portanto, observada apenas nas respostas de anticorpos dependentes das células T auxiliares a antígenos protéicos.

A reação do centro germinativo

A reação do centro germinativo

Mudança de isótopo (classe) da cadeia pesada

Em resposta à ligação a CD40 e citocinas, parte da progênie das células B ativadas que expressa IgM e IgD sofre o processo de mudança de isótopo (classe) da cadeia pesada, levando à produção de anticorpos com cadeias pesadas de diferentes classes, tais como a e ε.

Mudança de isótopo (classe) da cadeia pesada

Mudança de isótopo (classe) da cadeia pesada

Mudança de isótopo (classe) da cadeia pesada

Maturação da afinidade: mutações somáticas em genes Ig e seleção de células B de alta afinidade

A maturação da afinidade é o processo que leva ao aumento da afinidade dos anticorpos por um dado antígeno à medida que a resposta humoral T dependente progride, e é resultado da mutação somática de genes Ig seguida pela sobrevivência seletiva das células B produtoras dos anticorpos de maior afinidade.

Maturação da afinidade: mutações somáticas em genes Ig e seleção de células B de alta afinidade

Maturação da afinidade: mutações somáticas em genes Ig e seleção de células B de alta afinidade

Nas células B em proliferação a zona escura do centro germinativo, os genes IgV sofrem mutação de ponto a uma taxa extremamente elevada.

As FDCs nos centros germinativos exibem antígenos, e as células B que se ligam a esses antígenos com alta afinidade são selecionadas par sobreviver.

Maturação da afinidade: mutações somáticas em genes Ig e seleção de células B de alta afinidade

Maturação da afinidade: mutações somáticas em genes Ig e seleção de células B de alta afinidade

Diferenciação da célula B em plasmócitos secretores de anticorpos

Parte da progênie das células B que proliferaram em resposta ao antígeno e ao auxílio da célula T se diferencia em plasmócitos secretores de anticorpos.

Diferenciação da célula B em plasmócitos secretores de anticorpos

A diferenciação das células B a partir de células de reconhecimento que expressam Ig de membrana como receptores antigênicos em células efetoras que secretam anticorpos ativamente envolve alterações morfológicas importantes, especialmente dos componentes do retículo endoplasmático e da via secretora,e também envolve uma alteração na expressão do gene da cadeia pesada da Ig, da forma de membrana para a forma secretada.

Diferenciação da célula B em plasmócitos secretores de anticorpos

Geração de células B de memória e respostas imunes humorais secundárias

Resposta de anticorpos a antígenos independentes de células T

Muitos antígenos não-protéicos, como polissacarídeos e lipídeos, estimulam a produção de anticorpos na ausência de células T auxiliares, e esses antígenos e as respostas que eles desencadeiam são denominados timo-independentes ou t-independentes.

Resposta de anticorpos a antígenos independentes de células T

Resposta de anticorpos a antígenos independentes de células T

Feedback de antígenos: regulação das respostas imunes humorais por receptores FC

Anticorpos secretados inibem a ativação contínua da célula B por meio da formação de complexos antígeno-anticorpo e aos receptores Fcγ em células B específicas para o antígeno.

Feedback de antígenos: regulação das respostas imunes humorais por receptores FC

Finalmente, acabou!

Ufa!