atriyal fibrilasyonda inme riski · apiksaban: farmakokinetik . averroes çalışmas ......

Atriyal fibrilasyonda inme riski

İnmeden korunmada yeni antikoagülan ajanlar:

Dr. Murat Özdemir

Gazi Üniversitesi, ANKARA

AF Zirvesi, 2014

Yeni oral antikoagülanlar – etki mekanizması

Va

Xll

Xl

lX

Xa

VII

TF

IIa

I

Fibrin ağı

VIIIa Direk faktör Xa inhibitörleri • Rivaroksaban

• Apiksaban

• Edoksaban

Direk trombin inhibitörleri • Dabigatran

Adapted from Ansell J. J Thromb Haemost 2007;5(suppl 1):60-64. Turpie AGG. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27:1238-1247.

Dabigatran

Dabigatran eteksilat

- Spesifik, reversibl, direkt trombin inhibitörü

– Hem serbest, hem de fibrine bağlı trombini inhibe eder

Hızlı emilim

– Plazma pik konsantrasyonuna 1 saatte ulaşır

– Dabigatran eteksilat kapsülleri tartarik asit içerir

– Emilimi PPİ varlığında fazla etkilenmez

Hankey GJ et al. Circulation 2011;123:1436

Dabigatran eteksilat

% 80 oranında böbrekten atılır

Yarılanma ömrü 12-17 saattir

cyp450 ile metabolize edilmez

Hankey GJ et al. Circulation 2011;123:1436

RE-LY : tasarım

Nonvalvüler Atriyal fibrilasyon + ≥ 1 - İnme, GİA veya sistemik emboli öyküsü

- EF<0.40

- Son 6 ayda ≥ NYHA II KY

- Yaş ≥ 75

-Yaş 65-74 ve DM, HT veya KAH

R

Warfarin Doz ayarlı

(INR 2.0–3.0) N = 6022

Dabigatran Eteksilat

110 mg BID N = 6015

Dabigatran Eteksilat

150 mg BID N = 6076

Olay değerlendirmesi kör

Açık-uçlu Kör

Connolly S, et al. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151.

RE-LY : Sonuçlar

Takip

– Medyan takip süresi : 2 yıl

– % 99.9 olguda takip verileri mevcut

İlaç bırakma oranları (2 senede)

– D110 % 20.7

– D150 % 21.2

– W % 16.6

Warfarin kolunda TTR

– Ortalama % 64

Primer sonlanım : İnme veya sistemik emboli

Connolly, et al. N Engl J Med 2009;361:1139-51

0 6 12 18 24 30

Warfarin

Dabigatran

110 mg

Dabigatran

150 mg

Warfarin 6022 5862 5718 4593 2890 1322

Dabigatran 110 mg 6015 5862 5710 4593 2945 1385

Dabigatran 150 mg 6076 5939 5779 4682 3044 1429

0 6 12 18 24 30

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

0.05

0.04

0.03

0.02

0.01

0.00

0.50 0.75 1.00 1.25 1.50

Dabigatran 110 vs. Warfarin

Dabigatran 150 vs. Warfarin

Non-inferiyorite p-değeri

<0.001

<0.001

Superiyorite p-değeri

0.34

<0.001

Sınır = 1.46

HR (95% CI) Warfarin daha iyi Dabigatran daha iyi

RE-LY: İnme veya sistemik emboli

RE-LY: Yıllık kanama oranları

Dabigatran

110mg

Dabigatran

150mg Warfarin

Dabigatran

110mg vs.

Warfarin

Dabigatran

150mg vs.

Warfarin

n 6015 6078 6022 RR

95% CI p

RR

95% CI p

Toplam 14.6% 16.4% 18.2% 0.78

0.74-0.83 <0.001

0.91

0.86-0.97 0.002

Majör 2.7 % 3.1 % 3.4 % 0.80

0.69-0.93 0.003

0.93

0.81-1.07 0.31

Hayatı

tehdit eden 1.2 % 1.5 % 1.8 %

0.68

0.55-0.83 <0.001

0.81

0.66-0.99 0.04

Gastro-

intestinal 1.1 % 1.5 % 1.0 %

1.10

0.86-1.41 0.43

1.50

1.19-1.89 <0.001

Connolly et al., NEJM, 2009

RR 0.40 (95% CI: 0.27–0.60)

p<0.001 (sup)

RE-LY: İntrakraniyal kanama oranları

RR 0.31 (95% CI: 0.20–0.47)

p<0.001 (sup)

Ola

y s

ayıs

ı

0,23 %

0,74 %

0,30 %

RRR

69%

RRR

60%

Connolly et al., NEJM, 2009

Herhangi bir kolda

>5% olan yan etkiler

Dabigatran 110 mg

%

Dabigatran 150 mg

%

Warfarin

%

Dispepsi 11.8 11.3 5.8

Dispne 9.3 9.5 9.7

Baş dönmesi 8.1 8.3 9.4

Periferik ödem 7.9 7.9 7.8

Yorgunluk 6.6 6.6 6.2

Öksürük 5.7 5.7 6.0

Göğüs ağrısı 5.2 6.2 5.9

Artralji 4.5 5.5 5.7

Sırt ağrısı 5.3 5.2 5.6

Nazofarenjit 5.6 5.4 5.6

Diyare 6.3 6.5 5.7

Atriyal fibrilasyon 5.5 5.9 5.8

Üriner sistem

enfeksiyonu 4.5 4.8 5.6

Üst solunum sistemi

enfeksiyonu 4.8 4.7 5.2

Rivaroksaban

Rivaroksaban: ilk oral, direkt

Faktör Xa inhibitörü

Direkt, spefisik, rekabetçi

Faktör Xa inhibitörü

Serbest ve fibrine bağlı Faktör

Xa aktivitesini ve protrombinaz

aktivitesini inhibe eder

Roehrig S et al. J Med Chem 2005;48:5900–5908; Perzborn E et al. J Thromb Haemost 2005;3:514–521;

Perzborn E et al. Nat Rev Drug Discov 2011;10:61–75

Rivaroksaban 20 mg: emilim, dağılım, metabolizma,

eliminasyon

Emilim

– Oral biyoyararlanım %66

– Yemekle birlikte alındığında emilim artar

Dağılım

– Plazma proteinlerine %92-95 bağlanır

Metabolizma

– Yaklaşık üçte ikisi metabolize olur

– Dolaşımda majör veya aktif metaboliti yok

Eliminasyon

– Yaklaşık üçte biri değişmemiş etkin madde olarak idrarla atılır

– Metabolize olan üçte ikinin: yarısı renal yoldan, yarısı hepatobiliyer yoldan elimine edilir

N Engl J Med 2011;365:883-91.

ROCKET–AF – tasarım

Nonvalvüler Atriyal fibrilasyon

İnme,TIA veya emboli öyküsü

veya en az 2 tanesi

• KY veya EF ≤ 0.35

• Hipertansiyon

• Yaş ≥ 75

• Diabetes mellitus

R N = 14,264

Tedavi 12–32 ay

Rivaroksaban 20 mg/gün

Rivaroksaban 15 mg/gün

(giriş CrCl 30-49 mL/min)

Warfarin hedef INR 2.5

INR range 2.0-3.0

Takip

ROCKET-AF

Takip

– Medyan 707 gün

– 32 hasta izlemde kayıp

İlaç bırakma oranları

– Warfarin % 22.2

– Rivaroksaban % 23.7

Warfarin kolunda TTR

– Ortalama % 55

N Engl J Med 2011;365:883-91.

ROCKET-AF

N Engl J Med 2011;365:883-91.

ROCKET-AF

Apiksaban

Apiksaban : etki mekanizması

Faktör Xa’nın doğrudan ve geri - dönüşümlü inhibitörü1

– Antitrombinin varlığına ihtiyaç yoktur – doğrudan inhibisyon2

1. Eriksson BI, et al. Clin Pharmacokinet 2009;48:1-22.

2. Ansell J. J Thromb Haemost 2007;5(suppl1):60-64.

S1

S4

Gln 192

Arg 143

Gly 216

Tyr 99

Phe 174

Trp 215

Cys 220

Cys 191

Apiksaban :

• Ön ilaç değil

• Oral bioyararlanım % 50

• Tmax: : 3–4 saat

• Plazma proteinlerine ~ % 87 bağlanma

• T1/2: ~12 saat

• Multipl atılım yolakları :

~ % 27 renal atılım

• Aktif metaboliti yoktur

• P-glikoprotein substratıdır

N

N

O

NH2

O N

N O

O

Apiksaban: farmakokinetik

AVERROES çalışması

Apixaban Versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Stroke in Atrial

Fibrillation Patients Who Have Failed or are Unsuitable for

Vitamin K Antagonist Treatment

Connolly SJ et al. N Engl J Med 2011;364:806–817.

N=5,599

Aspirin 81–324 mg OD

Apiksaban 5 mg BD (2.5 mg – en az ikisi varsa

Yaş≥80, VA≤60 kg, krea≥1.5mg/dL)

Hasta populasyonu

Nonvalvüler AF ve en az bir inme risk faktörü

Warfarin kullanamamış veya kullanamayacağı düşünülen olgular

Primer sonlanım

İskemik inme, hemorajik inme veya sistemik emboli

AVERROES - tasarım

.

Connolly SJ et al. N Engl J Med. 2011;364:806–817

Eikelboom JW et al. Am Heart J 2010;159:348–353.e1.

AVERROES

Ortalama CHADS2 skoru = 2.1

Medyan 1.1 yıl takip sonunda erken sonlandırıldı

Hastaların % 94’ünde apiksaban 5 mg BID

İlaç bırakma oranları :

– Aspirin % 20.5

– Apiksaban % 17.9

Connolly SJ et al. N Engl J Med 2011;364:806–817

*Clinicaltrials.gov NCT00496769

AVERROES – İnme ve sistemik emboli

No. at Risk

Aspirin 2791 2716 2530 2112 1543 628

Apixaban 2808 2758 2566 2125 1522 615

HR = 0.45 (95% CI, 0.32–0.62)

0 3 6 9 12 18

0.00

0.01

0.02

0.03

0.04

0.05

Aspirin

Apiksaban

p<0.001

Connolly SJ et al. N Engl J Med 2011;364:806–817

Aylar

No. at Risk

Aspirin 2791 2738 2557 2140 1571 642

Apixaban 2808 2759 2566 2120 1521 622

AVERROES - Majör kanama

HR = 1.13 (95% CI, 0.74–1.75)

Aspirin

Apiksaban

p=0.57

0 3 6 9 12 18

0.00

0.005

0.010

0.015

0.020

Connolly SJ et al. N Engl J Med 2011;364:806–817

Aylar)

Cu

mu

lati

ve h

azard

N Engl J Med 2011;365:981-92

N=18,201

Hasta populasyonu

Nonvalvüler AF ve en az biri :

Yaş ≥ 75

İnme/TIA/emboli öyküsü

Son 3 ayda semptomatik KY veya LVEF ≤ 0.40

Diabetes mellitus

HT

Primer Etkinlik sonlanımı

İnme veya sistemik emboli

Temel Sekonder Etkinlik sonlanımı

Tüm nedenlere bağlı ölüm

Primer emniyet sonlanımı

Majör kanama

ARISTOTLE - tasarım

Warfarin (hedef INR 2.0−3.0)

Apiksaban 5 mg BD

(2.5 mg BD bazı olgularda)†

Randomize

çift-kör,

double-dummy

†en az ikisi: yaş ≥ 80 ; VA ≤ 60 kg; serum kreatinin ≥ 1.5 mg/dL

Granger CG et al. N Engl J Med 2011;10.1056

% 85 persistan/kalıcı AF

% 5 olguda 2.5 mg doz

Takip

– Medyan 1.8 yıl takip

– 69 hasta izlemde kayıp

Warfarin kolunda TTR

Ortalama % 62

İlaç bırakma oranları :

– Warfarin % 27.5

– Apiksaban % 25.3

ARISTOTLE

ARISTOTLE – İnme veya sistemik emboli

P<0.001 (non-inferiyorite)

HR 0.79 (95% CI, 0.66–0.95); P=0.01 (superiyorite)

No. at Risk

Apiksaban 9120 8726 8440 6051 3464 1754

Warfarin 9081 8620 8301 5972 3405 1768

21% RRR

Ola

y g

örü

len

has

tala

r (

%)

N Engl J Med 2011;365:981-92

ARISTOTLE

ARISTOTLE – majör kanama

HR 0.69 (95% CI, 0.60–0.80); P<0.001

No. at Risk

Apiksaban 9088 8103 7564 5365 3048 1515

Warfarin 9052 7910 7335 5196 2956 1491

31% RRR

Ola

t g

örü

len

has

tala

r (

%)

N Engl J Med 2011;365:981-92

ARISTOTLE

Edoksaban

Edoksaban

Direkt faktör Xa inhibitörü

Oral biyoyararlanım % 62

Maks serum kons 1-2 saatte

T ½ yaklaşık 10-14 saat

% 50 renal atılım

Yarı doz eğer :

– Kr klirensi 30-50 ml/dak

– VA ≤ 60 kg

– Kuvvetli P-Gp inhibitörü kullanımı

Am Heart J 2010;160:635-641.

*Dose reduced by 50% if:

- CrCl 30–50 mL/min

- weight ≤60 kg

- strong P-gp inhibitor

ENGAGE – AF TIMI 48

Dışlanma kriterleri :

– Kr klirensi < 30 ml/dak

– Orta-ciddi MD

– İkili Antiplatelet kullanımı

– Son 30 günde AKS/revask/inme

Yarı doz eğer : (herhangi biri)

– Kinidin, verapamil, dronedaron

– Kr klirensi 30-50 ml/dak

– VA ≤ 60 kg

Population/Analysis Definitions

Populations Analyses

mITT*, On-Treatment† Primary efficacy

(Non-inferiority)

Intent-to-Treat (ITT) All randomized

Superiority All events

Safety, On-Treatment† Principal Safety Major Bleeding (ISTH definition)

* mITT = All patients who took at least 1 dose † On-Treatment = 1st dose last dose +3 days or end of double-blind treatment

5 ISTH=International Society on Thrombosis and Haemostasis

n = 21105

Medyan takip 2.8 yıl

1 hasta takipte kayıp

Primer sonlanım verisi % 99.5 olguda mevcut

Erken ilaç bırakma rakamları :

– Warfarin 2417 (% 34)

– 60 mg edo 2415 (% 34)

– 30 mg edo 2309 (% 33)

TTR

– Medyan % 68.4

– Mean % 64.9 ± 18.7

ENGAGE – AF TIMI 48

Tolerability and Adverse Events

% pts % pts % pts

P <0.001 for each

edoxaban dose vs

warfarin

P=NS P=NS

*Dose reduced by

50% in selected pts

Parametre D150 D110 Riva Apik Edo60 Edo30

Noninferiyorite inme /SE + + + + + +

Superiyorite inme/SE + +

Hem. inme/İKK’da azalma + + + + + +

İskemik inmede azalma + ARTMA

Mortalitede azalma (+) + +

KV mortalitede azalma + + +

Majör kanamada azalma + + + +

Tüm kanamada azalma + + + + +

Gİ kanamada artma + + +

Günde tek doz + + +