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Avances en el Tratamiento Sistémico del Cáncer
de Mama: diseñando nuevos fármacos
Teresa Quintanar Verdúguez Servicio de Oncología Médica
Hospital General Universitario de Elche
Hospital Vega Baja de Orihuela
Primera causa de muerte por cáncer en mujeres
Mayor mortalidad en países desarrollados
España*:
27000 diagnósticos nuevos
Tasa mortalidad: 26,9/100000 habitantes
6314 muertes
15% muertes por cáncer en el sexo
femenino
Aumento del número de casos y de la incidencia
con estabilización de las cifras de mortalidad
*Instituto Nacional Estadística
AECC Sánchez MJ et al. Ann Oncol 2010; 21 (S3: iii30-iii36)
27000 NUEVOS
CASOS AL AÑO
6300 MUERTES
AL AÑO
Cabanes et al. Cancer Epidemiol 2009; 33: 169-75
André F et al. J Clin Oncol 2004; 22:3302-3308
Chia S et al. Cancer 2007; 110:973-9
Tamaño Supervivencia 5
años
Supervivencia 9
años
Recaídas Supervivencia
estadio IV
ÁLAMO-I
(1990-1993)
4532 75% 63.2% 36.6% 2.02 años
ÁLAMO-II
(1994-1997)
10322 83% 70.1% 22.5% 2.44 años
Martín M et al. Clin Trasnl Oncol 2006; 8: 508-18
PA
CIE
NT
E
Edad
Comorbilidad
Preferencias
Menopausia
Factores socioeconómicos
Factores psicológicos
TU
MO
R
R hormonales
Her 2
Grado
Ki 67
Tamaño
Afectación axilar
EV
OLU
CIÓ
N
Intervalo sin enfermedad
Tratamientos previos
Respuesta a tratamiento
Carga tumoral
Síntomas
ER+
Perou CM et al. Nature 2000; 406: 747-52
Kennecke H et al. J Clin Oncol 2010; 28: 3271-7
TIEMPO DESDE DIAGNÓSTICO (AÑOS)
SUBTIPO TRATAMIENTO
R hormonales +
Her 2 -
Hormonoterapia
Quimioterapia + Hormonoterapia
R hormonales +
Her 2 +
Quimioterapia + Terapia anti-her2
+ Hormonoterapia
R hormonales -
Her 2 +
Quimioterapia + Terapia anti-her2
R hormonales –
Her 2 -
Quimioterapia
LABORATORIO-ANIMALES
FASE I: 15-30 pacientes
FASE II: <100 pacientes
FASE III: cientos-miles
pacientes
APROBACIÓN AUTORIDADES
FASE IV. POSTAUTORIZACIÓN
3-5 años 8-10 años 1-2 años
Del laboratorio al paciente
1970’s 1980’s 1990’s 2000’s 2010 2020’s
CMF, ANTRACILINAS
TAXANOS
VINORELBINA, GEMCITABINA
CAPECITABINA
COMBINACIONES TAXANOS-ANTRACICLINAS
ANTRACICLINAS LIPOSOMALES
TRASTUZUMAB
BEVACIZUMAB
ERIBULINA
LAPATINIB
2020’s
EVEROLIMUS PERTUZUMAB
TDM-1 OTRAS
MOLÉCULAS
2010
TAMOXIFENO LETROZOL
ANASTROZOL EXEMESTANO
FULVESTRANT GOSERELINA
RESISTENCIAS
Johnston SR. Clin Cancer Res. 2005;11:889s-899s.
ER target gene transcription
SOS
P P
P P
PI3-K
akt
P P
RAS RAF
MEK
MAPK p90RSK
ER
P p160
Basal
transcription
machinery CBP ER ER P P P
ERE
Membrana
plasmática
Citoplasma
Núcleo
E2
SERD
AI T
IGF1R EGFR/HER2 VEGFR
EVEROLIMUS
NUEVAS MOLÉCULAS
Tumor pequeño (1–2mm)
• avascular
• latente
Tumor grande
• vascular
• potencial metastásico
Activación
angiogénica
Inhibe el crecimiento tumoral al inhibir la formación-
crecimiento de la vasculatura
Sinergia con fármacos quimioterápicos
Enfermedad metastásica: beneficio
Adyuvancia: ensayos clínicos en curso
• Tumores que sobreexpresan Her2
tienen peor pronóstico
• Independiente de factores clásicos:
afectación ganglionar, receptores
hormonales
Slamon DJ. Science 1987; 235: 177-82
Nucleus
Rb myc
max
PI3K
HER2
ras
raf
MEK
MAPK
Cyclins
Cdks
p27/p16
ER
p53
Akt
mTOR
VEGF
HER 1,3,4
Chang J, et al. SABCS 2008.
TRASTUZUMAB
0 12 24 6036
0
20
40
60
100
80
Months
% B
ein
g a
live
48
Negative
No trastuzumab
Trastuzumab
S.S. Dawood et al. ASCO 2008. Abstract 1018
HER2 POSITIVE MBC:Impact of Trastuzumab on OS
Dawood S et al. J Clin Oncol 2009; 28: 92-98.
SUPERVIVENCIA GLOBAL
QUIMIOTERAPIA +
TRASTUZUMAB QUIMIOTERAPIA
4 años 93.2% 90.3%
6 años 89.8% 84.3%
8 años 87.0% 79.4%
10 años 84.0% 75.2%
Romond E, et al. SABCS 2012. Abstract S5-5
Gianni L et al. Lancet Oncol 2011; 12: 236-44
--- Trastuzumab
--- No trastuzumab
Trastuzumab durante 1 año mejora
la supervivencia en cáncer de mama
precoz Her 2 positivo
RESISTENCIAS
HER2 HER1/EGFR HER4 HER3
Yarden & Sliwkowski. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127–137 EGFR = epidermal growth factor receptor
HER1:HER1 HER2:HER2
HER3:HER3 HER4:HER4
HER1:HER2 HER1:HER3 HER1:HER4
HER2:HER4 HER3:HER4
Tzahar et al. Mol Cell Biol 1996;16:5276–87; Citri et al. Exp Cell Res 2003;284:54–65; Huang et al. Cancer Res 2010;70:1204–14.
+ + + + + + + + + + + + + + + +
+
HER2:HER3
MAPK Akt
Lapatinib Sos
PI3K
Shc Ras
Raf
MAPK
Grb2 ATP
P Akt
Inhibidor dual ErbB1 y ErbB2
Actividad en tumores resistentes a trastuzumab
Combinación con quimioterapia, hormonoterapia y trastuzumab
Baselga, Swain. Nat Rev Cancer 2009;9:463–475; Yarden, Sliwkowski. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127–137; Graus-Porta et al. EMBO J 1997;1647–1655; Tzahar et al. Mol Cell Biol 1996;16:5276–5287;
Lee-Hoeflich et al. Cancer Res 2008;68:5878–5887.
HER2 HER3
P P P P
HER2
1. Agus et al. Cancer Cell 2002;2:127–137; 2. Baselga. Cancer Cell 2002;2:93–95; 3. Citri et al. Exp Cell Res 2003;284:54–65. 4. Franklin et al. Cancer Cell 2004;5:317–328;
5. Hughes et al. Mol Cancer Ther 2009;8:1885–1892
Pertuzumab
HER3
HER2 Pertuzumab
HER3 Trastuzumab
Enfermedad metastásica:
Pertuzumab es activo en enfermedad resistente a trastuzumab
Combinación trastuzumab + pertuzumab: más actividad
Beneficio en superviviencia1
Estudios en marcha en cáncer de mama precoz2
1. Baselga et al. NEJM 2012; 366: 109-119
2. ClinicalTrials.gov NCT01358877
T-DM1: se une a la proteína Her
2 de la célula tumoral
Internalización del complejo
receptor-T-DM1 El agente quimioterápico
es liberado en el interior
de la célula tumoral
MOA = mode of action
Anticuerpo monoclonal unido a agente quimioterápico de gran potencia
Actividad en tumores que previamente han recibido trastuzumab y taxanos
Beneficio en supervivencia Verma S, et al. N Engl J Med. 2012;367:1783-1791.
• Mejor conocimiento de la Biología Molecular del Tumor
• Desarrollo de nuevos fármacos
• Tratamiento personalizado
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